PLUBROM 18 MIKROGRAMOV INHALAČNÝ PRÁŠOK V TVRDEJ KAPSULE plv icd 6x(10x18 µg) (blis.OPA/Al/PVC/PET/Al+inhalátor)

	Uchopte svoj MRX003-T10 DPI tak, aby náustok smeroval nahor. Stlačte tlačidlo na prepichovanie kapsuly úplne dovnútra, kým sa nezastaví, a potom ho uvoľnite. Tým sa urobia otvory v kapsule, takže umožnia uvoľnenie vášho lieku pri vdýchnutí. Nestláčajte tlačidlo na prepichovanie kapsuly viac ako raz. Netraste s MRX003-T10 DPI. Prepichnutím kapsuly môžu vzniknúť malé kúsky kapsuly. Niektoré z týchto malých kúskov môžu preniknúť cez váš MRX003-T10 DPI do úst alebo hrdla, keď vdychujete svoj liek. Toto je normálne. Malé kúsky kapsuly by vám nemali ublížiť.
K rok 4. Užívanie celej dennej dávky (2 inhalácie z tej istej kapsuly):
	S jedným nádychom úplne vydýchnite, vyprázdnite tak všetok vzduch z pľúc. Dôležité: Nevydychujte do svojho MRX003-T10 DPI.
	S ďalším nádychom užite svoj liek: Držte hlavu vo vzpriamenej polohe, zatiaľ čo sa pozeráte priamo pred seba. Zdvihnite svoj MRX003-T10 DPI do úst vo vodorovnej polohe. Nezakrývajte otvory na prívod vzduchu. Zovrite pery tesne okolo náustka. Dýchajte pomaly a zhlboka, až kým nemáte plné pľúca. Počujete a / alebo cítite, ako kapsula vibruje (chrastí). Na niekoľko sekúnd zadržte dych a súčasne vytiahnite MRX003-T10 DPI z úst. Znova dýchajte normálne.
	Na podanie svojej celej dennej dávky, musíte úplne a druhýkrát vydýchnuť: Pred inhaláciou z tej istej kapsuly si inhalátor vložte do úst. Dôležité: Nestláčajte znova tlačidlo na prepichovanie kapsuly. Pamätajte: Na podanie vašej celej dennej dávky každý deň, musíte vdýchnúť dvakrát z tej istej kapsuly. Pred vdychovaním z MRX003-T10 DPI sa uistite, že ste úplne vydýchli.
Starostlivosť a skladovanie zariadenia MRX003-T10 DPI:

Po užití svojej dennej dávky otvorte náustok a vyklopte použitú kapsulu bez toho, aby ste sa jej dotkli, do odpadkového koša. Odstráňte zvyšky kapsuly alebo nahromadeného prášku z MRX003-T10 DPI tak, že sa ho nedotknete, otočením hore dnom a jemným, ale pevným poklepaním. Potom zatvorte náustok a ochranný uzáver pre uskladnenie. Neuchovávajte MRX003-T10 DPI a kapsuly (blistre) PLUBROM na vlhkom mieste. Kapsuly PLUBROM vždy uchovávajte v zatavených blistroch. MRX003-T10 DPI čistite raz mesačne. Otvorte ochranný uzáver a náustok. Otvorte telo zatlačením tlačidla na prepichovanie nahor. Pozrite sa, či sa v komore na kapsuly nachádzajú kúsky kapsuly alebo nahromadený prášok. Ak áno, vyklepte ho. Opláchnite MRX003-T10 DPI teplou vodou a niekoľkokrát stlačte tlačidlo tak, aby bola komora kapsuly a prepichovacia ihla pod tečúcou vodou. Skontrolujte, či sú kúsky kapsuly, nahromadený prášok odstránené. MRX003-T10 DPI dobre vysušte vyklopením prebytočnej vody na papierovom obrúsku. Potom ho vysušte na vzduchu. Ochranný uzáver, náustok a telo nechajte úplne otvorené tak, aby úplne vyschli. Nepoužívajte na sušenie MRX003-T10 DPI sušič vlasov. Nepoužívajte MRX003-T10 DPI, keď je mokrý. V prípade potreby môžete vonkajšiu časť náustku vyčistiť čistou vlhkou handričkou.

Každá PLUBROM kapsula obsahuje iba malé množstvo prášku. Toto je 1 plná dávka užitá dvoma po sebe nasledujúcimi nádychmi. Neotvárajte kapsulu, inak to nemusí fungovať.

PLUBROM kapsuly obsahujú iba malé množstvo prášku, teda kapsula je len čiastočne naplnená.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na atropín alebo jeho deriváty, napr. ipratrópium alebo oxitrópium.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tiotrópium-bromid, ako raz denne dávkované udržiavacie bronchodilatancium, sa nemá používať na úvodnú liečbu akútnych záchvatov bronchospazmu, t.j. ako záchranná liečba.
Po podaní inhalačného prášku tiotrópium-bromidu sa môžu vyskytnúť okamžité reakcie
precitlivenosti.

Pre jeho anticholinergickú aktivitu sa má tiotrópium-bromid používať s opatrnosťou u pacientov s glaukómom s úzkym uhlom, hyperpláziou prostaty alebo obštrukciou hrdla močového mechúra (pozri časť 4.8).

Lieky na inhaláciu môžu spôsobiť inhaláciou indukovaný bronchospazmus.

Tiotrópium sa má používať s opatrnosťou u pacientov s nedávno prekonaným infarktom myokardu pred menej ako 6 mesiacmi; s akoukoľvek nestabilnou alebo život ohrozujúcou srdcovou arytmiou alebo srdcovou arytmiou vyžadujúcou zákrok alebo zmenu liekov za posledný rok; s hospitalizáciou pre zlyhávanie srdca (trieda III alebo IV podľa NYHA) v poslednom roku. Títo pacienti boli z klinických štúdií vylúčení a uvedené stavy môže ovplyvniť anticholinergický mechanizmus účinku.

Keďže pri znížených obličkových funkciách stúpa plazmatická koncentrácia, u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤ ako 50 ml/min) sa tiotrópium- bromid podáva len ak očakávaný prínos prevyšuje potenciálne riziko. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nie sú dlhodobé skúsenosti (pozri časť 5.2).

Pacienti majú byť upozornení, aby sa prášok lieku nedostal do očí. Majú byť poučení, že to môže spôsobiť precipitáciu alebo zhoršenie glaukómu s úzkym uhlom, bolesť alebo nepohodu v očiach, prechodné rozmazané videnie, videnie kruhov alebo farebných obrazcov v súvislosti s červenými očami z konjuktiválnej kongescie a korneálneho edému. Ak sa objaví ktorákoľvek kombinácia týchto očných príznakov, pacienti majú prestať užívať tiotrópium-bromid a okamžite to konzultovať so špecialistom.
Sucho v ústach, ktoré bolo zaznamenané pri anticholinergickej liečbe, môže pri dlhodobom používaní viesť k zubnému kazu.
...
Tiotrópium-bromid sa nemá užívať častejšie než jedenkrát denne (pozri časť 4.9).

PLUBROM obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek. Pomocná látka monohydrát laktózy môže obsahovať malé množstvo mliečnych proteínov, ktoré môžu spôsobiť alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Aj keď sa nevykonali žiadne formálne štúdie interakcií liečiv, inhalačný prášok tiotrópium-bromidu sa používa súbežne s inými liekmi bez klinických dôkazov liekových interakcií. Sem patria sympatomimetické bronchodilatátory, metylxantíny, perorálne alebo inhalačné steroidy, ktoré sa vo všeobecnosti používajú na liečbu CHOCHP.

Nezistilo sa, že užívanie dlhodobo pôsobiacich agonistov beta2-adrenergných receptorov (Long- acting, beta2-adrenergic agonist, LABA) alebo inhalačným kortikosteroidom (Inhaled corticosteroid, ICS) zmenilo expozíciu tiotrópia.

Súbežné podávanie tiotrópium-bromidu s inými liekmi obsahujúcimi anticholinergiká sa neskúmalo, preto sa neodporúča.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

O používaní tiotrópia u tehotných žien je veľmi obmedzené množstvo údajov. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky s ohľadom na reprodukčnú toxicitu v klinicky relevantných dávkach (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie sa neodporúča používať PLUBROM počas gravidity.

Dojčenie
Nie je známe, či sa tiotrópium-bromid vylučuje do ľudského materského mlieka. Napriek štúdiám
na hlodavcoch, ktoré ukázali, že tiotrópium-bromid sa vylučuje do materského mlieka len v malých množstvách, sa použitie PLUBROMU počas dojčenia neodporúča. Tiotrópium-bromid je dlhodobo pôsobiaca látka. Rozhodnutie o tom, či pokračovať/ukončiť dojčenie alebo pokračovať/ukončiť liečbu PLUBROMOM sa má urobiť po zohľadnení prospechu dojčenia pre dieťa a prospechu liečby PLUBROMOM pre ženu.

Fertilita
Pre tiotrópium nie sú dostupné klinické údaje o fertilite. Predklinická štúdia vykonaná s tiotrópiom nepotvrdila žiadne známky nežiaduceho účinku na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Výskyt závratu, neostrého videnia alebo bolesti hlavy môže ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnprofilubezpečnosti
Mnohé z uvedených nežiaducich účinkov môžu byť pripísané anticholinergickým vlastnostiam tiotrópia.

Tabuľkovýsúhrnnežiaducichreakcií
Frekvencie prideľované nežiaducim účinkom uvedeným nižšie vychádzajú z približnej miery výskytu nežiaducich reakcií lieku (t.j. udalostí pripisovaných tiotrópiu), pozorovaných v skupine s tiotrópiom (9 647 pacientov), získaných z 28 súhrnných placebom kontrolovaných klinických štúdií s trvaním liečby od štyroch týždňov do štyroch rokov.

Frekvencia je definovaná pomocou nasledovnej konvencie:
Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000
až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme ( nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov/Preferované pomenovanie podľa MedDRA	Frekvencia
Poruchymetabolizmuavýživy
Dehydratácia	Neznáme
Poruchynervovéhosystému
Závrat	Menej časté
Bolesť hlavy	Menej časté
Poruchy chuti	Menej časté
Insomnia	Zriedkavé
Poruchy oka
Rozmazané videnie	Menej časté
Glaukóm	Zriedkavé
Zvýšený vnútroočný tlak	Zriedkavé

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Atriálna fibrilácia	Menej časté
Supraventrikulárna tachykardia	Zriedkavé
Tachykardia	Zriedkavé
Palpitácie	Zriedkavé
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Faryngitída	Menej časté
Dysfónia	Menej časté
Kašeľ	Menej časté
Bronchospazmus	Zriedkavé
Epistaxa	Zriedkavé
Laryngitída	Zriedkavé
Sínusitída	Zriedkavé
Poruchy g astrointestinálneho traktu
Sucho v ústach	Časté
Gastroezofageálny reflux	Menej časté
Zápcha	Menej časté
Orofaryngeálna kandidóza	Menej časté
Intestinálne obštrukcie, vrátane paralytického ilea	Zriedkavé
Gingivitída	Zriedkavé
Glositída	Zriedkavé
Dysfágia	Zriedkavé
Stomatitída	Zriedkavé
Nauzea	Zriedkavé
Zubný kaz	Neznáme
Poruchy k ože a podkožného tkaniva, poruchy imunitného systému
Vyrážka	Menej časté
Žihľavka	Zriedkavé
Svrbenie	Zriedkavé
Precitlivenosť (vrátane okamžitých reakcií)	Zriedkavé
Angioedém	Zriedkavé
Anafylaktická reakcia	Neznáme
Infekcia kože, vred na koži	Neznáme
Suchá koža	Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Opuch kĺbov	Neznáme
Poruchy obličiek a močových ciest
Dyzúria	Menej časté
Retencia moču	Menej časté
Infekcie močových ciest	Zriedkavé

Popis vy braných nežiaducich reakcií

V kontrolovaných klinických štúdiách boli často pozorované anticholinergické nežiaduce účinky, ako je sucho v ústach, ktoré sa vyskytlo približne u 4 % pacientov.
V 28 klinických štúdiách viedlo sucho v ústach k prerušeniu liečby u 18 z 9 647 pacientov liečených tiotrópiom (0,2 %).
Závažné nežiaduce účinky súvisiace s anticholinergickými účinkami, zahŕňali glaukóm, obstipáciu a
intestinálnu obštrukciu vrátane paralytického ilea a retencie moču.

Ďalšiaosobitnáskupinapacientov
So stúpajúcim vekom sa môže zvýšiť výskyt anticholinergických účinkov.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Vysoké dávky tiotrópium-bromidu môžu viesť k anticholinergickým prejavom a príznakom.
U zdravých dobrovoľníkov sa však nevyskytol žiadny nežiaduci systémový anticholinergický účinok po jednorazovej inhalačnej dávke do 340 mikrogramov tiotrópium-bromidu. Navyše sa u zdravých
dobrovoľníkov nepozorovali žiadne relevantné nežiaduce účinky, okrem sucha v ústach po 7-dňovej
liečbe pri dávkovaní do 170 mikrogramov tiotrópium-bromidu. V štúdiách s opakovaným podávaním
sa u pacientov s CHOCHP s maximálnou dennou dávkou 43 mikrogramov tiotrópium-bromidu dlhšie ako štyri týždne, nepozorovali žiadne signifikantné nežiaduce účinky.
Akútna intoxikácia neúmyselným perorálnym užitím kapsúl tiotrópium-bromidu je nepravdepodobná z dôvodu nízkej biologickej dostupnosti po perorálnom užití.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné inhalačné antiastmatiká, anticholinergiká, ATC kód: R03BB04

Mechanizmusúčinku
Tiotrópium-bromid je dlhodobo pôsobiaci špecifický antagonista muskarínových receptorov, v klinickej medicíne často nazývaný anticholinergikum. Väzbou na muskarínové receptory hladkého
svalstva bronchov tiotrópium-bromid inhibuje cholinergické (bronchokonstrikčné) účinky
acetylcholínu, uvoľneného z parasympatikových nervových zakončení. Má podobnú afinitu k subtypom muskarínových receptorov M1 – M5 . V dýchacích cestách tiotrópium-bromid kompetitívne a reverzibilne antagonizuje M3 receptory, čo má za následok relaxáciu. Účinok je závislý od dávky a trvá dlhšie než 24 hodín. Dlhotrvajúci účinok je spôsobený pravdepodobne veľmi pomalou disociáciou z M3 receptorov a má preukázateľne významne dlhší polčas disociácie než ipratrópium. Tiotrópium- bromid, ako N-kvartérne anticholinergikum je topicky (broncho-) selektívny pri inhalačnom podávaní, čím je daný akceptovateľný terapeutický rozsah predtým, ako sa prejavia systémové anticholinergické účinky.

Farmakodynamickéúčinky
Bronchodilatácia je prevažne lokálna (v dýchacích cestách), nie systémová.
Uvoľňovanie z receptorov M2 je rýchlejšie ako z receptorov M3, z čoho sa vo funkčných in vitro
štúdiách vyvodila receptorová selektivita (pri kinetickej kontrole) k subtypu M3 oproti subtypu M2. Klinickým korelátorom vysokej účinnosti a pomalého uvoľňovania je významná dlhodobá bronchodilatácia u pacientov s CHOCHP.

Elektrofyziológia srdca

Elektrofyziológia: V štúdii zameranej na QT interval, zahŕňajúcej 53 zdravých dobrovoľníkov
neviedlo podávanie tiotrópia v dávke18 mikrogramov a 54 mikrogramov (t.j. trojnásobok terapeutickej dávky) počas 12 dní k významnému predĺženiu QT intervalu na EKG.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Klinický vývojový program pozostával zo štyroch jednoročných a dvoch šesťmesačných randomizovaných, dvojito zaslepených štúdii s 2663 pacientmi (1308 užívalo tiotrópium-bromid). Jednoročný program pozostával z dvoch placebom kontrolovaných štúdií a dvoch štúdií s aktívnou kontrolou (ipratrópium). Obidve šesťmesačné štúdie boli kontrolované salmeterolom a placebom. Tieto štúdie zahŕňali hodnotenie pľúcnych funkcií a ukazovateľa zdravotného stavu, ako je dyspnoe, exacerbácie a kvalita života v súvislosti so zdravotným stavom.

Funkcia pľúc
Podávanie tiotrópium-bromidu jedenkrát denne počas 30 minút po podaní prvej dávky prinieslo významné zlepšenie pľúcnych funkcií (forsírovaný expiračný objem počas prvej sekundy, FEV1 a
forsírovaná vitálna kapacita, FVC) trvajúce 24 hodín. Farmakodynamicky rovnovážny stav sa dosiahol
počas prvého týždňa s prevažujúcou bronchodilatáciou na tretí deň. Podľa záznamov v pacientskych denníkoch sa ukázalo, že tiotrópium-bromid signifikantne zlepšuje rannú a večernú PEFR (peak
expiratory flow rate, vrcholová výdychová rýchlosť). Bronchodilatačný účinok tiotrópium-bromidu sa
pozoroval počas jedného roka podávania bez znakov vzniku tolerancie.
Randomizovaná placebom kontrolovaná klinická štúdia so 105 pacientmi s CHOCHP potvrdila zachovanie bronchodilatácie počas 24 hodinového dávkovacieho intervalu v porovnaní s placebom
bez ohľadu na to, či sa liek použil ráno alebo večer.

Klinické štúdie(do12mesiacov)

Dyspnoe, tolerancia fyzickej záťaže
Tiotrópium-bromid signifikantne zlepšil dyspnoe (hodnotené použitím indexu Transition Dyspnoea
Index). Toto zlepšenie sa udržalo počas celého obdobia liečby.
Dopad zlepšenia dyspnoe na toleranciu fyzickej záťaže sa skúmal v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách so 433 pacientmi so stredne ťažkou až ťažkou CHOCHP. V týchto štúdiách, počas bicyklovej ergometrie, šesťtýždňová liečba tiotrópiom výrazne predĺžila symptómom limitovaný čas tolerancie fyzickej záťaže o 19,7 % (štúdia A) a o 28,3 % (štúdia B) na 75 % maximálnej funkčnej kapacity v porovnaní s placebom.

Kvalita života súvisiaca s liečbou
V 9-mesačnej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii so 492
pacientmi, tiotrópium zlepšilo kvalitu života ovplyvnenú zdravotným stavom, meranú celkovým skóre pomocou dotazníka „St. George’s Respiratory Questionnaire“ (SGRQ). Podiel pacientov liečených tiotrópiom, ktorí dosiahli významné zlepšenie v celkovom skóre SGRQ (t. j. > 4 jednotky) bol o 10,9
% vyšší v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (59,1 % v skupinách s tiotrópiom v porovnaní so
48,2 % v skupine s placebom (p = 0,029). Priemerný rozdiel medzi skupinami bol 4,19 jednotiek (p =
0,001; interval spoľahlivosti (CI): 1,69 – 6,68). Zlepšenie podoblastí SGRQ skóre bolo 8,19 jednotiek
v podoblasti “symptómy“; 3,91 jednotiek v podoblasti “aktivita” a 3,61 jednotiek v podoblasti “vplyv na každodenný život”. Zlepšenie všetkých jednotlivých podoblastí bolo štatisticky významné.

Exacerbácie CHOCHP
V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s 1 829 pacientmi so stredne ťažkou až veľmi ťažkou CHOCHP tiotrópium-bromid štatisticky významne znížil počet pacientov, u
ktorých sa prejavili exacerbácie CHOCHP (z 32,2 % na 27,8 %) a štatisticky významne znížil počet
exacerbácií o 19 % (z 1,05 na 0,85 prípadov na jedného pacienta pri jednoročnej liečbe). Navyše 7,0
% pacientov zo skupiny, ktorá dostávala tiotrópium-bromid a 9,5 % pacientov zo skupiny, ktorá dostávala placebo bolo hospitalizovaných z dôvodu exacerbácie CHOCHP (p = 0,056). Počet hospitalizácii z dôvodu CHOCHP sa znížil o 30 % (z 0,25 na 0,18 prípadov na jedného pacienta pri jednoročnej liečbe).'

Jednoročná randomizovaná, dvojito zaslepená, dvojito kontrolovaná klinická štúdia s paralelnými skupinami porovnávala účinok liečby 18 mikrogramami tiotrópia jedenkrát denne s 50 mikrogramami salmeterolu HFA pMDI dvakrát denne na incidenciu stredne závažnej a závažnej exacerbácie u 7 376 pacientov s CHOCHP a exacerbácie v anamnéze v predchádzajúcom roku.

Tabuľka 1: Súhrn koncových ukazovateľov exacerbácie

Koncový ukazovateľ	Tiotrópium 18 mikrogramov N = 3,707	Salmeterol 50 mikrogramov (HFA pMDI) N = 3 669	Pomer (95 % CI)	p-hodnota
Čas [dni] do prvej exacerbácie†	187	145	0,83 (0,77 – 0,90)	<0,001
Čas do prvej závažnej (s hospitalizáciou) exacerbácie§	-	-	0,72 (0,61 – 0,85)	<0,001
Pacienti s ≥ 1 exacerbáciou, n (%)*	1,277 (34,4)	1,414 (38,5)	0,90 (0,85 – 0,95)	<0,001
Pacienti s ≥ 1 závažnou (s hospitalizáciou) exacerbáciou, n (%)*	262 (7,1)	336 (9,2)	0,77 (0,66 – 0,89)	<0,001

† Čas [dni] sa týkajú prvého kvartilu pacientov. Čas do analýzy udalosti sa vykonal pomocou
Coxovho regresného modelu proporcionálnych rizík s (spoločné) centrom a liečbou ako súbežnou veličinou; pomer sa vzťahuje k pomeru rizika.
§ Čas do analýzy udalosti sa vykonal pomocou Coxovho regresného modelu proporcionálnych rizík s
(spoločné) centrom a liečbou ako súbežnou veličinou; pomer sa vzťahuje k pomeru rizika. Čas [dni] pre prvý kvartil pacientov nemožno vypočítať, pretože podiel pacientov so závažnou exacerbáciou je príliš malý.
* Počet pacientov s udalosťou sa analyzoval pomocou Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu
stratifikovaného v spoločnom centre; pomer sa vzťahuje k pomeru rizika.

V porovnaní so salmeterolom tiotrópium predĺžil čas do prvej exacerbácie (187 dní voči 145 dňom), so 17 % znížením rizika (pomer rizika, 0,83; 95 % interval spoľahlivosti [CI]; 0,77 až 0,90; p<0,001). PLUBROM predĺžil aj čas do prvej závažnej (s hospitalizáciou) exacerbácie (pomer rizika, 0,72; 95 % CI; 0,61 až 0,85; p<0,001).

Dlhodobéklinickéštúdie(viacako1rok,až4roky)
V 4-ročnej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii s 5 993
randomizovanými pacientmi (3 006 pacientov dostávalo placebo a 2 987 dostávalo tiotrópium), tiotrópium v porovnaní s placebom trvalo zlepšovalo FEV1 počas 4 rokov. Vyšší podiel pacientov ukončil ≥ 45 mesačnú liečbu v skupine s tiotrópiom v porovnaní so skupinou s placebom (63,8 % vs.
55,4 %, p < 0,001). Medziročný pomer  poklesu FEV1 bol medzi tiotrópiom a placebom podobný. Počas liečby sa o 16 % znížilo riziko úmrtia. Výskyt miery úmrtia v skupine, ktorá dostávala placebo
bolo 4,79 na 100 pacientorokov v porovnaní so skupinou, ktorá dostávala tiotrópium 4,10 na 100
pacientorokov (pomer rizika (tiotropium/placebo) = 0,84; 95 % CI = 0,73; 0,97). Liečba tiotrópiom
znižuje riziko respiračného zlyhania (podľa záznamov hlásených nežiaducich udalostí) o 19 % (2,09
vs 1,68 prípadov na 100 pacientorokov, relatívne riziko (tiotrópium/placebo) = 0,81; 95 % CI = 0,65;
0,999).

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre tiotrópium vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pre CHOCHP a cystickú fibrózu (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tiotrópium-bromid je nechirálna kvartérna amónna zlúčenina, slabo rozpustná vo vode. Tiotrópium- bromid sa podáva prostredníctvom inhalácie suchého prášku. Všeobecne sa pri inhalačnej ceste podania väčšina podanej dávky ukladá v gastrointestinálnom trakte a v menšej miere v cieľovom orgáne v pľúcach. Mnohé nižšie popísané farmakokinetické údaje sa získali pri použití vyšších dávok, než ako sú dávky odporúčané na liečbu.

Absorpcia
Po inhalácii suchého prášku mladými zdravými dobrovoľníkmi absolútna biologická dostupnosť 19,5
% poukázala na to, že frakcia dosahujúca pľúca je vysoko biologicky dostupná. Perorálny roztok tiotrópia má absolútnu biologickú dostupnosť 2 – 3 %. Maximálne plazmatické koncentrácie tiotrópia sa dosiahli 5 – 7 minút po inhalácii.
V rovnovážnom stave boli vrcholové plazmatické hladiny tiotrópia u pacientov s CHOCHP 12,9 pg/ml
a rýchlo sa znižovali v multikompartmentovom prostredí. Rovnovážny stav minimálnych plazmatických koncentrácií bol 1,71 pg/ml.
Systémová expozícia po inhalovaní tiotrópia cez MRX003-T10] DPI inhalátor bola podobná tiotrópiu
inhalovanému cez inhalátor Respimat.

Distribúcia
Väzba tiotrópia na plazmatické bielkoviny je 72 % a dokázaný distribučný objem je 32 l/kg. Lokálne koncentrácie v pľúcach nie sú známe, no spôsob podávania poukazuje na podstatne vyššie
koncentrácie v pľúcach. Štúdie na potkanoch ukazujú, že tiotrópium-bromid v relevantnom rozmedzí neprechádza hematoencefalickou bariérou.

Biotransformácia
Rozsah biotransformácie je malý. Je to zrejmé zo 74 % vylučovania močom nezmenenej látky po intravenóznom podaní u mladých zdravých dobrovoľníkov. Ester tiotrópium-bromidu sa
neenzymaticky štiepi na alkohol (N-metylskopín) a kyslú zlúčeninu (kyselinu dietylénglykolovú),
ktoré sú na muskarínových receptoroch inaktívne. In vitro experimenty na mikrozómoch ľudskej pečene a ľudských hepatocytoch poukazujú na to, že určité množstvo liečiva (< 20 % dávky po intravenóznom podaní) sa metabolizuje oxidáciou závislou od cytochrómu P450 (CYP) a následnou konjugáciou s glutatiónom na rôzne metabolity fázy II.
V in vitro štúdiách na pečeňových mikrozómoch sa odhalilo, že enzymatická cesta môže byť inhibovaná inhibítormi CYP 2D6 (a 3A4), chinidínom, ketokonazolom a gestodénom. Teda CYP 2D6
a 3A4 sú zahrnuté do metabolickej cesty zodpovednej za elimináciu malého množstva dávky.
Tiotrópium-bromid aj pri veľmi vysokých terapeutických koncentráciách neinhibuje CYP 1A1, 1A2,
2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A v mikrozómoch ľudskej pečene.

Eliminácia
Účinný polčas tiotrópia u pacientov s CHOCHP sa pohybuje medzi 27 – 45 hodinami. Celkový klírens bol po intravenóznej dávke u mladých zdravých dobrovoľníkov 880 ml/min. Intravenózne podané
tiotrópium je väčšinou nezmenené vylúčené močom (74 %). Po inhalácii suchého prášku pacientmi s
CHOCHP do dosiahnutia rovnovážneho stavu je vylučovanie obličkami 7 % (1,3 µg) nezmeneného liečiva za 24 hodín, zvyšok je prevažne neabsorbované liečivo z čreva, ktoré sa vylučuje stolicou.
Renálny klírens tiotrópia prevyšuje klírens kreatinínu, čo poukazuje na vylučovanie močom. Po
dlhodobej inhalácii jedenkrát denne pacientmi s CHOCHP sa farmakokinetický rovnovážny stav dosiahol do 7 dní bez kumulácie liečiva.

Linearita/Nelinearita
Tiotrópium vykazuje lineárnu farmakokinetiku v terapeutickom rozsahu nezávisle od formy.

Špeciálnepopulácie
Starší pacienti: Tak ako sa očakáva pri všetkých prevažne renálne vylučovaných liekoch, zvyšujúci vek sa spája so znížením renálneho klírensu tiotrópia (365 ml/min u pacientov s CHOCHP menej ako

65-ročných, oproti 271 ml/min u pacientov s CHOCHP viac ako 65-ročných). To neviedlo k
zodpovedajúcemu nárastu AUC0-6,ss  ani hodnôt Cmax,ss.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Po inhalačnom podaní tiotrópia raz denne do dosiahnutia rovnovážneho stavu u pacientov s CHOCHP viedla mierna porucha funkcie obličiek (ClCR 50 – 80 ml/min k mierne zvýšenej  AUC0-6, ss (o 1,8 – 30 % vyššej) a podobným hodnotám Cmax,ss v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (CLCR > 80 ml/min).
U pacientov s CHOCHP, ktorí majú stredne závažnú až závažnú poruchu funkcie obličiek (ClCR < 50
ml/min), intravenózne podávanie tiotrópia zdvojnásobuje celkovú expozíciu (o 82 % vyššia AUC0-4h a o 52 % vyššia Cmax) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek, čo sa potvrdilo aj pri plazmatických koncentráciách po inhalácii suchého prášku.
Pacienti s poruchou funkcie pečene: Neočakáva sa, že by pečeňová nedostatočnosť mala relevantný vplyv na farmakokinetiku tiotrópia. Tiotrópium sa eliminuje prevažne renálnou exkréciou (74 %
u mladých zdravých dobrovoľníkov) a jednoduchý ester sa neenzymaticky štiepi na farmakokineticky neaktívne látky.
Pohlavie/Rasa: Pri vzájomnom porovnaní štúdií boli priemerné vrcholové plazmatické koncentrácie tiotrópia 10 minút po podaní dávky v rovnovážnom stave o 20 % až 70 % vyššie u japonských pacientov oproti pacientom bielej rasy s CHOCHP po inhalovaní tiotrópia, ale u japonských pacientov
v porovnaní s pacientmi bielej rasy nebol náznak vyššej mortality ani vyššieho srdcového rizika. U
ostatných etnicít alebo rás nie sú k dispozícii dostatočné farmakokinetické údaje. Pediatrickí pacienti: Pozri časť 4.2

Vzťah(y)farmakokinetika/farmakodynamika
Nie je priamy vzťah medzi farmakokinetikou a farmakodynamikou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mnohé účinky pozorované v konvenčných štúdiách, týkajúce sa farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a reprodukčnej toxicity možno vysvetliť anticholinergickými vlastnosťami tiotrópium-bromidu. U zvierat sa spravidla pozorovala znížená spotreba potravy, nižší prírastok telesnej hmotnosti, sucho v ústach a nose, znížená lakrimácia a salivácia, mydriáza a zvýšená srdcová frekvencia. Ďalšie relevantné účinky sledované v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní boli: mierne dráždenie dýchacích ciest u potkanov a myší v zmysle rinitídy a zmien epitelu v nosovej dutine a v hrtane, prostatitída s proteínovými depozitmi a litiáza močového mechúra u potkanov.
Škodlivý účinok na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj sa zistil len
po hladinách dávok toxických pre matku. Tiotrópium-bromid nebol teratogénny u potkanov ani u králikov. V štúdii celkovej reprodukcie a fertility na potkanoch sa nezistili známky nežiaducich účinkov na fertilitu alebo výkonnosť partnerov pri ktorejkoľvek dávke u liečených rodičov ani u ich potomkov.
Zmeny na respiračnom (iritácia) a urogenitálnom (prostatitída) systéme a reprodukčná toxicita sa zistili po lokálnych aj systémových expozíciách vyšších než päťnásobok terapeutickej expozície.
Štúdie zamerané na genotoxicitu a karcinogénny potenciál neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
Laktóza, monohydrát (ktorý môže obsahovať malé množstvá mliečnych bielkovín)

Obal kapsuly
Hypromelóza

Tlačiarenský atrament
Koncentrovaný roztok amoniaku (E527) Butylalkohol

Etanol, bezvodý (E1510) Čierny oxid železitý (E172) Izopropylalkohol
Hydroxid draselný (E525) Propylénglykol (E1520)
Šelak (E904)
Voda, čistená

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov
Kapsulu použite ihneď po otvorení blistra.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al / PVC // PET/Al odlupovací blister obsahujúci 10 kapsúl. Blistre sa dodávajú v škatuľke s
inhalátorom MRX003-T10 DPI.

Zloženie formovacej fólie a vrchného materiálu sú: Spodné vrstvy formovacej fólie:
OPA film, PVC film, Al fólia
Vrstvy krycej fólie: PET film, Al fólia

MRX003-T10 DPI (inhalátor suchého prášku) je jednodávkový inhalátor vyrobený z plastových materiálov akrylonitril-butadién-styrén (ABS) a nehrdzavejúcej ocele. Má biele telo s červeným tlačidlom.

Veľkosti balenia:
Kartónová škatuľka obsahujúca 30 kapsúl (3 blistre) a jeden MRX003-T10 DPI inhalátor
Kartónová škatuľka obsahujúca 60 kapsúl (6 blistrov) a jeden MRX003-T10 DPI inhalátor
Kartónová škatuľka obsahujúca 90 kapsúl (9 blistrov) a jeden MRX003-T10 DPI inhalátor

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.
U kabelovny 130,
Dolní Měcholupy,
102 37 Praha 10,
Česká repubika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 14/0045/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

02/2021