PANTOPRAZOL KRKA 40 MG GASTROREZISTENTNÉ TABLETY tbl ent 28x40 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

dov indukovaných neselektívnymi nesteroidnými antiflogistikami (NSAIDs) u rizikových pacientov, ktorí potrebujú kontinuálnu terapiu NSAID.
Odporučená perorálna dávka je 1 gastrorezistentá tableta Pantoprazolu Krka 20 mg jedenkrát denne.

Osobitné skupiny pacientov

Deti mladšie ako 12 rokov
Pantoprazol Krka sa neodporúča používať u detí mladších ako 12 rokov, kvôli nedostatočným údajom pre túto vekovú skupinu.

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s vážnym poškodením funkcie pečene denná dávka nemá prekročiť 20 mg pantoprazolu (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, substituované benzimidazoly, sorbitol alebo na ktorúkoľvek inú pomocnú látku.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov s ťažkým poškodením pečene sa v priebehu liečby pantoprazolom majú pravidelne monitorovať hladiny pečeňových enzýmov, najmä pri dlhodobej liečbe. Ak hladiny pečeňových enzýmov stúpnu, liečba sa má ukončiť (pozri časť 4.2).

Súbežné podávanie s NSAIDs
Používanie Pantoprazolu Krka 20 mg v prevencii gastroduodenálnych vredov indukovaných NSAIDs sa má obmedziť na pacientov, u ktorých je potrebná kontinuálna liečba NSAIDs a je u nich zvýšené riziko vzniku gastrointestinálnych komplikácií. Zvýšené riziko sa odhaduje podľa individuálnych rizikových faktorov, napríklad vysoký vek (> 65 rokov), žalúdočný alebo dvanástnikový vred, alebo krvácanie v hornej časti gastrointestinálneho traktu v anamnéze.

Varovné príznaky
Keď sa objaví akýkoľvek varovný príznak (napr. výrazné, neúmyselné zníženie telesnej hmotnosti, opakované vracanie, dysfágia, vracanie krvi, anémia alebo krv v stolici) a je podozrenie na žalúdočný vred alebo je diagnostikovaný, má sa vylúčiť malignita, pretože liečba pantoprazolom môže oddialiť stanovenie diagnózy.

Ďalšie vyšetrenia je potrebné zvážiť, ak príznaky pretrvávajú napriek primeranej liečbe.

Súbežné podávanie atazanaviru
Súbežné podávanie atazanaviru s inhibítormi protónovej pumpy sa neodporúča (pozri časť 4.5). Ak sa kombinácia atazanaviru s inhibítormi protónovej pumpy považuje za nevyhnutnú, odporúča sa dôsledné klinické monitorovanie (napr. záťaž vírusom) v kombinácii pri zvyšovaní dávky atazanaviru na 400 mg so 100 mg ritornaviru. Denná dávka pantoprazolu 20 mg sa nemá prekročiť.

Vplyv na absorpciu vitamínu B₁₂
Pantoprazol, rovnako ako všetky lieky blokujúce žalúdočnú kyselinu, môže znížiť absorpciu vitamínu B₁₂ (kyanokobalamín) kvôli hypo- alebo achlórhydrii. Potrebné je to vziať do úvahy u kachektických pacientov alebo u pacientov s rizikovými faktormi, ktoré znižujú absorpciu vitamínu B₁₂ počas dlhodobej liečby alebo ak sa pozorujú príslušné klinické príznaky.

Dlhodobá liečba
Počas dlhodobej liečby, hlavne keď presahuje 1 rok, je potrebné pacientov pravidelne kontrolovať.

Gastrointestinálne infekcie zapríčinené baktériami
Dá sa predpokladať, že pantoprazol, rovnako ako všetky inhibítory protónovej pumpy (PPI), môže zvýšiť počet baktérií, ktoré sa normálne nachádzajú v hornom gastrointestinálnom trakte. Liečba Pantoprazolom Krka 20 mg môže viesť k mierne zvýšenému riziku gastrointestinálnych infekcií vyvolaných baktériami ako je Salmonella aCampylobacter.

Sorbitol
Pantoprazol Krka obsahuje sorbitol. Tento liek nemajú používať pacienti so zriedkavými dedičnými problémami s fruktózovou intoleranciou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv pantoprazolu na absorpciu iných liekov
Vzhľadom na výraznú a dlhotrvajúcu inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny môže pantoprazol znížiť absorpciu liekov, ktorých biologická dostupnosť závisí od pH v žalúdku, napr. niektorých azolových antimykotík ako je ketokonazol, itrakonazol, posakonazol a iných liekov, ako erlotinib.

Liečba HIV (atazanavir)
Súbežné podávanie atazanaviru a iných liekov proti HIV, ktorých absorpcia závisí od pH s inhibítormi protónovej pumpy môže mať za následok výrazné zníženie biologickej dostupnosti týchto liekov proti HIV, a teda mať dopad na ich účinnosť. Na základe toho sa súbežné podávanie inhibítorov protónovej pumpy s atanazavirom neodporúča (pozri časť 4.4).

Antikoagulanciá kumarínového typu (fenprokumón alebo warfarín)
Aj keď sa v klinických farmakokinetických štúdiách nepozorovali interakcie pri súbežnom podávaní fenoprokumónu alebo warfarínu, po uvedení lieku na trh sa v ojedinelých prípadoch zaznamenali zmeny v medzinárodnom normalizovanom pomere (International Normalized Ratio, INR). Na základe toho sa u pacientov, ktorí majú súbežnú antikoagulačnú liečbu antikoagulanciami kumarínového typu (napríklad fenoprokumón alebo warfarín), odporúča monitorovať protrombínový čas /INR po začatí, ukončení liečby alebo pri nepravidelnom užívaní pantoprazolu.

Štúdie iných interakcií
Pantoprazol sa extenzívne metabolizuje v pečeni enzýmovým systémom cytochrómu P450. Hlavnou metabolickou cestou je demetylácia systémom CYP2C19, inou metabolickou cestou je oxidácia systémom CYP3A4.
V štúdiách interakcií s inými liečivami metabolizovanými týmito cestami ako je karbamazepín, diazepam, glibenklamid, nifedipín a perorálne kontraceptíva obsahujúce levonorgestrel a etinylestradiol, sa však nezistili žiadne klinicky významné interakcie.

Výsledky štúdií mnohých interakcií dokazujú, že pantoprazol nemá vplyv na metabolizmus zlúčenín metabolizovaných systémom CYP1A2 (ako je kofeín, teofylín), CYP2C9 (ako je piroxikam, diklofenak, naproxen), CYP2D6 (ako je metoprolol), CYP2E1 (ako je etanol) ani neinterferuje s p‑glykoproteínom, ktorý je spojený s absorpciou digoxínu.

Nezistili sa žiadne interakcie so súbežne podávanými antacidami.

Interakčné štúdie sa vykonali pri súbežnom podávaní pantoprazolu s niektorými antibiotikami (klaritromycín, metronidazol, amoxicilín). Žiadne klinicky významné interakcie sa nezistili.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pantoprazolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Pantoprazol Krka sa môže užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia
V štúdiách na zvieratách sa preukázalo vylučovanie pantoprazolu do materského mlieka. Zaznamenané bolo aj vylučovanie do materského mlieka u žien. Pri rozhodnutí o pokračovaní/prerušení dojčenia alebo pokračovaní/prerušení liečby Pantoprazolom Krka je potrebné vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby Pantoprazolom Krka pre ženu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Môžu sa vyskytnúť nežiaduce reakcie ako závraty a poruchy videnia (pozri časť 4.8). Za týchto podmienok pacienti nesmú viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Dá sa predpokladať, že nežiaduce účinky sa vyskytnú u približne 5% pacientov. Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi účinkami je hnačka a bolesť hlavy, oba sa vyskytujú u približne 1% pacientov.

V tabuľke sú zaznamenané nežiaduce účinky usporiadané podľa nasledovného hodnotenia frekvencií výskytu:
veľmi časté (³1/10), časté (³1/100 až <1/10), menej časté (³1/1 000 až <1/100), zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
U všetkých nežiaducich účinkov, ktoré boli zaznamenané po uvedení lieku na trh nie je možné aplikovať žiadnu frekvenciu výskytu, preto sa uvádzajú ako „neznáma frekvencia“.

V každej skupine frekvencií sa nežiaduce účinky uvádzajú v klesajúcom poradí závažnosti.


Tabuľka1. Nežiaduce účinky pantoprazolu zaznamenané v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh.

Frekvencia Orgánový systém	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému			Trombocyto‑pénia; leukopénia
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť (vrátane anafylaktických reakcií a anafylaktického šoku)
Poruchy metabolizmu a výživy		Hyperlipidémie a zvýšenie hladiny lipidov (triglyceridy a cholesterol); zmeny hmotnosti		Hyponatrié-mia
Psychické poruchy	Poruchy spánku	Depresie (a všetky agravácie)	Dezorientácia (a všetky agravácie)	Halucinácie; zmätenosť (zvlášť u predispono-vaných pacientov ako aj agravácia týchto príznakov, ak už existujú)
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy; závraty
Poruchy oka		Poruchy videnia; zahmlené videnie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka; Nauzea /vracanie; Abdominálna distenzia a nadúvanie; Zápcha; Sucho v ústach; Bolesť brucha a diskomfort
Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšenie hladín pečeňových enzýmov (transaminázy, γ-GT)	Zvýšenie hladiny bilirubínu		Hepatocelu-lárne poškodenie; Žltačka; hepatocelu-lárne zlyhanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka /exantém/,erupcie, svrbenie	Žihľavka; angioedém		Stevensov-Johnsonov syndróm; Leyllov Syndróm; mnohopočet-ný erytém; Fotosenzitivi-ta
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojového tkaniva		Bolesť kĺbov; Bolesť svalov
Poruchy obličiek a močových ciest				Intersticiálna nefritída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Slabosť, únava, malátnosť	Zvýšenie telesnej teploty; periférny edém

4.9 Predávkovanie

Príznaky predávkovania u ľudí nie sú známe.
Systémové podanie až do 240 mg aplikované intravenózne dlhšie ako 2 minúty bolo dobre tolerované. Pantoprazol sa vo veľkom rozsahu viaže na proteíny, preto nie je ľahko dialyzovateľný.

Pri predávkovaní s klinickými príznakmi intoxikácie sa postupuje spôsobom obvyklým pri liečbe intoxikácií, nie sú odporučené žiadne špecifické terapeutické postupy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterpeutická skupina: inhibítory protónovej pumpy,
ATC kód: A02BC02.

Mechanizmus účinku
Pantoprazol je substituovaný benzimidazol, ktorý inhibuje sekréciu kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku špecifickým účinkom na protónové pumpy parietálnych buniek.

Pantoprazol konvertuje na aktívnu formu v kyslom prostredí parietálnych buniek, kde inhibuje enzým H⁺, K⁺-ATPázu, t.j. posledný stupeň produkcie kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku. Inhibícia závisí od dávky a pôsobí na bazálnu aj stimulovanú sekréciu. U väčšiny pacientov sa dosiahne ústup príznakov v priebehu 2 týždňov. Rovnako ako u iných inhibítorov protónovej pumpy a inhibítorov H₂ receptorov, liečba pantoprazolom má za následok redukciu kyslosti v žalúdku a úmerne s redukciou kyslosti vzostup hladiny gastrínu. Vzostup hladiny gastrínu je reverzibilný. Pretože pantoprazol sa viaže na enzým distálne k úrovni bunkového receptora, môže inhibovať sekréciu kyseliny chlorovodíkovej nezávisle od stimulácie inými látkami (acetylcholín, histamín, gastrín). Účinok je rovnaký pri podávaní lieku perorálne alebo intravenózne.

Hladiny gastrínu nalačno sa po aplikácii pantoprazolu zvyšujú. Pri krátkodobom užívaní väčšinou neprekračujú hornú hranicu referenčného rozpätia. Počas dlhodobej liečby sa hladina gastrínu väčšinou zdvojnásobuje. Nadmerné zvýšenie sa však vyskytuje iba v ojedinelých prípadoch. Dôsledkom toho sa u menšieho počtu pacientov počas dlhodobej liečby pozoruje mierne až stredné zvýšenie počtu špecifických endokrinných buniek (ECL) v žalúdku (jednoduchá adenomatoidná hyperplázia). Avšak podľa doposiaľ uskutočnených štúdií sa tvorba karcinoidných prekurzorov (atypická hyperplázia) alebo gastrických karcinoidov, ktoré sú popísané v štúdiách na zvieratách (časť 5.3) u ľudí nezistila.'

Podľa výsledkov štúdií na zvieratách, nemožno úplne vylúčiť vplyv dlhodobej liečby pantoprazolom v trvaní viac ako 1 rok na endokrinné parametre štítnej žľazy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Pantoprazol sa rýchlo absorbuje a maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne už po podaní jednorazovej perorálnej dávky 20 mg. Maximálna koncentrácia v sére 1‑1,5 μg/ml sa dosiahla približne 2,0‑2,5 hodiny po podaní a tieto hodnoty zostávajú konštantné po opakovanom podávaní.
Farmakokinetika sa nemení po jednorazovom alebo opakovanom podaní. Pri rozpätí dávok od 10 do 80 mg zostáva kinetika pantoprazolu v plazme lineárna po perorálnom aj po intravenóznom podaní.
Preukázalo sa, že absolútna biologická dostupnosť z tablety je okolo 77%. Súbežný príjem potravy nemá žiaden vplyv na AUC, maximálnu sérovú koncentráciu ani na biologickú dostupnosť. Súbežný príjem potravy má vplyv len na variabilitu času vstrebávania.

Distribúcia
Pantoprazol sa z 98% viaže na sérové bielkoviny. Distribučný objem je okolo 0,15 l/kg.

Eliminácia
Liečivo sa metabolizuje predovšetkým v pečeni. Hlavnou metabolickou cestou je demetylácia CYP2C19 s následnou sulfátovou konjugáciou, inou metabolickou cestou je oxidácia CYP3A4. Terminálny polčas je približne 1 hodina a klírens okolo 0,1 l/h/kg. Zaznamenaných je niekoľko prípadov so spomaleným vylučovaním. Vzhľadom na špecifickú väzbu pantoprazolu na protónové pumpy parietálnych buniek polčas vylučovania nekoreluje s oveľa dlhším trvaním účinku (inhibícia sekrécie kyseliny).
Vylučovanie obličkami je hlavnou cestou vylučovania (okolo 80 %) metabolitov pantoprazolu, zvyšok sa vylúči stolicou. Hlavným metabolitom v sére aj v moči je desmetylpantoprazol konjugovaný so sulfátom. Polčas hlavného metabolitu (približne 1,5 h) nie je dlhší ako polčas pantoprazolu.

Charakteristiky u pacientov/osobitných skupín pacientov
Približne 3% európskej populácie nemá funkčný CYP2C19 enzým, preto sa nazývajú pomaly metabolizujúci. U týchto jedincov metabolizmus pantoprazolu pravdepodobne katalyzuje hlavne CYP3A4. Po jednorazovom podaní 40 mg pantoprazolu stredná plocha pod krivkou vyjadrujúcou vzťah plazmatická koncentrácia-čas bola približne 6 násobne vyššia u pomaly metabolizujúcich ako u jedincov s funkčným CYP2C19 enzýmom (extenzívne metabolizujúci). Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia bola vyššia o približne 60%. Tieto zistenia nemajú žiaden dopad na dávkovanie pantoprazolu.

U pacientov so zníženou funkciou obličiek nie je potrebná redukcia dávky (vrátane dialyzovaných pacientov). Tak ako u zdravých pacientov je polčas pantoprazolu krátky. Len veľmi malé množstvo pantoprazolu je dialyzovateľné. Hoci má hlavný metabolit mierne predĺžený polčas (2‑3 hod), vylučovanie je relatívne rýchle a nedochádza ku kumulácii.
Napriek tomu, že u pacientov s cirhózou pečene (triedy A a B podľa Childa) sa hodnoty polčasu zvyšujú na 3‑6 hodín a hodnoty AUC sa zvyšujú faktorom 3‑5, maximálna sérová koncentrácia sa zvýši iba nepatrne faktorom 1,3 v porovnaní so zdravými jedincami.

Mierne zvýšenie AUC a C_max u starších pacientov v porovnaní s mladšími tiež nie je klinicky významné.

Deti
Po aplikácii jednorazovej dávky 20 alebo 40 mg pantoprazolu deťom vo veku 5‑16 rokov boli hodnoty AUC a C_max v rozsahu zodpovedajúcom hodnotám u dospelých.
Po aplikácii jednorazovej i.v. dávky pantoprazolu 0,8 alebo 1,6 mg/kg deťom vo veku 2‑16 rokov nebol signifikantný vzťah medzi klírensom pantoprazolu a vekom alebo hmotnosťou. AUC a distribučný objem boli v rozsahu zodpovedajúcom údajom u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V dvojročných štúdiách kancerogenity na potkanoch sa zistili neuroendokrinné neoplazmy. Okrem toho boli v jednej štúdii zaznamenané papilómy zo skvamóznych buniek v oblasti ústia pažeráka potkanov. Mechanizmus vedúci k tvorbe gastrických karcinoidov substituovaných benzimidazolmi sa dôkladne preskúmal a dovoľuje záver, že ide o sekundárnu reakciu na veľmi vysoké hladiny gastrínu v sére, ktoré sa vyskytovali u potkanov počas dlhodobej liečby vysokými dávkami. V dvojročných štúdiách na hlodavcoch sa pozoroval zvýšený počet nádorov pečene u potkanov a u myších samičiek, čo sa interpretovalo ako dôsledok vysokej miery metabolizácie pantoprazolu v pečeni.

Nepatrné zvýšenie neoplastických zmien štítnej žľazy sa zaznamenalo v skupine potkanov, ktorým boli podané najvyššie dávky (200 mg/kg). Výskyt týchto neoplaziem súvisí so zmenami vyvolanými pantoprazolom pri odbúravaní tyroxínu v pečeni potkanov. Vzhľadom na to, že terapeutická dávka u človeka je nízka, neočakávajú sa žiadne škodlivé účinky na štítnu žľazu.

V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa zaznamenali príznaky miernej fetotoxicity pri dávkach vyšších ako 5 mg/kg.
Štúdie nepreukázali zhoršenú plodnosť alebo teratogénne účinky.
Prestup pantoprazolu placentou sa skúmal u potkanov, pričom sa zistilo, že sa zvyšuje pokračujúcou gestáciou. V dôsledku toho je koncentrácia pantoprazolu v plode krátko pred pôrodom zvýšená.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
Manitol
Krospovidón (typ B)
Uhličitan sodný bezvodý
Sorbitol (E420)
Kalciumstearát

Obalová vrstva:
Hypromelóza
Povidón (K25)
Oxid titaničitý (E171)
Oxid železitý žltý (E172)
Propylénglykol
Kopolymér MA/EA
Nátriumlaurylsulfát
Polysorbát 80
Makrogol 6000
Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.
HDPE obal:
Čas použiteľnosti po prvom otvorení je 3 mesiace.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistrové balenie: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
HDPE obal: Obal uchovávajte pevne uzavretý na ochranu pred vlhkosťou.


6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrový obal (OPA/Al/PVC film a Al fólia) v papierovej škatuľke.
Veľkosť balenia: 7, 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 100, 100x1, 112 alebo 140 gastrorezistentných tabliet.

HDPE obal so silika gelovým vysušovadlom v bezpečnostnom PP uzávere so závitom.
Veľkosť balenia: 250 gastrorezistentných tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z liekov má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Krka, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

09/0001/12-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU