PHELINUN 50 MG PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INFÚZNY KONCENTRÁT plc fol 1x50 mg + solv.1x10 ml (liek.inj.skl.)

nasledujúcich dní) spolu s autológnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek. Infúzia sa
používa buď samotná, alebo v kombinácii s rádioterapiou a/alebo inými cytotoxickými liekmi.
Hematologickéochorenia pred alogénnou transplantáciouhematopoetických kmeňových buniek
Odporúčaná dávka je nasledovná:
- malígne hematologické ochorenia: 140 mg/m2 ako jedna denná infúzia;
- nemalígne hematologické ochorenia: 140 mg/m2 ako jedna denná infúzia alebo 70 mg/m2
jedenkrát denne počas dvoch po sebe nasledujúcich dní.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
Pre podávanie lieku PHELINUN starším osobám nie je odporúčané dávkovanie.
U starších ľudí sa však často používajú bežné dávky melfalánu.
Skúsenosti s používaním vysokých dávok melfalánu u starších pacientov sú obmedzené. Pred použitím
vysokej dávky melfalánu u starších pacientov je preto potrebné zvážiť zabezpečenie adekvátneho stavu
výkonnosti a funkcie orgánov.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má upraviť dávkovanie (pozri časť 4.4).
Hoci je klírens melfalánu variabilný, pri poruche funkcie obličiek môže byť znížený.
Vysoká dávka melfalánu so záchranou hematopoetických kmeňových buniek sa úspešne použila aj u
pacientov závislých od dialýzy so zlyhávaním obličiek v konečnom štádiu.
Pri vysokých intravenóznych dávkach melfalánu (100 až 240 mg/m2  plochy povrchu tela) potreba
zníženia dávky závisí od stupňa poruchy obličiek, od toho, či sú hematopoetické kmeňové bunky znovu
infúzne  aplikované,  a  od  potreby  liečby.  Injekcia  melfalánu  sa  nemá  podávať  bez  záchrany
hematopoetických kmeňových buniek v dávkach nad 140 mg/m2.

Spôsob podávania

PHELINUN je určený len na intravenózne použitie.
Pri podávaní  lieku PHELINUN periférnou  intravenóznou  cestou bolo  možné  pozorovať  riziko
extravazácie. V prípade extravazácie  je potrebné podávanie  okamžite  prerušiť  a použiť  centrálny
venózny katéter.

Ak sa podáva vysoká dávka lieku PHELINUN s transplantáciou alebo bez nej, odporúča sa podanie v
zriedenom stave centrálnym venóznym katétrom, aby sa zabránilo extravazácii.
Odporúča sa pomalé injikovanie lieku PHELINUN ako koncentrátu (5 mg/ml) do portu rýchlo tečúceho
infúzneho roztoku.
Ak pomalé injikovanie koncentrátu (5 mg/ml) do rýchlo tečúceho infúzneho roztoku nie je vhodné, PHELINUN sa môže podávať ďalej zriedený injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) v pomaly tečúcom roztoku v infúznom vaku. Celkový čas od prípravy roztoku po skončenie infúzie by nemal presiahnuť 1 hodinu a 30 minút. Po ďalšom zriedení v infúznom roztoku má PHELINUN zníženú stabilitu a rýchlosť degradácie sa rýchlo zvyšuje so zvyšovaním  teploty.

Odporúča sa nechať infúziu tiecť pri teplote do 25 °C.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku
Prípravu injekčných cytotoxických roztokov musia vykonávať kvalifikovaní zdravotnícki pracovníci so znalosťami  o  zaobchádzaní  s  alkylačnými  činidlami  za  podmienok,  ktoré zabezpečujú  ochranu prostredia a bezpečnosť zdravotníckych pracovníkov.
PHELINUN sa má pripraviť na použitie v priestore vyhradenom na prípravu. Zdravotnícki  pracovníci
musia mať vhodné vybavenie vrátane odevov s dlhými rukávmi, ochrany tváre, ochranných čiapok,
ochranných okuliarov, sterilných jednorazových rukavíc, oblasti ochrany pracovnej plochy, nádob a vriec  na zber odpadu. S každou  rozbitou  nádobou  sa má zaobchádzať  rovnako  opatrne a má sa považovať za kontaminovaný odpad. S výlučkami a zvratkami treba zaobchádzať opatrne. Tehotné pracovníčky  je potrebné upozorniť na to, aby sa vyhýbali manipulácii s liekom PHELINUN.

Ak PHELINUN náhodne zasiahne kožu, koža sa musí okamžite dôkladne umyť mydlom a vodou.
V prípade náhodného kontaktu s očami alebo sliznicami ich dôkladne opláchnite vodou.
Je potrebné zabrániť vdýchnutiu lieku.

Zvyšky lieku, ako aj všetky materiály, ktoré boli použité na rekonštitúciu a podanie, musia byť zlikvidované v súlade so štandardnými postupmi platnými pre cytotoxické lieky, s náležitým ohľadom na miestne požiadavky týkajúce sa likvidácie nebezpečného odpadu.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Gravidita (iba pri liečbe pred HSCT)  a dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Melfalán môže spôsobiť lokálne poškodenie tkaniva. Ak by došlo k extravazácii, nemá sa podávať priamou injekciou do periférnej žily (pozri časť 4.2).

PHELINUN sa  má  používať  opatrne  u  pacientov,  ktorí  nedávno  podstúpili  rádioterapiu  alebo chemoterapiu z dôvodu zvýšenej toxicity pre kostnú dreň.

Venookluzívna  choroba pečene je hlavnou  komplikáciou,  ktorá sa môže vyskytnúť  počas liečby
melfalánom.


U pacientov, ktorí predtým podstúpili rádioterapiu v trvaní minimálne troch alebo viacerých cyklov chemoterapie, alebo predchádzajúcu transplantáciu prekurzorových buniek, môže byť zvýšené riziko (pozri časť 4.8).

Monitorovanie

Keďže melfalán  je  silná  myelosupresívna  látka,  je  nevyhnutné  venovať  osobitnú  pozornosť
monitorovaniu  krvného  obrazu,  aby  sa  zabránilo  možnosti  nadmernej  myelosupresie  a  riziku
ireverzibilnej aplázie kostnej drene alebo nezvratného zlyhania kostnej drene.
Cytopénia sa môže po ukončení liečby naďalej znižovať. Pri prvých príznakoch abnormálne veľkého poklesu leukocytov alebo závažnej trombocytopénie je preto potrebné liečbu dočasne prerušiť.

Odporúča sa zabezpečiť u pacientov adekvátnu hydratáciu a nútenú diurézu a profylaktické podávanie
antiinfekčných látok (proti baktériám, plesniam, vírusom). V prípade potreby je potrebné zvážiť podanie
krvných produktov.
U pacientov užívajúcich vysoké dávky lieku PHELINUN sa odporúča sledovať celkový  a renálny stav.
Výskyt hnačky, vracania a stomatitídy predstavuje toxicitu obmedzujúcu dávku u pacientov, ktorým sa
podávajú vysoké intravenózne dávky lieku PHELINUN spolu s autológnou transplantáciou kostnej drene. Zdá  sa, že predchádzajúca liečba  cyklofosfamidom  znižuje  závažnosť gastrointestinálneho poškodenia vyvolaného vysokou dávkou lieku PHELINUN a ďalšie podrobnosti sú uvedené v literatúre.

Mutagenita

Melfalán  je mutagénny u zvierat a u pacientov liečených týmto liekom sa pozorovali chromozómové
aberácie.

Karcinogenita

Akútna myeloblastická leukémia (AML) a myelodysplastické syndrómy.

Uvádza  sa, že melfalán  je leukemogénny  (akútna leukémia  a myelodysplastické  syndrómy).  Boli hlásené prípady  akútnej leukémie, ktoré sa vyskytujú po liečbe  melfalánom pri chorobách, ako sú amyloid,  malígny  melanóm,  mnohopočetný  myelóm,  makroglobulinémia,  syndróm  studeného
aglutinínu a ovariálny karcinóm.
Pri zvažovaní použitia melfalánu musí byť leukemogénne riziko  vyvážené možným terapeutickým prínosom, najmä ak sa používa  v kombinácii  s talidomidom  alebo lenalidomidom  a prednizónom, pretože sa stanovilo, že tieto kombinácie zvyšujú leukemogénne riziko. Pred liečbou, počas liečby a po liečbe musí lekár vyšetriť pacientov pomocou zvyčajných  kontrol na včasné zistenie rakoviny a v prípade potreby začať liečbu.

Solídne nádory
Použitie alkylačných činidiel bolo spojené so vznikom  sekundárnej malignity (SPM).  Najmä ak sa melfalán používa v kombinácii  s lenalidomidom  a prednizónom, a v menšej miere v kombinácii  s talidomidom  a prednizónom,  súvisí  to so zvýšenou pravdepodobnosťou solídnej  SPM u starších pacientov s novodiagnostikovaným  mnohopočetným myelómom.

Tromboembolické komplikácie
Použitie  melfalánu  v kombinácii  s  lenalidomidom  a  prednizónom  alebo  talidomidom  alebo
dexametazónom je spojené so zvýšeným rizikom tromboembolických komplikácií.
Najmä u pacientov so zvýšenými rizikovými faktormi pre trombózu je potrebné vziať  do úvahy
antitrombotické profylaktické opatrenia (pozri časti 4.2 a 4.8).
Porucha funkcie obličiek

Keďže pacienti s poruchou funkcie obličiek môžu mať výraznú supresiu kostnej drene,týchto pacientov
je potrebné pozorne sledovať.

Klírens melfalánu môže byť znížený u pacientov s poruchou funkcie obličiek, ktorí môžu mať aj supresiu uremickej drene. Môže  byť preto potrebné zníženie dávky a týchto pacientov je potrebné pozorne kontrolovať (pozri časti 4.2 a 4.8).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť melfalánu, po ktorom nasledovala alogénna transplantácia hematopoetických
kmeňových buniek u detí mladších ako 2 roky s AML neboli stanovené, pretože údaje o bezpečnosti a
celkovom prežívaní (OS) nie sú pre túto vekovú kategóriu uvádzané osobitne (pozri časti 4.8 a 5.1).
Bezpečnosť a účinnosť melfalánu ako súčasti kondicionačného režimu pred alogénnou transplantáciou
hematopoetických kmeňových buniek u detí mladších ako 2 roky s ALL neboli stanovené.

Melfalán  sa nemá používať u dospievajúcich vo veku nad 12 rokov s AML ako kondicionačná liečba, po ktorej nasleduje alogénna transplantácia hematopoetických kmeňových buniek vzhľadom na zvýšenú mieru úmrtnosti spojenej s transplantáciou (pozri časť 5.1).

Etanol
PHELINUN 50 mg prášok a rozpúšťadlo na infúzny koncentrát
Tento liek obsahuje 0,4 g etanolu (alkohol) v každej injekčnej liekovke s rozpúšťadlom, čo zodpovedá
42 mg/ml (0,42 % m/V). Množstvo v 10 ml tohto lieku zodpovedá 10 ml piva alebo 4 ml vína.
PHELINUN 200 mgprášokarozpúšťadlonainfúznykoncentrát
Tento liek obsahuje 1,6 g etanolu (alkohol) v každej injekčnej liekovke s rozpúšťadlom, čo zodpovedá
42 mg/ml (0,42 % m/V). Množstvo v 40 ml tohto lieku zodpovedá 40 ml piva alebo 17 ml vína.

Na porovnanie: u dospelého, ktorý vypil pohár vína alebo 500 ml piva, bude koncentrácia alkoholu v krvi pravdepodobne okolo 50 mg/100 ml.

Súbežné podávanie s liekmi obsahujúcimi propylénglykol alebo etanol môže viesť k akumulácii etanolu
a vyvolaniu nežiaducich účinkov,  najmä u mladších detí s nízkou alebo nevyvinutou metabolickou
kapacitou.

Dospelí
Dávka 200 mg/m2 tohto lieku podávaná dospelému človeku s hmotnosťou 70 kg by viedla k expozícii
40 mg/kg etanolu, čo môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie alkoholu v krvi o približne 6,67 mg/100 ml.
Je nepravdepodobné, že množstvo alkoholu v tomto lieku bude mať vplyv na dospelých.

Deti a dospievajúci
Dávka 240 mg/m2  tohto lieku podávaná dieťaťu vo veku 8 rokov a s hmotnosťou 30 kg by viedla k expozícii 76,8 mg/kg etanolu, čo môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie alkoholu  v krvi o približne
12,8 mg/100 ml.

Dávka 240 mg/m2 tohto lieku podaná dospievajúcemu vo veku 12 rokov a s hmotnosťou 40 kg by viedla k expozícii 110 mg/kg etanolu, čo môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie alkoholu v krvi o približne
18,3 mg/100 ml.

Je pravdepodobné, že alkohol v tomto lieku bude mať vplyv na deti. Medzi tieto účinky patrí ospalosť a zmeny v správaní. Môže mať tiež vplyv na schopnosť koncentrovať sa a zúčastňovať sa fyzických
aktivít.
Je potrebné to vziať do úvahy v prípade detí, dospievajúcich a vysokorizikových skupín, ako sú pacienti
s ochorením pečene alebo s epilepsiou.

Propylénglykol
PHELINUN 50 mg prášok a rozpúšťadlo na infúzny koncentrát
Tento liek obsahuje 6,2 g propyléglykolu v každých 10 mg rozpúšťadla, čo zodpovedá 0,62 g/ml.
PHELINUN 200 mg prášok a rozpúšťadlo na infúzny koncentrát
Tento liek obsahuje 24,9 g propylénglykolu v každých 40 ml rozpúšťadla, čo zodpovedá 0,62 g/ml.

Súbežné podávanie s akýmkoľvek substrátom pre alkoholdehydrogenázu, ako je napríklad etanol, môže u detí mladších ako 5 rokov vyvolať závažné nežiaduce účinky.

Hoci sa na zvieratách  a u ľudí nepreukázalo, že propylénglykol spôsobuje reprodukčnú a vývinovú toxicitu, môže sa dostať k plodu a bol prítomný v mlieku. Podávanie propylénglykolu tehotným alebo dojčiacim pacientkam sa preto musí zvážiť individuálne.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek  alebo pečene vyžadujú lekárske sledovanie, pretože boli hlásené rôzne nežiaduce udalosti  pripisované  propylénglykolu,  ako napríklad  renálna dysfunkcia  (akútna tubulárna nekróza), akútne renálne zlyhanie  a dysfunkcia pečene.

Pri vysokých  dávkach alebo dlhodobom používaní  propylénglykolu  boli hlásené rôzne nežiaduce
udalosti, ako sú hyperosmolarita, laktátová acidóza, renálna dysfunkcia (akútna tubulárna nekróza), akútne zlyhanie obličiek, kardiotoxicita (arytmia, hypotenzia), poruchy centrálneho nervového systému (depresia, kóma, záchvaty), respiračná depresia, dyspnoe, dysfunkcia  pečene, hemolytická  reakcia
(intravaskulárna hemolýza) a hemoglobinúria alebo multisystémová orgánová dysfunkcia.
Nežiaduce udalosti zvyčajne vymiznú po vysadení propylénglykolu  a v závažnejších prípadoch po
hemodialýze.

Vyžaduje sa lekárske sledovanie.

Sodík
PHELINUN 50 mg prášok a rozpúšťadlo na infúzny koncentrát
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v injekčnej liekovke, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
PHELINUN 200 mg prášok a rozpúšťadlo na infúzny koncentrát

Tento liek obsahuje 62,52 mg sodíka na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 3 % WHO odporúčaného
maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kyselina nalidixová
Intravenózne podávanie vysokej  dávky  lieku PHELINUN spolu  s kyselinou  nalidixovou  deťom spôsobilo hemoragickú enterokolitídu so smrteľným následkom.

Busulfán
Pre režim busulfán-melfalán sa uvádza, že podávanie melfalánu menej ako 24 hodín po poslednom
perorálnom podaní busulfánu môže v pediatrickej populácii ovplyvniť vývoj toxicít.

Cyklosporín
U pacientov po transplantácii kostnej drene, ktorí boli vopred intravenózne kondicionovaní vysokými dávkami melfalánu a následne dostávali cyklosporín na prevenciu choroby štepu proti hostiteľovi, bola opísaná porucha funkcie obličiek.

Oslabenéživévakcíny
Bolo  opísané riziko  celkového ochorenia, ktoré sa môže skončiť smrťou. Toto riziko  je zvýšené u
pacientov,  ktorí  sú  už  imunosuprimovaní  základným  ochorením.  Ak  takáto  vakcína  existuje
(poliomyelitída), majú sa použiť inaktivované vakcíny.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Je potrebné, aby pacienti a pacientky, ktorí dostávajú melfalán, až do šiestich mesiacov po ukončení
liečby používali účinné a spoľahlivé metódy antikoncepcie, tak ako pri každej cytotoxickej liečbe.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití melfalánu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Riziko pre človeka nie je známe,
ale vzhľadom na mutagénne vlastnosti a štrukturálnu podobnosť melfalánu so známymi teratogénnymi
zlúčeninami  je  možné,  že  melfalán  môže  u  potomkov  liečených  pacientov  vyvolať  vrodené
malformácie.
Keď je to možné, počas gravidity je potrebné vyhnúť sa použitiu melfalánu ako protirakovinovej liečby, najmä počas prvého trimestra. V každom prípade je potrebné vyhodnotiť  prínos liečby prevyšujúci
potenciálne riziko pre plod.
Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek u gravidných žien je kontraindikovaná. Preto je melfalán počas tehotenstva pre túto indikáciu kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa melfalán alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Melfalán je pre svoje
mutagénne vlastnosti počas dojčenia kontraindikovaný  (pozri časť 4.3).

Fertilita

Melfalán  spôsobuje potlačenie funkcie vaječníkov  u žien pred menopauzou, čo vedie u významného
počtu pacientok k amenorei.
Zo štúdií na zvieratách existujú dôkazy, že melfalán môže mať nežiaduci účinok na spermatogenézu
(pozri časť 5.3). Preto je možné, že melfalán môže u mužov spôsobiť dočasnú alebo trvalú sterilitu. Pred
liečbou sa odporúča kryokonzervácia spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Melfalán má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je pravdepodobné, že túto schopnosť môžu ovplyvniť  určité nežiaduce reakcie na melfalán, ako je nevoľnosť a vracanie. Tento liek obsahuje aj alkohol, ktorý pravdepodobne ovplyvní deti a dospievajúcich (pozri časť 4.4).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie  hlásenými  nežiaducimi  reakciami  boli  hematologické a  gastrointestinálne toxicity  a
poruchy imunitného systému, ktoré sa považujú za očakávané následky myelosupresie. Ako hlavné
príčiny morbidity a mortality v podmienkach alogénnej transplantácie hematopoetických kmeňových
buniek boli hlásené infekcie, akútna a chronická choroba štepu proti hostiteľovi (GvHD). Bolo tiež často
hlásené zlyhanie  kostnej drene, stomatitída, zápal  sliznice,  gastrointestinálna hemorágia, hnačka,
nevoľnosť, vracanie, amenorea, poruchy vaječníkov a predčasná menopauza.
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie na liek opísané v tejto časti boli identifikované na základe informácií uvedených v
iných  liekoch  obsahujúcich  melfalán,  výskumu  publikovanej  literatúry  a  európskej  databázy EudraVigilance, pokiaľ ide o používanie melfalánu ako súčasti kombinovaných režimov v podmienkach alogénnej transplantácie hematopoetických kmeňových buniek. S výnimkou Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy identifikovanej iba u jedného pacienta boli nežiaduce reakcie na liek hlásené u najmenej dvoch pacientov a sú zaznamenané v nasledujúcej tabuľke. Frekvencie sú opísané ako veľmi časté (³1/10), èasté (³1/100 až < 1/10), menej èasté (³1/1 000 až <
1/100), zriedkavé (³1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia	Nežiaduce reakcie na liek
Infekcie a nákazy	časté	infekcia
	menej časté	septický šok
Benígne a malígne nádory vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	menej časté	sekundárna malignita, sekundárna akútna myeloidná leukémia a myelodysplastický syndróm
Poruchy krvi a lymfatického systému	veľmi časté	myelosupresia vedúca k neutropénii, trombocytopénii a anémii
	menej časté	trombotická mikroangiopatia
	zriedkavé	hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému	veľmi časté	akútna choroba štepu proti hostiteľovi, chronická choroba štepu proti hostiteľovi
	zriedkavé	precitlivenosť (urtikária, edém, kožné vyrážky a anafylaktický šok)
	neznáme	hemofagocytická lymfohistiocytóza
Poruchy nervového systému	menej časté	intrakraniálna hemorágia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	zriedkavé	zástava srdca
	neznáme	zlyhanie srdca, kardiomyopatia, perikardiálna efúzia
Poruchy ciev	neznáme	hemorágia, hlboká žilová trombóza a pľúcna embólia

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Frekvencia	Nežiaduce reakcie na liek
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	menej časté	intersticiálne ochorenie pľúc, pľúcna fibróza, syndróm idiopatickej pneumónie, pľúcna hemorágia, zlyhanie dýchania, syndróm akútnej respiračnej tiesne, pneumonitída
	neznáme	pľúcna hypertenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	časté	hnačka, nevoľnosť, vracanie, stomatitída, gastrointestinálna hemorágia
Poruchy pečene a žlčových ciest	menej časté	hepatotoxicita, venookluzívne ochorenie pečene
	zriedkavé	abnormálny test funkcie pečene, žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva	veľmi časté	alopécia po vysokej dávke
	časté	alopécia po bežnej dávke
	menej časté	makulopapulárna vyrážka, alopécia
	zriedkavé	pruritus
	neznáme	Stevensov‑Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza
Poruchy obličiek a močových ciest	menej časté	akútne poškodenie obličiek, zlyhanie obličiek
	neznáme	hemoragická cystitída, nefrotický syndróm
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	časté	amenorea, zlyhanie vaječníkov, porucha vaječníkov, predčasná menopauza, azoospermia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	časté	zápal sliznice, syndróm multiorgánovej dysfunkcie, pyrexia
	menej časté	pocit horúčavy, parestézia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	neznáme	zvýšená hladina kreatinínu v krvi

Opis vybran ý ch n e ž iaducich reakci í

Infekcie  a GvHD, aj keď  priamo  nesúviseli  s melfalánom, boli hlavnými príčinami morbidity a
mortality, najmä v podmienkach alogénnej transplantácie.

Infekcie a nákazy

Všetci pacienti  v cieľovej  populácii  majú riziko  infekcií spôsobených  stavom imunodeficiencie.
Myelosupresia a imunosupresívne účinky vyvolané melfalánom môžu uľahčiť rozvoj infekcií, ktoré
môžu mať pri najťažších prejavoch fatálne následky. Môže byť užitočné prijať profylaktické opatrenia,
ako je podávanie protiinfekčných látok.
 Cho rob a  štep u pro ti  hosti teľo vi 

GvHD je v podmienkach alogénnej HSCT veľmi častá komplikácia. Až u 60 % pacientov sa rozvinie
akútna a/alebo chronická GvHD. Závažnosť GvHD môže byť mierna až smrteľná pri najťažších
prejavoch ochorenia.
Výskytu GvHD je možné zabrániť po transplantácii hematopoetických kmeňových buniek použitím imunosupresívnej liečby ako profylaxie.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Na základe identifikovaných správ o bezpečnosti v literatúre sa zdá, že pediatrická  populácia  je náchylnejšia na vznik  respiračných komplikácií než dospelí. Vyšší výskyt smrteľných respiračných komplikácií bol hlásený najmä u dojčiat mladších ako 2 roky než u detí a dospievajúcich.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Na základe identifikovaných správ o bezpečnosti v literatúre sa zdá, že pediatrická  populácia  je
náchylnejšia na vznik gastrointestinálnych komplikácií.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku je  dôležité.  Umožňuje  priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Prejavy a príznaky

Najpravdepodobnejšími prejavmi akútneho intravenózneho predávkovania sú gastrointestinálne účinky
vrátane  nevoľnosti  a  vracania.  Môže  dôjsť  aj  k poškodeniu  gastrointestinálnej  sliznice.  Po
intravenóznom predávkovaní bola hlásená hnačka, niekedy hemoragická. Hlavným toxickým účinkom
je supresia kostnej drene, ktorá vedie k anémii, neutropénii a trombocytopénii.

Liečba

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Je potrebné pozorne sledovať krvný obraz najmenej štyri týždne
po predávkovaní až do potvrdenia zotavenia.
Liečba má byť symptomatická: transfúzia krvi, antibiotická liečba, v prípade potreby hematopoetické
rastové faktory.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká a imunomodulátory, cytostatiká, alkylačné látky, analógy horčičného dusíka, ATC kód: L01AA03.

Mechanizmus účinku

Melfalán  je bifunkčné alkylačné činidlo, ktoré zabraňuje separácii  a replikácii  DNA. Vytváranie
uhlíkových  medziproduktov  z  každej  z dvoch  bis-2-chlóretylových  skupín  umožňuje  alkyláciu
prostredníctvom kovalentnej väzby so 7-dusíkom guanínu na DNA a krížové naviazanie dvoch vlákien
DNA, čo zabráni replikácii buniek.
Klinická bezpečnosť a účinnosť

Dokumentácia o bezpečnosti a účinnosti lieku PHELINUN v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi
pochádza z prehľadu literatúry. Štúdie celkovo  uvádzajú výsledky  účinnosti pre 3 096 pacientov, z
ktorých 607 pochádzalo zo štúdií uvádzajúcich výsledky iba u pediatrickej populácie (mladšej  ako
18 rokov). Parametrami v týchto štúdiách boli celkové prežívanie (OS), prežívanie bez ochorenia (DFS),
prežívanie bez udalostí (EFS) a mortalita bez relapsu (NRM). Výsledky publikovaných klinických štúdií
podporujúce účinnosť melfalánu sú zhrnuté nižšie a rozdelené na dospelých a pediatrickú populáciu.

Dospelí

Baron et al., 2015
V tejto retrospektívnej štúdii, ktorú uskutočnila  pracovná skupina pre akútnu leukémiu  Európskej
skupiny pre transplantácie krvi a kostnej drene, sa porovnávali výsledky kohorty 394 pacientov s AML,'
ktorí dostali súrodeneckú HSCT po podaní fludarabínu-busulfánu (n = 218) alebo fludarabínu-melfalánu
(n = 176). Dávka busulfánu bola v rozmedzí od 7,1 do 8,9 mg/kg (perorálne) alebo od 6,0 do 6,9 mg/kg (intravenózne); dávka melfalánu sa pohybovala v rozmedzí od 130 do 150 mg/m2. Obe sú považované za kondicionačnú liečbu so zníženou intenzitou (RIC).
U pacientov s AML (FM 20 %, FB 30 %; p = 0,007) došlo po 2 rokoch  k štatisticky významnému zníženiu rizika relapsu pre fludarabín-melfalán  (FM) oproti fludarabínu-busulfánu  (FB), čo sa potvrdilo v multivariantnej analýze (HR 0,5, 95 % IS 0,3 – 0,8, p = 0,01).

Kawamura et al., 2017
V tejto retrospektívnej  štúdii  uskutočnenej  v Japonsku sa porovnávali  výsledky  transplantácie  u
pacientov vo veku 50 rokov alebo starších s AML, ALL alebo MDS po podaní fludarabínu s melfalánom
(140 mg/m2 i.v.) (FM, n = 423), fludarabínu s prechodnými dávkami busulfánu (6,4 mg/kg i.v.) (FB2, n
= 463) a fludarabínu  s vyššími dávkami busulfánu (12,8 mg/kg i.v.) (FB4, n = 721). FM a FB2 sa považujú za režimy RIC a FB4 sa považuje za režim MAC. U pacientov s AML/ALL/MDS (FM 27,4 %, FB2 37,2 %; p = 0,0027) došlo  po 3 rokoch  k štatisticky významnému zníženiu rizika relapsu pre fludarabín‑melfalán  oproti  prechodnej  dávke  (FB2)  fludarabínu‑busulfánu,  čo  sa  potvrdilo  v multivariantnej analýze (HR 0,56, 95 % IS 0,42 – 0,74, p < 0,001).

Eom et al., 2013
V tejto prípadovej kontrolnej štúdii vykonanej v Južnej Kórei u vysoko rizikových  pacientov s ALL v
prvej alebo druhej úplnej remisii sa porovnávali výsledky po RIC (melfalán 140 mg/m2  a fludarabín
150 mg/m2; n = 60) alebo MAC (TBI 13,2 Gy + cyklofosfamid 120 mg/kg; n = 120) alogénnou transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek. Miera OS po 5 rokoch pre fludarabín-melfalán bola 54,5 %. Nezistil sa štatisticky významný rozdiel v miere OS po 5 rokoch pre fludarabín-melfalán oproti TBI‑cyklofosfamidu  u vysokorizikových  pacientov s ALL napriek tomu, že pacienti s RIC boli starší alebo mali viac komorbidít, a preto neboli vhodní na kondicionačnú myeloablatívnu liečbu.

Pediatrická populácia

Malígne hematologické ochorenia
V troch retrospektívnych štúdiách sa preukázala bezpečnosť a účinnosť lieku PHELINUN v kombinácii
s  inými  cytotoxickými  liekmi  pred  alogénnou  HPCT  v  pediatrickej  populácii  s  malígnymi
hematologickými ochoreniami vrátane AML a MDS.

Lucchini et al. 2017
V tejto retrospektívnej štúdii, ktorú uskutočnila  pracovná skupina pre akútnu leukémiu  Európskej
skupiny pre transplantácie krvi a kostnej drene, sa porovnávali výsledky u detí vo veku > 2 až < 18
rokov, ktoré podstúpili prvú alogénnu HSCT od zodpovedajúceho súrodenca alebo nepríbuzného darcu pre AML v CR1 buď po podaní busulfánu-cyklofosfamidamidu-melfalánu  (140 mg/m2) (n = 133), busulfánu-cyklofosfamidu (n = 389) alebo TBI-cyklofosfamidu (n = 109). Všetky  režimy sa považujú
za MAC.
Došlo k štatisticky významnému zníženiu miery relapsu po 5 rokoch pre busulfán- cyklofosfamid‑melfalán (BuCyMel) v porovnaní s TBI-cyklofosfamidom (TBICy) a busulfánom‑cyklofosfamidom (BuCy): (BuCyMel 14,7 %, TBICy 30 %, BuCy 31,5 %; p < 0,01), čo sa potvrdilo v multivariantnej analýze (OR 0,44, 95 % IS 0,25 – 0,80; p < 0,01).
Miera OS a miera NRM po 5 rokoch pre režim BuCyMel bola 76,6 %, respektíve 10,8 %, pričom v
multivariantnej analýze sa nepozorovali po 5 rokoch štatisticky významné rozdiely medzi skupinami v
miere OS ani NRM.

Locatelli et al., 2015
V tejto retrospektívnej štúdii, ktorú uskutočnila  skupina AIEOP, sa analyzovali  výsledky  143 detí
vrátane 39 pacientov vo veku od 0 do 1 roka a 17 pacientov vo veku od 1 do 2 rokov, ktorým bola na
konsolidáciu remisie po dosiahnutí CR1 pri AML vykonaná alogénna HSCT. Kondicionačný režim
pozostával z busulfánu, cyklofosfamidu a melfalánu (140 mg/m2).

V analýze podskupín rôznych vekových kategórií (< 1 rok, 1 – 2 roky, 2 – 10 rokov, > 10 rokov) sa
nepozoroval štatisticky významný rozdiel v prežívaní bez ochorenia po 8 rokoch. Analýza súvislosti
veku a parametrov OS a TRM nebola uvedená.

Strahm et al., 2011
V tejto retrospektívnej štúdii, ktorú uskutočnila Európska pracovná skupina pre MDS v detstve, sa
analyzovalo 97 detí s MDS liečených alogénnou HSCT po indukcii s BuCyMel  (jedna dávka melfalánu
140 mg/m2). Po 5 rokoch bola miera OS 63 %, miera EFS bola 59 % a miera relapsu bola 21 %.

Štúdia, ktorú uskutočnili Lucchini et al., 2017, nezahŕňala deti mladšie ako dva roky a štúdia, ktorú uskutočnili Locatelli et al., 2015, neuvádzala OS, údaje o bezpečnosti a TRM osobitne pre túto vekovú kategóriu. Ďalej v štúdii, ktorú uskutočnili Sauer et al., 2019, v ktorej sa hodnotil režim BuCyMel u detí s AML, TRM korelovala s vekom v miere 9 % u detí mladších ako 12 rokov a v miere 31 % u starších detí a dospievajúcich. Bezpečnosť a účinnosť u detí vo veku < 2 roky s AML preto neboli stanovené a melfalán sa nemá používať u detí s AML > 12 rokov (pozri časť 4.4).

Nemalígne hematologické ochorenia
V desiatich  štúdiách sa hodnotila bezpečnosť  a účinnosť  lieku PHELINUN v kombinácii  s inými
cytotoxickými liekmi pred alogénnou HSCT celkovo u 504 pacientov vrátane pediatrickej populácie (vekové  rozpätie  2 mesiace  –  18 rokov)  s  nemalígnymi  hematologickými  ochoreniami  vrátane talasémie, kosáčikovitej anémie, hemofagocytickej lymfohistiocytózy (HLH) a lymfoproliferatívneho ochorenia spojeného s X, kombinovanej  imunodeficiencie  a bežnej variabilnej  imunodeficiencie, závažnej kombinovanej imunodeficiencie (SCID), porúch kostnej drene iných ako Fanconiho anémia a
metabolických porúch.
Vo väčšine  štúdií  sa používal  pre alemtuzumab, fludarabín a melfalán  140 mg/m2  režim  RIC. Najrozsiahlejšiu štúdiu uskutočnili Marsh et al. 2015.

Marsh et al. 2015
V tejto retrospektívnej štúdii alogénnej HSCT pri nemalígnych hematologických ochoreniach dostávalo
210 detí režim RIC pre alemtuzumab, fludarabín a melfalán 140 mg/m2. OS hlásené po 1 roku bolo 78 %
a po 3 rokoch bolo 69 %. Trojročné EFS bolo 84 % u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu s HLA-
zodpovedajúcim darcom, v porovnaní so 64 %, 57 % a 14 % u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu
so  zodpovedajúcim  nepríbuzným  darcom,  s  darcom  s  1 nezhodnou  alelou  alebo  s  darcom  s  2
nezhodnými alelami (P < 0,001). Päť % pacientov vyžadovalo retransplantáciu z dôvodu straty štepu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia perorálneho melfalánu je vysoko variabilná, pokiaľ ide o čas do prvého objavenia sa lieku v
plazme aj maximálnu plazmatickú koncentráciu.
V štúdiách absolútnej biologickej  dostupnosti melfalánu sa priemerná absolútna biologická  dostupnosť
pohybovala v rozsahu od 56 % do 85 %.
Môže sa použiť intravenózne podanie, aby sa zabránilo variabilite absorpcie spojenej s myeloablatívnou liečbou.

Distribúcia

Melfalán  sa distribuuje vo väčšine tkanív tela. V strednej miere sa viaže na plazmatické  proteíny s
hlásenou väzbou v rozmedzí od 69 % do 78 %. Existujú dôkazy, že väzba na proteíny je lineárna v
rozmedzí plazmatických koncentrácií, ktoré sa zvyčajne dosahujú pri liečbe štandardnými dávkami, ale
že väzba sa môže stať závislou od koncentrácie pri koncentráciách pozorovaných pri liečbe vysokými
dávkami. Hlavným väzbovým proteínom je sérový albumín, ktorý predstavuje asi 55 % až 60 % väzby
a  20 % sa viaže na α1-kyslý  glykoproteín. Väzbové štúdie melfalánu navyše odhalili  existenciu
ireverzibilnej zložky pripísateľnej alkylačnej reakcii s plazmatickými proteínmi.

U 28 pacientov s rôznymi malignitami, ktorým boli podané dávky od 70 do 200 mg/m2 plochy povrchu
tela ako infúzia v trvaní 2 až 20 minút, boli priemerné distribučné objemy v rovnovážnom  stave 40,2 ±
18,3 litra a centrálny kompartment 18,2 ± 11,7 litra.

Melfalán vykazuje obmedzený prienik cez hematoencefalickú bariéru. Niekoľko  výskumníkov odobralo vzorku mozgovomiechového  moku a nezistil  sa žiadny merateľný liek. V štúdii s jednou vysokou
dávkou u detí sa pozorovali nízke koncentrácie mozgovomiechového moku (~ 10 % koncentrácie v
plazme).

Biotransformácia

Najdôležitejšou metabolickou cestou u ľudí je chemická hydrolýza melfalánu na monohydroxymelfalán
a dihydroxymelfalán. Tieto metabolity sú neaktívne.

Z in vivo a in vitro údajov vyplýva, že hlavným ukazovateľom polčasu lieku u človeka je skôr spontánna
degradácia ako enzymatický metabolizmus.

Eliminácia

U 15 detí a 11 dospelých s nútenou diurézou, ktorým bola intravenózne podaná vysoká dávka melfalánu (140 mg/m2  plochy povrchu tela), sa zistil priemerný  začiatočný  a konečný  polčas  6,5 ± 3,6 min., respektíve 41,4 ± 16,5 min. Priemerný začiatočný a terminálny polčas 8,8 ± 6,6 min., respektíve 73,1 ±
45,9 min., sa zaznamenali u 28 pacientov s rôznymi malignitami, ktorým boli podané dávky od 70 do
200 mg/m2  plochy povrchu tela ako infúzie v trvaní 2 až 20 minút. Priemerný klírens bol 564,6 ±
159,1 ml/min.

Osobitné skupiny pacientov

 Porucha funkcie obličiek

Klírens melfalánu môže byť pri poruche funkcie obličiek znížený (pozri časti 4.2 a 4.4).
 St arší  p acien ti 

Medzi vekom a klírensom melfalánu alebo terminálnym polčasom eliminácie melfalánu sa nepreukázala
žiadna korelácia (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mutagenita

Melfalán bol mutagénny u baktérie Salmonella typhimurium. Melfalán spôsoboval chromozómové aberácie in vitro (cicavčie bunky) a in vivo (hlodavce).
Klinické informácie o potenciálnej toxicite melfalánu sú uvedené v častiach 4.4 a 4.6.

Karcinogenita

Uvádza sa, že melfalán, podobne ako iné alkylačné látky, je leukemogénny. Boli hlásené prípady akútnej
leukémie, ktoré sa vyskytujú po liečbe melfalánom pri chorobách, ako sú amyloid, malígny melanóm,
mnohopočetný myelóm, makroglobulinémia,  syndróm studeného aglutinínu a ovariálny karcinóm.
Potenciálny terapeutický prínos pri zvažovaní použitia melfalánu sa musí porovnať s možným rizikom. Reprodukčnátoxicitaafertilita

V štúdiách reprodukčnej toxicity  bol melfalán teratogénny u potkanov po expozícii  jednej dávke.
V štúdiách reprodukčnej toxicity bol melfalán po opakovanej dávke toxický pre matku a spôsoboval
vrodené malformácie.
Jedna dávka melfalánu u samcov myší vyvolala cytotoxicitu a chromozomálne aberácie v spermatických bunkách. U samíc myší sa pozorovalo zníženie počtu mláďat vo vrhu. Po zotavení sa tiež časom znížil počet mláďat vo vrhu, čo súviselo so zníženým počtom folikulov.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
povidón

Rozpúšťadlo voda na injekcie propylénglykol etanol
citrónan sodný

6.2 Inkompatibility

PHELINUN nie je kompatibilný s infúznymi roztokmi obsahujúcimi glukózu.
Odporúča sa použiť iba injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

PHELINUN 50 mg prášok a rozpúšťadlo na infúzny koncentrát

Neotvorená injekčná liekovka
3 roky.

PHELINUN 200 mg prášok a rozpúšťadlo na infúzny koncentrát

Neotvorená injekčná liekovka
30 mesiacov.

Po rekonštitúcii a riedení

Po rekonštitúcii a zriedení je preukázaná chemická a fyzikálna stabilita 1 hodinu a 30 minút pri teplote
25 °C. Celkový čas od rekonštitúcie a zriedenia do ukončenia infúzie preto nemá prekročiť 1 hodinu a
30 minút.
Z mikrobiologického hľadiska  sa má liek použiť okamžite po rekonštitúcii. Ak sa liek nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania lieku pred použitím zodpovedá používateľ.

Rekonštituovaný roztok sa nemá uchovávať v chladničke, pretože by to spôsobilo vyzrážanie.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke.
Injekčné liekovky  uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Pr áš ok
Injekčná liekovka  zo skla typu I uzavretá potiahnutou chlórbutylovou gumenou  zátkou  a utesnená
hliníkovým vyklápacím viečkom.
Rozpúšťadlo
Injekčná liekovka  zo skla typu I uzavretá potiahnutou chlórbutylovou gumenou  zátkou  a utesnená
hliníkovým vyklápacím viečkom.
Veľkosť balenia: jedna injekčná liekovka obsahujúca 50 mg alebo 200 mg melfalánu a jedna injekčná
liekovka obsahujúca 10 ml alebo 40 ml rozpúšťadla.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava roztoku lieku PHELINUN

Prášok sa má rekonštituovať okamžite po otvorení injekčnej liekovky.
PHELINUN sa má pripravovať pri teplote do 25 °C rekonštitúciou lyofilizovaného prášku v 10 ml alebo
40 ml rozpúšťadla a okamžitým silným pretrepávaním, kým sa nezíska číry roztok bez viditeľných
častíc. Použiť sa má len číry roztok bez častíc.
Pokiaľ sa koncentrát nepodáva do rýchlo tečúceho infúzneho roztoku prostredníctvom injekčného portu,
rekonštituovaný roztok sa musí pred podaním ďalej zriediť príslušným objemom injekčného roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa získala konečná koncentrácia 0,45 až 4,0 mg/ml.
Koncentrát a roztok liekuPHELINUN majú obmedzenú stabilitu a majú sa pripravovať bezprostredne
pred použitím.
Maximálny čas medzi rekonštitúciou a riedením roztoku v injekčnom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9 %) a koncom infúzie je 1 hodina 30 minút.

Zaobchádzanie a likvidácia

Zdravotnícki  pracovníci  alebo  zdravotnícky  personál  musia  dodržiavať  postupy  bezpečného
zaobchádzania s cytostatikami a ich likvidácie, ktoré musia zodpovedať súčasným odporúčaniam pre
cytotoxické lieky (pozri časť 4.2).
Všetok  nepoužitý liek alebo  odpad  vzniknutý  z lieku sa  má  zlikvidovať  v súlade  s národnými
požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19
20867 Caponago (MB) Taliansko
Tel.: + 39 0240700445
e-mail: adienne@adienne.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1487/001
EU/1/20/1487/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10 . DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.