PERINDOPRIL PMCS 4 MG tbl 60(6x10)x4 mg (blis.Al/Al)

pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má dávka upraviť podľa hodnôt klírensu kreatinínu, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Tabuľka č.1: Úprava dávkovania pri poruche funkcie obličiek

klírens kreatinínu (ml/min)	odporúčaná dávka
ClCR ≥ 60	4 mg denne
30 < ClCR < 60	2 mg denne
15 < ClCR < 30	2 mg každý druhý deň
hemodialyzovaní pacienti * ClCR < 15	2 mg v deň dialýzy

* Dialyzačný klírens perindoprilátu je 70 ml/min. Hemodialyzovaným pacientom má byť dávka podávaná po dialýze.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).

Deti a dospievajúci
Účinnosť a bezpečnosť použitia u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) nebola stanovená. Preto sa použitie u detí a dospievajúcich neodporúča.

Spôsob podania
Mobuprel sa odporúča užívať raz denne ráno pred jedlom.

4.3 Kontraindikácie

· precitlivenosť na perindopril, na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na akýkoľvek iný ACE inhibítor;
· angioneurotický edém v súvislosti s predchádzajúcou liečbou inhibítorom ACE v anamnéze;
· dedičný alebo idiopatický angioneurotický edém;
· druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Stabilná ischemická choroba srdca:
Ak sa počas prvého mesiaca liečby perindoprilom vyskytne príhoda nestabilnej angíny pektoris (závažná alebo nezávažná), má sa pred ďalším pokračovaním v liečbe vykonať starostlivé prehodnotenie pomeru prínos/riziko.

Hypotenzia
ACE inhibítory môžu spôsobiť náhly pokles tlaku krvi. Symptomatická hypotenzia je zriedkavá u pacientov s hypertenziou bez komplikácií a s väčšou pravdepodobnosťou k nej môže dôjsť u pacientov so zníženým objemom, napr. po liečbe diuretikami, obmedzením príjmu soli v potrave, dialýzou, hnačkou alebo vracaním, alebo u pacientov, so závažnou renín-dependentnou hypertenziou (pozri časti 4.5 a 4.8). U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním so sprievodnou renálnou insuficienciou, alebo bez nej, bola zaznamenaná symptomatická hypotenzia. Najväčšia pravdepodobnosť jej výskytu je u pacientov s vážnejšími stupňami srdcového zlyhania, teda liečených vysokými dávkami slučkových diuretík, alebo u pacientov s hyponatriémiou alebo s poruchou renálnych funkcií. U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie sa začiatok liečby a úprava dávkovania má starostlivo monitorovať (pozri časti 4.2 a 4.8). Podobné opatrenia platia pre pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých by výrazný pokles tlaku krvi mohol vyústiť do infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody.

Ak dôjde k hypotenzii, pacienta treba uložiť do polohy ležmo a ak je to nutné, aplikovať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou na podávanie ďalších dávok, ktoré je možno podať zvyčajne bez ťažkostí, keď sa tlak krvi zvýši po zväčšení objemu.
U niektorých pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, ktorí majú normálny alebo nízky tlak krvi, môže pri liečbe perindoprilomnastať ďalšie zníženie celkového tlaku krvi. Takýto účinok sa predpokladá a zvyčajne nie je dôvodom na ukončenie liečby. Ak sa hypotenzia stane symptomatickou, môže byť nutné zníženie dávky, alebo vysadenie Mobuprelu.

Aortálna a mitrálna stenóza/hypertrofická kardiomyopatia
Rovnako ako aj iné ACE inhibítory, aj perindopril má byť podávaný opatrne pacientom so stenózou mitrálnej chlopne a obštrukciou prietoku ľavej komory, ako je aortálna stenóza alebo hypertrofická kardiomyopatia.

Porucha funkcie obličiek
V prípade poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min) má byť počiatočné dávkovanie perindoprilu upravené podľa pacientovho klírensu kreatinínu (pozri časť 4.2) a následne podľa pacientovej odpovede na liečbu. U týchto pacientov je rutinné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu súčasťou bežnej lekárskej praxe (pozri časť 4.8).

U pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním môže hypotenzia po začatí terapie ACE inhibítormi viesť k ďalšiemu poškodeniu obličkových funkcií. V takejto situácii bolo zaznamenané akútne, zvyčajne reverzibilné zlyhanie obličiek.
U niektorých pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou renálnej artérie solitérnej obličky, ktorí boli liečení ACE inhibítormi, boli zaznamenané zvýšené hladiny hodnôt urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré boli zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto je zvlášť pravdepodobné u pacientov s renálnou insuficienciou. Ak je prítomná aj renovaskulárna hypertenzia, je tu zvýšené riziko závažnej hypotenzie a renálneho zlyhania. U týchto pacientov je potrebné liečbu začať pod prísnym lekárskym dohľadom nízkymi dávkami a dávky zvyšovať opatrne. Vzhľadom na to, že liečba diuretikami môže napomáhať vzniku vyššie uvedených prejavov, diuretiká sa majú vysadiť a počas prvých týždňov liečby perindoprilom má byť monitorovaná funkcia obličiek.

U niektorých hypertonikov bez zjavného preexistujúceho renovaskulárneho ochorenia došlo k zvýšeniu hladín urey v krvi a sérového kreatinínu, ktoré bolo zvyčajne mierne a prechodné, najmä ak perindopril bol podávané súčasne s diuretikom. S väčšou pravdepodobnosťou k tomu môže dôjsť u pacientov s preexistujúcou poruchou obličiek. Môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo vysadenie diuretika a/alebo Mobuprelu.

Hemodialyzovaní pacienti
Boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie u pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán a súčasne liečených ACE inhibítorom. U týchto pacientov treba zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo antihypertenzíva z inej skupiny.

Transplantácia obličiek

Nie sú skúsenosti s podávaním perindoprilu pacientom po nedávnej transplantácii obličiek.

Precitlivenosť/angioneurotický edém

Boli pozorované zriedkavé prípady angioneurotického edému tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu, ktoré sa vyskytli u pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu (pozri časť 4.8). Toto sa môže prejaviť kedykoľvek počas liečby. V takomto prípade musí byť perindopril okamžite vysadený a ma sa začať príslušné monitorovanie a pokračovať v ňom až do úplného vymiznutia symptómov. V prípadoch, kde sa opuch obmedzil na oblasť tváre a pier, sa stav zvyčajne upraví bez liečby, hoci antihistaminiká môžu byť pri zmierňovaní symptómov užitočné.

Angioedém spojený s edémom hrtana môže byť fatálny. Ak je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan s pravdepodobnou obštrukciou dýchacích ciest, okamžite treba poskytnúť akútnu liečbu. Tá má zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo zachovanie priechodnosti dýchacích ciest. Pacient má byť pod starostlivým lekárskym dohľadom do úplného a trvalého vymiznutia symptómov.

Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu spôsobujú vyššie percento výskytu angioedému u pacientov čiernej rasy než u príslušníkov iných rás.
Pacienti s anamnézou angioedému, nesúvisiaceho s liečbou ACE inhibítormi, môžu mať zvýšené riziko angioedému pri užívaní ACE inhibítorov (pozri časť 4.3).

U pacientov liečených ACE inhibítormi bol zriedkavo hlásený intestinálny angioedém. Títo pacienti mali bolesti brucha (s nauzeou a vracaním alebo bez nich); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre a s hladinami C-1 esterázy v norme. Angioedém bol diagnostikovaný pri vyšetreniach zahŕňajúcich CT brucha alebo ultrazvuk, alebo pri chirurgickom zákroku a symptómy ustúpili po ukončení podávania ACE inhibítorov. Intestinálny angioedém sa má zahrnúť do diferenciálnej diagnózy pacientov s bolesťou brucha užívajúcich ACE inhibítory.

Anafylaktické reakcie počas aferézy lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL)

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL), so síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktické reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítormi pred každou aferézou.

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas desenzibilizácie (napr. hymenoptera venom) sa zaznamenali anafylaktické reakcie.U týchto pacientov sa predišlo spomínaným reakciám dočasným vysadením ACE inhibítorov, ale pri náhodnej opätovnej expozícii sa objavili znova.

Zlyhanie pečene

Užívanie ACE inhibítorov zriedkavo súviselo so vznikom syndrómu, ktorý sa začínal cholestatickou žltačkou a progredoval do fulminantnej pečeňovej nekrózy a (niekedy) úmrtia. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. U pacientov užívajúcich ACE inhibítory, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo výrazné zvýšenie pečeňových enzýmov, je potrebné ukončiť podávanie ACE inhibítora a zostať pod vhodným lekárskym dohľadom (pozri časť 4.8).

Neutropénia/Agranulocytóza/Trombocytopénia/Anémia

Neutropénia, agranulocytóza, trombocytopénia a anémia boli zaznamenané u pacientov užívajúcich ACE inhibítory. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril má byť používaný s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, ktorí sú liečení alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak je známe preexistujúce poškodenie renálnych funkcií. U niektorých pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v ojedinelých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa u takýchto pacientov používa perindopril, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akúkoľvek známku infekcie (napr. zápal hrdla, horúčka).

Rasa

ACE inhibítory spôsobujú vyššie percento angioedému u pacientov čiernej rasy než u pacientov iných rás. Podobne ako iné ACE inhibítory, aj perindopril môže byť menej účinný na zníženie tlaku krvi u pacientov čiernej rasy v porovnaní s inými rasami, možno z dôvodu vyššej prevalencie stavov
s nízkou hladinou renínu v hypertenznej černošskej populácii.

Kašeľ

Pri používaní ACE inhibítorov bol zaznamenaný kašeľ. Tento kašeľ je zvyčajne neproduktívny, trvalý a ustupuje po ukončení liečby. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom sa má zobrať do úvahy ako súčasť diferenciálnej diagnostiky kašľa.

Operácia/anestézia

U pacientov, ktorí sa podrobujú závažnému chirurgickému zákroku, alebo počas anestézie látkami vyvolávajúcimi hypotenziu, môže perindopril blokovať tvorbu angiotenzínu II sekundárne
po kompenzačnom uvoľnení renínu. Liečbu treba vysadiť jeden deň pred chirurgickým zákrokom. Ak sa vyskytne hypotenzia, ktorá je považovaná za dôsledok tohto mechanizmu, je možné korigovať ju zvýšením cirkulujúceho objemu.

Hyperkaliémia

Zvýšenie hladiny draslíka v sére bolo pozorované u niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu. Medzi rizikové faktory pre rozvoj hyperkaliémie patria renálna insuficiencia, zhoršenie renálnych funkcií, vek (>70 rokov), diabetes mellitus, pridružené udalosti, najmä dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza a súčasné užívanie draslík-šetriacich diuretík (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén, alebo amilorid), doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka, ako aj užívanie iných liekov spojených so zvýšením draslíka v sére (napr. heparín). Použitie doplnkov draslíka, draslík-šetriacich diuretík alebo soľných náhrad s obsahom draslíka môže, najmä u pacientov s poškodenou renálnou funkciou, viesť k významnému nárastu draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súčasné použitie vyššie uvedených látok považuje za potrebné, odporúča sa pravidelne monitorovať hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Diabetickí pacienti

U pacientov s diabetom mellitus, liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, musí byť počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom starostlivo monitorovaná glykémia (pozri časť 4.5, antidiabetiká).

Lítium

Všeobecne sa kombinácia lítia a perindoprilu neodporúča (pozri časť 4.5).

Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka
Všeobecne sa kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka alebo soľných náhrad s obsahom draslíka neodporúča (pozri časť 4.5).

Gravidita a laktácia

Liečba ACE inhibítormi sa nemá začínať počas gravidity. Pokiaľ sa pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi nepovažuje za esenciálne, pacientkam plánujúcim graviditu sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Po potvrdení gravidity sa má liečba ACE inhibítormi okamžite zastaviť a pokiaľ je to vhodné, začať s alternatívnou liečbou (pozri časti4.3 a 4.6).

Užívanie perindoprilu sa počas laktácie neodporúča.

4.5 Liekové a iné interakcie

Diuretiká
U pacientov užívajúcich diuretiká a najmä u tých, ktorí trpia depléciou objemu a/alebo solí, môže po začatí liečby ACE inhibítorom dôjsť k nadmernému zníženiu tlaku krvi. Možnosť hypotenzných účinkov sa dá znížiť vysadením diuretika, zvýšením objemu alebo príjmom soli pred začatím liečby nízkymi a postupne zvyšovanými dávkami perindoprilu.

Draslík-šetriace diuretiká, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka
Aj keď hladina draslíka v sére zvyčajne ostáva v normálnom rozmedzí, u niektorých pacientov liečených perindoprilom sa môže vyskytnúť hyperkaliémia. Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Preto sa neodporúča kombinácia perindoprilu s vyššie uvedenými liekmi (pozri časť 4.4). Ak je ich súčasné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú byť užívané s opatrnosťou a s častým monitorovaním hladín draslíka v sére.

Lítium
Počas súčasného podávania lítia s ACE inhibítormi boli zaznamenané reverzibilné zvýšenia sérových koncentrácii lítia a jeho toxicity. Súčasné použitie tiazidových diuretík môže zvyšovať riziko toxicity lítia a ešte viac zväčšiť už zvýšené riziko toxicity lítia s ACE inhibítormi. Použitie perindoprilu spolu s lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácia je nutná, je potrebné starostlivo monitorovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).

Nesteroidové antiflogistiká (NSA) vrátane kyseliny acetylsalicylovej ³ 3 g/deň
Podávanie nesteroidových antiflogistík môže znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov. Okrem toho NSA a ACE inhibítory majú aditívny účinok na zvýšenie hladiny draslíka v sére a môžu spôsobiť zhoršenie renálnych funkcii. Tieto účinky sú zvyčajne reverzibilné. Zriedkavo sa môže vyskytnúť akútne zlyhanie obličiek, a to najmä u pacientov so zníženou renálnou funkciou, ako sú starší alebo dehydratovaní pacienti.

Antihypertenzíva a vazodilatanciá
Súčasné použitie týchto liekov môže zvyšovať hypotenzný účinok perindoprilu. Súčasné použitie s nitroglycerínom a inými nitrátmi alebo inými vazodilatanciami môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi.

Antidiabetiká
Epidemiologické štúdie naznačili, že súčasné podávanie ACE inhibítorov a antidiabetík (inzulínu, perorálnych hypoglykemík) môže vyvolať zvýšenie účinku na zníženie glukózy v krvi s rizikom hypoglykémie. Tento účinok sa zdá byť pravdepodobnejší počas prvých týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s renálnym poškodením.

Acetylsalicylová kyselina, trombolytiká, beta-blokátory, nitráty
Perindopril môže byť používaný spolu s acetylsalicylovou kyselinou (ak sa používa ako trombolytikum), s trombolytikami, beta-blokátormi a/alebo nitrátmi.

Tricyklické antidepresíva/Antipsychotiká/Anestetiká
Súčasné použitie určitých anestetík, tricyklických antidepresív a antipsychotík spolu s ACE inhibítormi môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi (pozri časť 4.4).

Sympatomimetiká
Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzný účinok ACE inhibítorov.

Zlato
U pacientov liečených injekčným zlatom (nátriumaurotiomalát) a súbežne ACE inhibítormi vrátane perindoprilu boli zriedkavo hlásené nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; napriek tomu nemožno vylúčiť malé zvýšenie rizika. Ak sa však pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, pacientkam, ktoré plánujú graviditu sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Po potvrdení gravidity sa má liečba ACE inhibítorom okamžite ukončiť a, ak je to vhodné, začať s alternatívnou liečbou.

Je známe, že dlhodobejšie vystavenie plodu ACE inhibítorom v druhom a treťom trimestri spôsobuje humánnu fetotoxicitu (zníženie obličkových funkcií, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).
Ak by došlo k expozícii ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola obličkových funkcií a lebky plodu. Novorodenci, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byť pozorne sledovaní kvôli hypotenzii (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Laktácia
Keďže nie sú dostupné informácie o užívaní perindoprilu počas laktácie, užívanie Mobuprelu sa neodporúča a odporúča sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas laktácie, a to najmä v prípade novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Fertilita
Nezistil sa žiadny účinok na reprodukčné správanie alebo fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov je potrebné pamätať na to, že príležitostne sa môžu vyskytnúť závraty alebo malátnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

1. Prehľad bezpečnostného profilu:

Bezpečnostný profil perindoprilu je zhodný s bezpečnostným profilom ACE inhibítorov:
- Najčastejšie nežiaduce účinky pozorované pri podávaní perindoprilu sú: kašeľ, závrat, bolesť hlavy, gastrointestinálne poruchy (bolesť brucha, nevoľnosť, vracanie, asténia, dyspepsia).
- Najzávažnejšie nežiaduce účinky sú: hypersenzitívna reakcia (angioedém), poruchy obličkových funkcií (u vysoko rizikových pacientov), pankreatitída, poruchy krvi (pancytopénia, agranulocytóza a trombocytopénia).

2. Tabuľka nežiaducich účinkov

Počas liečby perindoprilom boli pozorované nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré sú zoradené podľa nasledujúcej frekvencie:
veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nie je možné určiť z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Nežiaduce účinky	Frekvencia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Agranulocytóza alebo pancytopénia	Veľmi zriedkavé
	Pokles hemoglobínu a hematokritu	Veľmi zriedkavé
	Leukopénia/neutropénia	Veľmi zriedkavé
	Hemolytická anémia u pacientov s kongenitálnou deficienciou G-6PDH (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé
	Trombocytopénia	Veľmi zriedkavé
	Eozinofília	Neznáme
Poruchy metabolizmu a výživy	Hypoglykémia (pozri časti 4.4 a 4.5)	Neznáme
	Hyperkaliémia, reverzibilná po prerušení liečby (pozri časť 4.4)	Neznáme
	Hyponatriémia	Neznáme
Psychické poruchy	Zmeny nálady	Menej časté
	Poruchy spánku	Menej časté
Poruchy nervového systému	Závrat	Časté
	Bolesť hlavy	Časté
	Parestézie	Časté
	Vertigo	Časté
	Zmätenosť	Veľmi zriedkavé
	Somnolencia	Neznáme
	Synkopa	Neznáme
Poruchy oka	Porucha videnia	Časté
Poruchy ucha a labyrintu	Tinnitus	Časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Angína pektoris pravdepodobne ako následok výraznej hypotenzie u vysoko rizikových pacientov (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé
	Arytmia	Veľmi zriedkavé
	Infarkt myokardu prvdepodobne ako následok výraznej hypotenzie u vysoko rizikových pacientov (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé
	Palpitácie	Neznáme
	Tachykardia	Neznáme
Poruchy ciev	Hypotenzia (a efekty, ktoré majú vzťah k hypotenzii)	Časté
	Cievna mozgová príhoda pravdepodobne ako následok výraznej hypotenzie u vysoko rizikových pacientov (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé
	Vaskulitída	Neznáme
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Kašeľ	Časté
	Dyspnoe	Časté
	Bronchospazmus	Menej časté
	Eozinofilová pneumónia	Veľmi zriedkavé
	Rinitída	Veľmi zriedkavé
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Bolesť brucha	Časté
	Zápcha	Časté
	Hnačka	Časté
	Dysgeúzia	Časté
	Dyspepsia	Časté
	Nauzea	Časté
	Vracanie	Časté
	Sucho v ústach	Menej časté
	Pankreatitída	Veľmi zriedkavé
Poruchy pečene a žlčových ciest	Cytolytická alebo cholestatická hepatitída (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Pruritus	Časté
	Vyrážka	Časté
'	Urtikária	Menej časté
	Angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasovej štrbiny a/alebo hrtanu (pozri časť 4.4)	Veľmi zriedkavé
	Ekzém	Neznáme
	Fotosenzitívne reakcie	Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Svalové kŕče	Časté
	Bolesť kĺbov	Neznáme
	Bolesť svalov	Neznáme
Poruchy obličiek a močových ciest	Renálna insuficiencia	Menej časté
	Akútne zlyhanie obličiek	Veľmi zriedkavé
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Impotencia	Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia	Časté
	Potenie	Menej časté
	Bolesť na hrudníku	Neznáme
	Nepokoj	Neznáme
	Periférny edém	Neznáme
	Pyrexia	Neznáme
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Pád	Neznáme

Klinické štúdie:
Počas obdobia náhodne pridelenej liečby v štúdii EUROPA boli zaznamenávané iba závažné nežiaduce udalosti. Nízky počet pacientov mal závažné nežiaduce účinky: u 16 (0,3 %) z 6122 pacientov liečených perindoprilom a u 12 (0,2 %) z 6107 pacientov liečených placebom. U pacientov liečených perindoprilom bola hypotenzia pozorovaná u 6 pacientov, angioedém u 3 pacientov a náhle zastavenie srdca u 1 pacienta. Kvôli kašľu, hypotenzii alebo inej neznášanlivosti bolo zo štúdie predčasne vyradených viac pacientov liečených perindoprilom ako pacientov liečených placebom, 6,0 % (n=366) oproti 2,1 % (n=129).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

O predávkovaní u ľudí sú k dispozícii len obmedzené informácie. Medzi symptómy súvisiace s predávkovaním ACE inhibítormi môžu patriť hypotenzia, obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventilácia, tachykardia, palpitácie, bradykardia, závraty, anxiozita a kašeľ.

Odporúčanou liečbou pri predávkovaní je intravenózna infúzia fyziologického roztoku. Ak dôjde
k hypotenzii, pacienta treba uložiť do protišokovej polohy. Ak sú dostupné, môže byť zvážená liečba infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenózne podanie katecholamínov. Perindopril je možné odstrániť zo systémového krvného obehu hemodialýzou (pozri časť 4.4). Kardiostimulačná liečba sa indikuje pri bradykardii rezistentnej na liečbu. Nepretržite majú byť monitorované životne dôležité funkcie, sérové elektrolyty a koncentrácia kreatinínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzíva, ACE inhibítory, ATC skupina: C09AA04.

Mechanizmus účinku
Perindopril je inhibítor enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I na angiotenzín II (angiotenzín- konvertujúci enzým, ACE). Konvertujúci enzým alebo kináza je exopeptidáza, ktorá umožňuje konverziu angiotenzínu I na vazokonstrikčný angiotenzín II a zároveň spôsobuje rozpad vazodilatačného bradykinínu na neaktívny heptapeptid. Inhibícia ACE vedie k redukcii angiotenzínu II v plazme, čo vedie k zvýšenej aktivite plazmatického renínu (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a zníženej sekrécii aldosterónu. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, inhibícia ACE vedie zároveň k zvýšenej aktivite obehového a lokálneho kalikreín-kinínového systému (a tým aj k aktivácii prostaglandínového systému). Je možné, že tento mechanizmus prispieva k účinku ACE inhibítorov na zníženie tlaku krvi a čiastočne je zodpovedný za ich vedľajšie účinky (napr. kašeľ).
Perindopril pôsobí prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity nemajú in vitro žiadnu ACE inhibičnú aktivitu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Hypertenzia
Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie: miernej, stredne ťažkej, ťažkej; spôsobuje zníženie systolického a diastolického tlaku krvi v polohe ležmo aj v stoji.
Perindopril znižuje periférnu cievnu rezistenciu, čo vedie k zníženiu tlaku krvi. Dôsledkom toho sa zvyšuje periférny prietok krvi bez účinku na srdcovú frekvenciu.
Spravidla sa zvyšuje prietok krvi obličkami, kým rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) sa zvyčajne nemení. Antihypertenzný účinok je maximálny medzi 4 a 6 hodinou po podaní jednej dávky a pretrváva najmenej 24 hodín: účinok v čase minimálnej účinnosti predstavuje približne 87 – 100 % účinku v čase maximálnej účinnosti.
K zníženiu tlaku krvi dochádza rýchlo. U reagujúcich pacientov sa normalizácia tlaku dosiahne v priebehu jedného mesiaca a pretrváva bez výskytu tachyfylaxie.
Ukončenie liečby nevedie k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofiu ľavej komory.
U ľudí boli potvrdené vazodilačné vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu veľkých artérii a znižuje pomer média : lumen malých artérií.
Súčasná terapia tiazidovými diuretikami má aditívny synergický účinok. Kombinácia ACE inhibítora a tiazidu znižuje tiež riziko hypokaliémie vyvolanej liečbou diuretikami.

Srdcové zlyhanie
Perindopril znižuje prácu srdca znížením preloadu a afterloadu.
Štúdie u pacientov so srdcovým zlyhaním preukázali:
– zníženie plniaceho tlaku ľavej a pravej komory,
– zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie,
– zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie kardiálneho indexu.
V porovnávajúcich štúdiách podanie prvej dávky 2 mg perindoprilu pacientom s miernym až stredne závažným srdcovým zlyhaním neviedlo k žiadnemu signifikantnému zníženiu tlaku krvi v porovnaní s placebom.

Pacienti so stabilnými formami ischemickej choroby srdca:
Účinky perindoprilu boli porovnávané s placebom u pacientov so stabilnými formami ischemickej choroby srdca bez klinických známok srdcového zlyhania.
Štúdia EUROPA bola multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito slepá a placebom kontrolovaná klinická štúdia, ktorá trvala 4 roky.
Z 12 218 pacientov starších ako 18 rokov bolo zaradených 6 110 pacientov na perindopril 8 mg
a 6 108 pacientov na placebo. Hlavné hodnotiace kritérium bolo zložené z kardiovaskulárnej mortality, nefatálného infarktu myokardu, a/alebo zastavenia srdca s úspešnou resuscitáciou.
Populácia v štúdii mala potvrdenú ischemickú chorobu srdca, preukázanú predchádzajúcim infarktom myokardu najmenej 3 mesiace pred skríningom, koronárnou revaskularizáciou najmenej 6 mesiacov pred skríningom, angiograficky potvrdenou stenózou (najmenej 70 %-tné zúženie jednej alebo viacerých hlavných koronárnych artérií), alebo pozitívnym záťažovým testom u mužov s anamnézou bolesti na hrudníku.

Sledovaná liečba bola pridávaná ku konvenčnej terapii, ktorá zahŕňala lieky používané na liečbu hyperlipidémie, hypertenzie a diabetu mellitus. Väčšina pacientov počas štúdie dostávala antiagregačné látky, hypolipidemiká a beta-blokátory. Na konci štúdie boli percentá pacientov, ktorí dostávali uvedenú sprievodnú liečbu nasledovné: 91 % – antiagregačné látky, 69 % – hypolipidemiká a 63 % – beta-blokátory.
Po sledovaní v priemere 4,2 roka, viedla liečba perindoprilom 8 mg raz denne k významnému zníženiu relatívneho rizika pôvodne skombinovaného hlavného hodnotiaceho kritéria o 20 % (95 % interval spoľahlivosti [9,4; 28,6]): kardiovaskulárne príhody sa vyskytli u 488 (8,0 %) pacientov v skupine užívajúcej perindopril v porovnaní so 603 (9,9 %) pacientami v skupine užívajúcej placebo (p=0,0003). Prínos liečby bol zvlášť výrazný v súvislosti s nefatálnym infarktom myokardu ako jednej zo zložiek hlavného hodnotiaceho kritéria.
Zníženie rizika bolo konzistentné bez ohľadu na to, či pacienti mali alebo nemali hypertenziu, diabetes mellitus; a bez ohľadu na vek, pohlavie alebo anamnézu infarktu myokardu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa perindopril absorbuje rýchlo a maximálna koncentrácia sa dosiahne v priebehu 1 hodiny. Biologická dostupnosť je 65 až 70 %.
Asi 20 % celkového množstva absorbovaného perindoprilu sa konvertuje na perindoprilát, aktívny metabolit. Okrem aktívneho perindoprilátu má perindopril päť ďalších metabolitov, všetky sú neaktívne. Plazmatický polčas perindoprilu je 1 hodina. Maximálna koncentrácia perindoprilátu v plazme sa dosiahne v priebehu 3 až 4 hodín.
Vzhľadom na to, že príjem potravy spomaľuje konverziu perindoprilu na perindoprilát, a teda aj jeho biologickú dostupnosť, perindopril sa má užívať perorálne v jednej dennej dávke ráno pred jedlom.

Distribúcia
Distribučný objem je približne 0,2 l/kg pre nenaviazaný perindoprilát. Väzba na bielkoviny je nízka (väzba perindoprilátu na angiotenzín-konvertujúci enzým je menšia než 30 %), avšak závisí od koncentrácie.

Eliminácia
Perindoprilát sa vylučuje močom a polčas nenaviazanej frakcie je približne 3 až 5 hodín. Disociácia perindoprilátu naviazaného na angiotenzín-konvertujúci enzým vedie k „efektívnemu” eliminačnému polčasu 25 hodín, vyúsťujúceho po 4 dňoch do rovnovážneho stavu.
Po opakovanom podaní sa nezistila kumulácia perindoprilu.

Špeciálne skupiny pacientov
Eliminácia perindoprilátu je u starších pacientov znížená, rovnako ako u pacientov so srdcovým zlyhaním alebo zlyhaním obličiek. Úprava dávkovania pri renálnej insuficiencii je vhodná v závislosti od stupňa poškodenia obličiek (podľa klírensu kreatinínu).
Klírens perindoprilátu pri dialýze je 70 ml/min (1,17 ml/s).
Kinetika perindoprilu je u pacientov s cirhózou zmenená: hepatálny klírens pôvodnej molekuly je znížený o polovicu. Avšak množstvo vytvoreného perindoprilátu nie je znížené, a preto nie je potrebná úprava dávkovania (pozri tiež časti 4.2 a 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách chronickej perorálnej toxicity (na potkanoch a opiciach) sú cieľovým orgánom obličky s reverzibilným poškodením.
Mutagenita sa v in vitro alebo in vivo štúdiách nepozorovala.
Reprodukčné toxikologické štúdie (na potkanoch, myšiach, králikoch a opiciach) nezistili žiadne známky embryotoxicity alebo teratogenity. Pri inhibítoroch angiotenzín-konvertujúceho enzýmu ako skupiny sa potvrdilo, že majú nežiaduci vplyv na neskoré štádiá vývoja plodu, čo vedie k úmrtiu plodu a vrodeným defektom pri hlodavcoch a králikoch; boli pozorované renálne lézie a zvýšená perinatálna a postnatálna mortalita.
Fertilita nebola porušená ani u samcov ani u samíc potkanov.
V dlhodobých štúdiách na potkanoch a myšiach nebola pozorovaná karcinogenita.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza, oxid horečnatý ľahký, sodná soľ kroskarmelózy, manitol, magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (ALU/ALU), papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľa

Veľkosti balenia: 30 tabliet (3x10 tabliet)
60 tabliet (6x10 tabliet)
100 tabliet (10x10 tabliet)

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DržiteĽ rozhodnutia O REGISTRÁCII

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Mobuprel 2 mg – 58/0218/13-S
Mobuprel 4 mg – 58/0219/13-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 28.05.2013
Dátum posledného predĺženia registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jú1 2013