PLEGRIDY 125 MIKROGRAMOV INJEKČNÝ ROZTOK NAPLNENÝ V INJEKČNOM PERE sol inj 6 (3x2)x125 µg/0,5 ml (pero inj.napl. Plegridy Pen) (multibal.)

Tabuľka 1b: Rozpis titrácií na začiatku liečby pri intramuskulárnej ceste podávania

Dávka	Čas*	Množstvo (mikrogramy)	Titračná svorka
1. dávka	0. deň	63	Žltá
2. dávka	14. deň	94	Fialová
3. dávka	28. deň	125 (plná dávka)	Svorky nie sú potrebné

*Dávkované každé 2 týždne (14 dní).

Titrácia dávky na začiatku liečby pomáha zmierniť príznaky podobné chrípke, ktoré sa môžu vyskytnúť na začiatku liečby interferónmi. Profylaktické alebo súbežné nasadenie protizápalovej, analgetickej a/alebo antipyretickej liečby môže výskyt chrípkových príznakov vyskytujúcich sa počas liečby interferónmi potlačiť alebo ich zmierniť (pozri časť 4.8).

Zmena cesty podávania zo subkutánnej na intramuskulárnu a naopak nebola skúmaná. Vzhľadom na preukázanú bioekvivalentnosť medzi dvoma cestami podávania sa neočakáva, že bude pri prechode zo subkutánneho na intramuskulárne podanie a naopak, potrebné titrovanie dávky (pozri časti 5.1 a 5.2).

Ak dôjde k vynechaniu dávky, má sa podať čo najskôr.
• Ak do nasledujúcej plánovanej dávky zostáva 7 a viac dní: Pacienti si majú podať vynechanú dávku ihneď. Potom môže liečba pokračovať ďalšou plánovanou dávkou.
• Ak do nasledujúcej plánovanej dávky zostáva menej ako 7 dní: Pacienti musia začať nový 2-týždenný dávkovací harmonogram, počínajúc dňom podania vynechanej dávky. Pacient si nemá podať dve dávky peginterferónu beta-1a v období 7 dní.

Osobitné populácie

Staršie osoby
Bezpečnosť a účinnosť peginterferónu beta-1a u pacientov starších ako 65 rokov nie je dostatočne preskúmaná pre malý počet takýchto pacientov zaradených do klinických skúšaní.

Porucha funkcie obličiek
Na základe údajov zo štúdie nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s miernou, stredne ťažkou
a ťažkou poruchou funkcie obličiek, ako ani u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
Peginterferón beta-1a nebol skúšaný u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť peginterferónu beta-1a u detí a dospievajúcich vo veku 0 – 18 rokov s roztrúsenou sklerózou neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Odporúča sa, aby zdravotnícky pracovník zaučil pacienta do správnej techniky samostatného podávania
subkutánnej injekcie pomocou naplnenej injekčnej striekačky/naplneného injekčného pera, alebo intramuskulárnej injekcie pomocou naplnených injekčných striekačiek tak, ako je to potrebné. Pacienti majú byť upozornení, aby striedali miesta vpichu subkutánnej a intramuskulárnej injekcie každé dva týždne.
K typickým miestam na podanie subkutánnej injekcie patria brucho, rameno a stehno. Typickým miestom na podanie intramuskulárnej injekcie je stehno.

Každé naplnené injekčné pero/injekčná striekačka s liekom Plegridy na subkutánne podanie sa dodáva
s pripevnenou ihlou. Naplnená injekčná striekačka s liekom Plegridy na intramuskulárne podanie sa dodáva ako naplnená injekčná striekačka so samostatne priloženou ihlou na intramuskulárne použitie.

Naplnené injekčné striekačky na intramuskulárne aj subkutánne podanie aj naplnené injekčné perá na
subkutánne podanie sú určené len na jedno použitie a po použití sa majú zlikvidovať.

O patrenia pred zaobchádzaním s liekom alebo pred podaním lieku
Po vybratí z chladničky sa má Plegridy nechať pred podaním injekcie zahriať na izbovú teplotu (do 25 °C), asi 30 minút. Na zahriatie lieku sa nesmú používať externé zdroje tepla, ako horúca voda.

Plegridy naplnená injekčná striekačka sa nesmie používať, ak je kvapalina sfarbená, kalná alebo obsahuje plávajúce častice. Kvapalina v striekačke musí byť číra a bezfarebná.

Plegridy naplnené injekčné pero sa nesmie používať, ak nie sú v stavovom okienku injekčného pera
viditeľné zelené prúžky. Plegridy naplnené injekčné pero sa nesmie používať, ak je kvapalina sfarbená, kalná alebo obsahuje plávajúce častice. Kvapalina v liekovom okienku musí byť číra a bezfarebná.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na prirodzený alebo rekombinantný interferón beta alebo peginterferón alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Pacienti s prebiehajúcou ťažkou depresiou a/alebo samovražednými myšlienkami (pozri časti 4.4
a 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže
podaného lieku.

Poškodenie pečene

Boli hlásené zvýšené sérové koncentrácie hepatálnych transamináz, hepatitída, autoimunitná hepatitída
a zriedkavé prípady závažného zlyhania pečene s liekmi s obsahom interferónu beta. Pri používaní peginterferónu beta-1a bolo pozorované zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov. U pacientov sa majú sledovať prejavy poškodenia pečene (pozri časť 4.8).

Depresia


U pacientov s anamnézou depresívnych porúch sa má pri podávaní peginterferónu beta-1a postupovať
opatrne (pozri časť 4.3). U pacientov s roztrúsenou sklerózou a v spojení s používaním interferónu sa zvyšuje frekvencia výskytu depresií. Pacienti majú byť upozornení, aby akékoľvek príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok ihneď hlásili predpisujúcemu lekárovi.

Pacienti s prejavujúcou sa depresiou majú byť počas liečby starostlivo sledovaní a náležite liečení. Má sa zvážiť zastavenie liečby peginterferónom beta-1a (pozri časť 4.8).

Reakcie precitlivenosti


Boli hlásené závažné reakcie precitlivenosti, vrátane prípadov anafylaxie, ako zriedkavá komplikácia liečby
interferónom beta, vrátane peginterferónu beta-1a. Pacientov je potrebné poučiť, že ak spozorujú prejavy
a príznaky anafylaxie alebo závažnej precitlivenosti, musia liečbu peginterferónom beta-1a ukončiť
a vyhľadať okamžitú lekársku starostlivosť. Liečba peginterferónom beta-1a sa nesmie opätovne začať (pozri časť 4.8).

Reakcie v mieste vpichu

Pri subkutánnom podávaní interferónu beta boli hlásené reakcie v mieste vpichu, vrátane nekrózy v mieste
vpichu. Pacienti majú byť zaučení do používania aseptickej injekčnej techniky, aby sa minimalizovalo riziko reakcií v mieste vpichu. Postup pacienta pri samostatnom podávaní injekcie sa má opakovane kontrolovať,
najmä ak sa vyskytli reakcie v mieste podania. Pacient má byť poučený, že ak spozoruje prasknutú kožu, čo

môže byť sprevádzané opuchom alebo únikom kvapaliny z miesta podania injekcie, má o tom informovať lekára. Počas klinického skúšania sa u jedného pacienta liečeného peginterferónom beta-1a vyskytla nekróza v mieste subkutánneho vpichu peginterferónu beta-1a. Rozhodnutie o prerušení liečby po výskyte nekrózy na jedinom mieste vpichu závisí od rozsahu nekrózy (pozri časť 4.8).

Pokles krvných elementov v periférnejkrvi


U pacientov, ktorí dostávali interferón beta, boli hlásené prípady poklesu počtu všetkých typov krvných
buniek vrátane zriedkavej pancytopénie a ťažkej trombocytopénie. U pacientov liečených peginterferónom beta-1a boli pozorované cytopénie vrátane zriedkavej ťažkej neutropénie a trombocytopénie. U pacientov sa má monitorovať výskyt príznakov a prejavov zníženého počtu krvných buniek v periférnej krvi (pozri
časť 4.8).

Poruchy funkcie obličiek a močových ciest


Nefrotický syndróm (skupinový účinok)
Počas liečby liekmi obsahujúcimi interferón beta boli hlásené prípady nefrotického syndrómu s rôznymi základnými nefropatiami vrátane kolabujúcej fokálne segmentálnej glomerulosklerózy (FSGS), nefropatie s minimálnymi zmenami glomerulov (MCD), membránovej proliferatívnej glomerulonefritídy (MPGN)
a membránovej glomerulopatie (MGN). Prípady boli hlásené v rôznom čase v priebehu liečby liekmi
obsahujúcimi interferón beta a môžu sa vyskytnúť po niekoľkých rokoch liečby interferónmi beta. Odporúča sa pravidelné sledovanie prvých prejavov alebo príznakov, napr. edému, proteinúrie a poruchy funkcie obličiek, predovšetkým u pacientov so zvýšeným rizikom ochorenia obličiek. Vyžaduje sa okamžitá liečba nefrotického syndrómu a zváženie ukončenia liečby peginterferónom beta-1a.

Ťažká porucha funkcie obličiek
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má pri podávaní peginterferónu beta-1a postupovať opatrne.

Trombotická mikroangiopatia (TMA) (skupinový účinok)


Boli hlásené prípady TMA, prejavujúce sa ako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) alebo
hemolyticko-uremický syndróm (HUS), vrátane smrteľných prípadov u liekov s obsahom interferónu beta. Prípady boli hlásené v rôznych časových intervaloch liečby a môžu sa vyskytnúť po niekoľkých týždňoch až rokoch po začatí liečby interferónom beta. K prvým klinickým prejavom patrí trombocytopénia, nový nástup hypertenzie, pyrexia, príznaky týkajúce sa nervovej sústavy (napr. zmätenosť, paréza) a porucha funkcie obličiek. Laboratórne nálezy indikujúce TMA zahŕňajú zníženie počtu krvných doštičiek, zvýšenú sérovú koncentráciu laktát-dehydrogenázy (LDH) v dôsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentáciu erytrocytov)
v krvnom nátere. Preto, ak sa objavia klinické prejavy TMA, odporúča sa ďalšie testovanie počtu krvných
doštičiek, sérovej LDH, krvných náterov a funkcie obličiek. Ak je TMA diagnostikovaná, vyžaduje sa okamžitá liečba (so zvážením výmeny plazmy) a okamžité zastavenie podávania peginterferónu beta-1a.

Laboratórne nálezy mimo normy

S používaním interferónov sú spojené laboratórne nálezy mimo normy. Okrem laboratórnych testov
odporúčaných u pacientov s roztrúsenou sklerózou sa navyše odporúča vyšetrenie celkového
a diferenciálneho leukogramu, počtu krvných doštičiek a biochemické vyšetrenia krvi vrátane pečeňových funkčných testov (napr. aspartátaminotransferázy (AST), alanínaminotransaminázy (ALT)) pred začatím liečby peginterferónom beta-1a a v následných pravidelných intervaloch, aj keď nie sú prítomné klinické príznaky.

U pacientov s myelosupresiou môže byť potrebné intenzívnejšie sledovanie krvného obrazu vrátane diferenciálneho leukogramu a počtu krvných doštičiek.

Pri používaní liekov s interferónom beta boli pozorované hypotyreóza a hypertyreóza. U pacientov
s anamnézou porúch funkcie štítnej žľazy alebo pri klinickej indikácii je potrebné vykonávať pravidelnú kontrolu funkcie štítnej žľazy.

Záchvat

Peginterferón beta-1a sa má podávať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou záchvatov, u pacientov
liečených antiepileptikami, najmä ak ich epilepsia nie je antiepileptikami adekvátne kontrolovaná (pozri časť 4.8).

Ochorenie srdca


U pacientov liečených interferónom beta bolo hlásené zhoršenie ochorenia srdca. Frekvencia výskytu
srdcovocievnych príhod bola podobná v skupine s peginterferónom beta-1a (125 mikrogramov raz za
2 týždne) ako v skupine na placebe (7 % v každej skupine). V štúdii ADVANCE neboli hlásené žiadne závažné srdcovocievne príhody u pacientov liečených peginterferónom beta-1a. Napriek tomu je potrebné u pacientov s anamnézou závažného srdcového ochorenia, ako napríklad kongestívneho zlyhávania srdca, koronárnej choroby srdca alebo arytmie, sledovať, či nedochádza k zhoršovaniu srdcového ochorenia, a to najmä na začiatku liečby.

Imunogenita

U pacientov sa môžu vytvoriť protilátky proti peginterferónu beta-1a. Údaje získané od pacientov liečených
subkutánnym peginterferónom beta-1a v trvaní do 2 rokov naznačujú, že u menej ako 1 % (5/715) pacientov sa vytvorili perzistentné neutralizujúce protilátky proti interferónu beta-1a obsiahnutému v peginterferóne beta-1a. Neutralizujúce protilátky môžu znižovať klinickú účinnosť. Vznik protilátok proti interferónovej časti peginterferónu beta-1a však nemal žiadny pozorovateľný vplyv na bezpečnosť alebo klinickú účinnosť, analýza však bola limitovaná nízkym výskytom imunogenity.

U 3 % pacientov (18/681) sa vytvorili perzistentné protilátky proti PEG časti peginterferónu beta-1a.
V uskutočnenom klinickom skúšaní nemala tvorba protilátok proti PEG časti peginterferónu beta-1a žiadny pozorovateľný vplyv na bezpečnosť alebo klinickú účinnosť (vrátane ročnej miery výskytu relapsov, MRI
lézií a progresie zneschopnenia).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa má pri podávaní peginterferónu beta-1a postupovať
opatrne a má sa zvážiť dôslednejšie sledovanie pacientov. U pacientov sa majú sledovať prejavy poškodenia pečene a opatrnosť je potrebná, ak sa interferóny podávajú súbežne s inými liekmi, spájanými s poškodením
pečene (pozri časti 4.8 a 5.2).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg), t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. V klinických štúdiách sa preukázalo, že pacienti s roztrúsenou sklerózou môžu počas relapsov dostávať peginterferón beta-1a aj kortikosteroidy. Bolo hlásené, že interferóny znížili aktivitu enzýmov závislých od pečeňového cytochrómu P450 u ľudí a zvierat. Opatrne sa má postupovať v prípade podávania peginterferónu beta-1a v kombinácii s liekmi, ktoré majú úzky terapeutický index, a ktorých klírens je závislý predovšetkým od pečeňového systému cytochrómu P450, napr. s niektorými skupinami antiepileptík a antidepresív.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita

Veľké množstvo údajov (viac ako 1 000 ukončených gravidít) z registrov a zo skúseností po uvedení lieku na
trh nenaznačuje zvýšené riziko závažných vrodených anomálií po expozícii interferónu beta pred počatím alebo takejto expozícii počas prvého trimestra gravidity. Dĺžka expozície počas prvého trimestra je však neistá, pretože údaje sa zbierali, keď bolo použitie interferónu beta kontraindikované počas gravidity,
a liečba sa pravdepodobne prerušila, keď sa zistila a/alebo potvrdila gravidita. Skúsenosti s expozíciou počas
druhého a tretieho trimestra sú veľmi obmedzené.

Na základe údajov týkajúcich sa zvierat (pozri časť 5.3) existuje potenciálne zvýšené riziko spontánneho potratu. Riziko spontánnych potratov u tehotných žien vystavených interferónu beta sa nedá primerane vyhodnotiť na základe v súčasnosti dostupných údajov, tieto údaje však zatiaľ nenaznačujú zvýšené riziko.
Ak si to klinický stav vyžaduje, používanie peginterferónu beta-1a počas gravidity sa môže zvážiť. Dojčenie

Nie je známe, či sa peginterferón beta-1a vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné obmedzené informácie
o prenose interferónu beta-1a do ľudského mlieka spolu s chemickými/fyziologickými vlastnosťami interferónu beta naznačujú, že hladiny interferónu beta-1a vylučovaného do ľudského mlieka sú zanedbateľné. Neočakávajú sa žiadne škodlivé účinky u dojčeného novorodenca/dojčaťa.
Peginterferón beta-1a sa môže používať v období dojčenia. Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o účinkoch peginterferónu beta-1a na ľudskú fertilitu. Pri veľmi
vysokých dávkach boli na zvieratách pozorované účinky vedúce k anovulácii (pozri časť 5.3). Nie sú
k dispozícii žiadne informácie o účinkoch peginterferónu beta-1a na fertilitu samcov u zvierat.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Peginterferón beta-1a nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie na liek (ADR) (s vyššou incidenciou ako pri placebe) pre peginterferón beta-
1a 125 mikrogramov podávanom subkutánne každé 2 týždne boli erytém v mieste vpichu, príznaky podobné chrípke, pyrexia, bolesť hlavy, myalgia, triaška, bolesť v mieste vpichu, asténia, svrbenie v mieste vpichu
a artralgia.
Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou, ktorá viedla k ukončeniu liečby peginterferónom beta-1a
125 mikrogramov subkutánne každé 2 týždne, bolo ochorenie podobné chrípke (<1 %).

Tabuľkovýprehľadnežiaducichreakciíprisubkutánnomspôsobepodávania
V klinických štúdiách celkom 1 468 pacientov dostávalo peginterferón beta-1a subkutánne až do 278
týždňov s celkovým expozičným ekvivalentom 4 217 pacientorokov. 1 285 pacientov bolo liečených aspoň
1 rok, 1 124 pacientov bolo liečených aspoň 2 roky, 947 pacientov bolo liečených aspoň 3 roky
a 658 pacientov bolo liečených peginterferónom beta-1a aspoň 4 roky. Skúsenosti z randomizovanej nekontrolovanej fázy (2. rok) štúdie ADVANCE a rozšírenej štúdie ATTAIN (liek podávaný až 4 roky) boli
zhodné so skúsenosťami z 1-ročnej, placebom kontrolovanej fázy štúdie ADVANCE.

V tabuľke 2 sú zosumarizované ADR (incidencia vyššia ako pri placebe a s pravdepodobnou kauzalitou)
u 512 pacientov liečených peginterferónom beta-1a v dávke 125 mikrogramov subkutánne každé 2 týždne
a u 500 pacientov, ktorí až do 48 týždňov dostávali placebo, a údaje po uvedení lieku na trh.

ADR sú uvedené s použitím odporúčanej terminológie MedDRA podľa tried orgánových systémov. Frekvencia nežiaducich reakcií je vyjadrená podľa nasledujúcich kategórií:
- Veľmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)
- Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
- Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
- Neznáme (z dostupných údajov)

Tabuľka 2 Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Trieda orgánových systémov MedDRA	Nežiaduca reakcia	Kategória frekvencie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Trombocytopénia	Menej časté
	Trombotická mikroangiopatia vrátane trombotickej trombocytopenickej purpury/hemolyticko-uremického syndrómu*	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému	Angioedém	Menej časté
	Reakcie precitlivenosti
	Anafylaxia1	Neznáme
Psychické poruchy	Depresia	Časté
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Veľmi časté
	Záchvat	Menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Pľúcna artériová hypertenzia┼	Neznáme
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nevoľnosť	Časté
	Vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Alopécia$	Časté
	Pruritus
	Žihľavka	Menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Myalgia	Veľmi časté
	Artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest	Nefrotický syndróm, glomeruloskleróza	Zriedkavé

T rieda orgánových systémov MedDRA	N ežiaduca reakcia	K ategória frekvencie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Ochorenie podobné chrípke	Veľmi časté
	Pyrexia
	Triaška
	Erytém v mieste vpichu
	Bolesť v mieste vpichu
	Svrbenie v mieste vpichu
	Asténia
	Hypertermia	Časté
	Zápal v mieste vpichu
	Bolesť
	Hematóm v mieste vpichu
	Opuch v mieste vpichu
	Edém v mieste vpichu
	Vyrážka v mieste vpichu
	Pocit tepla v mieste vpichu
	Zmena farby miesta vpichu
	Nekróza v mieste vpichu	Zriedkavé
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšená hladiny alanínaminotransferázy	Časté
	Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
	Zvýšená hladina gama- glutamyltransferázy
	Znížený počet bielych krviniek
	Znížená hladina hemoglobínu
	Zvýšená telesná teplota
	Znížený počet krvných doštičiek	Menej časté

* Vzťahuje sa na celú skupinu liekov obsahujúcich interferón beta (pozri časť 4.4).
┼ Vzťahuje sa na skupinu liekov obsahujúcich interferón, pozri nižšie časť Pľúcna artériová hypertenzia.
$  Vzťahuje sa na skupinu liekov obsahujúcich interferón.
1 Nežiaduce reakcie vychádzajúce iba z obdobia po uvedení lieku na trh

Popis vybraných nežiaducich reakciíprisubkutánnomspôsobepodávania

Príznaky podobné chrípke
Ochorenie podobné chrípke bolo pozorované u 47 % pacientov liečených 125 mikrogramami peginterferónu beta-1a každé 2 týždne a u 13 % pacientov dostávajúcich placebo. Frekvencia výskytu príznakov podobných
chrípke (napr. ochorenie podobné chrípke, triaška, hyperpyrexia, muskuloskeletálne bolesti, myalgia, bolesti, pyrexia) bola najvyššia v začiatočnej fáze liečby a všeobecne klesala v priebehu prvých 6 mesiacov. U 90 %
pacientov, ktorí hlásili príznaky podobné chrípke, boli tieto príznaky mierne alebo stredne závažné. Žiadne neboli považované za závažné. Menej ako 1 % pacientov liečených peginterferónom beta-1a počas placebom kontrolovanej fázy štúdie ADVANCE muselo liečbu ukončiť kvôli príznakom podobným chrípke. Otvorená
štúdia u pacientov, ktorí prechádzali z liečby interferónom beta na peginterferón beta-1a, hodnotila nástup
a trvanie preventívne liečených príznakov podobných chrípke. U pacientov s príznakmi podobnými chrípke bol medián doby do nástupu po injekcii 10 hodín (medzikvartilový rozsah v rozmedzí 7 až 16 hodín)
a medián dĺžky trvania bol 17 hodín (medzikvartilový rozsah v rozmedzí 12 až 22 hodín).

Reakcie v mieste vpichu
U 66 % pacientov liečených peginterferónom beta-1a 125 mikrogramov každé 2 týždne boli hlásené reakcie
v mieste vpichu (napr. erytém v mieste vpichu, bolesť, svrbenie či edém), pričom v skupine na placebe k nim došlo len u 11 % pacientov. Najčastejšie hlásenou reakciou v mieste vpichu bol erytém. U 95 % pacientov, ktorí hlásili reakcie v mieste vpichu, boli tieto reakcie mierne alebo stredne závažné. Jedného pacienta
z 1 468 liečených peginterferónom beta-1a v klinických štúdiách postihla nekróza miesta vpichu, ktorá bola

zvládnutá štandardnou liečbou.

Odchýlky hepatálnych transamináz
Zvýšenie hladín hepatálnych transamináz bolo častejšie u pacientov liečených peginterferónom beta-1a
v porovnaní s pacientmi na placebe. Väčšina zvýšení koncentrácie enzýmu bola < 3-násobok hornej hranice normy (ULN). Zvýšenie hladín alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (> 5-násobok ULN) bolo
hlásené u 1 % a < 1 % pacientov na placebe v uvedenom poradí a u 2 % a < 1 % pacientov liečených
peginterferónom beta-1a v uvedenom poradí. Zvýšenie sérových koncentrácií hepatálnych transamináz spolu so zvýšeným bilirubínom bolo pozorované u dvoch pacientov s odchýlkami pečeňových testov prítomnými
už pred začatím liečby peginterferónom beta-1a v klinických skúšaniach. Oba prípady sa po ukončení liečby
liekom upravili.

Hematologické poruchy
Pokles počtu bielych krviniek (white blood cells, WBC) na < 3,0 x 109/l bol pozorovaný u 7 % pacientov liečených peginterferónom beta-1a a u 1 % pacientov dostávajúcich placebo. U pacientov liečených
peginterferónom beta-1a zostal priemerný počet WBC v normálnom rozpätí. Znížené počty WBC neboli spojené so zvýšeným rizikom infekcií ani závažných infekcií. Frekvencia výskytu potenciálne klinicky významného poklesu počtu lymfocytov (< 0,5 x 109/l) (< 1 %), počtu neutrofilov (≤ 1,0 x 109/l) (< 1 %)
a počtu krvných doštičiek (≤ 100 x 109/l) (≤ 1 %) bola podobná v skupine pacientov liečených peginterferónom beta-1a ako v skupine pacientov dostávajúcich placebo. U pacientov liečených
peginterferónom beta-1a boli hlásené dva závažné prípady: u jedného pacienta (< 1 %) sa vyskytla ťažká trombocytopénia (počet krvných doštičiek < 10 x 109/l), u ďalšieho pacienta ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 109/l). U oboch pacientov sa počty krvných buniek upravili následne po ukončení liečby peginterferónom beta-1a. U pacientov liečených peginterferónom beta-1a bol pozorovaný mierny pokles počtu erytrocytov (red blood cells, RBC). Frekvencia výskytu potenciálne klinicky významného poklesu počtu erytrocytov (< 3,3 x 1012/l) bola podobná v skupine pacientov liečených peginterferónom beta-1a ako v skupine pacientov dostávajúcich placebo.

Reakcie precitlivenosti
Reakcie precitlivenosti boli pozorované u 16 % pacientov liečených peginterferónom beta-1a
125 mikrogramov každé 2 týždne a u 14 % pacientov dostávajúcich placebo. Závažné reakcie precitlivenosti
(napr. angioedém, žihľavka) sa vyskytli u menej ako 1 % pacientov liečených peginterferónom beta-1a
a k zotaveniu došlo zakrátko po nasadení antihistaminík a/alebo kortikosteroidov. Po uvedení lieku na trh boli po podaní peginterferónu beta-1a hlásené závažné reakcie precitlivenosti, vrátane prípadov anafylaxie (s neznámou frekvenciou).

Pľúcna artériová hypertenzia

Pri používaní liekov obsahujúcich interferón beta boli hlásené prípady pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH). Udalosti boli hlásené v rôznych časových intervaloch až do niekoľkých rokov po začatí liečby interferónom beta.

Intramuskulárna cesta podávania
V otvorenej skríženej štúdii, ktorej cieľom bolo vyhodnotiť bioekvivalentnosť jednorazovej dávky
125 mikrogramov peginterferónu beta-1a podanej subkutánnou aj intramuskulárnou injekciou zdravým dobrovoľníkom, sa zúčastnilo 136 osôb.
Najčastejšie hlásené nežiaduce udalosti (s frekvenciou výskytu >10 % v každej skupine) počas oboch období liečby boli triaška (35,6 % pri i.m. podaní oproti 26,9 % pri s.c. podaní), bolesť (22,0 % pri i.m. podaní
oproti 14,2 % pri s.c. podaní), bolesť v mieste vpichu (11,4 % pri i.m. podaní oproti 14,9 % pri s.c. podaní), erytém v mieste vpichu (2,3 % pri i.m. podaní oproti 25,4 % pri s.c. podaní) a bolesť hlavy (35,6 % pri i.m. podaní oproti 41,0 % pri s.c. podaní).
Nižšia frekvencia výskytu reakcií v mieste vpichu bola hlásená pri intramuskulárnom podaní (14,4 %)
v porovnaní so subkutánnym podaním (32,1 %).

Abnormálne hladiny proteínu v moči boli hlásené u 1/130 (0,8 %) v skupine, ktorej bol liek podaný subkutánne, a u 4/131 (3,1 %) v skupine s intramuskulárnym podaním bez akýchkoľvek pridružených nežiaducich reakcií na liek.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania má byť pacient hospitalizovaný, aby sa pozoroval, a je potrebné podať vhodnú podpornú liečbu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká a imunomodulátory; imunostimulanciá; interferóny, ATC kód:
L03AB13

Peginterferón beta-1a je interferón beta-1a konjugovaný s jednou lineárnou 20 000 Da molekulou metoxypolyetylénglykol-O-2-metylpropionaldehydu (20 kDa mPEG-O-2-metylpropionaldehyd) so stupňom substitúcie 1 mol polyméru/mol proteínu. Priemerná molekulová hmotnosť je približne 44 kDa, z čoho proteínová časť tvorí asi 23 kDa.

Mechanizmus účinku

Mechanizmus účinku peginterferónu beta-1a pri roztrúsenej skleróze nie je kompletne známy. Peginterferón
beta-1a sa viaže na interferónový receptor typu I na povrchu buniek a vyvoláva kaskádu vnútrobunkových reakcií, vedúcich k regulácii interferón-responzívnej expresie génov. Biologické účinky, ktoré môžu byť sprostredkované peginterferónom beta-1a, zahŕňajú zvýšenú expresiu protizápalových cytokínov (napr. IL-4, IL-10, IL-27), zníženú expresiu prozápalových cytokínov (napr. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) a inhibíciu migrácie aktivovaných T-buniek cez hematoencefalickú bariéru; uplatňovať sa však môžu aj ďalšie mechanizmy. Nie je známe, či mechanizmus účinku peginterferónu beta-1a pri roztrúsenej skleróze je sprostredkovaný rovnakou cestou ako biologické účinky popísané vyššie, keďže patofyziológia roztrúsenej sklerózy nie je dostatočne objasnená.

Farmakodynamické účinky

Peginterferón beta-1a je interferón beta-1a konjugovaný s jednou lineárnou 20 kDa molekulou
metoxypolyetylénglykolu cez alfa-aminoskupinu N-terminálneho zvyšku aminokyseliny.

Interferóny patria do skupiny prirodzene sa vyskytujúcich proteínov vznikajúcich v bunkách ako reakcia na biologické a chemické podnety a zúčastňujú sa na mnohých bunkových reakciách antivírusového, antiproliferatívneho a imunomodulačného charakteru. Farmakologické vlastnosti peginterferónu beta-1a sú zhodné s vlastnosťami interferónu beta-1a a predpokladá sa, že sú sprostredkované proteínovou časťou molekuly.

Farmakodynamická odpoveď bola hodnotená meraním indukcie interferón-responzívnych génov vrátane tých, ktoré kódujú 2′,5′-oligoadenylátsyntetázu (2′,5′-OAS), proteín A (MxA) zodpovedný za rezistenciu na myxovírus, a niekoľkých chemokínov a cytokínov, ako aj neopterínu (D-erytro-1,2,3-trihydroxypropylpte- rínu), produktu interferónom indukovaného enzýmu GTP-cyklohydroláza I. Génová indukcia bola
u zdravých ľudských jedincov vyššia z hľadiska maximálnej koncentrácie a expozície (plocha pod časovou

krivkou koncentrácie) pri peginterferóne beta-1a v porovnaní s nepegylovaným interferónom beta-1a (IM)
pri podaní dávky s rovnakou aktivitou (6 MIU). Táto odpoveď bola udržiavaná a predĺžená pri
peginterferóne beta-1a, pričom zvýšenia boli zistiteľné až 15 dní v porovnaní so 4 dňami pri nepegylovanom interferóne beta-1a. Zvýšené koncentrácie neopterínu boli pozorované u zdravých jedincov, ako aj
u pacientov s roztrúsenou sklerózou liečených peginterferónom beta-1a, pričom toto zvýšenie ostalo zachované počas 10 dní v porovnaní s 5 dňami pozorovanými pri nepegylovanom interferóne beta-1a. Koncentrácie neopterínu sa vrátia na východiskovú hodnotu po dvojtýždňovom intervale.

Klinická účinnosť abezpečnosťprisubkutánnomspôsobepodávania

Účinnosť a bezpečnosť peginterferónu beta-1a bola hodnotená na základe údajov z prvého, placebom
kontrolovaného roku 2-ročného randomizovaného, dvojito zaslepeného klinického skúšania u pacientov
s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou (štúdia ADVANCE). 1 512 pacientov bolo randomizovaných do skupín, v ktorých bol pacientom subkutánne podávaný peginterferón beta-1a v dávke 125 mikrogramov každé 2 (n = 512) alebo 4 (n = 500) týždne, pričom ostatní pacienti dostávali placebo (n = 500).

Primárny ukazovateľ bola ročná miera relapsov (ARR) v priebehu 1 roka. Dizajn skúšania a demografické údaje pacientov sú uvedené v tabuľke 3.

Nie sú k dispozícii údaje z klinických štúdií účinnosti/bezpečnosti, v ktorých by sa priamo porovnával pegylovaný a nepegylovaný interferón beta-1a, ani údaje o pacientoch, u ktorých došlo k zmene liečby z nepegylovaného na pegylovaný interferón alebo opačne.

Tabuľka 3: Dizajn štúdie

Dizajn štúdie
Anamnéza ochorenia	Pacienti s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou najmenej s 2 relapsmi v predchádzajúcich 3 rokoch a s 1 relapsom v predchádzajúcom roku s EDSS ≤ 5,0
Ďalšie sledovanie	1 rok
Populácie v štúdii	83 % predtým neliečených pacientov 47 % ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku 38 % najmenej 1 Gd+ lézia pri začiatočnom hodnotení 92 % ≥ 9 T2 lézií pri vstupe do štúdie 16 % EDSS ≥ 4 17 % predtým liečených pacientov
Začiatočné charakteristiky
Priemerný vek (roky)	37
Priemer/medián trvania ochorenia (roky)	3,6/2,0
Priemerný počet relapsov počas posledných 3 rokov	2,5
Priemerné skóre EDSS pri začiatočnom hodnotení	2,5

RRMS: relaps-remitujúca roztrúsená skleróza
EDSS: Expanded Disability Status Scale – rozšírená stupnica stavu zneschopnenia
Gd+: sýtenie gadolíniom

Peginterferón beta-1a podávaný každé 2 týždne výrazne znížil ročný výskyt relapsov (ARR) o 36 %
v porovnaní s placebom (p=0,007) počas jedného roka (tabuľka 4), pričom rovnaké zníženie ARR bolo pozorované v podskupinách definovaných demografickými parametrami alebo začiatočými charakteristikami ochorenia. Peginterferón beta-1a tiež významne znížil riziko relapsu o 39 % (p=0,0003), riziko
pretrvávajúcej progresie zneschopnenia po 12 týždňoch o 38 % (p=0,0383) a po 24 týždňoch (post-hoc
analýza) o 54 % (p=0,0069), počet nových alebo novozväčšených T2 lézií o 67 % (p<0,0001), počet Gd sa sýtiacich lézií o 86 % (p<0,0001) a počet nových T1 hypointenzívnych lézií v porovnaní s placebom o 53 %
(p<0,0001). Účinok liečby bol pozorovateľný už po 6 mesiacoch pri dávke peginterferónu beta-1a
125 mikrogramov každé 2 týždne ako 61 % zníženie (p<0,0001) výskytu nových alebo novozväčšených T2

lézií v porovnaní s placebom. V hodnotení ukazovateľov relaps a MRI po prvom roku preukázalo dávkovanie peginterferónom beta-1a 125 mikrogramov každé dva týždne číselne vyššiu účinnosť liečby ako dávkovanie peginterferónom beta-1a raz za štyri týždne.

Výsledky po 2 rokoch potvrdili, že účinnosť zostala nezmenená aj po placebom kontrolovanom prvom roku štúdie. V post-hoc analýze ukazovateľov, zahrnujúcich ARR (24 %, p=0,0209), riziko relapsu (24 %, p=0,0212), riziko progresie zneschopnenia pretrvávajúce po dobu 24-týždňov(36 %, p=0,0459) a MRI (nové/zväčšené T2 60 %, Gd+ 71 % a nové T1 hypointenzívne lézie 53 %; p<0,0001 pre všetky), boli
u pacientov, ktorí dostávali peginterferón beta-1a každé 2 týždne, preukázané štatisticky významné zníženia
v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali dávku peginterferónu beta-1a každé 4 týždne počas 2 rokov.
V rozšírenej štúdii ATTAIN bola dlhodobá účinnosť peginterferónu beta-1a udržaná pri kontinuálnej liečbe až 4 roky, ako je znázornené klinickými a MRI parametrami aktivity ochorenia roztrúsenej sklerózy.
Z celkového počtu 1 468 pacientov pokračovalo v liečbe peginterferónom beta-1a 658 pacientov aspoň
4 roky.

Výsledky tejto štúdie sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Klinické a MRI výsledky

	Placebo	Peginterferón beta- 1a 125 µg každé 2 týždne	Peginterferón beta-' 1a 125 µg každé 4 týždne
Klinické ukazovatele
N	500	512	500
Ročný výskyt relapsov	0,397	0,256	0,288
Relatívny podiel 95 % IS P-hodnota		0,64 0,50 – 0,83 p=0,0007	0,72 0,56 – 0,93 p=0,0114
Podiel pacientov s relapsom	0,291	0,187	0,222
HR 95 % IS P-hodnota		0,61 0,47 – 0,80 p=0,0003	0,74 0,57 – 0,95 p=0,020
Podiel pacientov s 12-týždňovou potvrdenou progresiou zneschopnenia*	0,105	0,068	0,068
HR 95 % IS P-hodnota		0,62 0,40 – 0,97 p=0,0383	0,62 0,40 – 0,97 p=0,0380
Podiel pacientov s 24-týždňovou potvrdenou progresiou zneschopnenia*	0,084	0,040	0,058
HR 95 % IS P-hodnota		0,46 (0,26 – 0,81) p=0,0069	0,67 (0,41 – 1,10) p=0,1116
MRI ukazovatele
N	476	457	462
Priemerný (medián) počet nových alebo novozväčšených hyperintenzívnych lézií (rozsah)	13,3 [6,0] (0 – 148)	4,1 [1,0] (0 – 69)	9,2 [3,0] (0 – 113)
Podiel priemerného počtu lézií (95 % IS) P-hodnota		0,33 (0,27; 0,40) p≤0,0001	0,72 (0,60; 0,87) p=0,0008
Priemerný (medián) počet Gd sa sýtiacich lézií (rozsah)	1,4^ [0,0] (0 – 39)	0,2 [0,0] (0 – 13)	0,9 [0,0] (0 – 41)
% zníženia versus placebo P-hodnota		86 p<0,0001	36 p=0,0738
Priemerný (medián) počet T1 hypointenzívnych lézií (rozsah)	3,8 [1,0] (0 – 56)	1,8 [0,0] (0 – 39)	3,1 [1,0] (0 – 61)
% zníženia versus placebo P-hodnota		53 p˂0,0001	18 0,0815

HR: Pomer rizík
IS: Interval spoľahlivosti
* Pretrvávajúca progresia zneschopnenia bola definovaná ako zvýšenie o najmenej 1 bod oproti východiskovej hodnote EDSS ≥ 1 alebo l,5-bodové zvýšenie u pacientov s východiskovou hodnotou
EDSS =0, pretrvávajúca počas 12/24 týždňov.
^n=477
Pacienti, ktorí nereagovali na predchádzajúcu liečbu roztrúsenej sklerózy, neboli zahrnutí do štúdie. Podskupiny pacientov s vyššou aktivitou ochorenia boli definované na základe počtu relapsov a MRI kritérií
uvedených nižšie, s nasledovnými výsledkami účinnosti:

- U pacientov s ≥ 1 relapsom v predchádzajúcom roku a ≥ 9 T2 léziami alebo ≥ 1 Gd+ léziou
(n=1 401) bol ročný výskyt relapsov v prvom roku 0,39 v skupine na placebe, 0,29 v skupine na peginterferóne beta-1a každé 4 týždne a 0,25 v skupine na peginterferóne beta-1a každé 2 týždne. Výsledky v tejto podskupine boli zhodné s výsledkami v celkovej populácii.

- U pacientov s ≥ 2 relapsmi v predchádzajúcom roku a aspoň s 1 Gd+ léziou (n=273) bol ročný výskyt relapsov v prvom roku 0,47 v skupine na placebe, 0,35 v skupine na peginterferóne beta-1a každé 4 týždne a 0,33 v skupine na peginterferóne beta-1a každé 2 týždne.
Výsledky v tejto podskupine boli numericky zhodné s výsledkami v celkovej populácii, ale neboli
štatisticky významné.

Štúdiabioekvivalentnostiprei.m.  a s.c.podávanie
V otvorenej skríženej štúdii, ktorej cieľom bolo vyhodnotiť bioekvivalentnosť jednorazových dávok
125 mikrogramov lieku Plegridy podávaných subkutánnou aj intramuskulárnou injekciou zdravým dobrovoľníkom, sa zúčastnilo 136 osôb.

Koncetrácia neopterínu v sére, ktorá je markerom aktivity interferónu beta, bola vo farmakodynamickej analýze maraná po intramuskulárnom a subkutánnom podaní 125 mikrogramoch peginterferónu beta-1a.

Koncentrácia neopterínu v sére oproti profilom času po podaní jednorazových dávok 125 mikrogramov peginterferónu beta-1a subkutánne alebo 125 mikrogramov peginterferónu beta-1a intramuskulárne bola podobná, pričom maximálnu koncentráciu (Epeak) dosiahli pri strednom ETmax po 40,1 hodinách
a 44,0 hodinách v uvedenom poradí. Geometrický priemer hladín neopterínu sa zvýšil z východiskovej
hodnoty na maximálnu koncentráciu podobne u oboch ciest injekčného podávania, a to so zvýšením z 8,0 na
22,6 nmol/l pri subkutánnom podaní a z 8,1 na 23,2 nmol/l pri intramuskulárnom podaní. Celkové systémové expozície neopterínu (EAUC0-336h a EAUC0-504h) boli u oboch ciest podávania podobné.

Vzhľadom na preukázanú bioekvivalentnosť medzi i.m. a s.c. cestou podávania sa očakáva, že bude pri i.m. aj s.c. podávaní peginterferónu beta-1a podobný profil účinnosti.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Plegridy v jednej alebo
vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe roztrúsenej sklerózy (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Polčas peginterferónu beta-1a v sére je predĺžený v porovnaní s nepegylovaným interferónom beta-1a. Sérová koncentrácia peginterferónu beta-1a bola úmerná dávke v rozsahu od 63 do 188 mikrogramov, ako bolo pozorované v štúdii po jednorazovom a opakovanom podaní dávok zdravým jedincom. Farmakokinetika pozorovaná u pacientov s roztrúsenou sklerózou bola zhodná s farmakokinetikou
u zdravých jedincov.

Absorpcia

Po subkutánnom podaní peginterferónu beta-1a pacientom s roztrúsenou sklerózou bola maximálna
koncentrácia dosiahnutá po 1 až 1,5 dňoch od podania dávky. Pozorovaná Cmax (priemer±SE) bola
280 ± 79 pg/ml po opakovaných dávkach 125 mikrogramov každé dva týždne.

Subkutánne podanie peginterferónu beta-1a spôsobilo približne 4-; 9- a 13-násobne vyššie hodnoty expozície
(AUC168h) a približne 2-; 3,5- a 5-násobne vyššiu Cmax po jednorazovejdávke 63 (6 MIU), 125 (12 MIU)
a 188 (18 MIU) mikrogramov v porovnaní s intramuskulárnym podaním 30 (6 MIU) mikrogramov
nepegylovaného beta-1a.

D is t ri b úcia


Po opakovanom subkutánnom podávaní 125 mikrogramových dávok každé dva týždne,bol distribučný
objem, neupravený podľa biologickej dostupnosti (priemer±SE), 481 ± 105 l.

Biotransformácia a eliminácia

Bolo zistené, že hlavnou cestou vylučovania peginterferónubeta-1a je eliminácia močom (obličkami).
Proces kovalentnej konjugácie PEG časti k proteínu môže zmeniť in vivo vlastnosti nemodifikovaného proteínu, teda aj znížiť renálny klírens a spomaliť proteolýzu a predĺžiť tak polčas zotrvania v cirkulácii. Rovnako u zdravých dobrovoľníkov bol polčas (t1/2) peginterferónu beta-1a približne dvakrát dlhší ako nepegylovaného interferónu beta-1a. U pacientov s roztrúsenou sklerózou v stabilizovanom stave bol zistený t1/2 (priemer±SE) peginterferónu beta-1a 78 ± 15 hodín. Priemerný klírens v rovnovážnom stave bol
pre peginterferón beta-1a 4,1 ± 0,4 l/h.

Osobitné populácie


Starší pacienti
Klinické skúsenosti s pacientmi staršími ako 65 rokov sú obmedzené. Z výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy (u pacientov do 65 rokov) však vyplýva, že vek nemá vplyv na klírens peginterferónu beta-1a.

Porucha funkcie obličiek
Štúdia s jednorazovou dávkou u zdravých osôb a osôb s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek
(s miernou, stredne ťažkou a ťažkou, ako aj u osôb v terminálnom štádiu ochorenia obličiek), ukázala čiastočné zvýšenie AUC (13 – 62 %) a Cmax (42 – 71 %) u osôb s miernou (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie 50 až ≤ 80 ml/min/1,73 m2), stredne ťažkou (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie 30 až < 50 ml/min/1,73 m2) a ťažkou (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie <
30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek v porovnaní s normálnou funkciou obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie > 80 ml/min/1,73 m2). U osôb v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, ktoré potrebovali 2 – 3-krát týždenne hemodialýzu, boli podobné AUC a Cmax ako u osôb s normálnou
funkciou obličiek. Každá hemodialýza zredukovala koncentráciu peginterferónu beta-1a o približne 24 %, čo naznačuje, že hemodialýza čiastočne odstraňuje peginterferón beta-1a zo systémovej cirkulácie.

Pečeňové funkcie
Farmakokinetika peginterferónu beta-1a nebola vyhodnotená u pacientov s hepatálnou insuficienciou.

Pohlavie
Z populačnej farmakokinetickej analýzy nebol zistený žiadny vplyv pohlavia na farmakokinetiku peginterferónu beta-1a.

Rasa
Rasový faktor nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku peginterferónu beta-1a.

Štúdiabioekvivalentnostiprei.m.  a s.c.podávanie
Farmakokinetické (PK) profily po jednorazových dávkach 125 mikrogramov peginterferónu beta-1a intramuskulárne alebo 125 mikrogramov peginterferónu beta-1a subkutánne u zdravých dobrovoľníkov boli podobné, a to s maximálnou koncentráciou dosiahnutou 40,0 hodín po podaní dávky (pre obe cesty podávania, s.c. a i.m.) a hodnotami t1/2 97,1 hodín a 79,1 hodín v uvedenom poradí. Štatistická analýza maximálnej koncentrácie v sére Cmax a plochy pod krivkou AUC∞ tiež potvrdila bioekvivalentnosť
125 mikrogramov peginterferónu beta-1a podávaného intramuskulárne a subkutánne. Pomer geometrického

priemeru (interval spoľahlivosti 90 %) i.m. oproti s.c. podávaniu pre Cmax bol 1,08 (od 0,98 do 1,20) a 1,09
(od 1,02 do 1,16) pre AUC∞. Tieto hodnoty spadajú do stanoveného rozsahu ekvivalencie od 0,80 do 1,25.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita

Opakované subkutánne podávanie peginterferónu beta-1a opiciam makakom rézus v dávkach až 400-
násobne vyšších (na základe expozície, AUC), ako je odporúčaná terapeutická dávka, nepreukázalo žiadne ďalšie účinky okrem známej slabej farmakologickej odpovede na interferón beta-1a u opíc makakov rézus po
prvej a druhej týždennej dávke. Toxikologické štúdie s opakovanou dávkou boli obmedzené na 5 týždňov,
pretože po 3 týždňoch sa expozícia u opíc makakov rézus výrazne znižovala v dôsledku tvorby protilátok proti ľudskému interferónu beta-1a. Na základe týchto štúdií teda nie je možné zhodnotiť dlhodobú bezpečnosť pri chronickom podávaní peginterferónu beta-1a pacientom.

Mutagenita

Peginterferón beta-1a nebol mutagénny v teste bakteriálnej reverznej mutácie in vitro (Amesov test) ani
klastogénny v in vitro analýze ľudských lymfocytov.

Karcinogenita

Karcinogenita peginterferónu beta-1a nebola testovaná na zvieratách. Na základe známej farmakológie
interferónu beta-1a a klinických skúseností s interferónom beta sa očakáva nízky karcinogénny potenciál.

Reprodukčná toxicita

Reprodukčná toxicita peginterferónu beta-1a nebola testovaná na brezivých zvieratách. Štúdie fertility
a vývinové štúdie na opiciach makakoch rézus boli vykonané s nepegylovaným interferónom beta-1a. Pri vysokých dávkach boli u zvierat pozorované negatívne vplyvy na ovuláciu a zvýšená incidencia abortov. Nie sú k dispozícii žiadne informácie o potenciálnych účinkoch peginterferónu beta-1a na fertilitu samcov. Pri opakovanom podávaní peginterferónu beta-1a pohlavne zrelým samiciam opíc boli pozorované účinky na dĺžku menštruačného cyklu a hladinu progesterónu. Bola preukázaná reverzibilita účinkov na dĺžku menštruačného cyklu. Nie je známe, či je možné tieto predklinické údaje extrapolovať na človeka.

Údaje zo štúdií s inými typmi interferónov beta nepreukázali teratogénny potenciál. Dostupné informácie
o účinkoch interferónu beta-1a na peri- a postnatálne obdobie sú obmedzené.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

octan sodný, trihydrát ľadová kyselina octová arginíniumchlorid polysorbát 20
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Plegridy určený pre s.c. alebo i.m. podávanie sa môže uchovávať pri izbovej teplote (do 25 °C) najviac
30 dní, ak sa uchováva bez prístupu svetla. Ak sa Plegridy uchováva pri izbovej teplote celkovo 30 dní, má sa použiť alebo zlikvidovať. Ak nie je jasné, či bol Plegridy uchovávaný pri izbovej teplote 30 dní alebo dlhšie, má sa zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Ďalšie informácie o uchovávaní pri izbovej teplote, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnená injekčnástriekačka/naplnenéinjekčnépero(subkutánnepodanie)

1-mililitrová, sklenená (sklo typu I), naplnená injekčná striekačka s brómbutylovou gumovou zátkou
a tuhým, termoplastovým, polypropylénovým krytom ihly, obsahujúca 0,5 ml roztoku. Na injekčnú striekačku je nasadená zatiahnuteľná ihla veľkosti 29 gauge a dĺžky 0,5 palca.

Naplnená injekčná striekačka Plegridy sa nachádza v jednorazovom, pružinou poháňanom injekčnom pere, nazývanom Plegridy Pen. Injekčná striekačka vo vnútri pera je 1-mililitrová, naplnená injekčná striekačka zo skla (typ I) s brómbutylovou gumovou zátkou a tuhým, termoplastovým, polypropylénovým krytom ihly, obsahujúca 0,5 ml roztoku. Na injekčnú striekačku je nasadená zatiahnuteľná ihla veľkosti 29 gauge a dĺžky
0,5 palca.

Veľkostibalenia
Uvádzacie balenie Plegridy obsahuje 1 x 63 mikrogramovú, naplnenú injekčnú striekačku (oranžovo označená striekačka, 1. dávka) a 1 x 94 mikrogramovú, naplnenú injekčnú striekačku (modro označená striekačka, 2. dávka) v zatavených plastových obaloch.

Uvádzacie balenie Plegridy Pen obsahuje 1 x 63 mikrogramové, naplnené injekčné pero (oranžovo označené pero, 1. dávka) a 1 x 94 mikrogramové, naplnené injekčné pero (modro označené pero, 2. dávka)
v zatavených plastových obaloch.

Škatuľka s dvomi alebo šiestimi 125 mikrogramovými, naplnenými injekčnými striekačkami (sivo označené injekčné striekačky) v zatavených plastových obaloch.

Škatuľka s dvoma 125 mikrogramovými, naplnenými injekčnými perami (sivo označené injekčné perá)
v ochrannom plastovom obale.

Multibalenie obsahuje 6 (3 balenia po 2) 125 mikrogramových, naplnených injekčných pier (sivo označené injekčné perá). Vo vnútri balenia sú 3 škatuľky. Každá škatuľka obsahuje 2 injekčné perá v ochrannom plastovom obale.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Naplnená injekčná striekačka (intramuskulárne podanie)

1-mililitrová sklenená (sklo typu I) naplnená injekčná striekačka s konektorom Luer-Lok, brómbutylovou gumovou zátkou, obsahujúca 0,5 ml roztoku, ktorá sa dodáva s ihlou veľkosti 23 gauge a dĺžky 3,17 cm (1,25 palca).
Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,5 ml roztoku Plegridy s obsahom 125 mikrogramov
peginterferónu beta-1a.

Balenie s dvomi alebo šiestimi 125-mikrogramovými naplnenými injekčnými striekačkami v zatavených plastových obaloch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Naplnené injekčné striekačky s liekom Plegridy (na intramuskulárne a subkutánne podanie) a injekčné pero
(na subkutánne podanie) slúžia len na jednorazové použitie.

Pred použitím skontrolujte liekovú formu, ktorá sa má aplikovať. Nesmie mať praskliny ani poškodenia
a roztok má byť číry, bezfarebný a nemá obsahovať žiadne častice.

Po vybratí naplnenej injekčnej striekačky alebo injekčného pera Plegridy, ktoré sa majú použiť,
z chladničky, ponechajte ich približne 30 minút pri izbovej teplote (od 15 °C do 30 °C), aby sa ohriali.

Na ohriatie naplnenej injekčnej striekačky alebo injekčného pera Plegridy nepoužívajte externé zdroje tepla, ako napríklad teplú vodu. Titrácia dávok Plegridy pre pacientov na začiatku liečby je popísaná v časti 4.2.

Naplnená injekčná striekačka/naplnené injekčné pero (subkutánne podanie)
Pacienti, ktorí začínajú liečbu liekom Plegridy podávaným subkutánne, majú použiť balenia na začatie liečby.

Naplnená injekčná striekačka (intramuskulárne podanie)
Pacienti, ktorí začínajú liečbu liekom Plegridy podávaným intramuskulárne majú použiť titračné svorky
Plegridy, ktoré sa môžu pripojiť ku striekačke a obmedzia veľkosť podávanej dávky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13
1171 LP Badhoevedorp
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/14/934/001
EU/1/14/934/002
EU/1/14/934/003
EU/1/14/934/004
EU/1/14/934/005
EU/1/14/934/006
EU/1/14/934/007
EU/1/14/934/008



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. júl 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. marec 2019

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.