top"> 0,0
Poruchy
gastro- intestinálneho traktu
|
Veľmi časté
|
Hnačka
|
16,7
|
3,6
|
8,0
|
0,0
|
Vracanie
|
56,5
|
10,7
|
49,7
|
4,3
|
Stomatitída/
faryngitída
|
23,2
|
3,0
|
6.1
|
0,0
|
Nauzea
|
82,1
|
11,9
|
76.7
|
5,5
|
Anorexia
|
20,2
|
1,2
|
14.1
|
0,6
|
Zápcha
|
11,9
|
0,6
|
7.4
|
0,6
|
Časté
|
Dyspepsia
|
5,4
|
0,6
|
0,6
|
0,0
|
Poruchy kože a
podkožného
tkaniva
|
Veľmi časté
|
Vyrážka
|
16,1
|
0,6
|
4,9
|
0,0
|
Alopécia
|
11,3
|
0,0***
|
5,5
|
0,0***
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Veľmi časté
|
Vzostup
kreatinínu
|
10,7
|
0,6
|
9,8
|
1,2
|
Znížený klírens
kreatinínu*
|
16,1
|
0,6
|
17,8
|
1,8
|
Celkové
poruchy
a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté
|
Únava
|
47,6
|
10,1
|
42,3
|
9,2
|
* pozri „National Cancer Institute” CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity s výnimkou termínu
„znížený klírens kreatinínu”
** ktorý je odvodený z termínu „obličkové/urogenitálne iné”.
*** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť len ako 1. alebo 2.stupeň
Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5% pre zaradenie všetkých nežiaducich účinkov, ktoré mali podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity, zaznamenané u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, sú: renálne zlyhanie, infekcia, pyrexia, febrilná neutropénia, zvýšené AST, ALT a GGT, urtikária a bolesť na hrudi.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity (CTC), zaznamenané u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, sú: arytmia a motorická neuropatia.
Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané u viac ako 5 % z 265 pacientov randomizovaných na liečbu pemetrexedom v monoterapii so suplementáciou kyselinou listovou a vitamínom B12 a u 276 pacientov randomizovaných na liečbu docetaxelom v monoterapii. Všetci pacienti mali stanovenú diagnózu lokálne pokročilého alebo metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc a predtým boli liečení chemoterapiou.
Trieda
orgánových
systémov
| Frekvencia
| Nežiaduci
účinok*
| Pemetrexed
(n = 265)
| Docetaxel
(n = 276)
|
Všetky
stupne toxicity
(%)
| Toxicita
3. a 4.
stupňa
(%)
| Všetky
stupne toxicity
(%)
| Toxicita
3. a 4.
stupňa
(%)
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
| Veľmi časté
| Pokles neutrofilov/ granulocytov
| 10,9
| 5,3
| 45,3
| 40,2
|
Pokles leukocytov
| 12,1
| 4,2
| 34,1
| 27,2
|
Pokles hemoglobínu
| 19,2
| 4,2
| 22,1
| 4,3
|
Časté
| Pokles trombocytov
| 8,3
| 1,9
| 1,1
| 0,4
|
Poruchy
gastro- intestinálneho traktu
| Veľmi časté
| Hnačka
| 12,8
| 0,4
| 24,3
| 2,5
|
Vracanie
| 16,2
| 1,5
| 12,0
| 1,1
|
Stomatitída/ Faryngitída
| 14,7
| 1,1
| 17,4
| 1,1
|
Nauzea
| 30,9
| 2,6
| 16,7
| 1,8
|
Anorexia
| 21,9
| 1,9
| 23,9
| 2,5
|
Časté
| Zápcha
| 5,7
| 0,0
| 4,0
| 0,0
|
Poruchy
pečene
a žlčových ciest
| Časté
| Vzostup SGPT (ALT)
| 7,9
| 1,9
| 1,4
| 0,0
|
Vzostup SGOT (AST)
| 6,8
| 1,1
| 0,7
| 0,0
|
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
| Veľmi časté
| Vyrážka/
Deskvamácia
| 14,0
| 0,0
| 6,2
| 0,0
|
Časté
| Pruritus
| 6,8
| 0,4
| 1,8
| 0,0
|
Alopécia
| 6,4
| 0,4**
| 37,7
| 2,2**
|
Celkové
poruchy
a reakcie v mieste podania
| Veľmi časté
| Únava
| 34,0
| 5,3
| 35,9
| 5,4
|
Časté
| Horúčka
| 8,3
| 0,0
| 7,6
| 0,0
|
* pozri „National Cancer Institute“ CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity.
** podľa „National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) alopécia sa má hlásiť len ako 1. alebo
2.stupeň
Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5% pre zaradenie všetkých nežiaducich účinkov, ktoré mali podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity, zaznamenané u ≥ 1 % a < 5 %
pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s pemetrexedom, sú: infekcia bez neutropénie, febrilná
neutropénia, alergická reakcia/precitlivenosť, zvýšený kreatinín, motorická neuropatia, senzorická
neuropatia, erythema multiforme a abdominálna bolesť.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity, zaznamenané u < 1 % pacientov,
ktorí boli randomizovaní na liečbu pemetrexedom, sú: supraventrikulárne arytmie.
Klinicky relevantné laboratórne prejavy toxicity 3. a 4. stupňa boli podobné pri hodnotení integrovaných výsledkov troch štúdií fázy II sledujúcich pemetrexed v monoterapii (n = 164) a štúdie fázy III s pemetrexedom v monoterapii ( popisovanej vyššie), s výnimkou neutropénie (12,8 % oproti
5,3 % ) a zvýšenia alanín aminotransferázy (15,2 % oproti 1,9 %). Tieto rozdiely boli pravdepodobne
spôsobené rozdielmi v populácii pacientov, pretože štúdie fázy II zahŕňali aj pacientov dovtedy neliečených aj ťažko predliečených pacientov s rakovinou prsníka s už existujúcimi pečeňovými metastázami a/alebo abnormálnymi pečeňovými testami pred liečbou.
Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré môžu súvisieť so skúmaným liekom a ktoré boli zaznamenané u viac ako 5% z 839 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) randomizovaných na liečbu cisplatinou a pemetrexedom a z 830 pacientov s NSCLC randomizovaných na liečbu cisplatinou a gemcitabínom. Všetci pacienti dostávali skúmanú liečbu ako iniciálnu liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického NSCLC a pacienti v oboch liečebných skupinách boli plne suplementovaní kyselinou listovou a vitamínom B12.
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduci účinok**
| pemetrexed/ cisplatina (n = 839)
| gemcitabín/ cisplatina (n = 830)
|
Všetky stupne toxicity (%)
| Toxicita
3. a 4.
stupňa
(%)
| Všetky stupne toxicity (%)
| Grade
3-4 toxicity (%)
|
Poruchy krvi a
lymfatického systému
| Veľmi časté
| Pokles hemoglobínu
| 33,0*
| 5,6*
| 45,7*
| 9,9*
|
Pokles neutrofilov/ granulocytov
| 29,0*
| 15,1*
| 38,4*
| 26,7*
|
Pokles leukocytov
| 17,8
| 4,8*
| 20,6
| 7,6*
|
Pokles trombocytov
| 10,1*
| 4,1*
| 26,6*
| 12,7*
|
Poruchy nervového systému
| Časté
| Neuropatia- zmyslová
| 8,5*
| 0,0*
| 12,4*
| 0,6*
|
Porucha chuti
| 8,1
| 0,0***
| 8,9
| 0,0***
|
Poruchy
gastro- intestinálneho traktu
| Veľmi časté
| Nauzea
| 56,1
| 7,2*
| 53,4
| 3,9*
|
Vracanie
| 39,7
| 6,1
| 35,5
| 6,1
|
Anorexia
| 26,6
| 2,4*
| 24,2
| 0,7*
|
Zápcha
| 21,0
| 0,8
| 19,5
| 0,4
|
Stomatitída/ Faryngitída
| 13,5
| 0,8
| 12,4
| 0,1
|
Hnačka bez
kolostómie
| 12,4
| 1,3
| 12,8
| 1,6
|
Časté
| Dyspepsia/
pálenie záhy
| 5,2
| 0,1
| 5,9
| 0,0
|
Poruchy kože a
podkožného
| Veľmi časté
| Alopécia
| 11,9*
| 0***
| 21,4*
| 0,5***
|
T
rieda orgánových
systémov
tkaniva
|
F
r
ekvencia
|
N
ežiaduci účinok**
|
pemetrexed/
cisplatina
(
n = 839)
|
gemcitabín/
cisplatina
(
n = 830)
|
V
šetky stupne toxicity (%)
|
T
oxicita
3. a 4.
stupňa
(
%
)
|
V
šetky stupne toxicity (%)
|
G
rade
3-4
t
oxicity
(
%
)
|
Časté
|
Vyrážka/
deskvamácia
|
6,6
|
0.1
|
8.0
|
0,5
|
Poruchy
obličiek
a močových
ciest
|
Veľmi časté
|
Zvýšenie kreatínu
|
10,1*
|
0,8
|
6,9*
|
0,5
|
Celkové
poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté
|
Únava
|
42,7
|
6,7
|
44,9
|
4,9
|
* P-hodnoty < 0,05 v porovnaní pemetrexedu/cisplatiny s gemcitabínom/cisplatinou, použitím
Fisherovho exaktného testu
** pozri „National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) pre každý stupeň toxicity.
*** podľa „National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť len ako 1. alebo 2. stupeň.
Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % pre zaradenie všetkých nežiaducich účinkov, ktoré mali podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.
Klinicky relevantná toxicita, ktorá bola hlásená u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie AST, zvýšenie ALT, infekciu, febrilnú neutropéniu, renálne zlyhanie, pyrexiu, dehydratáciu, konjunktivitídu a pokles klírensu kreatinínu. Klinicky relevantná toxicita, ktorá bola hlásená u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie GGT, bolesť na hrudi, arytmiu a motorickú neuropatiu.
Klinicky relevantná toxicita s ohľadom na pohlavie bola obdobná ako v celkovej populácii u pacientov užívajúcich pemetrexed s cisplatinou.
Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov pravdepodobne súvisiacich so skúmaným liekom, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách udržiavacej liečby pemetrexedom v monoterapii (Štúdia JMEN: n = 663) a v pokračovacej udržiavacej liečbe pemetrexedom (PARAMOUNT: n = 539) u viac ako 5 % z 800 pacientov randomizovaných na liečbu samotným pemetrexedom a 402 pacientov randomizovaných na liečbu placebom. Všetkým pacientom pred podaním chemoterapie na báze platiny diagnostikovali štádium IIIB alebo IV NSCLC. Pacienti v obidvoch študijných skupinách dostávali plnú náhradu kyseliny listovej a vitamínu B12.
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia*
| Nežiaduci účinok**
| pemetrexed*** (n = 800)
| placebo*** (n = 402)
|
Všetky stupne
toxicity
(%)
| Toxicita
3. a 4.
stupňa
(%)
| Všetky
stupne toxicity
(%)
| Toxicita
3. a 4.
stupňa
(%)
|
Poruchy krvi a lymfatického
| Veľmi časté
| Pokles hemoglobínu
| 18,0
| 4,5
| 5,2
| 0,5
|
T
rieda orgánových systémov
systému
|
F
r
ekvencia*
|
N
ežiaduci účinok**
|
pemetrexed*** (n = 800)
|
placebo*** (n = 402)
|
V
šetky stupne
t
oxicity
(
%
)
|
T
oxicita
3. a 4.
stupňa
(
%
)
|
V
šetky
stupne toxicity
(
%
)
|
T
oxicita
3. a 4.
stupňa
(
%
)
|
Časté
|
Pokles leukocytov
|
5,8
|
1,9
|
0,7
|
0,2
|
Pokles neutrofilov
|
8,4
|
4,4
|
0,2
|
0,0
|
Poruchy nervového
|
Časté
|
Neuropatia –
zmyslová
|
7,4
|
0,6
|
5,0
|
0,2
|
Poruchy gastrointestinálneho
traktu
|
Veľmi časté
|
Nauzea
|
17,3
|
0,8
|
4,0
|
0,2
|
Anorexia
|
12,8
|
1,1
|
3,2
|
0,0
|
Časté
|
Vracanie
|
8,4
|
0,3
|
1,5
|
0,0
|
Mukozitída/
stomatitída
|
6,8
|
0,8
|
1,7
|
0,0
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
Časté
|
ALT (SGPT)
zvýšenie
|
6,5
|
0,1
|
2,2
|
0,0
|
AST (SGOT)
zvýšenie
|
5,9
|
0,0
|
1,7
|
0,0
|
Poruchy kože a podkožného
tkaniva
|
Časté
|
Vyrážka/
deskvamácia
|
8,1
|
0,1
|
3,7
|
0,0
|
Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté
|
Únava
|
24,1
|
5,3
|
10,9
|
0,7
|
Časté
|
Bolesť
|
7,6
|
0,9
|
4,5
|
0,0
|
Edém
|
5,6
|
0,0
|
1,5
|
0,0
|
Poruchy obličiek
|
Časté
|
Poruchy
obličiek****
|
7,6
|
0,9
|
1,7
|
0,0
|
Skratky: ALT = alanín aminotransferáza, AST = aspartát aminotransferáza; CTCAE = Comon
Terminology Criteria for Adverse Event (Všeobecná terminológia nežiaducich reakcií); NCI = National Cancer Institute; SGOT = sérová glutámovooxalooctová aminotransferáza; SGPT = sérová glutámovopyrohroznová aminotransferáza
* Definícia frekvencií: Veľmi časté - ≥ 10%; Časté - > 5% a < 10%. Pre účely tejto tabuľky bola použitá 5% hranica pre zaradenie všetkých účinkov, ktoré ohlasovateľ považoval za súvisiace s
pemetrexedom.
** Pre každý stupeň toxicity pozri NCI CTCAE Criteria (verzia 3.0; NCI 2003). Uvedené hlásené výskyty sú v súlade s CTCAE, verzia 3,0.
*** V integrovanej tabuľke nežiaducich účinkov sú spojené výsledky klinických štúdií udržiavacej
liečby pemetrexedom JMEN (N = 663) a pokračovania udržiavacej liečby pemetrexedom
PARAMOUNT (N = 539).
**** Súhrnné označenie zahŕňa zvýšenú hladinu kreatinínu v sére/krvi, zníženie rýchlosti
glomerulárnej filtrácie, zlyhanie obličiek a renálne/ urogenitálne – ostatné.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity (CTC) akéhokoľvek stupňa , ktoré boli hlásené u ≥ 1% a ≤ 5% pacientov randomizovaných na liečbu pemetrexedom zahŕňa: febrilnú neutropéniu, infekciu, pokles počtu krvných doštičiek, hnačku, zápchu, alopéciu, pruritus/svrbenie, horúčky (bez neutropénie), očné opuchy (vrátane konjunktivitídy), zvýšené slzenie, závrat a motorickú neuropatiu.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity (CTC) akéhokoľvek stupňa hlásená u < 1 % pacientov randomizovaných na liečbu pemetrexedom zahŕňa: alergické reakcie/ hypersenzitivitu, erythema multiforme, supraventikulárnu arytmiu a pľúcnu embóliu.
Bezpečnosť sa hodnotila u pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu pemetrexedom (n = 800). Výskyt nežiaducich účinkov bol vyhodnotený u pacientov, ktorí dostali udržiavaciu liečbu pemetrexedom ≤ 6 cyklov (n = 519) v porovnaní s výskytom u pacientov, ktorí dostali liečbu pemetrexedom > 6 cyklov (n = 281). Nárast nežiaducich účinkov (všetkých stupňov) sa pozoroval pri dlhodobej expozícii. Významné zvýšenie výskytu neutropénie stupňa 3/4, s možnou súvislosťou s liečbou podávanou v štúdii, sa pozoroval pri dlhšej expozícii pemetrexedu (≤ 6 cyklov: 3,3 %, > 6 cyklov: 6,4 %: p = 0,046). Neboli zaznamenané žiadne ďalšie štatisticky významné rozdiely medzi nežiaducimi reakciami stupňa 3/4/5 pri dlhšej expozícii.
Menej často boli v priebehu klinických štúdií s pemetrexedom hlásené závažné kardiovaskulárne
a cerebrovaskulárne príhody, vrátane infarktu myokardu, angíny pectoris, mozgovej príhody
a prechodného ischemického ataku, najmä pri podaní v kombinácii s iným cytostatikom. Väčšina
pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala preexistujúce kardiovaskulárne rizikové faktory.
V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom boli hlásené potenciálne závažné, zriedkavé prípady
hepatitídy.
V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená pancytopénia.
V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady kolitídy (vrátane intestinálneho a rektálneho krvácania, niekedy fatálneho, intestinálnej perforácie, intestinálnej nekrózy a zápalu slepého čreva).
V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady intersticiálnej pneumonitídy s respiračnou insuficienciou, niekedy fatálne.
U pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady edému
Počas klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená ezofagitída/radiačná ezofagitída. Počas klinického skúšania s pemetrexedom bola často hlásená sepsa, niekedy so smrteľnými
následkami.
V priebehu postmarketingového pozorovania boli u pacientov liečených pemetrexedom hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:
Hyperpigmentácia bola hlásená často.
V súvislosti s podávaním pemetrexedu samotného alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené menej časté prípady akútneho renálneho zlyhania (pozri časť 4.4). V postmarketingovom sledovaní s neznámou frekvenciou bol hlásený nefrogénny diabetes insipidus a renálna tubulárna nekróza.
U pacientov liečených ožarovaním (rádioterapia) buď pred, počas alebo po ich liečbe pemetrexedom boli hlásené menej časté prípady radiačnej pneumonitídy (pozri časť 4.4).
U pacientov, ktorý podstúpili liečbu ožarovaním (rádioterapia) pred ich liečbou pemetrexedom, boli hlásené zriedkavé prípady radiačného poškodenia (kožná reakcia v mieste predchádzajúceho ožarovania) typu „recall fenomén“ (radiation recall) (pozri časť 4.4).
Menej často boli hlásené prípady periférnej ischémie vedúce niekedy až k nekrózam končatín. Zaznamenané boli aj zriedkavé prípady tvorby pľuzgierov vrátane Stevensovho-Johnsonovho
syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy, v niektorých prípadoch aj smrteľné.
Zriedkavo bola u pacientov liečených pemetrexedom hlásená imunitne podmienená hemolytická
anémia.
Boli hlásené zriedkavé prípady anafylaktického šoku.
Boli hlásené erytematózne opuchy, najmä dolných končatín, s neznámou frekvenciou.
Infekčné a neinfekčné poruchy kože, hypodermy a/alebo podkožného tkaniva boli hlásené s frekvenciou
neznáme (napr. akútna bakteriálna dermo-hypodermatitída, pseudocelulitída, dermatitída).
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
K hláseným symptómom z predávkovania patrí neutropénia, anémia, trombocytopénia, mukozitída, senzorická polyneuropatia a vyrážka. K predpokladaným komplikáciám z predávkovania patrí útlm kostnej drene, prejavujúci sa ako neutropénia, trombocytopénia a anémia. Taktiež sa môže vyskytnúť infekcia s horúčkou alebo bez nej, hnačka, a/alebo mukozitída. V prípade podozrenia na predávkovanie, musia mať pacienti sledovaný krvný obraz a musia dostávať podľa potreby podpornú liečbu. V liečbe predávkovania pemetrexedom sa musí zvážiť podávanie kalciumfolinátu alebo kyseliny folinovej.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, analógy kyseliny listovej, ATC kód: L01BA04
Pemetrexed Fresenius Kabi je antifolátové cytostatikum, cielené na viaceré enzymatické systémy, ktoré spôsobuje narušenie rozhodujúcich metabolických procesov závislých od folátov, ktoré sú nevyhnutné pre replikáciu buniek.
Štúdie in vitro ukázali, že pemetrexed sa správa ako „multi-targeted“ antifolát pôsobiaci na viaceré
enzymatické systémy tým, že inhibuje tymidylát syntetázu (TS), dihydrofolát reduktázu (DHFR)
a glycínamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), čo sú kľúčové enzýmy závislé na foláte pre de novo biosyntézu tymidínu a purínových nukleotidov. Pemetrexed je transportovaný do buniek prenášačom redukovaného folátu a membranovým transportom, kedy je folát viazaný na transportné proteíny. V bunke je pemetrexed rýchlo a efektívne zmenený na polyglutamátové formy enzýmom folylpolyglutamát syntetázou.
Polyglutamátové formy sa zadržujú v bunkách a sú ešte účinnejšími inhibítormi TS a GARFT. Polyglutamácia je proces závislý na čase a koncentrácii, ku ktorému dochádza v nádorových bunkách a v menšej miere v normálnych tkanivách. Polyglutamátové metabolity majú zvýšený intracelulárny polčas, čoho výsledkom je prolongovaný účinok lieku v malígnych bunkách.
Klinická účinnosť
Mezotelióm
EMPHACIS, multicentrická, randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia fázy III s pemetrexedu s cisplatinou oproti cisplatine u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury dovtedy neliečených chemoterapiou ukázala, že pacienti liečení pemetrexedom a cisplatinou mali klinické 2,8 mesačné zlepšenie mediánu prežívania v porovnaní s pacientmi liečenými len cisplatinou v monoterapii.
Počas štúdie bola k liečbe pridaná suplementácia nízkymi dávkami kyseliny listovej a vitamínu B12 za účelom zníženia toxicity. Primárna analýza štúdie bola vykonaná na populácii pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá bola liečená hodnoteným liekom (randomizovaní a liečení). Bola vykonaná analýza podskupín pacientov, ktorí dostávali suplementáciu kyselinou
listovou a vitamínom B12 počas celého priebehu liečby počas štúdie (úplne suplementovaní). Výsledky
týchto analýz účinnosti sú uvedené v tabuľke:
| Randomizovaní a liečení pacienti
| Plne suplementovaní pacienti
| Parameter účinnosti
| Pemetrexed /
cisplatina
(n = 226)
| Cisplatina
(n = 222)
| Pemetrexed /
cisplatina
(n = 168)
| Cisplatina
(n = 163)
| Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % CI)
| 12,1
(10,0-14,4)
| 9,3
(7,8-10,7)
| 13,3
(11,4-14,9)
| 10,0
(8,4-11,9)
| Log Rank p-hodnota*
| 0,020
| 0,051
| Medián času do progresie
tumoru (mesiace) (95 % CI)
| 5,7
(4,9-6,5)
| 3,9
(2,8-4,4)
| 6,1
(5,3-7,0)
| 3,9
(2,8-4,5)
| Log Rank p-hodnota*
| 0,001
| 0,008
| Čas do zlyhania liečby
(mesiace) (95 % CI)
| 4,5
(3,9-4,9)
| 2,7
(2,1-2,9)
| 4,7
(4,3-5,6)
| 2,7
(2,2-3,1)
| Log Rank p-hodnota*
| 0,001
| 0,001
| Pomer celkovej odpovede**
(95 % CI)
| 41,3% (34,8-48,1)
| 16,7% (12,0-22,2)
| 45,5% (37,8-53,4)
| 19,6% (13,8-26,6)
| Fisherova presná p- hodnota*
| < 0,001
| < 0,001
|
|
|
Účinnosť pemetrexedu v kombinácii s cisplatinou oproti cisplatine u malígneho mezoteliómu pleurySkratky: CI = interval spoľahlivosti
* p-hodnota sa týka porovnania medzi liečebnými skupinami.
** V skupine pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a liečení (n = 225) a plne suplementovaní
(n = 167)
Štatisticky významné zlepšenie klinicky významných symptómov (bolesť a dýchavičnosť) spojených s malígnym mezoteliómom pleury v skupine s liečbou pemetrexed/cisplatina (212 pacientov) oproti liečebnej skupine len s cisplatinou v monoterapii (218 pacientov) bolo preukázané použitím škály symptómov karcinómu pľúc (Lung Cancer Symptom Scale).
Taktiež boli pozorované štatisticky významné rozdiely v pľúcnych funkčných testoch.
Rozdiel medzi liečebnými skupinami bol dosiahnutý najmä zlepšením pľúcnej funkcie v liečebnej
skupine pemetrexed/cisplatina a postupným zhoršovaním pľúcnej funkcie v kontrolnej skupine
liečenej len cisplatinou.
Existujú obmedzené údaje u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury liečených pemetrexedom v monoterapii. Pemetrexed v dávke 500 mg/m2 bol študovaný ako liek v monoterapii u 64 chemoterapiou neliečených pacientov s malígnym mezoteliómom pleury. Celková odpoveď na liečbu bola 14,1 %.
NSCLC, liečba v druhej línii:V multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy III porovnávajúcej pemetrexed oproti docetaxelu u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC po predchádzajúcej
chemoterapii bol preukázaný medián prežívania 8,3 mesiacov u pacientov liečených pemetrexedom (populácia so zámerom byť liečená n = 283) a 7,9 mesiacov u pacientov liečených docetaxelom (populácia so zámerom byť liečená n = 288). Predchádzajúca chemoterapia nezahŕňala pemetrexed. Analýza vplyvu histológie NSCLC na liečebný efekt z hľadiska celkového prežitia vyšla v prospech pemetrexedu oproti docetaxelu vo všetkých okrem prevažne skvamóznych histológií (n = 399, 9,3 oproti 8,0 mesiacov, adhustovaný HR = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) a v prospech docetaxelu pre skvamóznu bunkovú histológiu karcinómu (n = 172, 6,2 oproti 7,4 mesiacov, adjustovaný HR =
1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). V histologických podskupinách sa nepozorovali žiadne klinicky
významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu
Obmedzené klinické údaje zo samostatnej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III predpokladajú, že údaje o účinnosti (celkové prežitie, prežívanie bez progresie) pre pemetrexed sú obdobné medzi pacientmi predtým liečenými docetaxelom (n = 41) a pacientmi, ktorí predtým nedostávali liečbu docetaxelom (n = 540).
Účinnosť pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientov
s nemalobunkovým karcinómom pľúc – ITT populácia
Pemetrexed Docetaxel
Č
as prežívania (mesiace)
▪ Medián (m)
▪ 95% CI pre medián
▪ HR
▪ 95% CI pre HR
▪ p-hodnota pre neinferioritu (HR)
Čas prežívania bez progresie (mesiace)▪ Medián
▪ HR (95% CI)
Čas do zlyhania liečby (TTTF - mesiace)▪ Medián
▪ HR (95% CI)
Odpoveď (n: kvalifikovaný pre odpoveď)
(n = 283)
8,3 (7,0-9,4)
(n = 283)
2,9
(n = 283)
2,3
(n = 264)
0,99 (0,82-1,20)
0,226
0,97 (0,82-1,16)
0,84 (0,71-0,997)
(n = 288)
7,9 (6,3-9,2)
(n = 288)
2,9
(n = 288)
2,1
(n = 274)
▪ Odpoveď na liečbu (%) (95% CI)
▪ Stabilizácia ochorenia (%)
9,1 (5,9-13,2)
45,8
8,8 (5,7-12,8)
46,4
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; ITT = so zámerom liečiť; N = veľkosť
celej populácie.
NSCLC, liečba v prvej línii:
Multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy III pemetrexedu s cisplatinou oproti gemcitabínu s cisplatinou u pacientov bez predchádzajúcej liečby chemoterapiou s lokálne pokročilým alebo metastatickým (štádium IIIb alebo IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) ukázala, že pemetrexed spolu s cisplatinou (ITT [Intent-To-Treat – so zámerom liečiť] populácia n=862) splnila primárny cieľ a preukázala rovnakú klinickú účinnosť ako gemcitabín s cisplatinou (ITT n=863) v celkovom prežívaní (adjustovaný pomer rizík 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Všetci pacienti zahrnutí do štúdie mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.
Analýza primárnej účinnosti bola založená na ITT populácii. Analýzy citlivosti hlavných cieľových parametrov účinnosti boli vyhodnotené tiež na populácii kvalifikovanej protokolom (PQ). Analýzy účinnosti pre PQ populáciu boli konzistentné s analýzami pre ITT populáciu a podporujú noninferioritu PC oproti GC.
Prežívanie bez progresie (Progression free survival - PFS) a celková odpoveď na liečbu boli podobné medzi liečebnými skupinami: medián PFS bol 4,8 mesiacov pre pemetrexed s cisplatinou oproti 5,1 mesiacov pre gemcitabín s cisplatinou (adjustovaný pomer rizík 1,04; 95% CI = 0,94-1,15) a celková odpoveď na liečbu bola 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) pre pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2% (95%
CI = 25,0-31,4) pre gemcitabín s cisplatinou. PFS údaje sa čiastočne potvrdili nezávislým
preskúmaním (na preskúmanie bolo náhodne vybraných 400/1725 pacientov).
Analýza vplyvu histologického pôvodu NSCLC na celkovú dobu prežitia preukázala klinicky významné rozdiely v prežívaní medzi jednotlivými histologickými typmi, pozri tabuľku nižšie.
ITT populácia a histologické podskupiny
| Medián celkového prežitia v mesiacoch
(95 % CI)
| Adjustovaný pomer rizík (HR)
(95 % CI)
| Superiorita p-hodnota
|
pemetrexed + cisplatina
| gemcitabine +
cisplatina
| ITT populácia
(n = 1 725)
| 10,3
(9,8 – 11,2)
| n = 862
| 10,3
(9,6 – 10,9)
| n = 863
| 0,94a
(0,84 – 1,05)
| 0,259
| Adenokarcinóm
(n = 847)
| 12,6 (10,7 – 13,6)
| n = 436
| 10,9 (10,2 – 11,9)
| n = 411
| 0,84 (0,71–0,99)
| 0,033
| Veľkobunkový
karcinóm
(n = 153)
| 10,4
(8,6 – 14,1)
| n = 76
| 6,7
(5,5 – 9,0)
| n = 77
| 0,67 (0,48–0,96)
| 0,027
| Iné
(n = 252)
| 8,6
(6,8 – 10,2)
| n = 106
| 9,2
(8,1 – 10,6)
| n = 146
| 1,08
(0,81–1,45)
| 0,586
| Zo skvamóznych buniek (n = 473)
| 9,4
(8,4 – 10,2)
| n = 244
| 10,8
(9,5 – 12,1)
| n = 229
| 1,23 (1,00–1,51)
| 0,050
|
|
|
Účinnosť pemetrexed + cisplatina oproti gemcitabín + cisplatina v prvej línii nemalobunkového karcinómu pľúc – ITT populácia a histologické podskupiny.Skratky: CI = interval spoľahlivosti; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.
a Štatisticky signifikantná pre noninferioritu, s celkovým intervalom spoľahlivosti pre HR
výrazne pod 1,17645 hranicou noninferiority (p < 0,001).
Kaplanove Meierove krivky celkového prežitia podľa histológie
Skratky: PC=Pemetrexed+cisplatina; GC= Gemcitabín+cisplatina
V rámci histologických podskupín neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu s cisplatinou.
Pacienti liečení pemetrexedom v kombinácii s cisplatinou potrebovali menej transfúzií (16,4 % oproti
28,9 %, p < 0,001), transfúzií červených krviniek (16,1 % oproti 27,3 %, p < 0,001) a transfúzií
krvných doštičiek (1,8 % oproti 4,5 %, p = 0,002). Pacienti potrebovali tiež podávanie nižších dávok
erytropoetínu/darbopoetínu (10,4 % oproti 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % oproti 6,1 %, p
= 0,004) a liekov s obsahom železa (4,3 % oproti 7,0 %, p = 0,021)
.NSCLC, udržiavacia liečba: JMEN
Multicentrická randomizovaná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia fázy III (JMEN) porovnávala účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečby pemetrexedom spolu s najlepšou možnou podpornou liečbou (BSC) (n = 441) a podávaním placeba spolu s BSC (n = 222) u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB) alebo metastázujúcim (štádium IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), u ktorých nedošlo k progresii po 4 cykloch terapie prvej línie dvojkombináciou obsahujúcou cisplatinu alebo karboplatinu v kombinácii s gemcitabínom, paklitaxelom alebo docetaxelom. Kombinovaná liečba obsahujúca v prvej línii dvojkombináciu s pemetrexedom nebola zahrnutá. Všetci pacienti, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie mali ECOG výkonnostný stav 0 alebo 1. Udržiavacia liečba sa pacientom podávala do progresie choroby. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od začiatku randomizácie po dokončenie (indukčnej) terapie prvej línie. Stredná hodnota počtu cyklov podaných pacientom bola 5 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom a 3,5 cyklu podávania placeba. Celkovo 213 pacientov (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklov a 103 pacientov (23,4 %) dokončilo ≥ 10 cyklov liečby pemetrexedom.
Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s pemetrexedom oproti skupine s placebom (n = 581, nezávisle hodnotená populácia, medián
4,0 mesiacov, resp. 2,0 mesiacov) (pomer rizík = 0,60, 95 % CI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Nezávislé hodnotenie pacientských skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) pre celú populáciu (n = 663) bola 13,4
mesiacov v skupine s pemetrexedom a v skupine s placebom bola 10,6 mesiacov, pomer rizík = 0,79 (95 %, CI = 0,65 - 0,95, p = 0,01192).
V súlade s inými štúdiami s pemetrexedom sa v štúdii JMEN pozoroval rozdiel účinnosti s ohľadom
na histológiu NSCLC. U pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n
= 430, nezávisle hodnotená populácia) bola stredná hodnota doby prežívania bez progresie (PFS) pri
pemetrexede 4,4 mesiace a v skupine s placebom 1,8 mesiaca, pomer rizík = 0,47 (95 % CI = 0,37-
0,60, p = 0,00001. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n = 481) bola v skupine s pemetrexedom 15,5 mesiacov a v skupine s placebom 10,3 mesiacov (pomer rizík = 0,70 (95% CI 0,56-0,88, p = 0,002). Stredná hodnota (OS) vrátane indukčnej fázy bola u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho v skupine s pemetrexedom 18,6 mesiacov a skupine s placebom 13,6 mesiacov pomer rizík = 0,71 (95% CI = 0,56 - 0,88; p = 0,002).
U pacientov s karcinómom skvamózneho histologického typu nenaznačujú výsledky PFS ani OS
výhodu liečby pemetrexedom oproti placebu.
V histologických podskupinách sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu.
JMEN: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkovej doby prežitia u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho užívajúcich pemetrexed oproti placebu: PARAMOUNT
Mutlicentrická randomizovaná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III (PARAMOUNT) porovnávala účinnosť a bezpečnosť pokračovacej udržiavacej liečby s
pemetrexedom s BSC (n = 359) oproti liečbe placebom s BSC (n = 180) u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB) alebo metastatickým (štádium IV) NSCLC iného histologického typu, ako prevažne zo skvamóznych buniek, u ktorých nedošlo k progresii ochorenia po 4 cykloch prvej línie liečby dvojkombináciou pemetrexu s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientov liečených pemetrexedom v kombinácii s cisplatinou bolo 539 pacientov randomizovaných na udržiavaciu liečbu pemetrexedom alebo placebom. Z randomizovaných pacientov odpovedalo na liečbu úplne alebo
čiastočne 44,9% a u 51,9% došlo k stabilizácii ochorenia po liečbe dvojkombináciou pemetrexedu s
cisplatinou. Pacienti, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu museli mať výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1. Medián doby trvania od začiatku liečby pemetrexedom spolu s cisplatinou do začiatku udržiavacej liečby bol 2,96 mesiacov rovnako v skupine s pemetrexedom aj v skupine s placebom. Randomizovaní pacienti dostávali udržiavaciu liečbu kým trvala progresia ochorenia. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od randomizácie po ukončenie prvej línie (indukčnej) liečby.
Stredné hodnoty počtu podaných cyklov boli 4 cykly udržiavacej liečby pemetrexedom a 4 cykly placeba. Celkovo ukončilo ≥ 6 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom 169 pacientov (47,1 %), čo predstavovalo minimálne 10 úplných cyklov s pemetrexedom.
Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s pemetrexedom oproti skupine s placebom (n = 472, nezávisle hodnotená populácia, medián
3,9 mesiacov resp. 2,6 mesiaca) (pomer rizík = 0,64, 95 % CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Nezávislé hodnotenie pacientskych skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. U randomizovaných pacientov, podľa meraní od začiatku indukčnej liečby prvej línie pemetrexedom s
cisplatinou, bol podľa hodnotení skúšajúcich medián PFS 6,9 mesiaca v skupine s pemetrexedom a 5,6
mesiaca v skupine s placebom (pomer rizík = 0,59; 95 % CI = 0,47-0,74).
Liečba pemetrexedom, následne po indukčnej liečbe s pemetrexedom a cisplatinou (4 cykly), bola štatisticky lepšia než liečba placebom pre OS (medián 13,9 mesiacov oproti 11,0 mesiacom, pomer rizík = 0,78; 98 % CI = 0,64 – 0,96; p = 0,0195). V čase tejto konečnej analýzy prežitia bolo nažive alebo sa stratilo z pozorovania 28,7 % pacientov v skupine s pemetrexedom oproti 21,7 % v skupine s placebom. Relatívna liečebná efektivita pemetrexedu bola vnútorne konzistentná medzi podskupinami (vrátane štádia ochorenia, odpovede na indukčnú liečbu, ECOG PS, fajčiarskeho stavu, pohlavia , histológie a veku) a podobná k tej, ktorá bola pozorovaná v neupravených analýzach OS a PFS. 1- ročné a 2- ročné prežívanie u pacientov užívajúcich pemetrexed bolo 58 % a 32 % oproti 45 % a 21 % u pacientov s placebom. Medián OS od začiatku prvolíniovej indukčnej liečby s pemetrexedom a cisplatinou bol 16,9 mesiacov u pacientov v skupine s pemetrexedom oproti 14,0 mesiacov v skupine s placebom (pomer 19 rizík = 0,78; 95 % CI = 0,64 – 0,96). Percento pacientov, ktorí po ukončení
štúdie pokračovali v liečbe bolo 64,3 % pre pemetrexed a 71,7 % pre placebo.
PARAMOUNT: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežitia (Overall Survival) OS u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamóznych buniek, pokračujúcich v udržiavacej liečbe pametrexedom alebo placebom (merané od randomizácie)
Bezpečnostné profily udržiavacej liečby pemetrexedom z dvoch klinických štúdií JMEN a
PARAMOUNT boli podobné.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim pemetrexed vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v súlade so schválenou indikáciou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnostiFarmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po podaní lieku v monoterapii boli hodnotené u 426 pacientov s rozličnými malígnymi solídnymi tumormi v dávkach od 0,2 do 838 mg/m2 podaných v infúzii počas 10 minút. Distribučný objem pemetrexedu v ustálenom stave je 9 l/m2. Štúdie
in vitro ukazujú, že približne 81 % pemetrexedu sa viaže na plazmatické proteíny. Táto väzba nebola výrazne ovplyvnená rôznymi stupňami renálneho poškodenia. Pemetrexed sa podrobuje v obmedzenej miere pečeňovému metabolizmu. Pemetrexed je primárne eliminovaný močom, pričom 70 % až 90 % dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme v priebehu prvých 24 hodín od podania. Štúdie
in vitro naznačujú, že pemetrexed sa aktívne vylučuje pomocou OAT3 (organického aniónového transportéra
3). Celkový systémový klírens pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminačný polčas plazmy je 3,5 hodín, u
pacientov s normálnou obličkovou funkciou (klírens kreatinínu 90 ml/min). Variabilita v klírense medzi pacientmi je mierna, a to 19,3 %. Celková systémová expozícia pemetrexedu (AUC) a
maximálna plazmatická koncentrácia sa proporcionálne zvyšujú s dávkou. Farmakokinetika
pemetrexedu je rovnaká aj po viacerých liečebných cykloch.
Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nie sú ovplyvnené súčasným podávaním cisplatiny. Suplementácia perorálnou kyselinou listovou a intramuskulárnym vitamínom B12 neovplyvňujú farmakokinetiku pemetrexedu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiPodanie pemetrexedu gravidným myšiam viedlo k zníženiu schopnosti vývoja plodu, zníženiu hmotnosti plodu, nekompletnej osifikácii niektorých kostných štruktúr, k rázštepu podnebia.
Podanie pemetrexedu samcom myší viedlo k reprodukčnej toxicite charakterizovanej redukciou výskytu fertility a testikulárnou atrofiou. V 9-mesačnej štúdii s použitím intravenóznej bolusovej injekcie vykonanej na bígloch bol pozorovaný testikulárny nález (degenerácia/nekróza semenotvorného epitelu). To naznačuje, že pemetrexed môže poškodiť mužskú fertilitu. Ženská fertilita nebola skúmaná.
Pemetrexed nebol mutagénny v
in vitro chromozomálnom aberačnom teste u ovariálnych buniek čínskych škrečkov, ani v Amesovom teste. V mikronukleárnom teste
in vivo u myší bolo zistené, že pemetrexed je klastogénny.
Štúdie hodnotiace karcinogénny potenciál pemetrexedu neboli vykonané.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
manitol (E421)
kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH)
trometamol (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Pemetrexed je fyzikálne inkompatibilný s rozpúšťadlami obsahujúcimi vápnik, vrátane laktátového Ringerovho roztoku a Ringerovho roztoku. Nevykonali sa štúdie na iné kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Pemetrexed Fresenius Kabi obsahuje trometamol ako pomocnú látku. Trometamol nie je kompatibilný s cisplatinou, čo má za následok degradáciu cisplatiny. Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi. Intravenózne súpravy sa majú prepláchnuť po podaní Pemetrexedu Fresenius Kabi.
6.3 Čas použiteľnosti
Neotvorenáinjekčnáliekovka
2 roky
Rekonštituovanéainfúzneroztoky
Ak je liek pripravovaný podľa návodu, rekonštituované a infúzne roztoky Pemetrexed Fresenius Kabi neobsahujú žiadne antimikrobiálne ochranné látky. Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaných roztokov pemetrexedu bola preukázaná počas 24 hodín pri uchovávaní v chlade pri chladničkovej teplote.
Chemická a fyzikálna stabilita infúzneho roztoku pemetrexedu bola preukázaná počas 21 dní pri chladničkovej teplote a 7 dní pri izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný užívateľ, liek by v tomto prípade nemal byť uchovávaný dlhšie ako 24 hodín pri teplote od 2 °C do
8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonávalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Sklenená injekčná liekovka typu I, z priehľadného bezfarebného skla, uzatvorená s 20 mm chlórbutylovou gumenou zátkou a utesnená zeleným vyklápacím hliníkovým viečkom.
Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
- Použite aseptickú techniku počas rekonštitúcie a pri následnom riedení pemetrexedu na podanie
intravenóznej infúzie.
- Vypočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek s Pemetrexedom Fresenius Kabi.
Každá injekčná liekovka obsahuje väčšie množstvo pemetrexedu na uľahčenie prenosu označenej dávky.
- Rekonštituujte 100 mg injekčnú liekovku pridaním 4,2 ml 5 % intravenóznej infúzie glukózy, čím vznikne roztok obsahujúci 25 mg/ml pemetrexedu. Pohybujte jemným krúživým pohybom každou injekčnou liekovkou až kým sa prášok úplne rozpustí. Výsledný roztok je číry a jeho farba kolíše od bezfarebnej po žltú alebo žltozelenú bez narušenia jeho kvality. pH pripraveného roztoku je medzi 6,6 až 7,8.
Potrebné je ďalšie riedenie.- Príslušný objem rekonštituovaného roztoku pemetrexedu sa musí ďalej nariediť na 100 ml s 5 % intravenóznou infúziou glukózy a podať ako intravenózna infúzia počas 10 minút.
- Infúzne roztoky s pemetrexedom pripravené podľa vyššie uvedeného návodu sú kompatibilné s polyvinylchloridovými a polyolefínovými infúznymi setmi a infúznymi vakmi.
- Lieky na parenterálnu aplikáciu sa musia pred aplikáciou vizuálne kontrolovať na prítomnosť drobných častíc a zmenu farby. V prípade prítomnosti drobných častíc neaplikujte.
- Roztok pemetrexedu je určený len na jedno použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Bezpečnostné opatrenia pri príprave a podávaní liekuTak ako u iných potenciálne toxických protinádorových liekov, sa musí s infúznymi roztokmi pemetrexedu zaobchádzať starostlivo. Pri ich príprave sa odporúča použitie rukavíc. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, umyte kožu ihneď a dôkladne mydlom a vodou. Ak sa roztok pemetrexedu dostane do kontaktu so sliznicami, prepláchnite sliznice dôkladne vodou. Tehotné ženy nesmú prísť do kontaktu s cytostatickými látkami. Pemetrexed nie je vezikancium. V prípade úniku pemetrexedu mimo žilu neexistuje špecifické antidotum. Bolo popísaných pár prípadov úniku pemetrexedu mimo žilu, ktoré hodnotiaci lekár nepovažoval za závažné. Únik lieku mimo žilu musí byť liečený miestnymi štandardnými postupmi ako u iných nevezikancií.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIFresenius Kabi Deutschland GmbH Else Kroner Strasse 1
Bad Homburg, 613 52
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/16/1115/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 22 Júl 2016
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.ema.europa.eu.
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg prášok na infúzny koncentrát
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá injekčná liekovka obsahuje 500 mg pemetrexedu
Po rekonštitúcii (pozri časť 6.6) obsahuje každá liekovka 25 mg/ml pemetrexedu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok na infúzny koncentrát
Biely až takmer biely lyofilizovaný prášok alebo pevná látka.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Malígny mezotelióm pleury
Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu pacientov bez
predchádzajúcej chemoterapie s neresekovateľným malígnym mezoteliónom pleury.
Nemalobunkovýkarcinómpľúc
Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinácii s cisplatinou je indikovaný ako liečba prvej línie pacientov
s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc iného histologického typu, ako prevažne skvamóznej bunkovej histológie (pozri časť 5.1).
Pemetrexed Fresenius Kabi je indikovaný v monoterapii na udržiavaciu liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinóm pľúc, iného histologického typu, ako prevažne skvamóznej bunkovej histológie, u ktorých po chemoterapii založenej na platine nedošlo k bezprostrednej progresii ochorenia (pozri časť 5.1).
Pemetrexed Fresenius Kabi je indikovaný v monoterapii ako liečba druhej línie pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, iného histologického typu, ako je prevažne skvamóznej bunkovej histológie (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Pemetrexed Fresenius Kabi sa musí podávať len pod dohľadom lekára s kvalifikáciou pre používanie
protinádorovej chemoterapie.
Dávkovanie
Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinácii s cisplatou
Odporúčaná dávka Pemetrexed Fresenius Kabi je 500 mg/m2 telesného povrchu (body surface area - BSA) podávaná ako intravenózna infúzia po dobu 10 minút v prvý deň každého 21-dňového cyklu.
Odporúčaná dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podávaná infúziou po bobu 2 hodín, približne 30
minút po ukončení infúzie s pemetrexedom v prvý deň každého 21-dňového cyklu. Pacientom musí
byť
podaná
primeraná
antiemetická
liečba
a
primeraná
hydratácia
pred
podaním
cisplatiny,
a/alebo
a
j
po jej podaní (informácie o špecifickom odporučenom dávkovaní cisplatiny - pozri v časti 6.2 a
Súhrn charakteristických vlastností lieku pre lieky obsahujúce cisplatinu).
Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapiiU pacientov liečených pre nemalobunkový karcinóm pľúc po predchádzajúcej chemoterapii, odporúčaná dávka Pemetrexed Fresenius Kabi je 500 mg/m2 BSA podávaná ako intravenózna infúzia po dobu 10 minút v prvý deň každého 21-dňového cyklu.
Režim premedikácieNa zníženie výskytu a závažnosti kožných reakcií sa má podať kortikosteroid deň pred podaním pemetrexedu, v deň podania a deň po podaní pemetrexedu. Kortikosteroid by mal byť ekvivalentom 4 mg dexametazónu podávaného perorálne dvakrát denne (pozri časť 4.4).
Na zníženie toxicity musia pacienti liečení pemetrexedom dostávať tiež vitamínovú suplementáciu (pozri časť 4.4). Pacienti musia denne užívať perorálne kyselinu listovú alebo multivitamíny obsahujúce kyselinu listovú (od 350 do 1 000 mikrogramov). Aspoň päť dávok kyseliny listovej musí byť podaných počas 7 dní pred prvou dávkou pemetrexedu a jej podávanie/užívanie musí pokračovať v priebehu celej liečby a ďalších 21 dní po poslednej dávke pemetrexedu. Pacienti musia tiež dostať
intramuskulárnu injekciu vitamínu B12 (1 000 mikrogramov) v týždni pred prvou dávkou pemetrexedu a potom jedenkrát každé 3 cykly. Nasledujúce injekcie s vitamínom B12 sa môžu podávať v rovnaký deň ako pemetrexed.
MonitorovaniePacientom liečeným pemetrexedom sa musí pred každou dávkou sledovať celý krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek (WCC) a krvných doštičiek. Pred každým podaním
chemoterapie musia byť vykonané krvné biochemické testy za účelom vyhodnotenie obličkových
a pečeňových funkcií. Pred začatím každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti mali nasledovné výsledky vyšetrení: absolútny počet neutrofilov (ANC) musí byť ≥ 1500 buniek/mm3 a počet krvných doštičiek musí byť ≥ 100 000 buniek/mm3.
Klírens kreatinínu musí byť ≥ 45 ml/min.
Celkový bilirubín musí byť ≤ 1,5 násobok hornej hranice normálnych hodnôt. Alkalická fosfatáza
(AP), aspartát aminotransferáza (AST/SGOT) a alanín aminotransferáza (ALT/SGPT) musia byť ≤ 3 násobok hornej hranice normálnych hodnôt. V prípade postihnutia pečene nádorom sú akceptovateľné hodnoty alkalickej fosfatázy, AST a ALT ≤ 5 násobok hornej hranice normálnych hodnôt.
Úprava dávkyÚprava dávky na začiatku nasledujúceho cyklu sa vykoná na základe najhlbšieho poklesu hematologických hodnôt alebo na základe maximálnej nehematologickej toxicity zistenej
v predchádzajúcom cykle liečby. Liečba môže byť odložená, aby bol dostatok času na úpravu. Po
úprave sa pacienti liečia podľa smerníc uvedených v tabuľkách 1, 2 a 3, ktoré sa použijú v prípade podávania Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou.
Tabuľka 1 – Tabuľka modifikácie dávky pemetrexedu
(v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Hematologická toxicita
|
Absolútny počet neutrofilov < 500 /mm3 a
doštičiek ≥ 50 000 /mm3 v období najhlbšieho
poklesu
| 75 % predchádzajúcej dávky (pemetrexedu aj
cisplatiny)
|
Počet doštičiek v období najhlbšieho poklesu
< 50 000 /mm3 bez ohľadu na absolútny počet neutrofilov v období najhlbšieho poklesu
| 75 % predchádzajúcej dávky (pemetrexedu aj cisplatiny)
|
Počet doštičiek v období najhlbšieho poklesu
< 50 000 /mm3 s krvácaníma, bez ohľadu na absolútny počet neutrofilov v období
najhlbšieho poklesu
| 50 % predchádzajúcej dávky (pemetrexedu aj cisplatiny)
|
a Tieto kritériá sú v súlade s definíciou krvácania ≥ CTC 2. stupňa kritérií bežnej toxicity (CTC)
podľa „National Cancer Institute” (v2.0; NCI 1998).
Ak sa u pacienta vyvinie nehematologická toxicita ≥ 3. stupňa (s výnimkou neurotoxicity), Pemetrexed Fresenius Kabi musí byť vysadený až do úpravy parametrov na hodnoty nižšie alebo rovnaké ako boli hodnoty pred liečbou. Liečba sa zaháji podľa smerníc uvedených v tabuľke 2.
Tabuľka 2 – Tabuľka modifikácie dávky premetrexedu
(v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Nehematologická toxicita a, b
|
| Dávka premetrexedu
(mg/m2)
| Dávka cisplatiny (mg/m2)
|
Akákoľvek toxicita 3. alebo 4.
stupňa s výnimkou mukozitídy
| 75 % predchádzajúcej
dávky
| 75 % predchádzajúcej dávky
|
Akákoľvek hnačka s nutnosťou
hospitalizácie
(bez ohľadu na stupeň) alebo hnačka
3. alebo 4. stupňa
| 75 % predchádzajúcej
dávky
| 75 % predchádzajúcej dávky
|
Mukozitída 3. alebo 4. stupňa
| 50 % predchádzajúcej dávky
| 100 % predchádzajúcej dávky
|
a Kritériá bežnej toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)
b s výnimkou neurotoxicity
V prípade neurotoxicity, odporúčaná úprava dávky pre Pemetrexed Fresenius Kabi a cisplatinu je
uvedená v Tabuľke 3. Pacienti musia prerušiť liečbu pri výskyte neurotoxicity 3. alebo 4. stupňa.
Tabuľka 3 – Modifikácia dávky pemetrexedu (v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny
– Neurotoxicita
|
Stupeň CTCa
| Dávka pemetrexedu (mg/m2)
| Dávka cisplatiny (mg/m2)
|
0 – 1
| 100 % predchádzajúcej dávky
| 100 % predchádzajúcej dávky
|
2
| 100 % predchádzajúcej dávky
| 50 % predchádzajúcej dávky
|
a Kritériá bežnej toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)
Liečba Pemetrexedom Fresenius Kabi musí byť prerušená, ak sa u pacienta vyskytne hematologická alebo nehematologická toxicita 3. alebo 4. stupňa po 2 redukciách dávky, alebo okamžite ak sa vyskytne neurotoxicita 3. alebo 4. stupňa.
Starší pacientiV klinických štúdiách neboli zistené žiadne údaje o tom, že by pacienti vo veku 65 rokov a viac mali vyššie riziko nežiaducich účinkov v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov. Nie je nutné žiadne
zníženie dávky, okrem prípadov, keď je toto zníženie nevyhnutné pre všetkých pacientov.
Pediatrická populácia:Použitie Pemetrexed Fresenius Kabi pri liečbe malígneho mezoteliómu pleury a nemalobunkového
karcinómu pľúc nie je u pediatrickej populácie relevantné.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek(štandardný Cockcroftov a Gaultov vzorec alebo glomerulárna filtrácia meraná metódou klírensu Tc99m-DPTA v sére): Pemetrexed sa primárne vylučuje v nezmenenej forme obličkami. V klinických štúdiách nebola u pacientov s klírensom kreatinínu ≥ 45 ml/min potrebná žiadna úprava dávky okrem úprav dávky odporúčaných pre všetkých pacientov. Nie sú dostatočné údaje o použití pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min a preto sa použitie pemetrexedu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie pečene Nebol zistený žiadny vzťah medzi AST (SGOT), ALT (SGPT) alebo celkovým bilirubínom a farmakokinetikou pemetrexedu. Napriek tomu pacienti s poruchou funkcie pečene s bilirubínom > 1,5- krát ako horná hranica normálnych hodnôt a/alebo aminotransferázami > 3,0-krát ako horná hranica normálnych hodnôt (neexistencia hepatálnych metastáz) alebo > 5,0-krát ako je horná hranica normálnych hodnôt (existencia hepatálnych metastáz) neboli doteraz špeciálne študovaní.
Spôsob podávania
Pemetrexed Fresenius Kabi sa má podávať ako intravenózna infúzia po dobu 10 minút v prvý deň
každého 21-denného cyklu.
Opatrenia, ktoré je potrebné zabezpečiť pred zaobchádzaním alebo podaním Pemetrexedu Fresenius
Kabi, pozri časť 6.6.
Pokyny na rekonštitúciu a nariedenie Pemetrexed Fresenius Kabi pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Dojčenie (pozri časť 4.6).
Súbežná vakcinácia proti žltej zimnici (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pemetrexed môže utlmiť funkciu kostnej drene, čoho výsledkom je neutropénia, trombocytopénia a anémia (alebo pancytopénia) (pozri časť 4.8). Utlmenie kostnej drene predstavuje obvykle toxicitu, ktorá limituje veľkosť použitej dávky. Pacienti musia byť sledovaní z hľadiska útlmu kostnej drene (myelosupresia) počas liečby a pemetrexed nesmie byť podaný pacientom pokiaľ sa absolútny počet neutrofilov (ANC) nevráti na hodnotu ≥ 1500 buniek/mm3 a počet doštičiek na ≥ 100 000 buniek/mm3. Zníženia dávky v nasledujúcich cykloch závisí od hodnôt absolútneho počtu neutrofilov v čase najhlbšieho poklesu, počtu doštičiek a maximálnej nehematologickej toxicity vyskytujúcej sa
v predchádzajúcom cykle (pozri časť 4.2).
Keď boli pred liečbou podávané kyselina listová a vitamín B12, tak bola zaznamenaná menšia toxicita a redukcia hematologickej a nehematologickej toxicity 3./4. stupňa, ako je neutropénia, febrilná neutropénia a infekcia s neutropéniou 3./4. stupňa, Preto musia byť všetci pacienti liečení pemetrexedom poučení, aby užívali profylakticky kyselinu listovú a vitamín B12 ako profylaktické opatrenie za účelom zníženia toxicity súvisiacej s liečbou (pozri časť 4.2).
U pacientov, ktorí nedostávali pred liečbou kortikosteroidy boli zaznamenané kožné reakcie. Podávanie dexametazónu (alebo ekvivalentného kortikosteroidu) pred liečbou pemetrexedom môže znížiť výskyt a závažnosť kožných reakcií (pozri časť 4.2).
Nebol študovaný dostatočný počet pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min. Preto sa
neodporúča použitie pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu < 45 ml/min (pozri časť 4.2).
Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa musia vyvarovať užívania nesteroidových antiflogistík (protizápalové látky - NSAID), ako je ibuprofén a kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denne), 2 dni pred podaním, v deň podania a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).
Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou, vhodní na liečbu pemetrexedom, majú prerušiť užívanie NSAID s dlhšími polčasmi vylučovania najmenej 5 dní pred podaním, v deň podania a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).
V súvislosti s pemetrexedom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené závažné renálne príhody, vrátane akútneho renálneho zlyhania. Mnoho pacientov, u ktorých sa tieto príhody objavili, malo rizikové faktory pre rozvoj renálnych príhod, vrátane dehydratácie alebo preexistujúcej hypertenzie alebo diabetes. S pemetrexedom samotným alebo s inými chemoterapeutickými látkami boli tiež hlásené v postmarketingovom sledovaní nefrogénny diabetes insipidus a renálna tubulárna nekróza. Väčšina týchto príhod sa vyriešila po vysadení pemetrexedu. Pacienti majú byť pravidelne sledovaní z dôvodu akútnej tubulárnej nekrózy, zníženej funkcie obličiek a príznakov a symptómov nefrogenického diabetes insipidus (napr. hypernatriémia).
Vplyv prítomnosti tekutín v treťom priestore, ako je pleurálny výpotok alebo ascites, na pemetrexed
nie je celkom stanovený.
Klinické skúšanie fázy II s pemetrexedom na 31 pacientoch so solídnym tumorom a stabilným výskytom tekutiny v treťom priestore nepreukázalo žiadny rozdiel v plazmatických koncentráciách a klírense pemetrexedu normalizovaných podľa dávky oproti pacientom bez prítomnosti tekutín v treťom priestore. Preto je vhodné pred začatím liečby pemetrexedom zvážiť drenáž tekutiny z tretieho priestoru, avšak táto nemusí byť nutná.
Ako dôsledok gastrointestinálnej toxicity pemetrexedu podávaného v kombinácii s cisplatinou sa pozorovala závažná dehydratácia. Preto pacienti musia dostávať adekvátnu antiemetickú terapiu a primeranú hydratáciu pred a/alebo po podaní liečby.
V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom boli menej často hlásené závažné kardiovaskulárne príhody vrátane infarktu myokardu a cerebrovaskulárne príhody, ktoré nastali najmä pri podaní pemetrexedu v kombinácii s ďalšími cytostatikom. Väčšina pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala preexistujúce kardiovaskulárne rizikové faktory (pozri časť 4.8).
U pacientov s rakovinou je častý pokles imunity. Preto sa neodporúča súbežné užívanie živých oslabených vakcín (pozri časť 4.3 a 4.5).
Pemetrexed môže mať geneticky škodlivé účinky. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov od ukončenia liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných metód alebo abstinencia. Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.
Ženy v plodnom veku musia počas liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepčnú metódu
(pozri časť 4.6).
Prípady radiačnej pneumonitídy boli zaznamenané u pacientov liečených ožarovaním buď pred, počas alebo po ich liečbe pemetrexedom. Týmto pacientom je potrebná venovať zvláštnu pozornosť
a dodržiavať opatrnosť pri užívaní iných rádiosenzibilizujúcich látok.
U pacientov, ktorý podstúpili liečbu ožarovaním (rádioterapia) pred týždňami až rokmi, boli hlásené prípady radiačného poškodenia typu „recall fenomén“ (kožná reakcia v mieste predchádzajúceho ožarovania).
4.5 Liekové a iné interakcie
Pemetrexed sa vylučuje v nezmenenej forme hlavne obličkami a to tubulárnou sekréciou a v menšom množstve glomerulárnou filtráciou. Súbežné podávanie nefrotoxických liekov (napr. aminoglykozidy, kľučkové diuretiká, zlúčeniny platiny, cyklosporín) môže viesť k oneskorenému klírensu pemetrexedu. Táto kombinácia sa musí používať s opatrnosťou. Ak je to nevyhnutné, klírens kreatinínu musí byť dôkladne monitorovaný.
Súbežné podávanie látok, ktoré sa vylučujú taktiež tubulárnou sekréciou (napr. probenecid, penicilín)
môže viesť k oneskoreniu klírensu pemetrexedu. V prípade kombinovaného podania týchto liekov a
pemetrexedu je nutné postupovať s opatrnosťou. V prípade potreby musí byť klírens kreatinínu
dôkladne monitorovaný.
U pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min) môžu vysoké dávky nesteroidových antiflogistík (NSAID, ako je ibuprofén > 1600 mg/deň) a vyššia dávka kyseliny acetylsalicylovej (≥ 1,3 g denne) znížiť elimináciu pemetrexedu a následne zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov pemetrexedu. Preto sa pri súbežnom podávaní vyšších dávok NSAID alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej s pemetrexedom u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min) musí postupovať s opatrnosťou.
Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa
musia vyhnúť súbežnému podávania pemetrexedu s NSAID (napr. ibuprofén) alebo vyššej dávky
kyseliny acetylsalicylovej 2 dni pred podaním, v deň podania a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4).
Vzhľadom na nedostatok údajov ohľadom potenciálnej interakcie s NSAID s dlhšími polčasmi, ako sú piroxikam alebo rofekoxib, je potrebné prerušiť ich podávanie u pacientov s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou najmenej 5 dní pred podaním, v deň podania -a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4). Ak je potrebné súbežne podávať NSAID, u týchto pacientov je potrebné dôkladne monitorovať toxicitu, najmä myelosupresiu a gastrointestinálnu toxicitu.
Pemetrexed prechádza obmedzeným pečeňovým metabolizmom. Výsledky z in vitro štúdií s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že sa nedá predpokladať, že pemetrexed spôsobuje klinicky významnú inhibíciu metabolického klírensu liekov metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, a CYP1A2.
Interakcie bežné u všetkých cytotoxických liekov:
Vzhľadom na zvýšené riziko trombózy u pacientov s rakovinou je použitie antikoagulačnej liečby časté. Vysoká intraindividuálna variabilita stavu koagulácie počas choroby a možnosť interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou vyžaduje zvýšenú frekvenciu
monitorovania INR (International Normalised Ratio), pokiaľ je rozhodnuté liečiť pacienta perorálnymi antikoagulanciami.
Kontraindikované súbežné podávanie
Vakcína proti žltej zimnici: riziko fatálnej generalizovanej postvakcinačnej reakcie (pozri časť 4.3).
Neodporučené súbežné podávanie
Živé oslabené vakcíny (okrem žltej zimnice, v tomto prípade je súbežné podávanie kontraindikované):
riziko systémovej reakcie s možným fatálnym koncom. Riziko je zvýšené u jedincov, ktorí už majú pokles imunity spôsobený základným ochorením. Použite inaktivovanú vakcínu, pokiaľ je k dispozícii
(poliomyelitída) (pozri časť 4.4).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Antikoncepciaumužovažien
Ženy v plodnom veku musia v priebehu liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepciu. Pemetrexed môže mať geneticky škodlivý účinok. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť
dieťa počas liečby a do 6 mesiacov od ukončenia liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných
metód alebo abstinencia.
Gravidita
Neexistujú údaje o použití pemetrexedu u tehotných žien, avšak je podozrenie, že pemetrexed, tak ako iné antimetabolity, pravdepodobne spôsobuje závažné vrodené chyby, keď je použitý počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Pemetrexed sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné a po starostlivom zvážení potrieb liečby u matky a rizika pre plod (pozri časť 4.4).
D
ojčenie
Nie je známe, či sa pemetrexed vylučuje do ľudského materského mlieka a nežiaduce reakcie na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Dojčenie musí byť počas liečby pemetrexedom prerušené (pozri časť
4.3)
.FertilitaVzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNeuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bolo však zaznamenané, že pemetrexed môže spôsobovať únavu. Preto musia byť pacienti upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa objavia tieto nežiaduce účinky.
4.8 Nežiaduce účinkySúhrn bezpečnostnéhoprofiluNajčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami v súvislosti s pemetrexedom, použitým či už
v monoterapii alebo v kombinácii, boli útlm kostnej drene prejavujúci sa ako anémia, neutropénia, leukopénia, trombocytopénia; a gastrointestinálna toxicita prejavujúca sa ako anorexia, nauzea,
vracanie, hnačka, zápcha, faryngitíta, mukozitída a stomatitída. Ďalšie nežiaduce účinky zahŕňajú renálnu toxicitu, zvýšenie aminotransferáz, alopéciu, únavu, dehydratáciu, vyrážku, infekciu/sepsu a
neuropatiu. Medzi zriedkavé patria Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.
Tabuľkový prehľad nežiaducichreakciíNasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané
u viac ako 5 % zo 168 pacientov s mezoteliómom, ktorí boli randomizovaných na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom a zo 163 pacientov s mezoteliómom randomizovaných na liečbu s cisplatinou v monoterapii. V oboch liečebných ramenách bola pacientom bez predošlej chemoterapie pridaná kyselina listová a vitamín B12.
Stanovenie frekvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáma frekvencia (nedá
sa odhadnúť z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduci
účinok*
| pemetrexed/
cisplatina
| cisplatina
| (n = 168)
| (n = 163)
| Všetky stupne toxicity (%)
| Toxicita
3. a 4. stupňa (%)
| Všetky stupne toxicity (%)
| Toxicita
3. a 4. stupňa (%)
| Poruchy krvi a lymfatického systému
| Veľmi časté
| Pokles neutrofilov/ granulocytov
| 56,0
| 23,2
| 13,5
| 3,1
| Pokles leukocytov
| 53,0
| 14,9
| 16,6
| 0,6
| Pokles hemoglobínu
| 26,2
| 4,2
| 10,4
| 0,0
|
|
|
závažnosti.
T
rieda orgánových systémov
|
F
r
ekvencia
|
N
ežiaduci účinok*
|
p
e
m
e
t
rexed/
cisplatina
|
cisplatina
|
(
n = 168)
|
(
n = 163)
|
V
šetky
stupne toxicity (%)
|
T
oxicita
3. a 4. stupňa (%)
|
V
šetky stupne toxicity (%)
|
T
oxicita
3. a 4. stupňa (%)
|
Pokles trombocytov
|
23,2
|
5,4
|
8,6
|
0,0
|
Poruchy
metabolizmu
a výživy
|
Časté
|
Dehydratácia
|
6,5
|
4,2
|
0,6
|
0,6
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté
|
Senzorická
neuropatia
|
10,1
|
0,0
|
9,8
|
0,6
|
Časté
|
Porucha chuti
|
7,7
|
0,0***
|
6,1
|
0,0***
|
Poruchy oka
|
Časté
|
Konjuktivitída
|
5,4
|
0,0
|
0.6
|
0,0
|
Poruchy
gastro- intestinálneho traktu
|
Veľmi časté
|
Hnačka
|
16,7
|
3,6
|
8,0
|
0,0
|
Vracanie
|
56,5
|
10,7
|
49,7
|
4,3
|
Stomatitída/
faryngitída
|
23,2
|
3,0
|
6.1
|
0,0
|
Nauzea
|
82,1
|
11,9
|
76.7
|
5,5
|
Anorexia
|
20,2
|
1,2
|
14.1
|
0,6
|
Zápcha
|
11,9
|
0,6
|
7.4
|
0,6
|
Časté
|
Dyspepsia
|
5,4
|
0,6
|
0,6
|
0,0
|
Poruchy kože a
podkožného
tkaniva
|
Veľmi časté
|
Vyrážka
|
16,1
|
0,6
|
4,9
|
0,0
|
Alopécia
|
11,3
|
0,0***
|
5,5
|
0,0***
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Veľmi časté
|
Vzostup
kreatínu
|
10,7
|
0,6
|
9,8
|
1,2
|
Znížený klírens
kreatínu*
|
16,1
|
0,6
|
17,8
|
1,8
|
Celkové
poruchy
a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté
|
Únava
|
47,6
|
10,1
|
42,3
|
9,2
|
* pozri „National Cancer Institute” CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity s výnimkou termínu
„znížený klírens kreatinínu”
** ktorý je odvodený z termínu „obličkové/urogenitálne iné”.
*** podľa „National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť len ako 1. alebo 2.stupeň
Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5% pre zaradenie všetkých nežiaducich účinkov, ktoré mali podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity, zaznamenané u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, sú: renálne zlyhanie, infekcia, pyrexia, febrilná neutropénia, zvýšené AST, ALT a GGT, urtikária a bolesť na hrudi.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity (CTC), zaznamenané u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, sú: arytmia a motorická neuropatia.
Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané u viac ako 5% z 265 pacientov randomizovaných na liečbu pemetrexedom v monoterapii so suplementáciou kyselinou listovou a vitamínom B12 a u 276 pacientov randomizovaných na liečbu docetaxelom v monoterapii. Všetci pacienti mali stanovenú diagnózu lokálne pokročilého alebo metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc a predtým boli liečení chemoterapiou.
Trieda
orgánových
systémov
| Frekvencia
| Nežiaduci
účinok*
| Pemetrexed
(n = 265)
| Docetaxel
(n = 276)
|
Všetky
stupne toxicity
(%)
| Toxicita
3. a 4.
stupňa
(%)
| Všetky
stupne toxicity
(%)
| Toxicita
3. a 4. stupňa
(%)
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
| Veľmi časté
| Pokles neutrofilov/ granulocytov
| 10,9
| 5,3
| 45,3
| 40,2
|
Pokles leukocytov
| 12,1
| 4,2
| 34,1
| 27,2
|
Pokles hemoglobínu
| 19,2
| 4,2
| 22,1
| 4,3
|
Časté
| Pokles trombocytov
| 8,3
| 1,9
| 1,1
| 0,4
|
Poruchy
gastro- intestinálneho traktu
| Veľmi časté
| Hnačka
| 12,8
| 0,4
| 24,3
| 2,5
|
Vracanie
| 16,2
| 1,5
| 12,0
| 1,1
|
Stomatitída/ Faryngitída
| 14,7
| 1,1
| 17,4
| 1,1
|
Nauzea
| 30,9
| 2,6
| 16,7
| 1,8
|
Anorexia
| 21,9
| 1,9
| 23,9
| 2,5
|
Časté
| Zápcha
| 5,7
| 0,0
| 4,0
| 0,0
|
Poruchy
pečene
a žlčových ciest
| Časté
| Vzostup SGPT (ALT)
| 7,9
| 1,9
| 1,4
| 0,0
|
Vzostup SGOT (AST)
| 6,8
| 1,1
| 0,7
| 0,0
|
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
| Veľmi časté
| Vyrážka/
Deskvamácia
| 14,0
| 0,0
| 6,2
| 0,0
|
Časté
| Pruritus
| 6,8
| 0,4
| 1,8
| 0,0
|
Alopécia
| 6,4
| 0,4**
| 37,7
| 2,2**
|
Celkové
poruchy
a reakcie v mieste podania
| Veľmi časté
| Únava
| 34,0
| 5,3
| 35,9
| 5,4
|
Časté
| Horúčka
| 8,3
| 0,0
| 7,6
| 0,0
|
* pozri "National Cancer Institute" CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity.
** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) alopécia sa má hlásiť len ako 1. alebo
2.stupeň
Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5% pre zaradenie všetkých nežiaducich účinkov, ktoré mali podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity, zaznamenané u ≥ 1 % a < 5 %
pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s pemetrexedom, sú: infekcia bez neutropénie, febrilná
neutropénia, alergická reakcia/precitlivenosť, zvýšený kreatinín, motorická neuropatia, senzorická
neuropatia, erythema multiforme a abdominálna bolesť.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity, zaznamenané u < 1 % pacientov,
ktorí boli randomizovaní na liečbu pemetrexedom, sú: supraventrikulárne arytmie.
Klinicky relevantné laboratórne prejavy toxicity 3. a 4. stupňa boli podobné pri hodnotení integrovaných výsledkov troch štúdií fázy II sledujúcich pemetrexed v monoterapii (n = 164) a štúdie fázy III s pemetrexedom v monoterapii ( popisovanej vyššie), s výnimkou neutropénie (12,8 % oproti
5,3 % ) a zvýšenia alanín aminotransferázy (15,2 % oproti 1,9 %). Tieto rozdiely boli pravdepodobne spôsobené rozdielmi v populácii pacientov, pretože štúdie fázy II zahŕňali aj pacientov dovtedy
neliečených aj ťažko predliečených pacientov s rakovinou prsníka s už existujúcimi pečeňovými
metastázami a/alebo abnormálnymi pečeňovými testami pred liečbou.
Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré môžu súvisieť so skúmaným liekom a ktoré boli zaznamenané u viac ako 5 % z 839 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) randomizovaných na liečbu cisplatinou a pemetrexedom a z 830 pacientov s NSCLC randomizovaných na liečbu cisplatinou a gemcitabínom. Všetci pacienti dostávali skúmanú liečbu ako iniciálnu liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického NSCLC a pacienti v oboch liečebných skupinách boli plne suplementovaní kyselinou listovou a vitamínom B12.
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduci účinok**
| pemetrexed/ cisplatina (n = 839)
| gemcitabín/ cisplatina (n = 830)
|
Všetky stupne toxicity (%)
| Toxicita
3. a 4.
stupňa
(%)
| Všetky stupne toxicity (%)
| Grade
3-4 toxicity (%)
|
Poruchy krvi a
lymfatického systému
| Veľmi časté
| Pokles hemoglobínu
| 33,0*
| 5,6*
| 45,7*
| 9,9*
|
Pokles neutrofilov/ granulocytov
| 29,0*
| 15,1*
| 38,4*
| 26,7*
|
Pokles leukocytov
| 17,8
| 4,8*
| 20,6
| 7,6*
|
Pokles trombocytov
| 10,1*
| 4,1*
| 26,6*
| 12,7*
|
Poruchy nervového systému
| Časté
| Neuropatia- zmyslová
| 8,5*
| 0,0*
| 12,4*
| 0,6*
|
Porucha chuti
| 8,1
| 0,0***
| 8,9
| 0,0***
|
Poruchy
gastro- intestinálneho traktu
| Veľmi časté
| Nauzea
| 56,1
| 7,2*
| 53,4
| 3,9*
|
Vracanie
| 39,7
| 6,1
| 35,5
| 6,1
|
Anorexia
| 26,6
| 2,4*
| 24,2
| 0,7*
|
Zápcha
| 21,0
| 0,8
| 19,5
| 0,4
|
Stomatitída/ Faryngitída
| 13,5
| 0,8
| 12,4
| 0,1
|
Hnačka bez
kolostómie
| 12,4
| 1,3
| 12,8
| 1,6
|
Časté
| Dyspepsia/
pálenie záhy
| 5,2
| 0,1
| 5,9
| 0,0
|
Poruchy kože a
podkožného
| Veľmi časté
| Alopécia
| 11,9*
| 0***
| 21,4*
| 0,5***
|
T
rieda orgánových
systémov
tkaniva
|
F
r
ekvencia
|
N
ežiaduci účinok**
|
pemetrexed/
cisplatina
(
n = 839)
|
gemcitabín/
cisplatina
(
n = 830)
|
V
šetky stupne toxicity (%)
|
T
oxicita
3. a 4.
stupňa
(
%
)
|
V
šetky stupne toxicity (%)
|
G
rade
3-4
t
oxicity
(
%
)
|
Časté
|
Vyrážka/
deskvamácia
|
6,6
|
0.1
|
8.0
|
0,5
|
Poruchy
obličiek
a močových
ciest
|
Veľmi časté
|
Zvýšenie kreatínu
|
10,1*
|
0,8
|
6,9*
|
0,5
|
Celkové
poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté
|
Únava
|
42,7
|
6,7
|
44,9
|
4,9
|
* P-hodnoty < 0,05 v porovnaní pemetrexedu/cisplatiny s gemcitabínom/cisplatinou, použitím
Fisherovho exaktného testu
** pozri „National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) pre každý stupeň toxicity.
*** podľa „National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť len ako 1. alebo 2. stupeň.
Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % pre zaradenie všetkých nežiaducich účinkov, ktoré mali podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.
Klinicky relevantná toxicita, ktorá bola hlásená u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie AST, zvýšenie ALT, infekciu, febrilnú neutropéniu, renálne zlyhanie, pyrexiu, dehydratáciu, konjunktivitídu a pokles klírensu kreatinínu. Klinicky relevantná toxicita, ktorá bola hlásená u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie GGT, bolesť na hrudi, arytmiu a motorickú neuropatiu.
Klinicky relevantná toxicita s ohľadom na pohlavie bola obdobná ako v celkovej populácii u pacientov užívajúcich pemetrexed s cisplatinou.
Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov pravdepodobne súvisiacich so skúmaným liekom, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách udržiavacej liečby pemetrexedom v monoterapii (Štúdia JMEN: n = 663) a v pokračovacej udržiavacej liečbe pemetrexedom (PARAMOUNT: n = 539) u viac ako 5 % z 800 pacientov randomizovaných na liečbu samotným pemetrexedom a 402 pacientov randomizovaných na liečbu placebom. Všetkým pacientom pred podaním chemoterapie na báze platiny diagnostikovali štádium IIIB alebo IV NSCLC. Pacienti v obidvoch študijných ramenách dostávali plnú náhradu kyseliny listovej a vitamínu B12.
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia*
| Nežiaduci účinok**
| pemetrexed*** (n = 800)
| placebo*** (n = 402)
|
Všetky
stupne toxicity
(%)
| Toxicita
3. a 4.
stupňa
(%)
| Všetky
stupne toxicity
(%)
| Toxicita
3. a 4.
stupňa
(%)
|
Poruchy krvi a lymfatického
| Veľmi časté
| Pokles hemoglobínu
| 18,0
| 4,5
| 5,2
| 0,5
|
T
rieda orgánových systémov
systému
|
F
r
ekvencia*
|
N
ežiaduci účinok**
|
pemetrexed*** (n = 800)
|
placebo*** (n = 402)
|
V
šetky
stupne toxicity
(
%
)
|
T
oxicita
3. a 4.
stupňa
(
%
)
|
V
šetky
stupne toxicity
(
%
)
|
T
oxicita
3. a 4.
stupňa
(
%
)
|
Časté
|
Pokles leukocytov
|
5,8
|
1,9
|
0,7
|
0,2
|
Pokles neutrofilov
|
8,4
|
4,4
|
0,2
|
0,0
|
Poruchy nervového
|
Časté
|
Neuropatia –
zmyslová
|
7,4
|
0,6
|
5,0
|
0,2
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté
|
Nauzea
|
17,3
|
0,8
|
4,0
|
0,2
|
Anorexia
|
12,8
|
1,1
|
3,2
|
0,0
|
Časté
|
Vracanie
|
8,4
|
0,3
|
1,5
|
0,0
|
Mukozitída/
stomatitída
|
6,8
|
0,8
|
1,7
|
0,0
|
Poruchy pečene a
žlčových ciest
|
Časté
|
ALT (SGPT)
zvýšenie
|
6,5
|
0,1
|
2,2
|
0,0
|
AST (SGOT)
zvýšenie
|
5,9
|
0,0
|
1,7
|
0,0
|
Poruchy kože a
podkožného
tkaniva
|
Časté
|
Vyrážka/
deskvamácia
|
8,1
|
0,1
|
3,7
|
0,0
|
Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté
|
Únava
|
24,1
|
5,3
|
10,9
|
0,7
|
Časté
|
Bolesť
|
7,6
|
0,9
|
4,5
|
0,0
|
Edém
|
5,6
|
0,0
|
1,5
|
0,0
|
Poruchy obličiek
|
Časté
|
Poruchy
obličiek****
|
7,6
|
0,9
|
1,7
|
0,0
|
Skratky: ALT = alanín aminotransferáza, AST = aspartát aminotransferáza; CTCAE = Comon
Terminology Criteria for Adverse Event (Všeobecná terminológia nežiaducich reakcií); NCI =
National Cancer Institute; SGOT = sérová glutámovooxalooctová aminotransferáza; SGPT = sérová glutámovopyrohroznová aminotransferáza
* Definícia frekvencií: Veľmi časté - ≥ 10%; Časté - > 5% a < 10%. Pre účely tejto tabuľky bola použitá 5% hranica pre zaradenie všetkých účinkov, ktoré ohlasovateľ považoval za súvisiace s pemetrexedom.
** Pre každý stupeň toxicity pozri NCI CTCAE Criteria (verzia 3.0; NCI 2003). Uvedené hlásené výskyty sú v súlade s CTCAE, verzia 3,0.
*** V integrovanej tabuľke nežiaducich účinkov sú spojené výsledky klinických štúdií udržiavacej liečby pemetrexedom JMEN (N = 663) a pokračovania udržiavacej liečby pemetrexedom PARAMOUNT (N = 539).
**** Súhrnné označenie zahŕňa zvýšenú hladinu kreatinínu v sére/krvi, zníženie rýchlosti
glomerulárnej filtrácie, zlyhanie obličiek a renálne/ urogenitálne – ostatné.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity (CTC) akéhokoľvek stupňa , ktoré boli hlásené u ≥ 1% a ≤ 5% pacientov randomizovaných na liečbu pemetrexedom zahŕňa: febrilnú neutropéniu, infekciu, pokles počtu krvných doštičiek, hnačku, zápchu, alopéciu, pruritus/svrbenie, horúčky (bez neutropénie), očné opuchy (vrátane konjunktivitídy), zvýšené slzenie, závrat a motorickú neuropatiu.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity (CTC) akéhokoľvek stupňa hlásená u < 1 % pacientov randomizovaných na liečbu pemetrexedom zahŕňa: alergické reakcie/ hypersenzitivitu, erythema multiforme, supraventikulárnu arytmiu a pľúcnu embóliu.
Bezpečnosť sa hodnotila u pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu pemetrexedom (n = 800). Výskyt nežiaducich účinkov bol vyhodnotený u pacientov, ktorí dostali udržiavaciu liečbu pemetrexedom ≤ 6 cyklov (n = 519) v porovnaní s výskytom u pacientov, ktorí dostali liečbu pemetrexedom > 6 cyklov (n = 281). Nárast nežiaducich účinkov (všetkých stupňov) sa pozoroval pri dlhodobej expozícii. Významné zvýšenie výskytu neutropénie stupňa 3/4, s možnou súvislosťou s liečbou podávanou v štúdii, sa pozoroval pri dlhšej expozícii pemetrexedu (≤ 6 cyklov: 3,3 %, > 6 cyklov: 6,4 %: p = 0,046). Neboli zaznamenané žiadne ďalšie štatisticky významné rozdiely medzi nežiaducimi reakciami stupňa 3/4/5 pri dlhšej expozícii.
Menej často boli v priebehu klinických štúdií s pemetrexedom hlásené závažné kardiovaskulárne
a cerebrovaskulárne príhody, vrátane infarktu myokardu, angíny pectoris, mozgovej príhody
a prechodného ischemického ataku, najmä pri podaní v kombinácii s iným cytostatikom. Väčšina
pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto príhody, mala preexistujúce kardiovaskulárne rizikové faktory.
V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom boli hlásené potenciálne závažné, zriedkavé prípady
hepatitídy.
V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená pancytopénia.
V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady kolitídy (vrátane intestinálneho a rektálneho krvácania, niekedy fatálneho, intestinálnej perforácie, intestinálnej nekrózy a zápalu slepého čreva).
V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady
intersticiálnej pneumonitídy s respiračnou insuficienciou, niekedy fatálne.
U pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady edému
Počas klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená ezofagitída/radiačná ezofagitída.
Počas klinického skúšania s pemetrexedom bola často hlásená sepsa, niekedy so smrteľnými
následkami.
V priebehu postmarketingového pozorovania boli u pacientov liečených pemetrexedom hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:
Hyperpigmentácia bola hlásená často.
V súvislosti s podávaním pemetrexedu samotného alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené menej časté prípady akútneho renálneho zlyhania (pozri časť 4.4). V postmarketingovom sledovaní s neznámou frekvenciou bol hlásený nefrogénny diabetes insipidus a renálna tubulárna nekróza.
U pacientov liečených ožarovaním (rádioterapia) buď pred, počas alebo po ich liečbe pemetrexedom boli hlásené menej časté prípady radiačnej pneumonitídy (pozri časť 4.4).
U pacientov, ktorý podstúpili liečbu ožarovaním (rádioterapia) pred ich liečbou pemetrexedom, boli hlásené zriedkavé prípady radiačného poškodenia (kožná reakcia v mieste predchádzajúceho ožarovania) typu „recall fenomén“ (radiation recall) (pozri časť 4.4).
Menej často boli hlásené prípady periférnej ischémie vedúce niekedy až k nekrózam končatín. Zaznamenané boli aj zriedkavé prípady tvorby pľuzgierov vrátane Stevensovho-Johnsonovho
syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy, v niektorých prípadoch aj smrteľné.
Zriedkavo bola u pacientov liečených pemetrexedom hlásená imunitne podmienená hemolytická
anémia.
Boli hlásené zriedkavé prípady anafylaktického šoku.
Boli hlásené erytematózne opuchy, najmä dolných končatín, s neznámou frekvenciou.
Infekčné a neinfekčné poruchy kože, hypodermy a/alebo podkožného tkaniva boli hlásené s frekvenciou
neznáme (napr. akútna bakteriálna dermo-hypodermatitída, pseudocelulitída, dermatitída).
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 PredávkovanieK hláseným symptómom z predávkovania patrí neutropénia, anémia, trombocytopénia, mukozitída, senzorická polyneuropatia a vyrážka. K predpokladaným komplikáciám z predávkovania patrí útlm kostnej drene, prejavujúci sa ako neutropénia, trombocytopénia a anémia. Taktiež sa môže vyskytnúť infekcia s horúčkou alebo bez nej, hnačka, a/alebo mukozitída. V prípade podozrenia na predávkovanie, musia mať pacienti sledovaný krvný obraz a musia dostávať podľa potreby podpornú liečbu. V liečbe predávkovania pemetrexedom sa musí zvážiť podávanie kalciumfolinátu alebo kyseliny folinovej.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, analógy kyseliny listovej, ATC kód: L01BA04
Pemetrexed Fresenius Kabi je antifolátové cytostatikum, cielené na viaceré enzymatické systémy, ktoré spôsobuje narušenie rozhodujúcich metabolických procesov závislých od folátov, ktoré sú nevyhnutné pre replikáciu buniek.
Štúdie
in vitro ukázali, že pemetrexed sa správa ako „multi-targeted“ antifolát pôsobiaci na viaceré enzymatické systémy tým, že inhibuje tymidylát syntetázu (TS), dihydrofolát reduktázu (DHFR)
a glycínamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), čo sú kľúčové enzýmy závislé na foláte pre
de novo biosyntézu tymidínu a purínových nukleotidov. Pemetrexed je transportovaný do buniek prenášačom redukovaného folátu a membranovým transportom, kedy je folát viazaný na transportné
proteíny. V bunke je pemetrexed rýchlo a efektívne zmenený na polyglutamátové formy enzýmom folylpolyglutamát syntetázou.
Polyglutamátové formy sa zadržujú v bunkách a sú ešte účinnejšími inhibítormi TS a GARFT. Polyglutamácia je proces závislý na čase a koncentrácii, ku ktorému dochádza v nádorových bunkách
a v menšej miere v normálnych tkanivách. Polyglutamátové metabolity majú zvýšený intracelulárny
polčas, čoho výsledkom je prolongovaný účinok lieku v malígnych bunkách.
Klinická účinnosťMezoteliómEMPHACIS, multicentrická, randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia fázy III s pemetrexedu s cisplatinou oproti cisplatine u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury dovtedy neliečených chemoterapiou ukázala, že pacienti liečení pemetrexedom a cisplatinou mali klinické 2,8 mesačné zlepšenie mediánu prežívania v porovnaní s pacientmi liečenými len cisplatinou v monoterapii.
Počas štúdie bola k liečbe pridaná suplementácia nízkymi dávkami kyseliny listovej a vitamínu B12 za účelom zníženia toxicity. Primárna analýza štúdie bola vykonaná na populácii pacientov randomizovaných do liečebného ramena, ktorá bola liečená hodnoteným liekom (randomizovaní a liečení). Bola vykonaná analýza podskupín pacientov, ktorí dostávali suplementáciu kyselinou
listovou a vitamínom B12 počas celého priebehu liečby počas štúdie (úplne suplementovaní). Výsledky
týchto analýz účinnosti sú uvedené v tabuľke:
| Randomizovaní a liečení pacienti
| Plne suplementovaní pacienti
| Parameter účinnosti
| Pemetrexed /
cisplatina
(n = 226)
| Cisplatina
(n = 222)
| Pemetrexed /
cisplatina
(n = 168)
| Cisplatina
(n = 163)
| Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % CI)
| 12,1
(10,0-14,4)
| 9,3
(7,8-10,7)
| 13,3
(11,4-14,9)
| 10,0
(8,4-11,9)
| Log Rank p-hodnota*
| 0,020
| 0,051
| Medián času do progresie
tumoru (mesiace) (95 % CI)
| 5,7
(4,9-6,5)
| 3,9
(2,8-4,4)
| 6,1
(5,3-7,0)
| 3,9
(2,8-4,5)
| Log Rank p-hodnota*
| 0,001
| 0,008
| Čas do zlyhania liečby
(mesiace) (95 % CI)
| 4,5
(3,9-4,9)
| 2,7
(2,1-2,9)
| 4,7
(4,3-5,6)
| 2,7
(2,2-3,1)
| Log Rank p-hodnota*
| 0,001
| 0,001
| Pomer celkovej odpovede**
(95 % CI)
| 41,3% (34,8-48,1)
| 16,7% (12,0-22,2)
| 45,5% (37,8-53,4)
| 19,6% (13,8-26,6)
| Fisherova presná p- hodnota*
| <0,001
| <0,001
|
|
|
Účinnosť pemetrexedu v kombinácii s cisplatinou oproti cisplatine u malígneho mezoteliómu pleurySkratky: CI = interval spoľahlivosti
* p-hodnota sa týka porovnania medzi liečebnými ramenami.
** V ramene pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a liečení (n = 225) a plne suplementovaní
(n = 167)
Štatisticky významné zlepšenie klinicky významných symptómov (bolesť a dýchavičnosť) spojených s malígnym mezoteliómom pleury v ramene s liečbou pemetrexed/cisplatina (212 pacientov) oproti liečebné rameno len cisplatina v monoterapii (218 pacientov) bolo preukázané použitím škály symptómov karcinómu pľúc (Lung Cancer Symptom Scale).
Taktiež boli pozorované štatisticky významné rozdiely v pľúcnych funkčných testoch.
Rozdiel medzi liečebnými ramenami bol dosiahnutý najmä v zlepšením pľúcnej funkcie v liečebnom ramene pemetrexed/cisplatina a postupným zhoršovaním pľúcnej funkcie kontrolnom ramene
liečeným len cisplatinou.
Existujú obmedzené údaje u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury liečených pemetrexedom v monoterapii. Pemetrexed v dávke 500 mg/m2 bol študovaný ako liek v monoterapii u 64 chemoterapiou neliečených pacientov s malígnym mezoteliómom pleury. Celková odpoveď na liečbu bola 14,1 %.
NSCLC, liečba v druhej línii:V multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy III porovnávajúcej pemetrexed oproti docetaxelu u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC po predchádzajúcej
chemoterapii bol preukázaný medián prežívania 8,3 mesiacov u pacientov liečených pemetrexedom (populácia so zámerom byť liečená n = 283) a 7,9 mesiacov u pacientov liečených docetaxelom (populácia so zámerom byť liečená n = 288). Predchádzajúca chemoterapia nezahŕňala pemetrexed. Analýza vplyvu histológie NSCLC na liečebný efekt z hľadiska celkového prežitia vyšla v prospech pemetrexedu oproti docetaxelu vo všetkých okrem prevažne skvamóznych histológií (n = 399, 9,3 oproti 8,0 mesiacov, adhustovaný HR = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) a v prospech docetaxelu pre skvamóznu bunkovú histológiu karcinómu (n = 172, 6,2 oproti 7,4 mesiacov, adjustovaný HR =
1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). V histologických podskupinách sa nepozorovali žiadne klinicky
významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu
Obmedzené klinické údaje zo samostatnej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III predpokladajú, že údaje o účinnosti (celkové prežitie, prežívanie bez progresie) pre pemetrexed sú obdobné medzi pacientmi predtým liečenými docetaxelom (n = 41) a pacientmi, ktorí predtým nedostávali liečbu docetaxelom (n = 540).
Účinnosť pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientov
s nemalobunkovým karcinómom pľúc – ITT populácia
Pemetrexed Docetaxel
Č
as prežívania (mesiace)
▪ Medián (m)
▪ 95% CI pre medián
▪ HR
▪ 95% CI pre HR
▪ p-hodnota pre neinferioritu (HR)
Čas prežívania bez progresie (mesiace)▪ Medián
▪ HR (95% CI)
Čas do zlyhania liečby (TTTF - mesiace)▪ Medián
▪ HR (95% CI)
Odpoveď (n: kvalifikovaný pre odpoveď)
(n = 283)
8,3 (7,0-9,4)
(n = 283)
2,9
(n = 283)
2,3
(n = 264)
0,99 (0,82-1,20)
0,226
0,97 (,82-1,16)
0,84 (0,71-0,997)
(n = 288)
7,9 (6,3-9,2)
(n = 288)
2,9
(n = 288)
2,1
(n = 274)
▪ Odpoveď na liečbu (%) (95% CI)
▪ Stabilizácia ochorenia (%)
9,1 (5,9-13,2)
45,8
8,8 (5,7-12,8)
46,4
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; ITT = so zámerom liečiť; N = veľkosť
celej populácie.
NSCLC, liečba v prvej línii:
Multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy III pemetrexedu s cisplatinou oproti gemcitabínu s cisplatinou u pacientov bez predchádzajúcej liečby chemoterapiou s lokálne pokročilým alebo metastatickým (štádium IIIb alebo IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) ukázala, že pemetrexed spolu s cisplatinou (ITT [Intent-To-Treat – so zámerom liečiť] populácia n=862) splnila primárny cieľ a preukázala rovnakú klinickú účinnosť ako gemcitabín s cisplatinou (ITT n=863) v celkovom prežívaní (adjustovaný pomer rizík 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Všetci pacienti zahrnutí do štúdie mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.
Analýza primárnej účinnosti bola založená na ITT populácii. Analýzy citlivosti hlavných cieľových parametrov účinnosti boli vyhodnotené tiež na populácii kvalifikovanej protokolom (PQ). Analýzy účinnosti pre PQ populáciu boli konzistentné s analýzami pre ITT populáciu a podporujú noninferioritu PC oproti GC.
Prežívanie bez progresie (Progression free survival - PFS) a celková odpoveď na liečbu boli podobné medzi liečebnými ramenami: medián PFS bol 4,8 mesiacov pre pemetrexed s cisplatinou oproti 5,1 mesiacov pre gemcitabín s cisplatinou (adjustovaný pomer rizík 1,04; 95% CI = 0,94-1,15) a celková odpoveď na liečbu bola 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) pre pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2% (95%
CI = 25,0-31,4) pre gemcitabín s cisplatinou. PFS údaje sa čiastočne potvrdili nezávislým
preskúmaním (na preskúmanie bolo náhodne vybraných 400/1725 pacientov).
Analýza vplyvu histológického pôvodu NSCLC na celkovú dobu prežitia preukázala klinicky významné rozdiely v prežívaní medzi jednotlivými histológickými typmi, pozri tabuľku nižšie.
ITT populácia a histologické podskupiny
| Medián celkového prežitia v mesiacoch
(95 % CI)
| Adjustovaný pomer rizík (HR)
(95 % CI)
| Superiorita p-hodnota
|
pemetrexed + cisplatina
| gemcitabine +
cisplatina
| ITT populácia
(n = 1 725)
| 10,3
(9,8 – 11,2)
| n = 862
| 10,3
(9,6 – 10,9)
| n = 863
| 0,94a
(0,84 – 1,05)
| 0,259
| Adenokarcinóm
(n = 847)
| 12,6 (10,7 – 13,6)
| n = 436
| 10,9 (10,2 – 11,9)
| n = 411
| 0,84 (0,71–0,99)
| 0,033
| Veľkobunkový
karcinóm
(n = 153)
| 10,4
(8,6 – 14,1)
| n = 76
| 6,7
(5,5 – 9,0)
| n = 77
| 0,67 (0,48–0,96)
| 0,027
| Iné
(n = 252)
| 8,6
(6,8 – 10,2)
| n = 106
| 9,2
(8,1 – 10,6)
| n = 146
| 1,08
(0,81–1,45)
| 0,586
| Zo skvamóznych buniek (n = 473)
| 9,4
(8,4 – 10,2)
| n = 244
| 10,8
(9,5 – 12,1)
| n = 229
| 1,23 (1,00–1,51)
| 0,050
|
|
|
Účinnosť pemetrexed + cisplatina oproti gemcitabín + cisplatina v prvej línii nemalobunkového karcinómu pľúc – ITT populácia a histologické podskupiny.Skratky: CI = interval spoľahlivosti; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.
a Štatisticky signifikantná pre noninferioritu, s celkovým intervalom spoľahlivosti pre HR
výrazne pod 1,17645 hranicou noninferiority (p < 0,001).
Kaplanove Meierove krivky celkového prežitia podľa histológie
Stratky: PC=Pemetrexed+cisplatin; GC=Gemcitabín+cisplatin
V rámci histologických podskupín neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu s cisplatinou.
Pacienti liečení pemetrexedom v kombinácii s cisplatinou potrebovali menej transfúzií (16,4 % oproti
28,9 %, p < 0,001), transfúzií červených krviniek (16,1 % oproti 27,3 %, p < 0,001) a transfúzií
krvných doštičiek (1,8 % oproti 4,5 %, p = 0,002). Pacienti potrebovali tiež podávanie nižších dávok
erytropoetínu/darbopoetínu (10,4 % oproti 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % oproti 6,1 %, p
= 0,004) a liekov s obsahom železa (4,3 % oproti 7,0 %, p = 0,021)
.NSCLC, udržiavacia liečba: JMEN
Multicentrická randomizovaná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia fázy III (JMEN) porovnávala účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečby pemetrexedom spolu s najlepšou možnou podpornou liečbou (BSC) (n = 441) a podávaním placeba spolu s BSC (n = 222) u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB) alebo metastázujúcim (štádium IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), u ktorých nedošlo k progresii po 4 cykloch terapie prvej línie dvojkombináciou obsahujúcou cisplatinu alebo karboplatinu v kombinácii s gemcitabínom, paklitaxelom alebo docetaxelom. Kombinovaná liečba obsahujúca v prvej línii v dvojkombináciu s pemetrexedom nebola zahrnutá. Všetci pacienti, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie mali ECOG výkonnostný stav 0 alebo 1. Udržiavacia liečba sa pacientom podávala do progresie choroby. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od začiatku randomizácie po dokončenie (indukčnej) terapie prvej línie. Stredná hodnota počtu cyklov podaných pacientom bola 5 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom a 3,5 cyklu podávania placeba. Celkovo 213 pacientov (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklov a 103 pacientov (23,4 %) dokončilo ≥ 10 cyklov liečby pemetrexedom.
Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v ramene
s pemetrexedom oproti ramenu s placebom (n = 581, nezávisle hodnotená populácia, medián
4,0 mesiacov, resp. 2,0 mesiacov) (pomer rizík = 0,60, 95 % CI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Nezávislé hodnotenie pacientských skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) pre celú populáciu (n = 663) bola 13,4
mesiacov v ramene s pemetrexedom a v ramene s placebom bola 10,6 mesiacov, pomer rizík = 0,79 (95 %, CI = 0,65 - 0,95, p = 0,01192).
V súlade s inými štúdiami s pemetrexedom sa v štúdii JMEN pozoroval rozdiel účinnosti s ohľadom
na histológiu NSCLC. U pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n
= 430, nezávisle hodnotená populácia) bola stredná hodnota doby prežívania bez progresie (PFS) pri
pemetrexede 4,4 mesiace a v skupine s placebom 1,8 mesiaca, pomer rizík = 0,47 (95 % CI = 0,37-
0,60, p = 0,00001. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n = 481) bola v v ramene s pemetrexedom 15,5 mesiacov a v ramene s placebom 10,3 mesiacov (pomer rizík = 0,70 (95% CI 0,56-0,88, p = 0,002). Stredná hodnota (OS) vrátane indukčnej fázy bola u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho v skupine s pemetrexedom 18,6 mesiacov a skupine s placebom 13,6 mesiacov pomer rizík = 0,71 (95% CI = 0,56 - 0,88; p = 0,002).
U pacientov s karcinómom skvamózneho histologického typu nenaznačujú výsledky PFS ani OS
výhodu liečby pemetrexedom oproti placebu.
V histologických podskupinách sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu.
JMEN: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkovej doby prežitia u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho užívajúcich pemetrexed oproti placebu: PARAMOUNT
Mutlicentrická randomizovaná dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III
(PARAMOUNT) porovnávala účinnosť a bezpečnosť pokračovacej udržiavacej liečby s pemetrexedom s BSC (n = 359) oproti liečbe placebom s BSC (n = 180) u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB) alebo metastatickým (štádium IV) NSCLC iného histologického typu, ako prevažne zo skvamóznych buniek, u ktorých nedošlo k progresii ochorenia po 4 cykloch prvej línie liečby dvojkombináciou pemetrexu s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientov liečených pemetrexedom v kombinácii s cisplatinou bolo 539 pacientov randomizovaných na udržiavaciu liečbu pemetrexedom alebo placebom. Z randomizovaných pacientov odpovedalo na liečbu úplne alebo čiastočne 44,9 % a u 51,9 % došlo k stabilizácii ochorenia po liečbe dvojkombináciou pemetrexedu s cisplatinou. Pacienti, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu museli mať výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1. Medián doby trvania od začiatku liečby pemetrexedom spolu s cisplatinou do začiatku udržiavacej liečby bol 2,96 mesiacov rovnako v ramene s pemetrexedom aj v ramene s placebom. Randomizovaní pacienti dostávali udržiavaciu liečbu kým trvala progresia ochorenia. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od randomizácie po ukončenie prvej línie (indukčnej) liečby.
Stredné hodnoty počtu podaných cyklov boli 4 cykly udržiavacej liečby pemetrexedom a 4 cykly placeba. Celkovo ukončilo ≥ 6 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom 169 pacientov (47,1 %), čo predstavovalo minimálne 10 úplných cyklov s pemetrexedom.
Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v ramene
s pemetrexedom oproti ramenu s placebom (n = 472, nezávisle hodnotená populácia, medián
3,9 mesiacov resp. 2,6 mesiaca) (pomer rizík = 0,64, 95 % CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Nezávislé hodnotenie pacientskych skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. U
randomizovaných pacientov, podľa meraní od začiatku indukčnej liečby prvej línie pemetrexedom s cisplatinou, bol podľa hodnotení skúšajúcich medián PFS 6,9 mesiaca v ramene s pemetrexedom a 5,6
mesiaca v ramene s placebom (pomer rizík = 0,59; 95 % CI = 0,47-0,74).
Liečba pemetrexedom, následne po indukčnej liečbe s pemetrexedom a cisplatinou (4 cykly), bola štatisticky lepšia než liečba placebom pre OS (medián 13,9 mesiacov oproti 11,0 mesiacom, pomer rizík = 0,78; 98 % CI = 0,64 – 0,96; p = 0,0195). V čase tejto konečnej analýzy prežitia bolo nažive alebo sa stratilo z pozorovania 28,7 % pacientov v ramene s pemetrexedom oproti 21,7 % v ramene s placebom. Relatívna liečebná efektivita pemetrexedu bola vnútorne konzistentná medzi podskupinami (vrátane štádia ochorenia, odpovede na indukčnú liečbu, ECOG PS, fajčiarskeho stavu, pohlavia , histológie a veku) a podobná k tej, ktorá bola pozorovaná v neupravených analýzach OS a PFS. 1- ročné a 2- ročné prežívanie u pacientov užívajúcich pemetrexed bolo 58 % a 32 % oproti 45 % a 21 % u pacientov s placebom. Medián OS od začiatku prvolíniovej indukčnej liečby s pemetrexedom a cisplatinou bol 16,9 mesiacov u pacientov v ramene s pemetrexedom oproti 14,0 mesiacov v ramene s placebom (pomer 19 rizík = 0,78; 95 % CI = 0,64 – 0,96). Percento pacientov, ktorí po ukončení
štúdie pokračovali v liečbe bolo 64,3 % pre pemetrexed a 71,7 % pre placebo.
PARAMOUNT: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežitia (Overall Survival) OS u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamóznych buniek, pokračujúcich v udržiavacej liečbe pametrexedom alebo placebom (merané od randomizácie)
Bezpečnostné profily udržiavacej liečby pemetrexedom z dvoch klinických štúdií JMEN a
PARAMOUNT boli podobné.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim pemetrexed vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v súlade so schválenou indikáciou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnostiFarmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po podaní lieku v monoterapii boli hodnotené u 426 pacientov s rozličnými malígnymi solídnymi tumormi v dávkach od 0,2 do 838 mg/m2 podaných v infúzii po dobu 10 minút. Distribučný objem pemetrexedu v ustálenom stave je 9 l/m2. Štúdie
in vitro ukazujú, že približne 81 % pemetrexedu sa viaže na plazmatické proteíny. Táto väzba nebola výrazne ovplyvnená rôznymi stupňami renálneho poškodenia. Pemetrexed sa podrobuje v obmedzenej miere pečeňovému metabolizmu. Pemetrexed je primárne eliminovaný močom, pričom 70 % až 90 % dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme v priebehu prvých 24 hodín od podania. Štúdie
in vitro naznačujú, že pemetrexed sa aktívne vylučuje pomocou OAT3 (organického aniónového transportéra
3). Celkový systémový klírens pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminačný polčas plazmy je 3,5 hodín, u
pacientov s normálnou obličkovou funkciou (klírens kreatinínu 90 ml/min). Variabilita v klírense medzi pacientmi je mierna, a to 19,3 %. Celková systémová expozícia pemetrexedu (AUC) a
maximálna plazmatická koncentrácia sa proporcionálne zvyšujú s dávkou. Farmakokinetika
pemetrexedu je rovnaká aj po viacerých liečebných cykloch.
Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nie sú ovplyvnené súčasným podávaním cisplatiny. Suplementácia perorálnou kyselinou listovou a intramuskulárnym vitamínom B12 neovplyvňujú farmakokinetiku pemetrexedu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiPodanie pemetrexedu gravidným myšiam viedlo k zníženiu schopnosti vývoja plodu, zníženiu hmotnosti plodu, nekompletnej osifikácii niektorých kostných štruktúr, k rázštepu podnebia.
Podanie pemetrexedu samcom myší viedlo k reprodukčnej toxicite charakterizovanej redukciou výskytu fertility a testikulárnou atrofiou. V 9-mesačnej štúdii s použitím intravenóznej bolusovej injekcie vykonanej na bígloch bol pozorovaný testikulárny nález (degenerácia/nekróza semenotvorného epitelu). To naznačuje, že pemetrexed môže poškodiť mužskú fertilitu. Ženská fertilita nebola skúmaná.
Pemetrexed nebol mutagénny v
in vitro chromozomálnom aberačnom teste u ovariálnych buniek čínskych škrečkov, ani v Amesovom teste. V mikronukleárnom teste
in vivo u myší bolo zistené, že pemetrexed je klastogénny.
Štúdie hodnotiace karcinogénny potenciál pemetrexedu neboli vykonané.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
mannitol (E421)
kyselina chlorovodíková (E507) (úprava pH)
trometamol (pH úprava)
6.2 Inkompatibility
Pemetrexed je fyzikálne inkompatibilný s rozpúšťadlami obsahujúcimi vápnik, vrátane laktátového Ringerovho roztoku a Ringerovho roztoku. Nevykonali sa štúdie na iné kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Pemetrexed Fresenius Kabi obsahuje trometamol ako pomocnú látku. Trometamol nie je kompatibilný s cisplatinou, čo má za následok degradáciu cisplatiny. Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi. Intravenózne súpravy sa majú prepláchnuť po podaní Pemetrexedu Fresenius Kabi.
6.3 Čas použiteľnosti
Neotvorenáinjekčnáliekovka
2 roky
Rekonštituovanéainfúzneroztoky
Ak je liek pripravovaný podľa návodu, rekonštituované a infúzne roztoky Pemetrexed Fresenius Kabi
neobsahujú žiadne antimikrobiálne ochranné látky. Chemická a fyzikálna stabilita
rekonštituovanýchroztokov pemetrexedu bola preukázaná po dobu 24 hodín pri chladničkovej teplote. Chemická a fyzikálna stabilita infúzneho roztoku pemetrexedu bola preukázaná po dobu 21 dní pri chladničkovej teplote a 7 dní pri izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný užívateľ, liek by v tomto prípade nemal byť uchovávaný dlhšie ako 24 hodín pri teplote od 2 °C do
8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonávalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Sklenená injekčná liekovka typu I, z priehľadného skla, uzatvorená s 20 mm chlorbutylovou gumenou zátkou a utesnená modrým vyklápacím hliníkovým viečkom.
Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
- Použite aseptickú techniku počas rekonštitúcie a pri následnom riedení pemetrexedu na podanie
intravenóznej infúzie.
- Vypočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek s Pemetrexed Fresenius Kabi. Každá injekčná liekovka obsahuje väčšie množstvo pemetrexedu na uľahčenie prenosu označenej dávky.
- Rekonštituujte 500 mg injekčnú liekovku pridaním 20 ml 5 % intravenóznej infúzie glukózy, čím vznikne roztok obsahujúci 25 mg/ml pemetrexedu. Pohybujte jemným krúživým pohybom každou injekčnou liekovkou až kým sa prášok úplne rozpustí. Výsledný roztok je číry a jeho farba kolíše od bezfarebnej po žltú alebo žltozelenú bez narušenia jeho kvality. pH pripravaného roztoku je medzi 6,6 až 7,8.
Potrebné je ďalšie riedenie.- Príslušný objem rekonštituovaného roztoku pemetrexedu sa musí ďalej nariediť na 100 ml
s 5 % intravenóznou infúziou glukózy a podať ako intravenózna infúzia po dobu 10 minút.
- Infúzne roztoky s pemetrexedom pripravené podľa vyššie uvedeného návodu sú kompatibilné s polyvinylchloridovými a polyolefínovými infúznymi setmi a infúznymi vakmi.
- Lieky na parenterálnu aplikáciu sa musia pred aplikáciou vizuálne kontrolovať na prítomnosť drobných častíc a zmenu farby. V prípade prítomnosti drobných častíc neaplikujte.
- Roztok pemetrexedu je určený len na jedno použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Bezpečnostné opatrenia pri príprave a podávaní lieku:Tak ako u iných potenciálne toxickýchprotinádorových liekov, sa musí s infúznymi roztokmi
pemetrexedu zaobchádzať starostlivo. Pri ich príprave sa odporúča použitie rukavíc. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, umyte kožu ihneď a dôkladne mydlom a vodou. Ak sa roztok pemetrexedu dostane do kontaktu so sliznicami, prepláchnite sliznice dôkladne vodou. Tehotné ženy nesmú prísť do kontaktu s cytostatickými látkami. Pemetrexed nie je vezikancium. V prípade úniku pemetrexedu mimo žilu neexistuje špecifické antidotum. Bolo popísaných pár prípadov úniku pemetrexedu mimo žilu, ktoré hodnotiaci lekár nepovažoval za závažné. Únik lieku mimo žilu musí byť liečený miestnymi štandardnými postupmi ako u iných nevezikancií.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIFresenius Kabi Deutschland GmbH Else Kroner Strasse 1
Bad Homburg, 613 52
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLOEU/1/16/1115/002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 22 Júl 2016
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.ema.europa.eu.
SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU
1. NÁZOV LIEKU
Pemetrexed Fresenius Kabi 25 mg/ml infúzny koncentrát
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jeden ml koncentrátu obsahuje 25 mg pemetrexedu.
Jedna 4 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg pemetrexedu. Jedna 20 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg pemetrexedu. Jedna 40 ml injekčná liekovka obsahuje 1 000 mg pemetrexedu.
Pomocné látky so známym účinkom
Jedna 4 ml injekčná liekovka obsahuje 964 mg hydroxypropylbetadexu. Jedna 20 ml injekčná liekovka obsahuje 4820 mg hydroxypropylbetadexu. Jedna 40 ml injekčná liekovka obsahuje 9640 mg hydroxypropylbetadexu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Infúzny koncentrát
Koncentrát je bezfarebný až svetložltý alebo žltozelený roztok. pH je v rozmedzí 6,8 a 7,8.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Malígny mezotelióm pleury
Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu pacientov bez
predchádzajúcej chemoterapie s neresekovateľným malígnym mezoteliómom pleury.
Nemalobunkovýkarcinómpľúc
Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinácii s cisplatinou je indikovaný ako liečba prvej línie pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc iného histologického typu, ako prevažne skvamóznej bunkovej histológie (pozri časť 5.1).
Pemetrexed Fresenius Kabi je indikovaný v monoterapii na udržiavaciu liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinóm pľúc, iného histologického typu, ako prevažne skvamóznej bunkovej histológie, u ktorých po chemoterapii založenej na platine nedošlo k bezprostrednej progresii ochorenia (pozri časť 5.1).
Pemetrexed Fresenius Kabi je indikovaný v monoterapii ako liečba druhej línie pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc, iného histologického typu, ako prevažne skvamóznej bunkovej histológie (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Pemetrexed Fresenius Kabi sa musí podávať len pod dohľadom lekára s kvalifikáciou pre používanie
protinádorovej chemoterapie.
Dávkovanie
Pemetrexed Fresenius Kabi v kombinácii s cisplatou
Odporúčaná dávka Pemetrexedu Fresenius Kabi je 500 mg/m2 telesného povrchu (body surface area - BSA) podávaná ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-dňového cyklu.
Odporúčaná dávka cisplatiny je 75 mg/m2 BSA, podávaná infúziou po bobu 2 hodín, približne 30 minút po ukončení infúzie s pemetrexedom v prvý deň každého 21-dňového cyklu. Pacientom musíbyťpodanáprimeranáantiemetickáliečbaaprimeranáhydratáciapredpodanímcisplatiny,a/aleboaj
po jej podaní (informácie o špecifickom odporučenom dávkovaní cisplatiny - pozri časť 6.2 a Súhrn charakteristických vlastností lieku pre lieky obsahujúce cisplatinu).
Pemetrexed Fresenius Kabi v monoterapii
U pacientov liečených na nemalobunkový karcinóm pľúc po predchádzajúcej chemoterapii, odporúčaná dávka Pemetrexedu Fresenius Kabi je 500 mg/m2 BSA podávaná ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-dňového cyklu.
Režim premedikácie
Na zníženie výskytu a závažnosti kožných reakcií sa má podať kortikosteroid deň pred podaním pemetrexedu, v deň podania a deň po podaní pemetrexedu. Kortikosteroid má byť ekvivalentom 4 mg
dexametazónu podávaného perorálne dvakrát denne (pozri časť 4.4).
Na zníženie toxicity musia pacienti liečení pemetrexedom dostávať tiež vitamínovú suplementáciu (pozri časť 4.4). Pacienti musia denne užívať kyselinu listovú perorálne alebo multivitamíny obsahujúce kyselinu listovú (od 350 do 1 000 mikrogramov). Aspoň päť dávok kyseliny listovej musí byť podaných počas 7 dní pred prvou dávkou pemetrexedu a jej podávanie/užívanie musí pokračovať v priebehu celej liečby a ďalších 21 dní po poslednej dávke pemetrexedu. Pacienti musia tiež dostať
intramuskulárnu injekciu vitamínu B12 (1 000 mikrogramov) v týždni pred prvou dávkou pemetrexedu a potom jedenkrát každé 3 cykly. Nasledujúce injekcie s vitamínom B12 sa môžu podávať v rovnaký deň ako pemetrexed.
Monitorovanie
Pacientom liečeným pemetrexedom sa musí pred každou dávkou sledovať celý krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek (WCC) a krvných doštičiek. Pred každým podaním
chemoterapie musia byť vykonané krvné biochemické testy za účelom vyhodnotenia obličkových
a pečeňových funkcií. Pred začatím každého cyklu chemoterapie je nutné, aby pacienti mali nasledovné výsledky vyšetrení: absolútny počet neutrofilov (ANC) musí byť ≥ 1500 buniek/mm3 a počet krvných doštičiek musí byť ≥ 100 000 buniek/mm3.
Klírens kreatinínu musí byť ≥ 45 ml/min.
Celkový bilirubín musí byť ≤ 1,5 násobok hornej hranice normálnych hodnôt. Alkalická fosfatáza (AP), aspartát aminotransferáza (AST/SGOT) a alanín aminotransferáza (ALT/SGPT) musia byť ≤ 3 násobok hornej hranice normálnych hodnôt. V prípade postihnutia pečene nádorom sú akceptovateľné hodnoty alkalickej fosfatázy, AST a ALT ≤ 5 násobok hornej hranice normálnych hodnôt.
Úprava dávky
Úprava dávky na začiatku nasledujúceho cyklu sa vykoná na základe najhlbšieho poklesu
hematologických hodnôt alebo na základe maximálnej nehematologickej toxicity zistenej
v predchádzajúcom cykle liečby. Liečba môže byť odložená, aby bol dostatok času na úpravu. Po úprave sa pacienti liečia podľa pokynov uvedených v tabuľkách 1, 2 a 3, ktoré sa použijú v prípade podávania Pemetrexedu Fresenius Kabi v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou.
T
abuľka 1 – Tabuľka modifikácie dávky pemetrexedu
(
v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Hematologická toxicita
|
Absolútny počet neutrofilov < 500 /mm3 a
doštičiek ≥ 50 000 /mm3 v období najhlbšieho
poklesu
|
75 % predchádzajúcej dávky (pemetrexedu aj cisplatiny)
|
Počet doštičiek v období najhlbšieho poklesu
< 50 000 /mm3 bez ohľadu na absolútny počet neutrofilov v období najhlbšieho poklesu
|
75 % predchádzajúcej dávky (pemetrexedu aj cisplatiny)
|
Počet doštičiek v období najhlbšieho poklesu
< 50 000 /mm3 s krvácaníma, bez ohľadu na absolútny počet neutrofilov v období
najhlbšieho poklesu
|
50 % predchádzajúcej dávky (pemetrexedu aj
cisplatiny)
|
a Tieto kritériá sú v súlade s definíciou krvácania ≥ CTC 2. stupňa kritérií bežnej toxicity (CTC)
podľa „National Cancer Institute” (v2.0; NCI 1998).
Ak sa u pacienta vyvinie nehematologická toxicita ≥ 3. stupňa (s výnimkou neurotoxicity), Pemetrexed Fresenius Kabi musí byť vysadený až do úpravy parametrov na hodnoty nižšie alebo rovnaké ako boli hodnoty pred liečbou. Liečba sa zaháji podľa pokynov uvedených v tabuľke 2.
Tabuľka 2 – Tabuľka modifikácie dávky premetrexedu
(v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny – Nehematologická toxicita a, b
|
| Dávka premetrexedu
(mg/m2)
| Dávka cisplatiny (mg/m2)
|
Akákoľvek toxicita 3. alebo 4. stupňa s výnimkou mukozitídy
| 75 % predchádzajúcej dávky
| 75 % predchádzajúcej dávky
|
Akákoľvek hnačka s nutnosťou
hospitalizácie
(bez ohľadu na stupeň) alebo hnačka
3. alebo 4. stupňa
| 75 % predchádzajúcej dávky
| 75 % predchádzajúcej dávky
|
Mukozitída 3. alebo 4. stupňa
| 50 % predchádzajúcej
dávky
| 100 % predchádzajúcej
dávky
|
a Kritériá bežnej toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)
b s výnimkou neurotoxicity
V prípade neurotoxicity, odporúčaná úprava dávky pre Pemetrexed Fresenius Kabi a cisplatinu je
uvedená v Tabuľke 3. Pacienti musia prerušiť liečbu pri výskyte neurotoxicity 3. alebo 4. stupňa.
Tabuľka 3 – Modifikácia dávky pemetrexedu (v monoterapii alebo v kombinácii) a cisplatiny
– Neurotoxicita
|
Stupeň CTCa
| Dávka pemetrexedu (mg/m2)
| Dávka cisplatiny (mg/m2)
|
0 – 1
| 100 % predchádzajúcej dávky
| 100 % predchádzajúcej dávky
|
2
| 100 % predchádzajúcej dávky
| 50 % predchádzajúcej dávky
|
a Kritériá bežnej toxicity (CTC) podľa „National Cancer Institute“ (v2.0; NCI 1998)
Liečba Pemetrexedom Fresenius Kabi musí byť prerušená, ak sa u pacienta vyskytne hematologická alebo nehematologická toxicita 3. alebo 4. stupňa po 2 redukciách dávky alebo okamžite ak sa vyskytne neurotoxicita 3. alebo 4. stupňa.
Starší pacienti
V klinických štúdiách neboli zistené žiadne údaje o tom, že by pacienti vo veku 65 rokov a viac mali vyššie riziko nežiaducich účinkov v porovnaní s pacientmi mladšími ako 65 rokov. Nie je nutné žiadne zníženie dávky, okrem prípadov, keď je toto zníženie nevyhnutné pre všetkých pacientov.
Pediatrická populácia:
Použitie Pemetrexedu Fresenius Kabi pri liečbe malígneho mezoteliómu pleury a nemalobunkového
karcinómu pľúc nie je v pediatrickej populácii relevantné.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
(štandardný Cockcroftov a Gaultov vzorec alebo glomerulárna filtrácia meraná metódou klírensu'
Tc99m-DPTA v sére):
Pemetrexed sa primárne vylučuje v nezmenenej forme obličkami. V klinických štúdiách nebola u pacientov s klírensom kreatinínu ≥ 45 ml/min potrebná žiadna úprava dávky, okrem úprav dávky odporúčaných pre všetkých pacientov. Nie sú dostatočné údaje o použití pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min a preto sa použitie pemetrexedu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 4.4).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Nebol zistený žiadny vzťah medzi AST (SGOT), ALT (SGPT) alebo celkovým bilirubínom a farmakokinetikou pemetrexedu. Napriek tomu, pacienti s poruchou funkcie pečene s bilirubínom >
1,5-krát, ako je horná hranica normálnych hodnôt a/alebo aminotransferázami > 3,0-krát, ako je horná
hranica normálnych hodnôt (neexistencia hepatálnych metastáz) alebo > 5,0-krát, ako je horná hranica normálnych hodnôt (existencia hepatálnych metastáz), neboli doteraz špeciálne študovaní.
Spôsob podávania
Opatrenia, ktoré je potrebné zabezpečiť pred zaobchádzaním alebo podaním Pemetrexedu Fresenius
Kabi, pozri časť 6.6.
Pemetrexed Fresenius Kabi sa má podávať ako intravenózna infúzia počas 10 minút v prvý deň každého 21-denného cyklu. Pokyny na rekonštitúciu a nariedenie Pemetrexedu Fresenius Kabi pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Dojčenie (pozri časť 4.6).
Súbežná vakcinácia proti žltej zimnici (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pemetrexed môže utlmiť funkciu kostnej drene, čoho výsledkom je neutropénia, trombocytopénia a anémia (alebo pancytopénia) (pozri časť 4.8). Utlmenie kostnej drene predstavuje obvykle toxicitu, ktorá limituje veľkosť použitej dávky. Pacienti musia byť sledovaní z hľadiska útlmu kostnej drene (myelosupresia) počas liečby a pemetrexed nesmie byť podaný pacientom pokiaľ sa absolútny počet neutrofilov (ANC) nevráti na hodnotu ≥ 1500 buniek/mm3 a počet doštičiek na ≥ 100 000 buniek/mm3. Zníženie dávky v nasledujúcich cykloch závisí od hodnôt absolútneho počtu neutrofilov v čase najhlbšieho poklesu, počtu doštičiek a maximálnej nehematologickej toxicity, vyskytujúcej sa
v predchádzajúcom cykle (pozri časť 4.2).
Keď boli pred liečbou podávané kyselina listová a vitamín B12, zaznamenaná bola menšia toxicita a redukcia hematologickej a nehematologickej toxicity 3./4. stupňa, ako je neutropénia, febrilná neutropénia a infekcia s neutropéniou 3./4. stupňa, Preto musia byť všetci pacienti liečení
pemetrexedom poučení, aby užívali kyselinu listovú a vitamín B12 ako profylaktické opatrenie na
zníženie toxicity súvisiacej s liečbou (pozri časť 4.2).
U pacientov, ktorí nedostávali pred liečbou kortikosteroidy boli zaznamenané kožné reakcie. Podávanie dexametazónu (alebo ekvivalentného kortikosteroidu) pred liečbou pemetrexedom môže znížiť výskyt a závažnosť kožných reakcií (pozri časť 4.2).
Nebol študovaný dostatočný počet pacientov s klírensom kreatinínu pod 45 ml/min. Preto sa
neodporúča použitie pemetrexedu u pacientov s klírensom kreatinínu < 45 ml/min (pozri časť 4.2).
Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa musia vyvarovať užívaniu nesteroidových antiflogistík (protizápalové látky - NSAID), ako je ibuprofén a kyselina acetylsalicylová (> 1,3 g denne), 2 dni pred podaním, v deň podania a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).
Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou, vhodní na liečbu pemetrexedom, majú prerušiť užívanie NSAID s dlhšími polčasmi vylučovania najmenej 5 dní pred podaním, v deň podania a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.5).
V súvislosti s pemetrexedom samotným alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené závažné renálne príhody, vrátane akútneho renálneho zlyhania. Mnoho pacientov, u ktorých sa tieto príhody objavili, malo rizikové faktory pre rozvoj renálnych príhod, vrátane dehydratácie alebo preexistujúcej hypertenzie alebo diabetes. S pemetrexedom samotným alebo s inými chemoterapeutickými látkami boli tiež hlásené v postmarketingovom sledovaní nefrogénny diabetes insipidus a renálna tubulárna nekróza. Väčšina týchto príhod sa vyriešila po vysadení pemetrexedu. Pacienti majú byť pravidelne sledovaní z dôvodu akútnej tubulárnej nekrózy, zníženej funkcie obličiek a prejavov a príznakov nefrogénneho diabetes insipidus (napr. hypernatriémia).
Vplyv prítomnosti tekutín v treťom priestore, ako je pleurálny výpotok alebo ascites, na pemetrexed nie je celkom stanovený. Klinická štúdia fázy II s pemetrexedom na 31 pacientoch so solídnym tumorom a stabilným výskytom tekutiny v treťom priestore nepreukázalo žiadny rozdiel v plazmatických koncentráciách a klírense pemetrexedu normalizovaných podľa dávky, oproti pacientom bez prítomnosti tekutín v treťom priestore. Preto je vhodné pred začatím liečby pemetrexedom zvážiť drenáž tekutiny z tretieho priestoru, táto však nemusí byť nutná. Ako dôsledok gastrointestinálnej toxicity pemetrexedu, podávaného v kombinácii s cisplatinou,po ukončení liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných metód alebo abstinencia. Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.
Ženy v plodnom veku musia počas liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepčnú metódu
(pozri časť 4.6).
Prípady radiačnej pneumonitídy boli zaznamenané u pacientov liečených ožarovaním pred liečbou,
počas alebo po liečbe pemetrexedom. Týmto pacientom je potrebné venovať zvláštnu pozornosť
a dodržiavať opatrnosť pri užívaní iných rádiosenzibilizujúcich látok.
U pacientov, ktorý podstúpili liečbu ožarovaním (rádioterapia) pred týždňami až rokmi, boli hlásené prípady radiačného poškodenia typu „recall fenomén“ (kožná reakcia v mieste predchádzajúceho ožarovania).
U pacientov so stredne ťažkou a ťažkou renálnou dysfunkciou sa môže vyskytnúť akumulácia
cyklodextrínov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Pemetrexed sa vylučuje v nezmenenej forme hlavne obličkami a to tubulárnou sekréciou a v menšom množstve glomerulárnou filtráciou. Súbežné podávanie nefrotoxických liekov (napr. aminoglykozidy,
kľučkové diuretiká, zlúčeniny platiny, cyklosporín) môže viesť k oneskorenému klírensu pemetrexedu. Táto kombinácia sa musí používať s opatrnosťou. Ak je to nevyhnutné, klírens kreatinínu musí byť dôkladne monitorovaný.
Súbežné podávanie látok, ktoré sa vylučujú taktiež tubulárnou sekréciou (napr. probenecid, penicilín) môže viesť k oneskoreniu klírensu pemetrexedu. Pri kombinácii týchto liekov a pemetrexedu je nutné postupovať s opatrnosťou. V prípade potreby musí byť klírens kreatinínu dôkladne monitorovaný.
U pacientov s normálnou renálnou funkciou (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min) môžu vysoké dávky nesteroidových antiflogistík (NSAID, ako je ibuprofén > 1600 mg/deň) a vyššia dávka kyseliny acetylsalicylovej (≥ 1,3 g denne) znížiť elimináciu pemetrexedu a následne zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov pemetrexedu. Preto sa pri súbežnom podávaní vyšších dávok NSAID alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej s pemetrexedom u pacientov s normálnou renálnou funkciou (klírens kreatinínu ≥ 80 ml/min) musí postupovať s opatrnosťou.
Pacienti s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu 45 – 79 ml/min) sa
musia vyhnúť súbežnému podávania pemetrexedu s NSAID (napr. ibuprofén) alebo vyššej dávky kyseliny acetylsalicylovej 2 dni pred podaním, v deň podania a 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4).
Vzhľadom na nedostatok údajov o potenciálnej interakcii s NSAID s dlhšími polčasmi, ako sú piroxikam alebo rofekoxib, je potrebné prerušiť ich podávanie u pacientov s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou najmenej 5 dní pred podaním, v deň podania a najmenej 2 dni po podaní pemetrexedu (pozri časť 4.4). Ak je potrebné súbežne podávať NSAID, u týchto pacientov je potrebné dôkladne monitorovať toxicitu, najmä myelosupresiu a gastrointestinálnu toxicitu.
Pemetrexed prechádza obmedzeným pečeňovým metabolizmom. Výsledky z in vitro štúdií s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že sa nedá predpokladať, že pemetrexed spôsobuje klinicky významnú inhibíciu metabolického klírensu liekov metabolizovaných CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, a CYP1A2.
Interakcie bežné u všetkých cytotoxických liekov:
Vzhľadom na zvýšené riziko trombózy u pacientov s rakovinou je použitie antikoagulačnej liečby časté. Vysoká intraindividuálna variabilita stavu koagulácie počas choroby a možnosť interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protinádorovou chemoterapiou vyžaduje zvýšenú frekvenciu
monitorovania INR (International Normalised Ratio), pokiaľ je rozhodnuté liečiť pacienta perorálnymi antikoagulanciami.
Kontraindikované súbežné podávanie
Vakcína proti žltej zimnici: riziko fatálnej generalizovanej postvakcinačnej reakcie (pozri časť 4.3).
Neodporučené súbežné podávanie
Živé oslabené vakcíny (okrem žltej zimnice, v tomto prípade je súbežné podávanie kontraindikované): riziko systémovej reakcie s možným fatálnym koncom. Riziko je zvýšené u jedincov, ktorí už majú pokles imunity spôsobený základným ochorením. Použite inaktivovanú vakcínu, pokiaľ je k dispozícii (poliomyelitída) (pozri časť 4.4).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Antikoncepciaumužovažien
Ženy v plodnom veku musia v priebehu liečby pemetrexedom používať účinnú antikoncepciu. Pemetrexed môže mať geneticky škodlivý účinok. Pohlavne zrelým mužom sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po ukončení liečby. Odporúča sa používanie antikoncepčných metód alebo abstinencia.
Gravidita
Neexistujú údaje o použití pemetrexedu u gravidných žien, je však podozrenie, že pemetrexed, tak ako iné antimetabolity, pravdepodobne spôsobuje závažné vrodené chyby, keď je použitý počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Pemetrexed sa nesmie používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné a po starostlivom zvážení potrieb liečby u matky a rizika pre plod (pozri časť 4.4).
DojčenieNie je známe, či sa pemetrexed vylučuje do ľudského materského mlieka a nežiaduce reakcie na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Dojčenie musí byť počas liečby pemetrexedom prerušené (pozri časť
4.3)
.FertilitaVzhľadom na možnosť ireverzibilnej infertility spôsobenej liečbou pemetrexedom sa mužom odporúča, aby vyhľadali konzultáciu o možnosti trvalého uchovania spermií pred začiatkom liečby.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNeuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Bolo však zaznamenané, že pemetrexed môže spôsobovať únavu. Preto musia byť pacienti upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak sa objavia tieto nežiaduce účinky.
4.8 Nežiaduce účinkySúhrn bezpečnostnéhoprofiluNajčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami v súvislosti s pemetrexedom, použitým či už
v monoterapii alebo v kombinácii, boli útlm kostnej drene prejavujúci sa ako anémia, neutropénia, leukopénia, trombocytopénia; a gastrointestinálna toxicita prejavujúca sa ako anorexia, nauzea,
vracanie, hnačka, zápcha, faryngitíta, mukozitída a stomatitída. Ďalšie nežiaduce účinky zahŕňajú
renálnu toxicitu, zvýšenie aminotransferáz, alopéciu, únavu, dehydratáciu, vyrážku, infekciu/sepsu a
neuropatiu. Medzi zriedkavé patria Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza.
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakciíNasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané
u viac ako 5 % zo 168 pacientov s mezoteliómom, ktorí boli randomizovaných na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom a zo 163 pacientov s mezoteliómom randomizovaných na liečbu s cisplatinou v monoterapii. V oboch liečebných skupinách bola pacientom bez predošlej chemoterapie pridaná kyselina listová a vitamín B12.
Stanovenie frekvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáma frekvencia (nedá
sa odhadnúť z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduci
účinok*
| pemetrexed/
cisplatina
| cisplatina
| (n = 168)
| (n = 163)
| Všetky stupne toxicity (%)
| Toxicita
3. a 4. stupňa (%)
| Všetky stupne toxicity (%)
| Toxicita
3. a 4. stupňa (%)
| Poruchy krvi a lymfatického
| Veľmi časté
| Pokles neutrofilov/ granulocytov
| 56,0
| 23,2
| 13,5
| 3,1
|
|
|
závažnosti.
T
rieda orgánových systémov
systému
|
F
r
ekvencia
|
N
ežiaduci účinok*
|
p
e
m
e
t
rexed/
cisplatina
|
cisplatina
|
(
n = 168)
|
(
n = 163)
|
V
šetky
stupne toxicity (%)
|
T
oxicita
3. a 4. stupňa (%)
|
V
šetky stupne toxicity (%)
|
T
oxicita
3. a 4. stupňa (%)
|
Pokles leukocytov
|
53,0
|
14,9
|
16,6
|
0,6
|
Pokles hemoglobínu
|
26,2
|
4,2
|
10,4
|
0,0
|
Pokles trombocytov
|
23,2
|
5,4
|
8,6
|
0,0
|
Poruchy
metabolizmu
a výživy
|
Časté
|
Dehydratácia
|
6,5
|
4,2
|
0,6
|
0,6
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté
|
Senzorická
neuropatia
|
10,1
|
0,0
|
9,8
|
0,6
|
Časté
|
Porucha chuti
|
7,7
|
0,0***
|
6,1
|
0,0***
|
Poruchy oka
|
Časté
|
Konjunktivitída
|
5,4
|
0,0
|
0.6
|
0,0
|
Poruchy
gastro- intestinálneho traktu
|
Veľmi časté
|
Hnačka
|
16,7
|
3,6
|
8,0
|
0,0
|
Vracanie
|
56,5
|
10,7
|
49,7
|
4,3
|
Stomatitída/
faryngitída
|
23,2
|
3,0
|
6.1
|
0,0
|
Nauzea
|
82,1
|
11,9
|
76.7
|
5,5
|
Anorexia
|
20,2
|
1,2
|
14.1
|
0,6
|
Zápcha
|
11,9
|
0,6
|
7.4
|
0,6
|
Časté
|
Dyspepsia
|
5,4
|
0,6
|
0,6
|
0,0
|
Poruchy kože a
podkožného
tkaniva
|
Veľmi časté
|
Vyrážka
|
16,1
|
0,6
|
4,9
|
0,0
|
Alopécia
|
11,3
|
0,0***
|
5,5
|
0,0***
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Veľmi časté
|
Vzostup
kreatinínu
|
10,7
|
0,6
|
9,8
|
1,2
|
Znížený klírens
kreatinínu*
|
16,1
|
0,6
|
17,8
|
1,8
|
Celkové
poruchy
a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté
|
Únava
|
47,6
|
10,1
|
42,3
|
9,2
|
* pozri „National Cancer Institute” CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity s výnimkou termínu
„znížený klírens kreatinínu”
** ktorý je odvodený z termínu „obličkové/urogenitálne iné”.
*** podľa “National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť len ako 1. alebo 2.stupeň
Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % pre zaradenie všetkých nežiaducich
udalostí, ktoré mali podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity, zaznamenané u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, sú: renálne zlyhanie, infekcia, pyrexia, febrilná neutropénia, zvýšené AST, ALT a GGT, urtikária a bolesť na hrudi.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity (CTC), zaznamenané u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, sú: arytmia a motorická neuropatia.
Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané u viac ako 5 % z 265 pacientov randomizovaných na liečbu pemetrexedom v monoterapii so suplementáciou kyselinou listovou a vitamínom B12 a u 276 pacientov randomizovaných na liečbu docetaxelom v monoterapii. Všetci pacienti mali stanovenú diagnózu lokálne pokročilého alebo metastatického nemalobunkového karcinómu pľúc a predtým boli liečení chemoterapiou.
Trieda
orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduci
účinok*
| Pemetrexed
(n = 265)
| Docetaxel
(n = 276)
|
Všetky
stupne toxicity (%)
| Toxicita
3. a 4. stupňa (%)
| Všetky
stupne toxicity (%)
| Toxicita
3. a 4. stupňa (%)
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
| Veľmi časté
| Pokles neutrofilov/ granulocytov
| 10,9
| 5,3
| 45,3
| 40,2
|
Pokles leukocytov
| 12,1
| 4,2
| 34,1
| 27,2
|
Pokles hemoglobínu
| 19,2
| 4,2
| 22,1
| 4,3
|
Časté
| Pokles trombocytov
| 8,3
| 1,9
| 1,1
| 0,4
|
Poruchy
gastro- intestinálneho traktu
| Veľmi časté
| Hnačka
| 12,8
| 0,4
| 24,3
| 2,5
|
Vracanie
| 16,2
| 1,5
| 12,0
| 1,1
|
Stomatitída/ Faryngitída
| 14,7
| 1,1
| 17,4
| 1,1
|
Nauzea
| 30,9
| 2,6
| 16,7
| 1,8
|
Anorexia
| 21,9
| 1,9
| 23,9
| 2,5
|
Časté
| Zápcha
| 5,7
| 0,0
| 4,0
| 0,0
|
Poruchy
pečene
a žlčových ciest
| Časté
| Vzostup SGPT
(ALT)
| 7,9
| 1,9
| 1,4
| 0,0
|
Vzostup SGOT (AST)
| 6,8
| 1,1
| 0,7
| 0,0
|
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
| Veľmi časté
| Vyrážka/
Deskvamácia
| 14,0
| 0,0
| 6,2
| 0,0
|
Časté
| Pruritus
| 6,8
| 0,4
| 1,8
| 0,0
|
Alopécia
| 6,4
| 0,4**
| 37,7
| 2,2**
|
Celkové
poruchy
a reakcie v mieste
podania
| Veľmi časté
| Únava
| 34,0
| 5,3
| 35,9
| 5,4
|
Časté
| Horúčka
| 8,3
| 0,0
| 7,6
| 0,0
|
* pozri „National Cancer Institute“ CTC verzia 2 pre každý stupeň toxicity.
** podľa „National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) alopécia sa má hlásiť len ako 1. alebo
2.stupeň
Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % pre zaradenie všetkých nežiaducich účinkov, ktoré mali podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity, zaznamenané u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s pemetrexedom, sú: infekcia bez neutropénie, febrilná neutropénia, alergická reakcia/precitlivenosť, zvýšený kreatinín, motorická neuropatia, senzorická neuropatia, erythema multiforme a abdominálna bolesť.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity, zaznamenané u < 1 % pacientov,
ktorí boli randomizovaní na liečbu pemetrexedom, sú: supraventrikulárne arytmie.
Klinicky relevantné laboratórne prejavy toxicity 3. a 4. stupňa boli podobné pri hodnotení integrovaných výsledkov troch štúdií fázy II sledujúcich pemetrexed v monoterapii (n = 164) a štúdie fázy III s pemetrexedom v monoterapii ( popisovanej vyššie), s výnimkou neutropénie (12,8 % oproti
5,3 % ) a zvýšenia alanín aminotransferázy (15,2 % oproti 1,9 %). Tieto rozdiely boli pravdepodobne spôsobené rozdielmi v populácii pacientov, pretože štúdie fázy II zahŕňali aj pacientov dovtedy
neliečených chemoterapiou, aj pacientov s rakovinou prsníka vopred intenzívne predliečených s už existujúcimi pečeňovými metastázami a/alebo abnormálnymi pečeňovými testami pred liečbou.
Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov, ktoré môžu súvisieť so skúmaným liekom a ktoré boli zaznamenané u viac ako 5 % z 839 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) randomizovaných na liečbu cisplatinou a pemetrexedom a z 830 pacientov s NSCLC randomizovaných na liečbu cisplatinou a gemcitabínom. Všetci pacienti dostávali skúmanú liečbu ako iniciálnu liečbu lokálne pokročilého alebo metastatického NSCLC a pacienti v oboch liečebných skupinách boli plne suplementovaní kyselinou listovou a vitamínom B12.
Trieda
orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduci
účinok**
| pemetrexed/
cisplatina
(n = 839)
| gemcitabín/
cisplatina
(n = 830)
|
Všetky stupne toxicity (%)
| Toxicita
3. a 4.
stupňa
(%)
| Všetky stupne toxicity (%)
| Grade
3-4
toxicity
(%)
|
Poruchy krvi a
lymfatického systému
| Veľmi časté
| Pokles hemoglobínu
| 33,0*
| 5,6*
| 45,7*
| 9,9*
|
Pokles neutrofilov/ granulocytov
| 29,0*
| 15,1*
| 38,4*
| 26,7*
|
Pokles leukocytov
| 17,8
| 4,8*
| 20,6
| 7,6*
|
Pokles trombocytov
| 10,1*
| 4,1*
| 26,6*
| 12,7*
|
Poruchy
nervového systému
| Časté
| Neuropatia-
zmyslová
| 8,5*
| 0,0*
| 12,4*
| 0,6*
|
Porucha chuti
| 8,1
| 0,0***
| 8,9
| 0,0***
|
Poruchy
gastro- intestinálneho traktu
| Veľmi časté
| Nauzea
| 56,1
| 7,2*
| 53,4
| 3,9*
|
Vracanie
| 39,7
| 6,1
| 35,5
| 6,1
|
Anorexia
| 26,6
| 2,4*
| 24,2
| 0,7*
|
Zápcha
| 21,0
| 0,8
| 19,5
| 0,4
|
Stomatitída/ Faryngitída
| 13,5
| 0,8
| 12,4
| 0,1
|
Hnačka bez
kolostómie
| 12,4
| 1,3
| 12,8
| 1,6
|
Časté
| Dyspepsia/
pálenie záhy
| 5,2
| 0,1
| 5,9
| 0,0
|
Poruchy kože a
podkožného
| Veľmi časté
| Alopécia
| 11,9*
| 0***
| 21,4*
| 0,5***
|
T
rieda orgánových
systémov
tkaniva
|
F
r
ekvencia
|
N
ežiaduci účinok**
|
pemetrexed/
cisplatina
(
n = 839)
|
gemcitabín/
cisplatina
(
n = 830)
|
V
šetky stupne toxicity (%)
|
T
oxicita
3. a 4.
stupňa
(
%
)
|
V
šetky stupne toxicity (%)
|
G
rade
3-4
t
oxicity
(
%
)
|
Časté
|
Vyrážka/
deskvamácia
|
6,6
|
0.1
|
8.0
|
0,5
|
Poruchy obličiek
a močových
ciest
|
Veľmi časté
|
Zvýšenie kreatínu
|
10,1*
|
0,8
|
6,9*
|
0,5
|
Celkové
poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté
|
Únava
|
42,7
|
6,7
|
44,9
|
4,9
|
* P-hodnoty < 0,05 v porovnaní pemetrexedu/cisplatiny s gemcitabínom/cisplatinou, použitím
Fisherovho exaktného testu
** pozri „National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) pre každý stupeň toxicity.
*** podľa „National Cancer Institute” CTC (v2.0; NCI 1998) porucha chuti a alopécia sa majú hlásiť len ako 1. alebo 2. stupeň.
Pre účely tejto tabuľky bola použitá hraničná hodnota 5 % pre zaradenie všetkých nežiaducich účinkov, ktoré mali podľa ohlasovateľa možný vzťah s liečbou pemetrexedom a cisplatinou.
Klinicky relevantná toxicita, ktorá bola hlásená u ≥ 1 % a < 5 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu s cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie AST, zvýšenie ALT, infekciu, febrilnú neutropéniu, renálne zlyhanie, pyrexiu, dehydratáciu, konjunktivitídu a pokles klírensu kreatinínu. Klinicky relevantná toxicita, ktorá bola hlásená u < 1 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu cisplatinou a pemetrexedom, zahŕňa: zvýšenie GGT, bolesť na hrudi, arytmiu a motorickú neuropatiu.
Klinicky relevantná toxicita s ohľadom na pohlavie bola obdobná ako v celkovej populácii u pacientov užívajúcich pemetrexed s cisplatinou.
Nasledujúca tabuľka uvádza frekvenciu a závažnosť nežiaducich účinkov pravdepodobne súvisiacich so skúmaným liekom, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách udržiavacej liečby pemetrexedom v monoterapii (Štúdia JMEN: N = 663) a v pokračovacej udržiavacej liečbe pemetrexedom (PARAMOUNT: N = 539) u viac ako 5 % z 800 pacientov randomizovaných na liečbu samotným pemetrexedom a 402 pacientov randomizovaných na liečbu placebom. Všetkým pacientom pred podaním chemoterapie na báze platiny diagnostikovali štádium IIIB alebo IV NSCLC. Pacienti v obidvoch študijných skupinách dostávali plnú náhradu kyseliny listovej a vitamínu B12.
Trieda
orgánových systémov
| Frekvencia*
| Nežiaduci
účinok**
| pemetrexed***
(n = 800)
| placebo***
(n = 402)
|
Všetky
stupne toxicity (%)
| Toxicita
3. a 4. stupňa (%)
| Všetky
stupne toxicity (%)
| Toxicita
3. a 4. stupňa (%)
|
Poruchy krvi a
lymfatického systému
| Veľmi časté
| Pokles
hemoglobínu
| 18,0
| 4,5
| 5,2
| 0,5
|
Časté
| Pokles
leukocytov
| 5,8
| 1,9
| 0,7
| 0,2
|
T
rieda orgánových systémov
|
F
r
ekvencia*
|
N
ežiaduci účinok**
|
pemetrexed*** (n = 800)
|
placebo*** (n = 402)
|
V
š
etky stupne
t
oxicity
(
%
)
|
T
oxicita
3. a 4.
stupňa
(
%
)
|
V
šetky
stupne toxicity
(
%
)
|
T
oxicita
3. a 4.
stupňa
(
%
)
|
Pokles neutrofilov
|
8,4
|
4,4
|
0,2
|
0,0
|
Poruchy nervového
|
Časté
|
Neuropatia –
zmyslová
|
7,4
|
0,6
|
5,0
|
0,2
|
Poruchy gastrointestinálneho
traktu
|
Veľmi časté
|
Nauzea
|
17,3
|
0,8
|
4,0
|
0,2
|
Anorexia
|
12,8
|
1,1
|
3,2
|
0,0
|
Časté
|
Vracanie
|
8,4
|
0,3
|
1,5
|
0,0
|
Mukozitída/
stomatitída
|
6,8
|
0,8
|
1,7
|
0,0
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
Časté
|
ALT (SGPT)
zvýšenie
|
6,5
|
0,1
|
2,2
|
0,0
|
AST (SGOT)
zvýšenie
|
5,9
|
0,0
|
1,7
|
0,0
|
Poruchy kože a podkožného
tkaniva
|
Časté
|
Vyrážka/
deskvamácia
|
8,1
|
0,1
|
3,7
|
0,0
|
Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté
|
Únava
|
24,1
|
5,3
|
10,9
|
0,7
|
Časté
|
Bolesť
|
7,6
|
0,9
|
4,5
|
0,0
|
Edém
|
5,6
|
0,0
|
1,5
|
0,0
|
Poruchy obličiek
|
Časté
|
Poruchy
obličiek****
|
7,6
|
0,9
|
1,7
|
0,0
|
Skratky: ALT = alanín aminotransferáza, AST = aspartát aminotransferáza; CTCAE = Comon
Terminology Criteria for Adverse Event (Všeobecná terminológia nežiaducich reakcií); NCI = National Cancer Institute; SGOT = sérová glutámovooxalooctová aminotransferáza; SGPT = sérová glutámovopyrohroznová aminotransferáza
* Definícia frekvencií: Veľmi časté - ≥ 10 %; Časté - > 5 % a < 10 %. Pre účely tejto tabuľky bola použitá 5% hranica pre zaradenie všetkých účinkov, ktoré ohlasovateľ považoval za súvisiace s
pemetrexedom.
** Pre každý stupeň toxicity pozri NCI CTCAE Criteria (verzia 3.0; NCI 2003). Uvedené hlásené výskyty sú v súlade s CTCAE, verzia 3,0.
*** V integrovanej tabuľke nežiaducich účinkov sú spojené výsledky klinických štúdií udržiavacej
liečby pemetrexedom JMEN (N = 663) a pokračovania udržiavacej liečby pemetrexedom
PARAMOUNT (N = 539).
**** Súhrnné označenie zahŕňa zvýšenú hladinu kreatinínu v sére/krvi, zníženie rýchlosti
glomerulárnej filtrácie, zlyhanie obličiek a renálne/ urogenitálne – ostatné.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity (CTC) akéhokoľvek stupňa, ktoré boli hlásené u ≥ 1 % a ≤ 5 % pacientov randomizovaných na liečbu pemetrexedom zahŕňali: febrilnú neutropéniu, infekciu, pokles počtu krvných doštičiek, hnačku, zápchu, alopéciu, pruritus/svrbenie, horúčky (bez neutropénie), očné opuchy (vrátane konjunktivitídy), zvýšené slzenie, závrat a motorickú neuropatiu.
Klinicky relevantné prejavy toxicity podľa kritérií bežnej toxicity (CTC) akéhokoľvek stupňa, hlásené u < 1 % pacientov randomizovaných na liečbu pemetrexedom zahŕňali: alergické reakcie/ hypersenzitivitu, erythema multiforme, supraventikulárnu arytmiu a pľúcnu embóliu.
Bezpečnosť sa hodnotila u pacientov, ktorí boli randomizovaní na liečbu pemetrexedom (n = 800). Výskyt nežiaducich reakcií bol vyhodnotený u pacientov, ktorí dostali udržiavaciu liečbu
pemetrexedom ≤ 6 cyklov (n = 519) v porovnaní s výskytom u pacientov, ktorí dostali liečbu pemetrexedom > 6 cyklov (n = 281). Nárast nežiaducich reakcií (všetkých stupňov) sa pozoroval pri dlhodobej expozícii. Významné zvýšenie výskytu neutropénie stupňa 3/4, s možnou súvislosťou s liečbou podávanou v štúdii, sa pozoroval pri dlhšej expozícii pemetrexedu (≤ 6 cyklov: 3,3 %, > 6 cyklov: 6,4 %: p = 0,046). Neboli zaznamenané žiadne ďalšie štatisticky významné rozdiely medzi nežiaducimi reakciami stupňa 3/4/5 pri dlhšej expozícii.
Menej často boli v priebehu klinických štúdií s pemetrexedom hlásené závažné kardiovaskulárne
a cerebrovaskulárne príhody, vrátane infarktu myokardu, angíny pectoris, mozgovej príhody
a prechodného ischemického ataku, najmä pri podaní v kombinácii s iným cytostatikom. Väčšina
pacientov, u ktorých sa pozorovali tieto udalosti, mala preexistujúce kardiovaskulárne rizikové faktory.
V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom boli hlásené potenciálne závažné, zriedkavé prípady
hepatitídy.
V priebehu klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená pancytopénia.
V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady kolitídy (vrátane intestinálneho a rektálneho krvácania, niekedy fatálneho, intestinálnej perforácie, intestinálnej nekrózy a zápalu slepého čreva).
V klinických štúdiách u pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady intersticiálnej pneumonitídy s respiračnou insuficienciou, niekedy fatálne.
U pacientov liečených pemetrexedom boli menej často hlásené prípady edému
Počas klinických štúdií s pemetrexedom bola menej často hlásená ezofagitída/radiačná ezofagitída. Počas klinického skúšania s pemetrexedom bola často hlásená sepsa, niekedy so smrteľnými
následkami.
V priebehu postmarketingového pozorovania boli u pacientov liečených pemetrexedom hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:
Hyperpigmentácia bola hlásená často.
V súvislosti s podávaním pemetrexedu samotného alebo v kombinácii s inými chemoterapeutikami boli hlásené menej časté prípady akútneho renálneho zlyhania (pozri časť 4.4). V postmarketingovom sledovaní s neznámou frekvenciou bol hlásený nefrogénny diabetes insipidus a renálna tubulárna nekróza.
U pacientov liečených ožarovaním (rádioterapia) buď pred, počas alebo po ich liečbe pemetrexedom boli hlásené menej časté prípady radiačnej pneumonitídy (pozri časť 4.4).
U pacientov, ktorí podstúpili liečbu ožarovaním (rádioterapia) pred ich liečbou pemetrexedom, boli hlásené zriedkavé prípady radiačného poškodenia (kožná reakcia v mieste predchádzajúceho ožarovania) typu „recall fenomén“ (radiation recall) (pozri časť 4.4).
Menej často boli hlásené prípady periférnej ischémie vedúce niekedy až k nekrózam končatín.
Zaznamenané boli aj zriedkavé prípady tvorby pľuzgierov vrátane Stevensovho-Johnsonovho
syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy, v niektorých prípadoch aj smrteľné.
Zriedkavo bola u pacientov liečených pemetrexedom hlásená imunitne podmienená hemolytická anémia.
Boli hlásené zriedkavé prípady anafylaktického šoku.
Boli hlásené erytematózne opuchy, najmä dolných končatín, s neznámou frekvenciou.
Infekčné a neinfekčné poruchy kože, hypodermy a/alebo podkožného tkaniva boli hlásené s frekvenciou
neznáme (napr. akútna bakteriálna dermo-hypodermatitída, pseudocelulitída, dermatitída).
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
K hláseným príznakom z predávkovania patrí neutropénia, anémia, trombocytopénia, mukozitída, senzorická polyneuropatia a vyrážka. K predpokladaným komplikáciám z predávkovania patria útlm kostnej drene, prejavujúci sa ako neutropénia, trombocytopénia a anémia. Taktiež sa môže vyskytnúť infekcia s horúčkou alebo bez nej, hnačka, a/alebo mukozitída. V prípade podozrenia na predávkovanie, musia mať pacienti sledovaný krvný obraz a musia dostávať podľa potreby podpornú liečbu. V liečbe predávkovania pemetrexedom sa musí zvážiť podávanie kalciumfolinátu alebo kyseliny folinovej.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, analógy kyseliny listovej, ATC kód: L01BA04
Pemetrexed Fresenius Kabi je antifolátové cytostatikum, cielené na viaceré enzymatické systémy, ktoré spôsobuje narušenie rozhodujúcich metabolických procesov závislých od folátov, ktoré sú nevyhnutné pre replikáciu buniek.
Štúdie in vitro ukázali, že pemetrexed sa správa ako „multi-targeted“ antifolát pôsobiaci na viaceré
enzymatické systémy tým, že inhibuje tymidylát syntetázu (TS), dihydrofolát reduktázu (DHFR)
a glycínamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), čo sú kľúčové enzýmy závislé na foláte pre
de novo biosyntézu tymidínu a purínových nukleotidov. Pemetrexed je transportovaný do buniek prenášačom redukovaného folátu a membranovým transportom, kedy je folát viazaný na transportné proteíny. V bunke je pemetrexed rýchlo a efektívne zmenený na polyglutamátové formy enzýmom folylpolyglutamát syntetázou.
Polyglutamátové formy sa zadržujú v bunkách a sú ešte účinnejšími inhibítormi TS a GARFT. Polyglutamácia je proces závislý na čase a koncentrácii, ku ktorému dochádza v nádorových bunkách
a v menšej miere v normálnych tkanivách. Polyglutamátové metabolity majú zvýšený intracelulárny
polčas, čoho výsledkom je prolongovaný účinok lieku v malígnych bunkách.
Klinická účinnosť
Mezotelióm
EMPHACIS, multicentrická, randomizovaná, jednoducho zaslepená štúdia fázy III s pemetrexedom s cisplatinou oproti cisplatine u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury dovtedy neliečených chemoterapiou ukázala, že pacienti liečení pemetrexedom a cisplatinou mali klinické 2,8 mesačné zlepšenie mediánu prežívania v porovnaní s pacientmi liečenými len cisplatinou v monoterapii.
Počas štúdie bola k liečbe pridaná suplementácia nízkymi dávkami kyseliny listovej a vitamínu B12 za účelom zníženia toxicity. Primárna analýza štúdie bola vykonaná na populácii pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny, ktorá bola liečená hodnoteným liekom (randomizovaní a liečení). Bola vykonaná analýza podskupín pacientov, ktorí dostávali suplementáciu kyselinou
listovou a vitamínom B12 počas celého priebehu liečby počas štúdie (úplne suplementovaní). Výsledky týchto analýz účinnosti sú uvedené v tabuľke:
| Randomizovaní a liečení pacienti
| Plne suplementovaní pacienti
| Parameter účinnosti
| Pemetrexed /
cisplatina
(n = 226)
| Cisplatina
(n = 222)
| Pemetrexed /
cisplatina
(n = 168)
| Cisplatina
(n = 163)
| Medián celkového prežívania (mesiace) (95 % CI)
| 12,1
(10,0-14,4)
| 9,3
(7,8-10,7)
| 13,3
(11,4-14,9)
| 10,0
(8,4-11,9)
| Log Rank p-hodnota*
| 0,020
| 0,051
| Medián času do progresie
tumoru (mesiace) (95 % CI)
| 5,7
(4,9-6,5)
| 3,9
(2,8-4,4)
| 6,1
(5,3-7,0)
| 3,9
(2,8-4,5)
| Log Rank p-hodnota*
| 0,001
| 0,008
| Čas do zlyhania liečby
(mesiace) (95 % CI)
| 4,5
(3,9-4,9)
| 2,7
(2,1-2,9)
| 4,7
(4,3-5,6)
| 2,7
(2,2-3,1)
| Log Rank p-hodnota*
| 0,001
| 0,001
| Pomer celkovej odpovede**
(95 % CI)
| 41,3% (34,8-48,1)
| 16,7% (12,0-22,2)
| 45,5% (37,8-53,4)
| 19,6% (13,8-26,6)
| Fisherova presná p- hodnota*
| < 0,001
| < 0,001
|
|
|
Účinnosť pemetrexedu v kombinácii s cisplatinou oproti cisplatine u malígneho mezoteliómu pleurySkratky: CI = interval spoľahlivosti
* p-hodnota sa týka porovnania medzi liečebnými skupinami.
** V skupine pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a liečení (n = 225) a plne suplementovaní
(n = 167)
Štatisticky významné zlepšenie klinicky významných príznakov (bolesť a dýchavičnosť) spojených s malígnym mezoteliómom pleury v v skupine s liečbou pemetrexed/cisplatina (212 pacientov) oproti liečebnej skupine len s cisplatinou v monoterapii (218 pacientov), bolo preukázané použitím škály príznakov karcinómu pľúc (Lung Cancer Symptom Scale).
Taktiež boli pozorované štatisticky významné rozdiely v pľúcnych funkčných testoch.
Rozdiel medzi liečebnými skupinami bol dosiahnutý najmä zlepšením pľúcnej funkcie v liečebnej
skupine pemetrexed/cisplatina a postupným zhoršovaním pľúcnej funkcie v kontrolnej skupine
liečenej len cisplatinou.
Existujú obmedzené údaje u pacientov s malígnym mezoteliómom pleury liečených pemetrexedom v monoterapii. Pemetrexed v dávke 500 mg/m2 bol študovaný ako liek v monoterapii u 64 chemoterapiou neliečených pacientov s malígnym mezoteliómom pleury. Celková odpoveď na liečbu bola 14,1 %.
NSCLC, liečba v druhej línii:V multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy III, porovnávajúcej pemetrexed oproti docetaxelu u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC po predchádzajúcej chemoterapii, bol preukázaný medián prežívania 8,3 mesiacov u pacientov liečených pemetrexedom (populácia so zámerom byť liečená n = 283) a 7,9 mesiacov u pacientov liečených docetaxelom (populácia so zámerom byť liečená n = 288). Predchádzajúca chemoterapia nezahŕňala pemetrexed. Analýza vplyvu histológie NSCLC na liečebný efekt z hľadiska celkového prežitia vyšla v prospech
pemetrexedu oproti docetaxelu vo všetkých, okrem prevažne skvamóznych histológií (n = 399, 9,3 oproti 8,0 mesiacov, adhustovaný HR = 0,78; 95 % CI = 0,61-1,00, p = 0,047) a v prospech docetaxelu pre skvamóznu bunkovú histológiu karcinómu (n = 172, 6,2 oproti 7,4 mesiacov, adjustovaný HR =
1,56; 95 % CI = 1,08-2,26, p = 0,018). V histologických podskupinách sa nepozorovali žiadne
klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu
Obmedzené klinické údaje zo samostatnej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie fázy III predpokladajú, že údaje o účinnosti (celkové prežitie, prežívanie bez progresie) pre pemetrexed sú obdobné medzi pacientmi predtým liečenými docetaxelom (n = 41) a pacientmi, ktorí predtým nedostávali liečbu docetaxelom (n = 540).
Účinnosť pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientov
s nemalobunkovým karcinómom pľúc – ITT populácia
Pemetrexed Docetaxel
Č
as prežívania (mesiace)
▪ Medián (m)
▪ 95 % CI pre medián
▪ HR
▪ 95 % CI pre HR
▪ p-hodnota pre neinferioritu (HR)
Čas prežívania bez progresie (mesiace)▪ Medián
▪ HR (95 % CI)
Čas do zlyhania liečby (TTTF - mesiace)▪ Medián
▪ HR (95 % CI)
Odpoveď (n: kvalifikovaný pre odpoveď)
(n = 283)
8,3 (7,0-9,4)
(n = 283)
2,9
(n = 283)
2,3
(n = 264)
0,99 (0,82-1,20)
0,226
0,97 (0,82-1,16)
0,84 (0,71-0,997)
(n = 288)
7,9 (6,3-9,2)
(n = 288)
2,9
(n = 288)
2,1
(n = 274)
▪ Odpoveď na liečbu (%) (95 % CI)
▪ Stabilizácia ochorenia (%)
9,1 (5,9-13,2)
45,8
8,8 (5,7-12,8)
46,4
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; ITT = so zámerom liečiť; N = veľkosť
celej populácie.
NSCLC, liečba v prvej línii:
Multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy III s pemetrexedom a cisplatinou oproti gemcitabínu s cisplatinou u pacientov bez predchádzajúcej liečby chemoterapiou s lokálne pokročilým alebo metastatickým (štádium IIIb alebo IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC) ukázala,
že pemetrexed spolu s cisplatinou (ITT [Intent-To-Treat – so zámerom liečiť] populácia n=862) splnila
primárny cieľ a preukázala rovnakú klinickú účinnosť ako gemcitabín s cisplatinou (ITT n=863) v
celkovom prežívaní (adjustovaný pomer rizík 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Všetci pacienti zahrnutí do štúdie mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1.
Analýza primárnej účinnosti bola založená na ITT populácii. Analýzy citlivosti hlavných cieľových parametrov účinnosti boli vyhodnotené tiež v populácii kvalifikovanej protokolom (PQ). Analýzy účinnosti pre PQ populáciu boli konzistentné s analýzami pre ITT populáciu a podporujú noninferioritu PC oproti GC.
Prežívanie bez progresie (Progression free survival - PFS) a celková odpoveď na liečbu boli podobné medzi liečebnými skupinami: medián PFS bol 4,8 mesiacov pre pemetrexed s cisplatinou, oproti 5,1 mesiacov pre gemcitabín s cisplatinou (adjustovaný pomer rizík 1,04; 95 % CI = 0,94-1,15) a celková odpoveď na liečbu bola 30,6 % (95 % CI = 27,3- 33,9) pre pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2 % (95
% CI = 25,0-31,4) pre gemcitabín s cisplatinou. PFS údaje sa čiastočne potvrdili nezávislým preskúmaním (na preskúmanie bolo náhodne vybraných 400/1725 pacientov).
Analýza vplyvu histologického pôvodu NSCLC na celkovú dobu prežitia preukázala klinicky
významné rozdiely v prežívaní medzi jednotlivými histologickými typmi, pozri tabuľku nižšie.
ITT populácia a histologické podskupiny
|
Medián celkového prežitia v mesiacoch
(
95 % CI)
|
A
djustovaný pomer rizík
(H
R
) (95 % CI)
|
Superiorita p-hodnota
|
pemetrexed + cisplatina
|
gemcitabine +
cisplatina
|
ITT populácia
(n = 1 725)
|
10,3
(9,8 – 11,2)
|
n = 862
|
10,3
(9,6 – 10,9)
|
n = 863
|
0,94a
(0,84 – 1,05)
|
0,259
|
Adenokarcinóm
(n = 847)
|
12,6 (10,7 – 13,6)
|
n = 436
|
10,9 (10,2 – 11,9)
|
n = 411
|
0,84 (0,71–0,99)
|
0,033
|
Veľkobunkový
karcinóm
(n = 153)
|
10,4
(8,6 – 14,1)
|
n = 76
|
6,7
(5,5 – 9,0)
|
n = 77
|
0,67 (0,48–0,96)
|
0,027
|
Iné
(n = 252)
|
8,6
(6,8 – 10,2)
|
n = 106
|
9,2
(8,1 – 10,6)
|
n = 146
|
1,08 (0,81–1,45)
|
0,586
|
Zo skvamóznych buniek (n = 473)
|
9,4
(8,4 – 10,2)
|
n = 244
|
10,8
(9,5 – 12,1)
|
n = 229
|
1,23 (1,00–1,51)
|
0,050
|
|
|
Ú
činnosť pemetrexed + cisplatina oproti gemcitabín + cisplatina v prvej línii nemalobunkového karcinómu pľúc – ITT populácia a histologické podskupiny.
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; ITT = so zámerom liečiť; n = veľkosť celej populácie.
a Štatisticky signifikantná pre noninferioritu, s celkovým intervalom spoľahlivosti pre HR
výrazne pod 1,17645 hranicou noninferiority (p < 0,001).
Kaplanove Meierove krivky celkového prežitia podľa histológie Skratky: PC=Pemetrexed+cisplatina; GC= Gemcitabín+cisplatina
V rámci histologických podskupín neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu s cisplatinou.
Pacienti liečení pemetrexedom v kombinácii s cisplatinou potrebovali menej transfúzií (16,4 % oproti
28,9 %, p < 0,001), transfúzií červených krviniek (16,1 % oproti 27,3 %, p < 0,001) a transfúzií
krvných doštičiek (1,8 % oproti 4,5 %, p = 0,002). Pacienti potrebovali tiež podávanie nižších dávok
erytropoetínu/darbopoetínu (10,4 % oproti 18,1 %, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % oproti 6,1 %, p
= 0,004) a liekov s obsahom železa (4,3 % oproti 7,0 %, p = 0,021)
.NSCLC, udržiavacia liečba:JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III (JMEN)
porovnávala účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečby pemetrexedom spolu s najlepšou možnou
podpornou liečbou (BSC) (n = 441) a podávaním placeba spolu s BSC (n = 222) u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB) alebo metastázujúcim (štádium IV) nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC), u ktorých nedošlo k progresii po 4 cykloch terapie prvej línie dvojkombináciou obsahujúcou cisplatinu alebo karboplatinu v kombinácii s gemcitabínom, paklitaxelom alebo docetaxelom. Kombinovaná liečba obsahujúca v prvej línii v dvojkombináciu s pemetrexedom nebola zahrnutá. Všetci pacienti, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie mali ECOG výkonnostný stav 0 alebo 1. Udržiavacia liečba sa pacientom podávala do progresie choroby. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od začiatku randomizácie po dokončenie (indukčnej) terapie prvej línie. Stredná hodnota počtu cyklov podaných pacientom bola 5 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom a 3,5 cyklu podávania placeba. Celkovo 213 pacientov (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklov a 103 pacientov (23,4 %) dokončilo ≥ 10 cyklov liečby pemetrexedom.
Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s pemetrexedom oproti skupine s placebom (n = 581, nezávisle hodnotená populácia, medián
4,0 mesiacov, resp. 2,0 mesiacov) (pomer rizík = 0,60, 95 % CI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Nezávislé
hodnotenie pacientských skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) pre celú populáciu (n = 663) bola 13,4
mesiacov v skupine s pemetrexedom a v skupine s placebom bola 10,6 mesiacov, pomer rizík = 0,79 (95 %, CI = 0,65 - 0,95, p = 0,01192).
V súlade s inými štúdiami s pemetrexedom sa v štúdii JMEN pozoroval rozdiel účinnosti s ohľadom
na histológiu NSCLC. U pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho (n
= 430, nezávisle hodnotená populácia) bola stredná hodnota doby prežívania bez progresie (PFS) pri
pemetrexede 4,4 mesiace a v skupine s placebom 1,8 mesiaca, pomer rizík = 0,47 (95 % CI = 0,37-
0,60, p = 0,00001. Stredná hodnota celkovej doby prežitia (OS) u pacientov s NSCLC iného
histologického typu ako prevažne skvamózneho (n = 481) bola v skupine s pemetrexedom 15,5 mesiacov a v skupine s placebom 10,3 mesiacov (pomer rizík = 0,70 (95% CI 0,56-0,88, p = 0,002). Stredná hodnota (OS) vrátane indukčnej fázy bola u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho v skupine s pemetrexedom 18,6 mesiacov a skupine s placebom 13,6 mesiacov pomer rizík = 0,71 (95% CI = 0,56 - 0,88; p = 0,002).
U pacientov s karcinómom skvamózneho histologického typu nenaznačujú výsledky PFS ani OS
výhodu liečby pemetrexedom oproti placebu.
V histologických podskupinách sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely týkajúce sa bezpečnostného profilu pemetrexedu.
JMEN: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkovej doby prežitia u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamózneho užívajúcich pemetrexed oproti placebu:PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III
(PARAMOUNT) porovnávala účinnosť a bezpečnosť pokračovacej udržiavacej liečby s pemetrexedom s BSC (n = 359) oproti liečbe placebom s BSC (n = 180) u pacientov s lokálne pokročilým (štádium IIIB) alebo metastatickým (štádium IV) NSCLC iného histologického typu, ako prevažne zo skvamóznych buniek, u ktorých nedošlo k progresii ochorenia po 4 cykloch prvej línie liečby dvojkombináciou pemetrexu s cisplatinou. Z celkového počtu 939 pacientov liečených pemetrexedom v kombinácii s cisplatinou bolo 539 pacientov randomizovaných na udržiavaciu liečbu pemetrexedom alebo placebom. Z randomizovaných pacientov odpovedalo na liečbu úplne alebo čiastočne 44,9 % a u 51,9 % došlo k stabilizácii ochorenia po liečbe dvojkombináciou pemetrexedu s cisplatinou. Pacienti, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu, museli mať výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1. Medián doby trvania od začiatku liečby pemetrexedom spolu s cisplatinou do začiatku udržiavacej liečby bol 2,96 mesiacov rovnako v skupine s pemetrexedom aj v skupine s placebom. Randomizovaní pacienti dostávali udržiavaciu liečbu kým trvala progresia ochorenia. Účinnosť a bezpečnosť sa merali od randomizácie po ukončenie prvej línie (indukčnej) liečby.
Stredné hodnoty počtu podaných cyklov boli 4 cykly udržiavacej liečby pemetrexedom a 4 cykly placeba. Celkovo ukončilo ≥ 6 cyklov udržiavacej liečby pemetrexedom 169 pacientov (47,1 %), čo predstavovalo minimálne 10 úplných cyklov s pemetrexedom.
Štúdia dosiahla svoj primárny cieľ a preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v skupine s pemetrexedom oproti skupine s placebom (n = 472, nezávisle hodnotená populácia, medián
3,9 mesiacov resp. 2,6 mesiaca) (pomer rizík = 0,64, 95 % CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Nezávislé
hodnotenie pacientskych skenov potvrdilo závery hodnotenia PFS zo strany skúšajúcich. U randomizovaných pacientov, podľa meraní od začiatku indukčnej liečby prvej línie pemetrexedom s cisplatinou, bol podľa hodnotení skúšajúcich medián PFS 6,9 mesiaca v skupine s pemetrexedom a 5,6 mesiaca v skupine s placebom (pomer rizík = 0,59; 95 % CI = 0,47-0,74).
Liečba pemetrexedom, následne po indukčnej liečbe pemetrexedom a cisplatinou (4 cykly), bola štatisticky lepšia než s placebom pre OS (medián 13,9 mesiacov oproti 11,0 mesiacom, pomer rizík =
0,78; 98 % CI = 0,64 – 0,96; p = 0,0195). V čase tejto konečnej analýzy prežitia bolo nažive alebo sa
stratilo z pozorovania 28,7 % pacientov v skupine s pemetrexedom oproti 21,7 % v skupine s
placebom. Relatívna liečebná efektivita pemetrexedu bola vnútorne konzistentná medzi podskupinami (vrátane štádia ochorenia, odpovede na indukčnú liečbu, ECOG PS, fajčiarskeho stavu, pohlavia , histológie a veku) a podobná k tej, ktorá bola pozorovaná v neupravených analýzach OS a PFS. 1- ročné a 2- ročné prežívanie u pacientov užívajúcich pemetrexed bolo 58 % a 32 % oproti 45 % a 21 % u pacientov s placebom. Medián OS od začiatku prvolíniovej indukčnej liečby s pemetrexedom a cisplatinou bol 16,9 mesiacov u pacientov v skupine s pemetrexedom oproti 14,0 mesiacov v skupine s placebom (pomer 19 rizík = 0,78; 95 % CI = 0,64 – 0,96). Percento pacientov, ktorí po ukončení
štúdie pokračovali v liečbe bolo 64,3 % pre pemetrexed a 71,7 % pre placebo.
PARAMOUNT: Kaplanova Meierova krivka doby prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežitia (Overall Survival) OS u pacientov s NSCLC iného histologického typu ako prevažne skvamóznych buniek, pokračujúcich v udržiavacej liečbe pametrexedom alebo placebom (merané od randomizácie)
Bezpečnostné profily udržiavacej liečby pemetrexedom z dvoch klinických štúdií JMEN a
PARAMOUNT boli podobné.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim pemetrexed vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v súlade so schválenou indikáciou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po podaní lieku v monoterapii boli hodnotené u 426 pacientov s rozličnými malígnymi solídnymi tumormi v dávkach od 0,2 do 838 mg/m2 podaných v infúzii počas 10 minút. Distribučný objem pemetrexedu v ustálenom stave je 9 l/m2. Štúdie in vitro ukazujú, že približne 81 % pemetrexedu sa viaže na plazmatické proteíny. Táto väzba nebola výrazne ovplyvnená rôznymi stupňami renálneho poškodenia. Pemetrexed sa podrobuje v obmedzenej miere pečeňovému metabolizmu. Pemetrexed je primárne eliminovaný močom, pričom 70 % až 90 % dávky sa vylúči močom v nezmenenej forme v priebehu prvých 24 hodín od podania. Štúdie in vitro naznačujú, že pemetrexed sa aktívne vylučuje pomocou OAT3 (organického aniónového transportéra
3). Celkový systémový klírens pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminačný polčas plazmy je 3,5 hodín, u pacientov s normálnou obličkovou funkciou (klírens kreatinínu 90 ml/min). Variabilita v klírense medzi pacientmi je mierna, a to 19,3 %. Celková systémová expozícia pemetrexedu (AUC)
a maximálna plazmatická koncentrácia sa proporcionálne zvyšujú s dávkou. Farmakokinetika
pemetrexedu je rovnaká aj po viacerých liečebných cykloch.
Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nie sú ovplyvnené súčasným podávaním cisplatiny. Suplementácia perorálnou kyselinou listovou a intramuskulárnym vitamínom B12 neovplyvňujú farmakokinetiku pemetrexedu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Podanie pemetrexedu gravidným myšiam viedlo k zníženiu schopnosti vývoja plodu, zníženiu hmotnosti plodu, nekompletnej osifikácii niektorých kostných štruktúr, k rázštepu podnebia.
Podanie pemetrexedu samcom myší viedlo k reprodukčnej toxicite charakterizovanej redukciou výskytu fertility a testikulárnou atrofiou. V 9-mesačnej štúdii s použitím intravenóznej bolusovej injekcie vykonanej na bígloch bol pozorovaný testikulárny nález (degenerácia/nekróza semenotvorného epitelu). To naznačuje, že pemetrexed môže poškodiť mužskú fertilitu. Ženská fertilita nebola skúmaná.
Pemetrexed nebol mutagénny v in vitro chromozomálnom aberačnom teste u ovariálnych buniek čínskych škrečkov, ani v Amesovom teste. V mikronukleárnom teste in vivo u myší bolo zistené, že pemetrexed je klastogénny.
Štúdie hodnotiace karcinogénny potenciál pemetrexedu neboli vykonané.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
hydroxypropylbetadex
kyselina chlorovodíková, (E507) (na úpravu pH)
trometamol (na úpravu pH)
voda na injekcie
6.2 Inkompatibility
Pemetrexed je fyzikálne inkompatibilný s rozpúšťadlami obsahujúcimi vápnik, vrátane laktátového Ringerovho roztoku a Ringerovho roztoku. Nevykonali sa štúdie na iné kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Pemetrexed Fresenius Kabi obsahuje trometamol ako pomocnú látku. Trometamol nie je kompatibilný s cisplatinou, čo má za následok degradáciu cisplatiny. Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi. Intravenózne súpravy sa majú prepláchnuť po podaní Pemetrexedu Fresenius Kabi.
6.3 Čas použiteľnosti
Neotvorenáinjekčnáliekovka
2 roky
Rekonštituovanéainfúzne roztoky
Ak je liek pripravovaný podľa návodu, rekonštituované a infúzne roztoky Pemetrexed Fresenius Kabi neobsahujú žiadne antimikrobiálne ochranné látky. Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaných roztokov pemetrexedu bola preukázaná po dob počas 24 hodín pri uchovávaní v chlade pri chladničkovej teplote.
Chemická a fyzikálna stabilita infúzneho roztoku pemetrexedu bola preukázaná počas 21 dní pri chladničkovej teplote a 7 dní pri izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný užívateľ, liek v tomto prípade nemá byť uchovávaný dlhšie ako 24 hodín pri teplote od 2 °C do 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonávalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neotvorená liekovka
Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte vo vonkajšej škatuľke na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Pemetrexed Fresenius Kabi 100 mg/4 ml infúzny koncentrát
Sklenená injekčná liekovka typu I, z priehľadného bezfarebného skla, uzatvorená s 20 mm chlórbutylovou gumenou zátkou a utesnená zeleným vyklápacím hliníkovým viečkom, obsahujúca
4 ml koncentrátu. Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.
Pemetrexed Fresenius Kabi 500 mg/20 ml infúzny koncentrát
Sklenená injekčná liekovka typu I, z priehľadného bezfarebného skla, uzatvorená s 20 mm chlórbutylovou gumenou zátkou a utesnená zeleným vyklápacím hliníkovým viečkom, obsahujúca
20 ml koncentrátu. Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.
Pemetrexed Fresenius Kabi 1000 mg/40 ml infúzny koncentrát
Sklenená injekčná liekovka typu I, z priehľadného bezfarebného skla, uzatvorená s 20 mm chlórbutylovou gumenou zátkou a utesnená zeleným vyklápacím hliníkovým viečkom obsahujúca
40 ml koncentrátu. Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
- Počas rekonštitúcie a pri následnom riedení pemetrexedu na podanie intravenóznej infúzie použite aseptickú techniku.
- Vypočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek s Pemetrexedom Fresenius Kabi.
- Príslušný objem rekonštituovaného roztoku pemetrexedu sa musí ďalej nariediť na 100 ml s 5 % intravenóznou infúziou glukózy a podať ako intravenózna infúzia počas 10 minút.
- Infúzne roztoky s pemetrexedom pripravené podľa vyššie uvedeného návodu sú kompatibilné s polyvinylchloridovými a polyolefínovými infúznymi setmi a infúznymi vakmi.
- Lieky na parenterálnu aplikáciu sa musia pred aplikáciou vizuálne kontrolovať na prítomnosť drobných častíc a zmenu farby. V prípade prítomnosti drobných častíc neaplikujte.
- Roztok pemetrexedu je určený len na jedno použitie. Všetok nepoužitý liek alebo odpad
vzniknutý z lieku má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Bezpečnostné opatrenia pri príprave a podávaní lieku
Tak, ako pri iných potenciálne toxických protinádorových liekoch, pri manipulácii a príprave infúznych roztokov pemetrexedu, je potrebná opatrnosť . Pri ich príprave sa odporúča použitie
rukavíc. Ak sa roztok dostane do kontaktu s kožou, ihneď dôkladne umyte kožu mydlom a vodou. Ak
sa roztok pemetrexedu dostane do kontaktu so sliznicami, prepláchnite sliznice dôkladne vodou.
Tehotné ženy nesmú prísť do kontaktu s cytostatickými liekmi. Pemetrexed nie je vezikancium. V prípade úniku pemetrexedu mimo žilu neexistuje špecifické antidotum. Bolo popísaných pár prípadov úniku pemetrexedu mimo žilu, ktoré hodnotiaci lekár nepovažoval za závažné. Únik lieku mimo žilu sa musí liečiť miestnymi štandardnými postupmi ako pri iných nevezikanciách.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else Kroner Strasse 1
613 52 Bad Homburg v.d.Höhe
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/16/1115/003
EU/1/16/1115/004
EU/1/16/1115/005
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 22 Júl 2016
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.ema.europa.eu.