PICATO 150 MIKROGRAMOV/GRAM GÉL gel 3x150 mikrogramov/g (tuba HDPE/alu)

Infekcie a nákazy
Pustuly v mieste aplikácie	Veľmi časté	Veľmi časté
Infekcia v mieste aplikácie	Časté
Poruchy nervového systému
Bolesti hlavy	Časté
Poruchy oka
Edém očného viečka	Časté
Bolesť očí	Menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Periorbitálny edém	Časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Erózia v mieste podania	Veľmi časté	Veľmi časté
Vezikuly v mieste podania	Veľmi časté	Veľmi časté
Opuchy v mieste podania	Veľmi časté	Veľmi časté
Exfoliácia v mieste podania	Veľmi časté	Veľmi časté
Chrasty v mieste podania	Veľmi časté	Veľmi časté
Erytém v mieste podania	Veľmi časté	Veľmi časté
Bolesť v mieste podania	Veľmi časté	Časté
Svrbenie v mieste podania	Časté	Časté
Podráždenie v mieste podania	Časté	Časté
Výtok v mieste podania	Menej časté
Parestézia v mieste podania	Menej časté	Menej časté
Vred v mieste podania	Menej časté	Menej časté
Pocit tepla v mieste podania		Menej časté

Popis vybratých nežiaducich reakcií
Vyskytnuté lokálne reakcie pokožky, ktoré nastali vo viac ako 1% pri aplikácii „tvár/pokožka na hlave“ a „trup/končatiny“, sú: erytém miesta podania (94% a 92%), exfoliácia v mieste podania (85% a 90%), chrasty v mieste podania (80% a 74%), opuch v mieste podania (79% a 64%), vezikuly v mieste podania (13% a 20%), pustuly v mieste podania (43% a 23%) a erózia miesta podania (31% a
25%).

Vážne lokálne reakcie pokožky sa vyskytli u 29 % pacientov na tvári a pokožke hlavy a u 17 % pacientov na trupe a končatinách. K výskytu vážnych lokálnych reakcií pokožky dochádzalo na tvári a pokožke hlavy či trupe a končatinách vo viac ako 1%, a sú to: erytém v mieste podania (24 % a 15
%), exfoliácia v mieste podania (9 % a 8 %), chrasty v mieste podania (6 % a 4 %), opuch v mieste podania (5 % a 3 %) a pustuly v mieste podania (5 % a 1 %).

Dlhodobé sledovanie
Celkom bolo sledovaných počas ďalších 12 mesiacov 198 pacientov s úplným zotavením na 57. deň (184 pacientov bolo liečených liekom Picato a 14 vehikulom). Výsledky nezmenili bezpečnostný profil lieku Picato (viď časť 5.1).

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie liekom Picato môže viesť k zvýšenej incidencii lokálnej reakcií pokožky. Manažment predávkovania má pozostávať z liečby klinických symptómov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká a chemoterapeutiká určené na dermatologické použitie, iné chemoterapeutiká, ATC kód: D06BX02.

Spôsob účinku
Spôsob účinku pri aktinickej keratóze nie je úplne preskúmaný. Modely in vivo a in vitro preukázali dvojitý mechanizmus účinku ingenol mebutátu: 1) indukcia lokálneho usmrtenia bunkových lézií a 2) podpora zápalovej reakcie charakterizovanej infiltráciou imunokompetentných buniek.

Farmakodynamické účinky
Výsledky dvoch klinických skúšok, ktoré sa týkajú biologických účinkov ingenol mebutátu preukázali, že topické použitie vyvolalo epidermálnu nekrózu a silnú zápalovú reakciu v epiderme aj hornej vrstve dermy liečenej pokožky s dominantnou infiltráciou T buniek, neutrofilov a makrofágov. Nekróza dermy bola pozorovaná iba zriedka.
Profily expresie génov biopsie pokožky z liečených oblastí naznačujú zápalovú reakciu a reakciu na zranenie, čo je konzistentné s histologickým nálezom.
Neinvazívne vyšetrenie liečenej kože pomocou odrazového konfokálneho mikroskopu ukázalo, že zmeny pokožky vyvolané ingenol mebutátu sú vratné s takmer úplnou normalizáciou meraných parametrov na 57. deň po liečbe, čo je podporované klinickými nálezmi i štúdiou na zvieratách.

Klinická účinnosťa bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť lieku Picato 150 µg/g aplikovaného na tvár alebo pokožku hlavy po dobu 3 po sebe nasledujúcich dní bola študovaná v rámci dvoch dvojito zaslepených klinických štúdií kontrolovaných vehikulom, do ktorých bolo zapojených 547 dospelých pacientov. Účinnosť
a bezpečnosť lieku Picato 500 µg/g aplikovaného na trup alebo končatiny po dobu 2 po sebe nasledujúcich dní bola zase študovaná v rámci dvoch dvojito zaslepených klinických štúdií kontrolovaných vehikulom, do ktorých bolo zapojených 458 dospelých pacientov. Pacienti
pokračovali v štúdiách po dobu dodatočného sledovania, ktoré trvalo 8 týždňov. V priebehu tejto doby sa vracali na klinické pozorovania a sledovanie bezpečnosti. Účinnosť, ktorá je meraná ako pomer úplných a čiastočných zotavení, rovnako ako medián percentuálneho zníženia, bola hodnotená na 57. deň (viď tabuľka č. 2).

Pacienti mali 4 až 8 klinicky typických, viditeľných, samostatných, nehyperkeratotických, nehypertropických lézií aktinickej keratózy v rámci súvislej oblasti liečby s plochou 25 cm2 na tvári, pokožke hlavy, trupe alebo končatinách. V každý naplánovaný deň aplikácie dávky bol študovaný gél aplikovaný na celú oblasť liečby.
Pomer súladu bol vysoký, štúdie dokončilo 98 % pacientov.
Pacienti zapojení do štúdie boli vo veku od 34 do 89 rokov (priemer bol pre dve použité koncentrácie
64 a 66 rokov) a 94 % pacientov malo pokožku typu I, II alebo III podľa Fitzpatricka.

Na 57. deň došlo u pacientov liečených liekom Picato k vyššiemu pomeru úplného a čiastočného zotavenia než u pacientov liečených placebo gélom (p<0,001). Medián percentuálneho zníženia počtu lézií aktinickej keratózy bol v skupine liečenej pomocou ingenol mebutátom vyšší v porovnaní so skupinou liečenou vehikulom (viď tabuľka č. 2).

Tabuľka č. 2 Pomery počtu subjektov s úplným a čiastočným zotavením a percentuálne zníženie (%)
	Tvár a pokožka hlavy		Trup a končatiny
	Picato 15 0 µg/g (n=277 )	Vehikulum (n=270 )	Picato 50 0 µg/g (n=226 )	Vehikulum (n=232 )
Pomer úplného zotaveniaa	42,2 %d	3.7 %	34,1 %d	4.7 %
Pomer čiastočného zotaveniab (≥ 75 %)	63,9 % d	7,4 %	49,1 % d	6,9 %
Medián percentuálneho zníženiac	83 %	0 %	75 %	0 %
a Úplné zotavenie bolo definované ako pomer pacientov, u ktorých nezostali v oblasti liečby žiadne (0) klinicky viditeľné lézie aktinickej keratózy. b Čiastočné zotavenie bolo definované ako pomer pacientov, u ktorých došlo k strate 75 % alebo viac z počtu počiatočných lézií aktinickej keratózy. c Medián percentuálneho (%) zníženia počtu lézií aktinickej keratózy v porovnaní s počiatočným stavom. d p<0,001; porovnané s placebom pomocou logistickej regresie s liečbou, štúdiou a anatomickou polohou.

Úroveň účinnosti sa líšila medzi jednotlivými anatomickými polohami. V rámci každej polohy boli
pomery úplného a čiastočného zotavenia vyššie v skupine liečenej pomocou ingenol mebutátu, než v skupine liečenej pomocou vehikula (viď tabuľka č. 3 a 4).

Tabuľka č. 3 Počet a percentá (95 % CI) subjektov, ktorí dosiahli úplné alebo čiastočné zotavenie do 57. dňa podľa anatomickej polohy, tvár a pokožka hlavy
	Úplné zotavenie		Čiastočné zotavenie ( ≥ 75 %)
	Liečivo Picato 150 µg/g (n=277 )	Placebo (n=270 )	Liečivo Picato 150 µg/g (n=277)	Placebo (n=270)
Tvár	104/220 47 % (41-54 %)	9/220 4 % (2-8 %)	157/220 71 % (65-77 %)	18/220 8 % (5-13 %)
Pokožka hlavy	13/57 23 % (13-36 %)	1/50 2 % (0-11 %)	20/57 35 % (23-49 %)	2/50 4 % (1-14 %)

Tabuľka č. 4 Počet a percentá (95 % CI) subjektov, ktorí dosiahli úplné alebo čiastočné zotavenie do 57. dňa podľa anatomickej polohy, trup a končatiny
	Úplné zotavenie		Čiastočné zotavenie ( ≥ 75 %)
	Picato 500 µg/g (n=226)	Vehikulum (n=232)	Picato 500 µg/g (n=226)	Vehikulum (n=232)
Ruka	49/142 35 % (27-43 %)	7/149 5 % (2-9 %)	75/142 53 % (44-61 %)	11/149 7 % (4-13 %)
Zadná strana ruky	10/54 19 % (9-31 %)	0/56 0 % (0-6 %)	16/54 30 % (18-44 %)	1/56 2 % (0-10 %)
Hruď	11/14 79 % (49-95 %)	2/11 18 % (2-52 %)	12/14 86 % (57-98 %)	2/11 18 % (2-52 %)
Inéa	7/16 44 % (20-70 %)	2/16 13 % (2-38 %)	8/16 50 % (25-75 %)	2/16 13 % (2-38 %)
aIné zahŕňa rameno, chrbát, nohu.

Bezpečnosť liečby liekom Picato 150 µg/g po dobu 3 dní alebo pomocou lieku Picato 500 µg/g po dobu 2 dní bola vyhodnocovaná do 57. dňa, väčšina hlásených nežiaducich reakcií a lokálne kožné reakcie bola v intenzite mierna až stredne závažná a všetky ustúpili bez následkov.

V hlásených výsledkoch pacientov boli pozorované štatisticky významné rozdiely v prospech pacientov liečených liekom Picato v porovnaní s pacientmi liečenými vehikulom. V skupinách liečených pomocou ingenol mebutátom sa, v porovnaní so skupinami, ktorým bolo podávané placebo, dosiahlo vyššie priemerné skóre celkovej spokojnosti pacientov (p < 0,001) merané v súlade
s dotazníkom, ktorý sa týka spokojnosti s liečbou pre liek (TSQM).

Dlhodobá účinnosť
Boli vykonané tri prospektívne pozorovacie dlhodobé štúdie s následnými vyšetreniami po dobu 1 roka s účelom vyhodnotiť dlhodobú účinnosť z hľadiska opätovného výskytu lézií aktinickej keratózy v liečenej oblasti a bezpečnosť pacientov, ktorí boli liečení liekom Picato. Jedna štúdia zahŕňala pacientov, ktorí boli liečení liekom Picato 150 µg/g na tvári alebo pokožke hlavy po dobu 3 dní a dve štúdie zahŕňali pacientov, ktorí boli liečení liekom Picato 500 µg/g na trupe alebo končatinách po dobu 2 dní. Na dlhodobé nasledovné vyšetrenia boli vyberaní iba pacienti, ktorí dosiahli celkové zotavenie v liečenej oblasti na konci štúdií fázy 3 (57. deň). Pacienti boli vyšetrení každé tri mesiace po dobu 12 mesiacov (viď tabuľka č. 5).

Tabuľka č. 5 Opätovný výskyt lézií aktinickej keratózy
	Picato Gél 150 µg/g Tvár a pokožka hlavy (n=108 )	Picato Gél 500 µg/g Trup a končatiny (n=76c )
Pomer opätovného výskytu za 12 mesiacov Odhad KM (95% CI)a	53,9 % (44,6-63,7)	56,0 % (45,1-67,6)
Pomer opätovného výskytu podľa léziíb 12 mesiacov Priemerný (SD)	12,8 % (19,1)	13,2 % (23,0)
a Pomer opätovného výskytu predstavuje Kaplan Meierov (KM) odhad v deň vizity cieľovej štúdie vyjadrený ako percentuálna hodnota (95% CI). Opätovný výskyt bol definovaný ako výskyt akejkoľvek identifikovanej lézie aktinickej keratózy v už liečenej oblasti u pacientov, ktorí dosiahli do 57. dňa predchádzajúcich štúdií fázy 3 úplné zotavenie. b Pomer opätovného výskytu podľa lézií bol pre každého pacienta definovaný ako porovnanie počtu lézií aktinickej keratózy po uplynutí 12 mesiacov s počtom lézií na začiatku predchádzajúcich štúdií fázy 3. c Z týchto pacientov bolo 38 subjektov v minulosti liečených v štúdii fázy 3 kontrolovanej placebom a 38 subjektov bolo v minulosti liečených v štúdii fázy 3 nekontrolovanej placebom.

Riziko progresie do skvamózneho bunkového karcinómu
Na konci štúdie (57. deň) bol pomer skvamózneho bunkového karcinómu (SCC) hlásený v liečenej oblasti porovnateľný u pacientov liečených gélom ingenol mebutátu (0,3 % – 3 z 1165 pacientov) skupinou pacientov liečených vehikulom (0,3 % – 2 zo 632 pacientov) v rámci klinických štúdií a aktinickej keratózy vykonávaných s ingenol mebutátom.

SCC v liečenej oblasti nebol hlásený u žiadnych pacientov (0 zo 184 pacientov už liečených gélom s ingenol mebutátom) v rámci troch prospektívnych pozorovacích dlhodobých štúdií s následným 1- ročným sledovaním.

Skúsenosti s liečbou väčšej oblasti
V dvojito zaslepenej vehikulom kontrolovanej štúdie sa hodnotila systémové expozícia lieku Picato
500 mg/g zo 4 túb aplikovaného na 100 cm2 v pokračujúcej liečbe denne po dobu 2 po sebe nasledujúcich dní. Výsledky nepreukázali systémovú absorpciu.
Picato 500 µg/g sa dobre znášal, aj keď sa podával v pokračujúcej liečbe oblasti s plochou 100 cm2 na trup a na končatiny.

Deti a dospievajúci
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii pre Picato vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pre aktinickú keratózu (pre informácie
o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

Starší pacienti
Z 1165 pacientov, ktorí boli liečení liekom Picato v klinických štúdiach aktinickej keratózy s použitím ingenol mebutátu gélu, bolo 656 pacientov (56 %) vo veku 65 alebo viac rokov a 241 pacientov
(21 %) bolo vo veku 75 alebo viac rokov. Neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v účinnosti ani bezpečnosti u starších a mladších pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Systémový farmakokinetický profil ingenol mebutátu a jeho metabolitov nebol charakterizovaný u
ľudí kvôli nedostatku celkových merateľných hladín v krvi po kožnom podaní.
Nebola detekovaná žiadna systémová absorpcia na alebo nad spodnou hranicou detekcie (0,1 ng/ml) pri aplikovaní lieku Picato 500 µg/g zo 4 túb na oblasť s plochou 100 cm2 na zadnej strane predlaktia u pacientov s aktinickou keratózou raz denne po dobu 2 po sebe nasledujúcich dní.

Štúdie in vitro ukazujú, že liek ingenol mebutátu neinhibuje ani neidukuje izoforimy ľudského cytochrómu P450.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Predklinické bezpečnostné štúdie ukazujú, že kožná aplikácia ingenol mebutátu gélu sa dobre znáša s akýmkoľvek podráždením pokožky s vratnými účinkami a zanedbateľným rizikom systémovej toxicity pri dodržaní odporúčaných podmienok podania.

U potkanov nebol ingenol mebutátu spojený s účinkami na vývoj plodu ani pri IV dávkach až do
5 µg/kg/deň (30 µg/m2/deň). U králikov nedošlo k žiadnym významným abnormalitám. U plodov liečených chovných samíc boli pozorované malé abnormality plodov alebo ich varianty pri dávke
1 µg/kg/deň (12 µg/m2/deň).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Izopropylalkohol Hydroxyetylcelulóza Monohydrát kyseliny citrónovej Citran sodný
Benzylalkohol
Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Tuby sa majú po prvom otvorení zlikvidovať.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Laminátové tuby s jednou dávkou s vnútornou vrstvou polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE)
a hliníkom ako ochrannou vrstvou. Vrchnáky z HDPE.

Picato 150 µg/g gél je k dispozícii v škatuľke obsahujúcej 3 tuby. Každá tuba obsahuje 0,47 g gélu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

LEO Pharma A/S Industriparken 55
2750 Ballerup
Dánsko
+45 4494 5888



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Picato 500 mikrogramov/gram gél



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý gram gélu obsahuje 500 µg ingenol mebutátu (ingenoli mebutas). Každá tuba obsahuje 235 µg ingenol mebutátu v 0,47 g gélu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Gél.
Číry gél bez sfarbenia.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liek Picato je indikovaný na kožnú liečbu nehyperkeratotickej a nehypertropickej aktinickej keratózy u dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Aktinická keratóza na trupe a končatinách u dospelých
Na postihnutú oblasť sa má raz denne nanášať jedna tuba gélu Picato 500 µg/g (ktorá obsahuje 235 µg ingenol mebutátu) po dobu dvoch po sebe nasledujúcich dní.

Deti a dospievajúci
Použitie lieku Picato sa netýka detí a dospievajúcich.

Starší pacienti
Nie je nutné upravovať dávkovanie (viď časť 5.1).

Spôsob podania

Obsah jednej tuby umožňuje pokryť liečené miesto s plochou približne 25 cm2 (t.j. 5 cm x 5 cm). Obsah tuby sa má naniesť na jedno liečené miesto s plochou 25 cm2. Tuba je určená iba na jedno použitie a po použití sa má zlikvidovať (viď časť 6.6).

Gél z tuby sa má vytlačiť na konček prsta a rovnomerne rozotrieť po celej ploche liečeného miesta, nechať zaschnúť na 15 minút. Obsah jednej tuby sa má použiť na jedno liečené miesto s plochou
25 cm2.
Na jednorázové použitie.

Ošetrovanie krku: Ak sa viac ako polovica liečeného miesta nachádza v hornej časti krku, má sa použiť dávkovanie pre tvár a pokožku hlavy. Ak sa viac ako polovica liečeného miesta nachádza v spodnej časti krku, má sa použiť dávkovanie pre trup a končatiny.

Pacienti majú byť poučení, že si majú okamžite po nanesení gélu Picato umyť ruky vodou a mydlom. Ak sa liečené miesta nachádzajú na rukách, pacienti si majú umyť iba konček prsta, ktorý použili na

nanesenie gélu. Po nanesení gélu Picato sa treba vyhnúť po dobu 6 hodín dotýkaniu a umývaniu liečeného miesta. Po uplynutí tohto časového intervalu môžete liečené miesto umyť jemným mydlom a vodou.

Gél Picato sa nemá použiť okamžite po sprche a ani skôr ako 2 hodiny pred spaním. Po nanesení gélu Picato sa liečené miesto nemá zakrývať okluzívnymi obväzmi.
Optimálny liečebný účinok je badateľný približne 8 týždňov po liečbe. Ak liečené miesto vykazuje pri následnom vyšetrení neúplnú reakciu, liečba sa má znova prehodnotiť a manažment sa má znovu zvážiť.

Klinické údaje o liečbe trvajúcej viac ako jeden liečebný cyklus počas 2 alebo 3 po sebe nasledujúcich dní nie sú dostupné.

Klinické údaje o liečbe viac než jednej oblasti nie sú dostupné.

Klinické údaje, ktoré sa týkajú liečby pacientov s oslabeným imunitným systémom, nie sú dostupné, ale systémové riziká sa neočakávajú, pretože ingenol mebutátu sa neabsorbuje systémovo.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vystavenie očí liečivu
Je potrebné sa vyhnúť kontaktu s očami. Ak dôjde k náhodnému vystaveniu, oči sa majú okamžite vypláchnuť veľkým množstvom vody a pacient má urýchlene vyhľadať lekársku pomoc. V prípade náhodného vystavenia očí gélu Picato je možné očakávať očné problémy, ako je bolesť očí, edém viečka alebo periorbitálny edém (viď časť 4.8).

Požitie
Gél Picato sa nesmie užiť. Ak dôjde k náhodnému užitiu, pacient má vypiť veľké množstvo vody a vyhľadať lekársku pomoc.

Všeobecne
Nanášanie lieku Picato sa neodporúča, pokým sa pokožka úplne nezahojí po liečbe akýmkoľvek iným liekom alebo po chirurgickom zákroku a nemá sa nanášať na otvorené rany alebo poškodenú pokožku, kde je narušená kožná bariéra.
Liek Picato sa nemá používať v blízkosti očí, na vnútornej strane nosných dierok, na vnútornej strane uší alebo na perách.

Lokálne reakcie pokožky
Po nanesení lieku Picato na kožu je možné očakávať lokálne reakcie pokožky, napríklad erytém, šupinatenie alebo zhrubnutie pokožky (viď časť 4.8). Lokálne reakcie pokožky sú prechodné a obyčajne k nim dochádza do 1 dňa od začatia liečby s vrcholom intenzity do 1 týždňa od ukončenia liečby. Lokálne reakcie pokožky obyčajne zmiznú do 2 týždňov od začatia liečby pri liečbe oblastí na tvári a pokožke hlavy a do 4 týždňov od začatia liečby pri liečení oblastí na trupe a končatinách. Účinok liečby nemôže byť adekvátne vyhodnotený, kým lokálne reakcie pokožky nezmiznú.

Vystavenie slnečnému žiareniu
Boli vykonané štúdie s cieľom vyhodnotiť účinky ožiarenia pokožky UV žiarením po jednom alebo viacerých použitiach ingenol mebutátu gélu 100 µg/g. Ingenol mebutátu gél nepreukázal žiadny potenciál týkajúci sa svetelného ožiarenia alebo fotoalergických účinkov. Vzhľadom k povahe ochorenia sa však pacient má vyvarovať nadmernému vystaveniu sa slnečnému žiareniu (vrátane horského slnka a solárnych žiaričov) alebo ho má minimalizovať.

Manažment aktinickej keratózy
Lézie klinicky atypické pre aktinickú keratózu alebo s podozrením na malignitu treba podrobiť biopsii a má sa určiť vhodná liečba.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Interakcie so systémovo absorbovanými liekmi sú považované za minimálne, keďže nedochádza k systémovej absorpcii lieku Picato.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití ingenol mebutátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali miernu embryofetálnu toxicitu (pozri časť 5.3). Riziká pre ľudí používajúcich kožnú liečbu ingenol mebutátom sa považujú za nepravdepodobné, keďže Picato sa systémovo neabsorbuje. Ako preventívne opatrenie je však vhodné uprednostniť nepoužívanie lieku Picato počas tehotenstva.

Laktácia
Neočakávajú sa žiadne účinky u dojčených novorodencov/dojčiat, keďže Picato sa systémovo neabsorbuje. Dojčiaca matka však má byť upozornená, že novorodenec/dojča sa má vyvarovať fyzickému kontaktu s liečenou oblasťou po dobu 6 hodín po aplikácii lieku Picato.

Fertilita
Neboli vykonané žiadne štúdie fertility s ingenol mebutátom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Picato nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú lokálne reakcie pokožky, ktoré zahŕňajú erytém, šupinatenie/zhrubnutie pokožky, tvorbu krúst, opuchnutie, tvorbu vezikúl/pustúl a eróziu/ulceráciu v mieste aplikácie ingenol mebutátu gélu, viď tabuľka 1 s MedRA termínmi. Po aplikácii ingenol mebutátu došlo u väčšiny pacientov (viac než 95 %) k výskytu jednej alebo viacerých lokálnych reakcií pokožky. Infekcia v mieste aplikácie bola hlásená pri liečbe tváre a pokožky hlavy.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
Tabuľka 1 zobrazuje expozíciu lieku Picato 150 µg/g alebo 500 µg/g u 499 pacientov s aktinickou keratózou liečených v štyroch vehikulom kontrolovaných štúdiách fázy 3 s celkovým počtom 1002 pacientov. Pacienti boli lokálne liečení (oblasť s plochou 25 cm2) liekom Picato s koncentráciami
150 µg/g alebo 500 µg/g alebo vehikulom raz denne po dobu 3 alebo 2 po sebe nasledujúcich dní.

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie podľa triedy systémového orgánu MedDRA
a anatomickej lokalizácie.

Frekvencie boli definované pomocou nasledovnej konvencie:
Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000
až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka č. 1 Nežiaduce reakcie podľa klasifikácie systémových orgánov podľa MedDRA Frekvencia Trieda systémového orgánu Tvár a pokožka hlavy Trup a končatiny

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy
Pustuly v mieste aplikácie	Veľmi časté	Veľmi časté
Infekcia v mieste aplikácie	Časté
Poruchy nervového systému
Bolesti hlavy	Časté
Poruchy oka
Edém očného viečka	Časté
Bolesť očí	Menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Periorbitálny edém	Časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Erózia v mieste podania	Veľmi časté	Veľmi časté
Vezikuly v mieste podania	Veľmi časté	Veľmi časté
Opuchy v mieste podania	Veľmi časté	Veľmi časté
Exfoliácia v mieste podania	Veľmi časté	Veľmi časté
Chrasty v mieste podania	Veľmi časté	Veľmi časté
Erytém v mieste podania	Veľmi časté	Veľmi časté
Bolesť v mieste podania	Veľmi časté	Časté
Svrbenie v mieste podania	Časté	Časté
Podráždenie v mieste podania	Časté	Časté
Výtok v mieste podania	Menej časté
Parestézia v mieste podania	Menej časté	Menej časté
Vred v mieste podania'	Menej časté	Menej časté
Pocit tepla v mieste podania		Menej časté

Popis vybratých nežiaducich reakcií
Vyskytnuté lokálne reakcie pokožky, ktoré nastali vo viac ako 1% pri aplikácii „tvár/pokožka na hlave“ a „trup/končatiny“, sú: erytém miesta podania (94% a 92%), exfoliácia v mieste podania (85% a 90%), chrasty v mieste podania (80% a 74%), opuch v mieste podania (79% a 64%), vezikuly v mieste podania (13% a 20%), pustuly v mieste podania (43% a 23%) a erózia miesta podania (31% a
25%).

Vážne lokálne reakcie pokožky sa vyskytli u 29 % pacientov na tvári a pokožke hlavy a u 17 % pacientov na trupe a končatinách. K výskytu vážnych lokálnych reakcií pokožky dochádzalo na tvári a pokožke hlavy či trupe a končatinách vo viac ako 1%, a sú to: erytém v mieste podania (24 % a 15
%), exfoliácia v mieste podania (9 % a 8 %), chrasty v mieste podania (6 % a 4 %), opuch v mieste podania (5 % a 3 %) a pustuly v mieste podania (5 % a 1 %).

Dlhodobé sledovanie
Celkom bolo sledovaných počas ďalších 12 mesiacov 198 pacientov s úplným zotavením na 57. deň (184 pacientov bolo liečených liekom Picato a 14 vehikulom). Výsledky nezmenili bezpečnostný profil lieku Picato (viď časť 5.1).

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie liekom Picato môže viesť k zvýšenej incidencii lokálnej reakcií pokožky. Manažment predávkovania má pozostávať z liečby klinických symptómov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká a chemoterapeutiká určené na dermatologické použitie, iné chemoterapeutiká, ATC kód: D06BX02.

Spôsob účinku
Spôsob účinku pri aktinickej keratóze nie je úplne preskúmaný. Modely in vivo a in vitro preukázali dvojitý mechanizmus účinku ingenol mebutátu: 1) indukcia lokálneho usmrtenia bunkových lézií a 2) podpora zápalovej reakcie charakterizovanej infiltráciou imunokompetentných buniek.

Farmakodynamické účinky
Výsledky dvoch klinických skúšok, ktoré sa týkajú biologických účinkov ingenol mebutátu preukázali, že topické použitie vyvolalo epidermálnu nekrózu a silnú zápalovú reakciu v epiderme aj hornej vrstve dermy liečenej pokožky s dominantnou infiltráciou T buniek, neutrofilov a makrofágov. Nekróza dermy bola pozorovaná iba zriedka.
Profily expresie génov biopsie pokožky z liečených oblastí naznačujú zápalovú reakciu a reakciu na zranenie, čo je konzistentné s histologickým nálezom.
Neinvazívne vyšetrenie liečenej kože pomocou odrazového konfokálneho mikroskopu ukázalo, že zmeny pokožky vyvolané ingenol mebutátu sú vratné s takmer úplnou normalizáciou meraných parametrov na 57. deň po liečbe, čo je podporované klinickými nálezmi i štúdiou na zvieratách.

Klinická účinnosťa bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť lieku Picato 150 µg/g aplikovaného na tvár alebo pokožku hlavy po dobu 3 po sebe nasledujúcich dní bola študovaná v rámci dvoch dvojito zaslepených klinických štúdií kontrolovaných vehikulom, do ktorých bolo zapojených 547 dospelých pacientov. Účinnosť
a bezpečnosť lieku Picato 500 µg/g aplikovaného na trup alebo končatiny po dobu 2 po sebe nasledujúcich dní bola zase študovaná v rámci dvoch dvojito zaslepených klinických štúdií kontrolovaných vehikulom, do ktorých bolo zapojených 458 dospelých pacientov. Pacienti
pokračovali v štúdiách po dobu dodatočného sledovania, ktoré trvalo 8 týždňov. V priebehu tejto doby sa vracali na klinické pozorovania a sledovanie bezpečnosti. Účinnosť, ktorá je meraná ako pomer úplných a čiastočných zotavení, rovnako ako medián percentuálneho zníženia, bola hodnotená na 57. deň (viď tabuľka č. 2).

Pacienti mali 4 až 8 klinicky typických, viditeľných, samostatných, nehyperkeratotických, nehypertropických lézií aktinickej keratózy v rámci súvislej oblasti liečby s plochou 25 cm2 na tvári, pokožke hlavy, trupe alebo končatinách. V každý naplánovaný deň aplikácie dávky bol študovaný gél aplikovaný na celú oblasť liečby.
Pomer súladu bol vysoký, štúdie dokončilo 98 % pacientov.
Pacienti zapojení do štúdie boli vo veku od 34 do 89 rokov (priemer bol pre dve použité koncentrácie
64 a 66 rokov) a 94 % pacientov malo pokožku typu I, II alebo III podľa Fitzpatricka.

Na 57. deň došlo u pacientov liečených liekom Picato k vyššiemu pomeru úplného a čiastočného zotavenia než u pacientov liečených placebo gélom (p<0,001). Medián percentuálneho zníženia počtu lézií aktinickej keratózy bol v skupine liečenej pomocou ingenol mebutátom vyšší v porovnaní so skupinou liečenou vehikulom (viď tabuľka č. 2).

Tabuľka č. 2 Pomery počtu subjektov s úplným a čiastočným zotavením a percentuálne zníženie (%)
	Tvár a pokožka hlavy		Trup a končatiny
	Picato 15 0 µg/g (n=277 )	Vehikulum (n=270 )	Picato 50 0 µg/g (n=226 )	Vehikulum (n=232 )
Pomer úplného zotaveniaa	42,2 %d	3.7 %	34,1 %d	4.7 %
Pomer čiastočného zotaveniab (≥ 75 %)	63,9 % d	7,4 %	49,1 % d	6,9 %
Medián percentuálneho zníženiac	83 %	0 %	75 %	0 %
a Úplné zotavenie bolo definované ako pomer pacientov, u ktorých nezostali v oblasti liečby žiadne (0) klinicky viditeľné lézie aktinickej keratózy. b Čiastočné zotavenie bolo definované ako pomer pacientov, u ktorých došlo k strate 75 % alebo viac z počtu počiatočných lézií aktinickej keratózy. c Medián percentuálneho (%) zníženia počtu lézií aktinickej keratózy v porovnaní s počiatočným stavom. d p<0,001; porovnané s placebom pomocou logistickej regresie s liečbou, štúdiou a anatomickou polohou.

Úroveň účinnosti sa líšila medzi jednotlivými anatomickými polohami. V rámci každej polohy boli
pomery úplného a čiastočného zotavenia vyššie v skupine liečenej pomocou ingenol mebutátu, než v skupine liečenej pomocou vehikula (viď tabuľka č. 3 a 4).

Tabuľka č. 3 Počet a percentá (95 % CI) subjektov, ktorí dosiahli úplné alebo čiastočné zotavenie do 57. dňa podľa anatomickej polohy, tvár a pokožka hlavy
	Úplné zotavenie		Čiastočné zotavenie ( ≥ 75 %)
	Liečivo Picato 150 µg/g (n=277 )	Placebo (n=270 )	Liečivo Picato 150 µg/g (n=277)	Placebo (n=270)
Tvár	104/220 47 % (41-54 %)	9/220 4 % (2-8 %)	157/220 71 % (65-77 %)	18/220 8 % (5-13 %)
Pokožka hlavy	13/57 23 % (13-36 %)	1/50 2 % (0-11 %)	20/57 35 % (23-49 %)	2/50 4 % (1-14 %)

Tabuľka č. 4 Počet a percentá (95 % CI) subjektov, ktorí dosiahli úplné alebo čiastočné zotavenie do 57. dňa podľa anatomickej polohy, trup a končatiny
	Úplné zotavenie		Čiastočné zotavenie ( ≥ 75 %)
	Picato 500 µg/g (n=226)	Vehikulum (n=232)	Picato 500 µg/g (n=226)	Vehikulum (n=232)
Ruka	49/142 35 % (27-43 %)	7/149 5 % (2-9 %)	75/142 53 % (44-61 %)	11/149 7 % (4-13 %)
Zadná strana ruky	10/54 19 % (9-31 %)	0/56 0 % (0-6 %)	16/54 30 % (18-44 %)	1/56 2 % (0-10 %)
Hruď	11/14 79 % (49-95 %)	2/11 18 % (2-52 %)	12/14 86 % (57-98 %)	2/11 18 % (2-52 %)
Inéa	7/16 44 % (20-70 %)	2/16 13 % (2-38 %)	8/16 50 % (25-75 %)	2/16 13 % (2-38 %)
aIné zahŕňa rameno, chrbát, nohu.

Bezpečnosť liečby liekom Picato 150 µg/g po dobu 3 dní alebo pomocou lieku Picato 500 µg/g po dobu 2 dní bola vyhodnocovaná do 57. dňa, väčšina hlásených nežiaducich reakcií a lokálne kožné reakcie bola v intenzite mierna až stredne závažná a všetky ustúpili bez následkov.

V hlásených výsledkoch pacientov boli pozorované štatisticky významné rozdiely v prospech pacientov liečených liekom Picato v porovnaní s pacientmi liečenými vehikulom. V skupinách liečených pomocou ingenol mebutátom sa, v porovnaní so skupinami, ktorým bolo podávané placebo, dosiahlo vyššie priemerné skóre celkovej spokojnosti pacientov (p < 0,001) merané v súlade
s dotazníkom, ktorý sa týka spokojnosti s liečbou pre liek (TSQM).

Dlhodobá účinnosť
Boli vykonané tri prospektívne pozorovacie dlhodobé štúdie s následnými vyšetreniami po dobu 1 roka s účelom vyhodnotiť dlhodobú účinnosť z hľadiska opätovného výskytu lézií aktinickej keratózy v liečenej oblasti a bezpečnosť pacientov, ktorí boli liečení liekom Picato. Jedna štúdia zahŕňala pacientov, ktorí boli liečení liekom Picato 150 µg/g na tvári alebo pokožke hlavy po dobu 3 dní a dve štúdie zahŕňali pacientov, ktorí boli liečení liekom Picato 500 µg/g na trupe alebo končatinách po dobu 2 dní. Na dlhodobé nasledovné vyšetrenia boli vyberaní iba pacienti, ktorí dosiahli celkové zotavenie v liečenej oblasti na konci štúdií fázy 3 (57. deň). Pacienti boli vyšetrení každé tri mesiace po dobu 12 mesiacov (viď tabuľka č. 5).

Tabuľka č. 5 Opätovný výskyt lézií aktinickej keratózy
	Picato Gél 150 µg/g Tvár a pokožka hlavy (n=108 )	Picato Gél 500 µg/g Trup a končatiny (n=76c )
Pomer opätovného výskytu za 12 mesiacov Odhad KM (95% CI)a	53,9 % (44,6-63,7)	56,0 % (45,1-67,6)
Pomer opätovného výskytu podľa léziíb 12 mesiacov Priemerný (SD)	12,8 % (19,1)	13,2 % (23,0)
a Pomer opätovného výskytu predstavuje Kaplan Meierov (KM) odhad v deň vizity cieľovej štúdie vyjadrený ako percentuálna hodnota (95% CI). Opätovný výskyt bol definovaný ako výskyt akejkoľvek identifikovanej lézie aktinickej keratózy v už liečenej oblasti u pacientov, ktorí dosiahli do 57. dňa predchádzajúcich štúdií fázy 3 úplné zotavenie. b Pomer opätovného výskytu podľa lézií bol pre každého pacienta definovaný ako porovnanie počtu lézií aktinickej keratózy po uplynutí 12 mesiacov s počtom lézií na začiatku predchádzajúcich štúdií fázy 3. c Z týchto pacientov bolo 38 subjektov v minulosti liečených v štúdii fázy 3 kontrolovanej placebom a 38 subjektov bolo v minulosti liečených v štúdii fázy 3 nekontrolovanej placebom.

Riziko progresie do skvamózneho bunkového karcinómu
Na konci štúdie (57. deň) bol pomer skvamózneho bunkového karcinómu (SCC) hlásený v liečenej oblasti porovnateľný u pacientov liečených gélom ingenol mebutátu (0,3 % – 3 z 1165 pacientov) skupinou pacientov liečených vehikulom (0,3 % – 2 zo 632 pacientov) v rámci klinických štúdií a aktinickej keratózy vykonávaných s ingenol mebutátom.

SCC v liečenej oblasti nebol hlásený u žiadnych pacientov (0 zo 184 pacientov už liečených gélom s ingenol mebutátom) v rámci troch prospektívnych pozorovacích dlhodobých štúdií s následným 1- ročným sledovaním.

Skúsenosti s liečbou väčšej oblasti
V dvojito zaslepenej vehikulom kontrolovanej štúdie sa hodnotila systémové expozícia lieku Picato
500 mg/g zo 4 túb aplikovaného na 100 cm2 v pokračujúcej liečbe denne po dobu 2 po sebe nasledujúcich dní. Výsledky nepreukázali systémovú absorpciu.
Picato 500 µg/g sa dobre znášal, aj keď sa podával v pokračujúcej liečbe oblasti s plochou 100 cm2 na trup a na končatiny.
Deti a dospievajúci

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii pre Picato vo všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pre aktinickú keratózu (pre informácie
o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

Starší pacienti
Z 1165 pacientov, ktorí boli liečení liekom Picato v klinických štúdiach aktinickej keratózy s použitím ingenol mebutátu gélu, bolo 656 pacientov (56 %) vo veku 65 alebo viac rokov a 241 pacientov
(21 %) bolo vo veku 75 alebo viac rokov. Neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v účinnosti ani bezpečnosti u starších a mladších pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Systémový farmakokinetický profil ingenol mebutátu a jeho metabolitov nebol charakterizovaný u
ľudí kvôli nedostatku celkových merateľných hladín v krvi po kožnom podaní.
Nebola detekovaná žiadna systémová absorpcia na alebo nad spodnou hranicou detekcie (0,1 ng/ml) pri aplikovaní lieku Picato 500 µg/g zo 4 túb na oblasť s plochou 100 cm2 na zadnej strane predlaktia u pacientov s aktinickou keratózou raz denne po dobu 2 po sebe nasledujúcich dní.

Štúdie in vitro ukazujú, že liek ingenol mebutátu neinhibuje ani neidukuje izoforimy ľudského cytochrómu P450.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Predklinické bezpečnostné štúdie ukazujú, že kožná aplikácia ingenol mebutátu gélu sa dobre znáša s akýmkoľvek podráždením pokožky s vratnými účinkami a zanedbateľným rizikom systémovej toxicity pri dodržaní odporúčaných podmienok podania.

U potkanov nebol ingenol mebutátu spojený s účinkami na vývoj plodu ani pri IV dávkach až do
5 µg/kg/deň (30 µg/m2/deň). U králikov nedošlo k žiadnym významným abnormalitám. U plodov liečených chovných samíc boli pozorované malé abnormality plodov alebo ich varianty pri dávke
1 µg/kg/deň (12 µg/m2/deň).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Izopropylalkohol Hydroxyetylcelulóza Monohydrát kyseliny citrónovej Citran sodný
Benzylalkohol
Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Tuby sa majú po prvom otvorení zlikvidovať.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Laminátové tuby s jednou dávkou s vnútornou vrstvou polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE)
a hliníkom ako ochrannou vrstvou. Vrchnáky z HDPE.

Picato 500 µg/g gél je k dispozícii v škatuľke obsahujúcej 2 tuby. Každá tuba obsahuje 0,47 g gélu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

LEO Pharma A/S Industriparken 55
2750 Ballerup
Dánsko
+45 4494 5888



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu