PLENADREN 20 MG TABLETY S RIADENÝM UVOĽŇOVANÍM tbl mod 100(2x50)x20 mg (fľ.HDPE)

U pacientov so súčasnou adrenálnou insuficienciou a retrovírusovou infekciou, ako je napríklad HIV, je potrebné dôsledne upraviť dávku z dôvodu potenciálnej interakcie s antiretrovírusovými liekmi
a zvýšenou dávkou hydrokortizónu v dôsledku tejto infekcie.

Vedecké správy nepodporujú predpoklad o imunosupresívnych účinkoch hydrokortizónu v dávkach, ktoré boli použité na substitučnú liečbu pacientov s adrenálnou insuficienciou. Neexistuje preto dôvod domnievať sa, že substitučné dávky hydrokortizónu povedú k zhoršeniu akýchkoľvek systémových infekcií alebo k zhoršeniu ústupu takejto infekcie. Navyše neexistuje dôvod domnievať sa, že dávky hydrokortizónu používané na substitučnú liečbu adrenálnej insuficiencie môžu znížiť odpoveď na vakcíny a zvýšiť riziko generalizovanej infekcie živými vakcínami.

Vyprázdňovanie žalúdka a porucha motility
Tablety s riadeným uvoľňovaním sa neodporúčajú pacientom so zvýšenou peristaltikou gastrointestinálneho traktu, t. j. chronickou hnačkou, z dôvodu rizika narušenia expozície kortizolu; títo pacienti by mali byť liečení inými prípravkami hydrokortizónu. Nie sú k dispozícii údaje o pacientoch
s potvrdeným spomalením vyprázdňovania žalúdka alebo ochorením/poruchou zníženia motility. U pacientov s týmito charakteristikami sa má sledovať klinická reakcia.

Užívanie vyšších dávok hydrokortizónu ako bežné dávky
Vysoké (suprafyziologické) dávky hydrokortizónu môžu spôsobiť zvýšenie krvného tlaku, zadržiavanie soli a vody a zvýšené vylučovanie draslíka. Dlhodobá liečba vyššou dávkou, než sú fyziologické dávky hydrokortizónu, môže viesť ku klinickým príznakom podobným Cushingovmu syndrómu so zvýšenou mierou adipozity, abdominálnej obezity, vysokého krvného tlaku a diabetu, čo môže viesť k zvýšenému riziku kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Staroba a nízky index telesnej hmotnosti sú známe rizikové faktory pre časté nežiaduce účinky farmakologických dávok glukokortikoidov, ako napríklad osteoporóza, rednutie kože, diabetes mellitus, vysoký krvný tlak a zvýšená náchylnosť voči infekciám.

Všetky glukokortikoidy vedú k zvýšeniu vylučovania vápnika a zníženiu miery remodelácie kostí.
U pacientov s adrenálnou insuficienciou s dlhodobou substitučnou liečbou glukokortikoidmi sa zistilo zníženie minerálnej hustoty kostí.

Dlhodobé užívanie vysokých dávok glukokortikoidov môže vyvolať posteriórne subkapsulárne katarakty a glaukóm s možným poškodením optických nervov. Takéto účinky neboli hlásené u pacientov, ktorí dostávali substitučnú liečbu glukokortikoidmi v dávkach užívaných pri adrenálnej insuficiencii.

Pri systémových glukokortikoidoch sa môžu vyskytnúť psychické vedľajšie účinky. Môže k tomu dôjsť na začiatku liečby a počas úpravy dávkovania. Riziko môže byť vyššie v prípade, že sú podávané vysoké dávky. Väčšina reakcií ustúpi po znížení dávky, hoci môže byť nevyhnutná špecifická liečba.

Funkcia štítnej žľazy
U pacientov s adrenálnou insuficienciou je potrebné sledovať disfunkciu štítnej žľazy, pretože hypotyreóza a hypertyreóza môžu výrazne ovplyvniť expozíciu podávanému hydrokortizónu.

Liečba primárnej adrenálnej insuficiencie si často vyžaduje pridanie mineralokortikoidov.

4.5 Liekové a iné interakcie
Hydrokortizónové interakcie uvedené nižšie boli hlásené po terapeutických dávkach glukokortikoidov. Účinné induktory CYP 3A4, ako fenytoín, rifabutín, karbamazepín, barbituráty, rifampicín, ľubovník
bodkovaný a menej účinné induktory, ako sú antiretrovírusové lieky efavirenz a nevirapín, môžu

zlepšiť metabolický klírens kortizolu, znížiť terminálny polčas a znížiť tým hladinu kortizolu
v krvnom obehu a zvýšiť jeho fluktuáciu (v dôsledku kratšieho terminálneho polčasu). Na tento účel môže byť potrebné upraviť dávku hydrokortizónu.

Účinné inhibítory CYP 3A4, ako ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol erytromycín, telitromycín, klaritromycín, ritonavir a grapefruitový džús môžu inhibovať metabolizáciu hydrokortizónu a zvýšiť tak hladinu v krvi. Počas dlhodobej profylaktickej liečby akýmikoľvek antibiotikami sa má zvážiť úprava dávky hydrokortizónu.

Účinok kortikosteroidov môže byť po liečbe mifepristonom počas 3 až 4 dní znížený.

U pacientov užívajúcich lieky, ktoré ovplyvňujú vyprázdňovanie žalúdka a motilitu, je potrebné sledovať klinickú odpoveď, pozri aj časť 4.4.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Plenadren sa môže užívať počas gravidity. Nič nenasvedčuje tomu, že substitučná liečba gravidných žien s adrenálnou insuficienciou hydrokortizónom by mohla mať nepriaznivý vplyv na matku a/alebo plod. Neliečená adrenálna insuficiencia počas gravidity je spojená so zlými výsledkami pre matku aj plod, preto je dôležité pokračovať v liečbe aj počas gravidity.

Reprodukčné štúdie na zvieratách preukázali, že glukokortikoidy môžu spôsobiť poruchy plodu a reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Dávka hydrokortizónu sa má starostlivo sledovať počas gravidity žien trpiacich adrenálnou insuficienciou. Odporúča sa dávkovanie podľa individuálnej klinickej odpovede.

Laktácia
Hydrokortizón sa vylučuje do materského mlieka. Plenadren sa môže užívať počas dojčenia. Je nepravdepodobné, že dávky hydrokortizónu používané na substitučnú liečbu budú mať významný klinický vplyv na dieťa. U detí matiek užívajúcich vysoké dávky systémových glukokortikoidov počas dlhého obdobia môže vzniknúť riziko adrenálnej supresie.

Fertilita
U pacientov s adrenálnou insuficienciou bola preukázaná nižšia plodnosť, čo je pravdepodobne dôsledkom tohto ochorenia; nič však nenasvedčuje tomu, že hydrokortizón v dávkach na substitučnú liečbu ovplyvňuje plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Plenadren nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bola hlásená únava a epizódy krátkodobého vertiga.

Neliečená a nedostatočne liečená adrenálna insuficiencia môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Hydrokortizón sa podáva ako substitučná liečba zameraná na obnovenie normálnej hladiny kortizolu. Profil nežiaducich účinkov pri liečbe adrenálnej insuficiencie preto nie je porovnateľný s inými stavmi, ktoré vyžadujú omnoho vyššie dávky perorálnych alebo parenterálnych glukokortikoidov.

Celkovo boli v 12-týždňovej štúdii frekvencia a typ nežiaducich účinkov podobné pri Plenadrene podávanom raz denne v tabletách s riadeným uvoľňovaním a pri tabletách hydrokortizónu podávaných

trikrát denne. Výskyt nežiaducich účinkov bol spočiatku vyšší, a to približne u jedného z piatich pacientov, pričom bol spozorovaný do ôsmich týždňov po prvom prechode z konvenčných tabliet hydrokortizónu podávaných trikrát denne na tablety s riadeným uvoľňovaním podávané raz denne. Tieto nežiaduce účinky (bolesti brucha, hnačka, nevoľnosť a únava) sú však mierne alebo stredne závažné, prechodné a majú krátke trvanie, ale môžu si vyžadovať úpravu dávky alebo doplňujúce súbežne podávané lieky. Pozri aj časť 4.2. Únava bola hlásená ako veľmi častý nežiaduci účinok.

Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií
Plenadrenom bolo v klinických štúdiách liečených spolu 80 pacientov (173 pacientorokov v rámci údajov). Nežiaduce účinky z kontrolovanej štúdie v dĺžke troch mesiacov sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu:
veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (frekvenciu výskytu nemožno určiť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy
Časté: Gastroenteritída, infekcia horných dýchacích ciest, vírusová infekcia.

Poruchy nervového systému
Časté: Útlm, vertigo.

Poruchy oka
Časté: Suché oko.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Ezofagititída, nauzea, bolesť v hornej časti brucha, erózia zuba.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: Svrbiaca vyrážka.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: Opuch kĺbu.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: Únava.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: Zníženie HDL, zvýšenie telesnej hmotnosti.

Pri ostatných liekoch obsahujúcich hydrokortizón pre inú indikáciu ako je substitučná liečba
adrenálnej insuficiencie vo vyšších dávkach boli navyše hlásené tieto nežiaduce účinky (frekvencia nie je známa).

Poruchy imunitného systému
Aktivácia infekcie (tuberkulóza, hubové a vírusové infekcie vrátane herpesu).

Poruchy endokrinného systému
Navodenie intolerancie glukózy alebo diabetes mellitus.

Poruchy metabolizmu a výživy
Zadržiavanie sodíka a vody a sklon k tvorbe edémov, vysoký krvný tlak, hypokaliémia.

Psychické poruchy
Eufória a psychóza, nespavosť. Poruchy oka

Zvýšený intraokulárny tlak a katarakta.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Dyspepsia a zhoršenie existujúceho žalúdočného vredu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Príznaky ako v prípade Cushingovho ochorenia, strie, ekchymóza, akné a ochlpenie, porucha hojenia rán.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Osteoporóza so spontánnymi fraktúrami.

4.9 Predávkovanie

Správy o akútnej toxicite a/alebo úmrtí v dôsledku predávkovania hydrokortizónom sú zriedkavé. Neexistuje žiadne antidotum. Príznaky môžu kolísať od nadšenia/vzrušenia až po mániu alebo psychózu. Medzi tieto príznaky patrí vysoký krvný tlak, zvýšená hladina glukózy v plazme
a hypokaliémia. Liečba pravdepodobne nie je indikovaná na účinky spôsobené v dôsledku chronickej otravy, pokiaľ pacient nemá ochorenie, na základe ktorého by bol nezvyčajne citlivý na škodlivé účinky hydrokortizónu. V takomto prípade sa má v prípade potreby začať symptomatická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kortikosteroidy na systémové použitie, glukokortikoidy. ATC kód: H02AB09.

Farmakodynamický účinok
Hydrokortizón je glukokortikoid a syntetická forma endogénne produkovaného kortizolu. Glukokortikoidy sú dôležité steroidy pre látkovú výmenu, imunitnú funkciu, muskuloskeletálne a spojivové tkanivo a mozog. Kortizol je hlavný glukokortikoid vylučovaný z kôry nadobličiek.

Prirodzene sa vyskytujúce glukokortikoidy (hydrokortizón a kortizol), ktoré majú vlastnosť zadržiavania soli, sa používajú ako substitučná liečba v prípade adrenálnej insuficiencie. Používajú sa aj pre svoje silné protizápalové účinky pri poruchách mnohých orgánových systémov. Glukokortikoidy majú silné a rôznorodé metabolické účinky. Okrem toho upravujú imunitnú reakciu tela na rôznorodé podnety.

Klinická účinnosť
Úvodná štúdia bola randomizovaná, dvojfázová 12-týždenná skrížená multicentrická štúdia a zahŕňala
64 pacientov s primárnou adrenálnou insuficienciou, pričom 11 z nich malo súčasne diabetes mellitus a 11 hypertenziu. Štúdia porovnávala tablety s riadeným uvoľňovaním podávané raz denne s bežnými tabletami podávanými trikrát denne, za použitia rovnakej dávky hydrokortizónu (20 až 40 mg).

V porovnaní s bežnými tabletami podávanými trikrát denne sa pri tabletách s riadeným uvoľňovaním podávaných raz denne preukázala zvýšená expozícia kortizolu počas prvých štyroch hodín po ich podaní ráno, ale znížená expozícia po ich podaní v popoludňajších/večerných hodinách a po
24 hodinách (obrázok č. 1).

Obrázok č. 1. Pozorovaná priemerná koncentrácia séra kortizolu v porovnaní s uvedeným časom po jednorazovom a opakovanom podaní pri pacientoch s primárnou adrenálnou insuficienciou (n=62) po perorálnom podaní Plenadrenu raz denne a hydrokortizónu podávaného trikrát denne.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa hydrokortizón rýchlo a dobre vstrebáva zo zažívacieho traktu, pričom toto vstrebávanie bolo hlásené v miere viac ako 95 % pri perorálnej dávke 20 mg (tablety). Hydrokortizón je podľa biofarmaceutického klasifikačného systému (BCS) liek triedy II s vysokou črevnou priepustnosťou a nízkou mierou rozpustnosti, najmä pri vyšších dávkach. Tablety s riadeným uvoľňovaním sú obalené vo vonkajšej vrstve, ktorá umožňuje okamžité uvoľnenie lieku a predĺžené uvoľňovanie jadra tablety. Okamžité uvoľňovanie zabezpečuje rýchlu absorpciu a predĺžené uvoľňovanie zabezpečuje širší plazmatický profil kortizolu. Biologická dostupnosť (AUC0-24h ) je
s tabletami s riadeným uvoľňovaním o 20 % nižšia v porovnaní s rovnakou dávkou hydrokortizónu
podávaného ako konvenčné tablety trikrát denne. Keď sa zvýši perorálna dávka, celková plazmatická expozícia kortizolu sa zvýši v menšej miere než proporcionálne. Expozícia sa zvýšila trojnásobne po zvýšení dávky tabliet hydrokortizónu s riadeným uvoľňovaním z 5 mg na 20 mg.

Miera absorpcie hydrokortizónu sa znížila po požití potravy, čo viedlo k oddialeniu maximálnej koncentrácie v plazme z priemeru menej ako 1 hodinu na viac ako 2,5 hodiny. Na druhej strane,
rozsah absorpcie a biologickej dostupnosti bol približne o 30 % vyšší v prípade tabliet 20 mg po požití potravy v porovnaní s podaním nalačno a nedošlo k zlyhaniu vstrebania alebo hromadeniu dávky.

Distribúcia
V plazme sa kortizol viaže na globulín, ktorý viaže kortikosteroidy (CBG, nazývaný aj transkortín), a albumín. Táto väzba dosahuje asi 90 %.

Vylučovanie
Terminálny polčas je podľa hlásenia asi 1,5 hodiny po intravenóznom alebo perorálnom podaní tabliet hydrokortizónu. Terminálny polčas kortizolu po podaní Plenadrenu bol asi 3 hodiny s kontrolovaným riadeným uvoľňovaním. Tento terminálny polčas je podobný ako pri farmakokinetikách endogénneho kortizolu, ktorého vylučovanie je takisto kontrolované.

Hydrokortizón (kortizol) je lipofilný liek, ktorý sa kompletne vylučuje vo forme metabolizácie s nízkym klírensom a súvisiacou nízkou mierou črevnej a pečeňovej extrakcie.

Hydrokortizón sa kompletne vylučuje metabolizáciou prostredníctvom enzýmov 11ßHSD typu 1
a typu 2 a CYP 3A4 v pečeni a periférnych tkanivách. CYP 3A4 sa podieľa na klírense kortizolu

tvorbou 6β-hydroxykortizolu, ktorý sa vylučuje močom. Prenos kortizolu cez membrány by mala byť
sprostredkovaná prevažne pasívne pomocou difúzie, a preto je renálny a biliárny klírens zanedbateľný.

Osobitné skupiny pacientov


Poškodenie funkcie obličiek
Malé množstvo kortizolu sa vylučuje v moči v nezmenenej podobe (<0,5 % dennej produkcie), čo znamená, že kortizol sa kompletne vylučuje metabolizáciou. Vzhľadom na to, že ťažké poškodenie funkcie obličiek môže mať vplyv na lieky, ktoré sú kompletne vylučované prostredníctvom metabolizácie, môže byť potrebná úprava dávky.

Poškodenie funkcie pečene
V prípade pacientov s poruchou funkcie pečene nebola vykonaná nijaká štúdia, avšak údaje
v literatúre pre hydrokortizón potvrdzujú, že v prípade mierneho až stredne závažného poškodenia funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku. V prípade závažného poškodenia funkcie pečene sa znižuje hmotnosť funkčnej pečene, a tým aj schopnosť metabolizácie hydrokortizónu. Môže si to vyžadovať individuálnu úpravu dávky.

Deti a dospievajúci
Farmakokinetické údaje týkajúce sa detí a dospievajúcich nie sú k dispozícii.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pokusy na zvieratách ukázali, že prenatálne vystavenie veľmi vysokým dávkam glukokortikoidov môže vyvolať malformácie (rázštep podnebia, kostrové malformácie). Štúdie na zvieratách takisto ukázali, že prenatálne vystavenie vysokým dávkam glukokortikoidov (ktoré sú však nižšie ako teratogénne dávky) môže byť spojené so zvýšeným rizikom vnútromaternicovej rastovej retardácie, kardiovaskulárnych ochorení v dospelosti a trvalých zmien v hustote receptorov glukokortikoidov, zmene neurotransmiterov a správania.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety Hypromelóza Mikrokryštalická celulóza
Predželatínovaný kukuričný škrob Koloidný bezvodý oxid kremičitý Magnéziumstearát

Obal tablety Makrogol (3350) Polyvinylalkohol Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172) Žltý oxid železitý (E172) Čierny oxid železitý (E172)



6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6. 3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaštičky z HDPE s uzáverom so závitom z PP s 50 tabletami s riadeným uvoľňovaním
Každá škatuľka obsahuje 1 fľaštičku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

DuoCort Pharma AB Kullagatan 8-10
S-252 20 Helsingborg
Švédsko
Tel.: +46 42 12 40 20
Fax: +46 709 67 00 15



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/

1. NÁZOV LIEKU

Plenadren 20 mg tablety s riadeným uvoľňovaním



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta s riadeným uvoľňovaním obsahuje 20 mg hydrokortizónu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta s riadeným uvoľňovaním.
Tablety sú okrúhle (s priemerom 8 mm), vypuklé a biele.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba adrenálnej insuficiencie u dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Plenadren sa podáva ako udržiavacia liečba. Perorálne substitučné dávky musia byť stanovené individuálne na základe klinickej odpovede. Bežná udržiavacia dávka je 20 – 30 mg Plenadrenu denne, pričom sa podáva raz denne ráno. Pacientom, u ktorých sa ešte tvorí endogénny kortizol, môže stačiť aj nižšia dávka. Najvyššia skúmaná udržiavacia dávka Plenadrenu je 40 mg. Má sa používať najnižšia možná udržiavacia dávka. V situáciách, keď je telo vystavené nadmernej fyzickej a/alebo psychickej záťaži, môžu pacienti potrebovať ďalšiu náhradu tabliet hydrokortizónu s okamžitým uvoľňovaním, najmä v popoludňajších/večerných hodinách, pozri tiež časť Užívanie v prípade interkurentného ochorenia, kde sú opísané iné spôsoby, ako dočasne zvýšiť dávku hydrokortizónu.

Prechod z konvenčnej perorálnej liečby glukokortikoidmi na Plenadren
Pri prechode pacientov z konvenčnej perorálnej substitučnej liečby hydrokortizónom, ktorý sa podáva trikrát denne, na Plenadren, sa môže podávať totožná celková denná dávka. Vzhľadom na nižšiu biologickú dostupnosť dennej dávky Plenadrenu v porovnaní s dávkou konvenčných tabliet hydrokortizónu podávanými trikrát denne (pozri časť 5.2) je potrebné sledovať klinickú odpoveď, pričom môže byť potrebné stanoviť ďalšie individuálne stanovenie dávky. Prechod pacientov z tabliet hydrokortizónu, ktoré užívali dvakrát denne, kortizón acetátu alebo syntetických glukokortikoidov na Plenadren nebol skúmaný, ale prechod na hydrokortizón ekvivalentný dennej dávke Plenadrenu sa
v týchto prípadoch odporúča, pričom môže byť potrebné individuálne stanovenie dávky.

Užívanie v prípade interkurentného ochorenia
V prípade interkurentného ochorenia je potrebné mať dôsledne na pamäti riziko vzniku akútnej adrenálnej insuficiencie.

V závažných prípadoch je potrebné okamžite zvýšiť dávkovanie a perorálne podávanie hydrokortizónu sa musí nahradiť parenterálnou liečbou. Parenterálne podávanie hydrokortizónu je zaručené počas prechodných epizód choroby, ako sú napríklad závažné infekcie, najmä gastroenteritída spojená

s vracaním a/alebo hnačkou, vysoká horúčka akejkoľvek etiológie alebo rozsiahla fyzická záťaž, ako napríklad vážne nehody a operácia v celkovej anestézii, pozri časť 4.4.

V menej závažných prípadoch, keď sa parenterálne podávanie hydrokortizónu nevyžaduje, napríklad pri infekciách nízkeho stupňa, horúčke akejkoľvek etiológie a stresových situáciách, ako sú drobné chirurgické zákroky, sa bežná denná perorálna substitučná dávka musí dočasne zvýšiť; celková denná dávka Plenadrenu sa má zvýšiť podávaním udržiavacej dávky dvakrát alebo trikrát denne v intervaloch 8
± 2 hod. (zvýšenie počtu podaní, nie zvýšenie rannej dávky). Tento režim bol zdokumentovaný pri viac ako 300 epizódach interkurentných ochorení v rámci programu klinických štúdií. Na základe rozhodnutia ošetrujúceho lekára sa môžu tablety hydrokortizónu s okamžitým uvoľňovaním podávať namiesto Plenadrenu alebo sa k Plenadrenu môžu pridať. Zvýšenie dávky hydrokortizónu v rámci jednej dávky zvyšuje celkovú plazmatickú expozíciu kortizolu v menšej miere než proporcionálne, pozri časť 5.2. Po odznení epizódy interkurentného ochorenia sa pacienti môžu vrátiť k bežnej udržiavacej dávke Plenadrenu.

Osobitné skupiny pacientov

Staršieosoby
V prípade nízkej telesnej hmotnosti súvisiacej s vekom sa odporúča sledovať klinickú odpoveď
a môže byť potrebné upraviť dávkovanie na nižšiu dávku, pozri aj časť 5.2.

Poškodeniefunkcieobličiek
U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek sa odporúča sledovať klinickú odpoveď a môže byť potrebné upraviť dávku, pozri časť 5.2.

Poškodeniefunkciepečene
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením pečene nie je potrebná úprava dávky.
V prípade závažného poškodenia funkcie pečene sa znižuje hmotnosť funkčnej pečene a tým aj schopnosť metabolizácie hydrokortizónu. Odporúča sa preto sledovať klinickú odpoveď a môže byť potrebné upraviť dávku, pozri časť 5.2.

Detia dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť Plenadrenu u detí/dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje, pozri časť 5.2.

Spôsobpodania
Pacienti majú byť poučení o perorálnom užívaní Plenadrenu, ktorý by mali zapiť vodou po prebudení, a to najmenej 30 minút pred príjmom potravy, najlepšie vo vzpriamenej polohe a medzi 6.00 a 8.00 h. ráno. Liek sa má prehltnúť celý, tablety sa nemajú lámať, žuť alebo drviť. Ak je potrebné liek podať viac ako jedenkrát denne, ranná dávka sa má užívať podľa návodu a ďalšie dávky neskôr počas dňa sa môžu podať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Súbežné infekcie
Pri akútnej adrenálnej insuficiencii je nevyhnutné parenterálne podávanie hydrokortizónu vo vysokých dávkach spolu s 9 mg/ml (0,9 %) injekčného roztoku chloridu sodného.

Počas prechodných ochorení, ako sú napríklad infekcie nízkeho stupňa, horúčka akejkoľvek etiológie, stresové situácie, ako napríklad menšie chirurgické zákroky, sa denná substitučná dávka musí dočasne zvýšiť, pozri časť 4.2, Užívanie v prípade interkurentného ochorenia. Pacient musí byť podrobne

informovaný o tom, ako sa zachovať v takýchto situáciách, a že v prípade akútneho zhoršenia stavu má okamžite vyhľadať lekársku pomoc, najmä v prípadoch gastroenteritídy, vracania a/alebo hnačky vedúcim k strate tekutín a soli, ako aj pri nedostatočnom vstrebávaní perorálnej dávky hydrokortizónu.

U pacientov so súčasnou adrenálnou insuficienciou a retrovírusovou infekciou, ako je napríklad HIV, je potrebné dôsledne upraviť dávku z dôvodu potenciálnej interakcie s antiretrovírusovými liekmi
a zvýšenou dávkou hydrokortizónu v dôsledku tejto infekcie.

Vedecké správy nepodporujú predpoklad o imunosupresívnych účinkoch hydrokortizónu v dávkach, ktoré boli použité na substitučnú liečbu pacientov s adrenálnou insuficienciou. Neexistuje preto dôvod domnievať sa, že substitučné dávky hydrokortizónu povedú k zhoršeniu akýchkoľvek systémových infekcií alebo k zhoršeniu ústupu takejto infekcie. Navyše neexistuje dôvod domnievať sa, že dávky hydrokortizónu používané na substitučnú liečbu adrenálnej insuficiencie môžu znížiť odpoveď na vakcíny a zvýšiť riziko generalizovanej infekcie živými vakcínami.

Vyprázdňovanie žalúdka a porucha motility
Tablety s riadeným uvoľňovaním sa neodporúčajú pacientom so zvýšenou peristaltikou gastrointestinálneho traktu, t. j. chronickou hnačkou, z dôvodu rizika narušenia expozície kortizolu; títo pacienti by mali byť liečení inými prípravkami hydrokortizónu. Nie sú k dispozícii údaje o pacientoch
s potvrdeným spomalením vyprázdňovania žalúdka alebo ochorením/poruchou zníženia motility. U pacientov s týmito charakteristikami sa má sledovať klinická reakcia.

Užívanie vyšších dávok hydrokortizónu ako bežné dávky
Vysoké (suprafyziologické) dávky hydrokortizónu môžu spôsobiť zvýšenie krvného tlaku, zadržiavanie soli a vody a zvýšené vylučovanie draslíka. Dlhodobá liečba vyššou dávkou, než sú fyziologické dávky hydrokortizónu, môže viesť ku klinickým príznakom podobným Cushingovmu syndrómu so zvýšenou mierou adipozity, abdominálnej obezity, vysokého krvného tlaku a diabetu, čo môže viesť k zvýšenému riziku kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Staroba a nízky index telesnej hmotnosti sú známe rizikové faktory pre časté nežiaduce účinky farmakologických dávok glukokortikoidov, ako napríklad osteoporóza, rednutie kože, diabetes mellitus, vysoký krvný tlak a zvýšená náchylnosť voči infekciám.

Všetky glukokortikoidy vedú k zvýšeniu vylučovania vápnika a zníženiu miery remodelácie kostí.
U pacientov s adrenálnou insuficienciou s dlhodobou substitučnou liečbou glukokortikoidmi sa zistilo zníženie minerálnej hustoty kostí.

Dlhodobé užívanie vysokých dávok glukokortikoidov môže vyvolať posteriórne subkapsulárne katarakty a glaukóm s možným poškodením optických nervov. Takéto účinky neboli hlásené u pacientov, ktorí dostávali substitučnú liečbu glukokortikoidmi v dávkach užívaných pri adrenálnej insuficiencii.

Pri systémových glukokortikoidoch sa môžu vyskytnúť psychické vedľajšie účinky. Môže k tomu dôjsť na začiatku liečby a počas úpravy dávkovania. Riziko môže byť vyššie v prípade, že sú podávané vysoké dávky. Väčšina reakcií ustúpi po znížení dávky, hoci môže byť nevyhnutná špecifická liečba.

Funkcia štítnej žľazy
U pacientov s adrenálnou insuficienciou je potrebné sledovať disfunkciu štítnej žľazy, pretože hypotyreóza a hypertyreóza môžu výrazne ovplyvniť expozíciu podávanému hydrokortizónu.

Liečba primárnej adrenálnej insuficiencie si často vyžaduje pridanie mineralokortikoidov.'

4.5 Liekové a iné interakcie
Hydrokortizónové interakcie uvedené nižšie boli hlásené po terapeutických dávkach glukokortikoidov. Účinné induktory CYP 3A4, ako fenytoín, rifabutín, karbamazepín, barbituráty, rifampicín, ľubovník
bodkovaný a menej účinné induktory, ako sú antiretrovírusové lieky efavirenz a nevirapín, môžu
zlepšiť metabolický klírens kortizolu, znížiť terminálny polčas a znížiť tým hladinu kortizolu
v krvnom obehu a zvýšiť jeho fluktuáciu (v dôsledku kratšieho terminálneho polčasu). Na tento účel môže byť potrebné upraviť dávku hydrokortizónu.

Účinné inhibítory CYP 3A4, ako ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol erytromycín, telitromycín, klaritromycín, ritonavir a grapefruitový džús môžu inhibovať metabolizáciu hydrokortizónu a zvýšiť tak hladinu v krvi. Počas dlhodobej profylaktickej liečby akýmikoľvek antibiotikami sa má zvážiť úprava dávky hydrokortizónu.

Účinok kortikosteroidov môže byť po liečbe mifepristonom počas 3 až 4 dní znížený.

U pacientov užívajúcich lieky, ktoré ovplyvňujú vyprázdňovanie žalúdka a motilitu, je potrebné sledovať klinickú odpoveď, pozri aj časť 4.4.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Plenadren sa môže užívať počas gravidity. Nič nenasvedčuje tomu, že substitučná liečba gravidných žien s adrenálnou insuficienciou hydrokortizónom by mohla mať nepriaznivý vplyv na matku a/alebo plod. Neliečená adrenálna insuficiencia počas gravidity je spojená so zlými výsledkami pre matku aj plod, preto je dôležité pokračovať v liečbe aj počas gravidity.

Reprodukčné štúdie na zvieratách preukázali, že glukokortikoidy môžu spôsobiť poruchy plodu a reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Dávka hydrokortizónu sa má starostlivo sledovať počas gravidity žien trpiacich adrenálnou insuficienciou. Odporúča sa dávkovanie podľa individuálnej klinickej odpovede.

Laktácia
Hydrokortizón sa vylučuje do materského mlieka. Plenadren sa môže užívať počas dojčenia. Je nepravdepodobné, že dávky hydrokortizónu používané na substitučnú liečbu budú mať významný klinický vplyv na dieťa. U detí matiek užívajúcich vysoké dávky systémových glukokortikoidov počas dlhého obdobia môže vzniknúť riziko adrenálnej supresie.

Fertilita
U pacientov s adrenálnou insuficienciou bola preukázaná nižšia plodnosť, čo je pravdepodobne dôsledkom tohto ochorenia; nič však nenasvedčuje tomu, že hydrokortizón v dávkach na substitučnú liečbu ovplyvňuje plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Plenadren nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bola hlásená únava a epizódy krátkodobého vertiga.

Neliečená a nedostatočne liečená adrenálna insuficiencia môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Hydrokortizón sa podáva ako substitučná liečba zameraná na obnovenie normálnej hladiny kortizolu. Profil nežiaducich účinkov pri liečbe adrenálnej insuficiencie preto nie je porovnateľný s inými stavmi, ktoré vyžadujú omnoho vyššie dávky perorálnych alebo parenterálnych glukokortikoidov.

Celkovo boli v 12-týždňovej štúdii frekvencia a typ nežiaducich účinkov podobné pri Plenadrene podávanom raz denne v tabletách s riadeným uvoľňovaním a pri tabletách hydrokortizónu podávaných trikrát denne. Výskyt nežiaducich účinkov bol spočiatku vyšší, a to približne u jedného z piatich pacientov, pričom bol spozorovaný do ôsmich týždňov po prvom prechode z konvenčných tabliet hydrokortizónu podávaných trikrát denne na tablety s riadeným uvoľňovaním podávané raz denne. Tieto nežiaduce účinky (bolesti brucha, hnačka, nevoľnosť a únava) sú však mierne alebo stredne závažné, prechodné a majú krátke trvanie, ale môžu si vyžadovať úpravu dávky alebo doplňujúce súbežne podávané lieky. Pozri aj časť 4.2. Únava bola hlásená ako veľmi častý nežiaduci účinok.

Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií
Plenadrenom bolo v klinických štúdiách liečených spolu 80 pacientov (173 pacientorokov v rámci údajov). Nežiaduce účinky z kontrolovanej štúdie v dĺžke troch mesiacov sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu:
veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (frekvenciu výskytu nemožno určiť z dostupných údajov).

Infekcie a nákazy
Časté: Gastroenteritída, infekcia horných dýchacích ciest, vírusová infekcia.

Poruchy nervového systému
Časté: Útlm, vertigo.

Poruchy oka
Časté: Suché oko.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Ezofagititída, nauzea, bolesť v hornej časti brucha, erózia zuba.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: Svrbiaca vyrážka.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: Opuch kĺbu.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: Únava.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: Zníženie HDL, zvýšenie telesnej hmotnosti.

Pri ostatných liekoch obsahujúcich hydrokortizón pre inú indikáciu ako je substitučná liečba
adrenálnej insuficiencie vo vyšších dávkach boli navyše hlásené tieto nežiaduce účinky (frekvencia nie je známa).

Poruchy imunitného systému
Aktivácia infekcie (tuberkulóza, hubové a vírusové infekcie vrátane herpesu). Poruchy endokrinného systému

Navodenie intolerancie glukózy alebo diabetes mellitus.

Poruchy metabolizmu a výživy
Zadržiavanie sodíka a vody a sklon k tvorbe edémov, vysoký krvný tlak, hypokaliémia.

Psychické poruchy
Eufória a psychóza, nespavosť.

Poruchy oka
Zvýšený intraokulárny tlak a katarakta.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Dyspepsia a zhoršenie existujúceho žalúdočného vredu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Príznaky ako v prípade Cushingovho ochorenia, strie, ekchymóza, akné a ochlpenie, porucha hojenia rán.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Osteoporóza so spontánnymi fraktúrami.

4.9 Predávkovanie

Správy o akútnej toxicite a/alebo úmrtí v dôsledku predávkovania hydrokortizónom sú zriedkavé. Neexistuje žiadne antidotum. Príznaky môžu kolísať od nadšenia/vzrušenia až po mániu alebo psychózu. Medzi tieto príznaky patrí vysoký krvný tlak, zvýšená hladina glukózy v plazme
a hypokaliémia. Liečba pravdepodobne nie je indikovaná na účinky spôsobené v dôsledku chronickej otravy, pokiaľ pacient nemá ochorenie, na základe ktorého by bol nezvyčajne citlivý na škodlivé účinky hydrokortizónu. V takomto prípade sa má v prípade potreby začať symptomatická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kortikosteroidy na systémové použitie, glukokortikoidy. ATC kód: H02AB09.

Farmakodynamický účinok
Hydrokortizón je glukokortikoid a syntetická forma endogénne produkovaného kortizolu. Glukokortikoidy sú dôležité steroidy pre látkovú výmenu, imunitnú funkciu, muskuloskeletálne a spojivové tkanivo a mozog. Kortizol je hlavný glukokortikoid vylučovaný z kôry nadobličiek.

Prirodzene sa vyskytujúce glukokortikoidy (hydrokortizón a kortizol), ktoré majú vlastnosť zadržiavania soli, sa používajú ako substitučná liečba v prípade adrenálnej insuficiencie. Používajú sa aj pre svoje silné protizápalové účinky pri poruchách mnohých orgánových systémov. Glukokortikoidy majú silné a rôznorodé metabolické účinky. Okrem toho upravujú imunitnú reakciu tela na rôznorodé podnety.

Klinická účinnosť
Úvodná štúdia bola randomizovaná, dvojfázová 12-týždenná skrížená multicentrická štúdia a zahŕňala
64 pacientov s primárnou adrenálnou insuficienciou, pričom 11 z nich malo súčasne diabetes mellitus a 11 hypertenziu. Štúdia porovnávala tablety s riadeným uvoľňovaním podávané raz denne s bežnými tabletami podávanými trikrát denne, za použitia rovnakej dávky hydrokortizónu (20 až 40 mg).

V porovnaní s bežnými tabletami podávanými trikrát denne sa pri tabletách s riadeným uvoľňovaním podávaných raz denne preukázala zvýšená expozícia kortizolu počas prvých štyroch hodín po ich podaní ráno, ale znížená expozícia po ich podaní v popoludňajších/večerných hodinách a po
24 hodinách (obrázok č. 1).

Obrázok č. 1. Pozorovaná priemerná koncentrácia séra kortizolu v porovnaní s uvedeným časom po jednorazovom a opakovanom podaní pri pacientoch s primárnou adrenálnou insuficienciou (n=62) po perorálnom podaní Plenadrenu raz denne a hydrokortizónu podávaného trikrát denne.





5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa hydrokortizón rýchlo a dobre vstrebáva zo zažívacieho traktu, pričom toto vstrebávanie bolo hlásené v miere viac ako 95 % pri perorálnej dávke 20 mg (tablety). Hydrokortizón je podľa biofarmaceutického klasifikačného systému (BCS) liek triedy II s vysokou črevnou priepustnosťou a nízkou mierou rozpustnosti, najmä pri vyšších dávkach. Tablety s riadeným uvoľňovaním sú obalené vo vonkajšej vrstve, ktorá umožňuje okamžité uvoľnenie lieku a predĺžené uvoľňovanie jadra tablety. Okamžité uvoľňovanie zabezpečuje rýchlu absorpciu a predĺžené uvoľňovanie zabezpečuje širší plazmatický profil kortizolu. Biologická dostupnosť (AUC0-24h ) je
s tabletami s riadeným uvoľňovaním o 20 % nižšia v porovnaní s rovnakou dávkou hydrokortizónu
podávaného ako konvenčné tablety trikrát denne. Keď sa zvýši perorálna dávka, celková plazmatická expozícia kortizolu sa zvýši v menšej miere než proporcionálne. Expozícia sa zvýšila trojnásobne po zvýšení dávky tabliet hydrokortizónu s riadeným uvoľňovaním z 5 mg na 20 mg.

Miera absorpcie hydrokortizónu sa znížila po požití potravy, čo viedlo k oddialeniu maximálnej koncentrácie v plazme z priemeru menej ako 1 hodinu na viac ako 2,5 hodiny. Na druhej strane,
rozsah absorpcie a biologickej dostupnosti bol približne o 30 % vyšší v prípade tabliet 20 mg po požití potravy v porovnaní s podaním nalačno a nedošlo k zlyhaniu vstrebania alebo hromadeniu dávky.

Distribúcia
V plazme sa kortizol viaže na globulín, ktorý viaže kortikosteroidy (CBG, nazývaný aj transkortín), a albumín. Táto väzba dosahuje asi 90 %.

Vylučovanie
Terminálny polčas je podľa hlásenia asi 1,5 hodiny po intravenóznom alebo perorálnom podaní tabliet hydrokortizónu. Terminálny polčas kortizolu po podaní Plenadrenu bol asi 3 hodiny s kontrolovaným

riadeným uvoľňovaním. Tento terminálny polčas je podobný ako pri farmakokinetikách endogénneho kortizolu, ktorého vylučovanie je takisto kontrolované.

Hydrokortizón (kortizol) je lipofilný liek, ktorý sa kompletne vylučuje vo forme metabolizácie s nízkym klírensom a súvisiacou nízkou mierou črevnej a pečeňovej extrakcie.

Hydrokortizón sa kompletne vylučuje metabolizáciou prostredníctvom enzýmov 11ßHSD typu 1 a typu 2 a CYP 3A4 v pečeni a periférnych tkanivách. CYP 3A4 sa podieľa na klírense kortizolu tvorbou 6β-hydroxykortizolu, ktorý sa vylučuje močom. Prenos kortizolu cez membrány by mala byť sprostredkovaná prevažne pasívne pomocou difúzie, a preto je renálny a biliárny klírens zanedbateľný.

Osobitné skupiny pacientov


Poškodenie funkcie obličiek
Malé množstvo kortizolu sa vylučuje v moči v nezmenenej podobe (<0,5 % dennej produkcie), čo znamená, že kortizol sa kompletne vylučuje metabolizáciou. Vzhľadom na to, že ťažké poškodenie funkcie obličiek môže mať vplyv na lieky, ktoré sú kompletne vylučované prostredníctvom metabolizácie, môže byť potrebná úprava dávky.

Poškodenie funkcie pečene
V prípade pacientov s poruchou funkcie pečene nebola vykonaná nijaká štúdia, avšak údaje
v literatúre pre hydrokortizón potvrdzujú, že v prípade mierneho až stredne závažného poškodenia funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku. V prípade závažného poškodenia funkcie pečene sa znižuje hmotnosť funkčnej pečene, a tým aj schopnosť metabolizácie hydrokortizónu. Môže si to vyžadovať individuálnu úpravu dávky.

Deti a dospievajúci
Farmakokinetické údaje týkajúce sa detí a dospievajúcich nie sú k dispozícii.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pokusy na zvieratách ukázali, že prenatálne vystavenie veľmi vysokým dávkam glukokortikoidov môže vyvolať malformácie (rázštep podnebia, kostrové malformácie). Štúdie na zvieratách takisto ukázali, že prenatálne vystavenie vysokým dávkam glukokortikoidov (ktoré sú však nižšie ako teratogénne dávky) môže byť spojené so zvýšeným rizikom vnútromaternicovej rastovej retardácie, kardiovaskulárnych ochorení v dospelosti a trvalých zmien v hustote receptorov glukokortikoidov, zmene neurotransmiterov a správania.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety Hypromelóza Mikrokryštalická celulóza
Predželatínovaný kukuričný škrob Koloidný bezvodý oxid kremičitý Magnéziumstearát

Obal tablety Makrogol (3350) Polyvinylalkohol Mastenec
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaštičky z HDPE s uzáverom so závitom z PP s 50 tabletami s riadeným uvoľňovaním
Každá škatuľka obsahuje 1 fľaštičku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

DuoCort Pharma AB Kullagatan 8-10
S-252 20 Helsingborg
Švédsko
Tel.: +46 42 12 40 20
Fax: +46 709 67 00 15



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/