opioidné analgetiká
Pri prechode z opioidov na PALEXIU retard a výbere počiatočnej dávky sa má vziať do úvahy povaha predošlého lieku, jeho podávanie a jeho priemerná denná dávka. Vyššie úvodné dávky PALEXIE retard môžu byť potrebné u pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú opioidy, v porovnaní s pacientmi, ktorí neužívajú opioidy pred začatím liečby PALEXIOU retard.

Titrácia a udržiavacia liečba
Po začatí liečby sa má dávka individuálne titrovať pod starostlivým dohľadom ošetrujúceho lekára až na úroveň, ktorá poskytuje adekvátnu analgéziu pri minimálnych nežiaducich účinkoch. Skúsenosti z klinických skúšaní preukázali, že na dosiahnutie adekvátnej kontroly je u väčšiny pacientov vhodný titračný režim, pri ktorom sa zvyšuje dávka tapentadolu každé 3 dni o jednu 50 mg tabletu tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním dvakrát denne. Pri úpravách dávky na dosiahnutie individuálnych požiadaviek pacienta možno použiť aj 25 mg tablety tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním.

Celkové denné dávky PALEXIE retard vyššie ako 500 mg tapentadolu sa neštudovali, a preto sa neodporúčajú.

Vysadenie liečby
Po náhlom vysadení liečby tapentadolom sa môžu objaviť príznaky z vysadenia (pozri časť 4.8). U pacientov, u ktorých sa nevyžaduje ďalšia liečba tapentadolom, sa odporúča postupne znižovať dávku, aby sa predišlo výskytu príznakov z vysadenia.

Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa účinnosť PALEXIE retard v kontrolovaných klinických štúdiách neskúmala, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Poškodenie funkciepečene
U pacientov s miernym poškodením funkcie pečene sa úprava dávkovania nevyžaduje (pozri časť 5.2). PALEXIA retard sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Liečba týchto pacientov sa má začať s najnižšou dostupnou dávkou, t.j. s jednou 25 mg prípadne 50 mg tabletou tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním a nemá sa podávať častejšie než jedenkrát za 24 hodín. Na začiatku liečby sa neodporúča denná dávka vyššia ako jedna 50 mg tableta tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním. Pri ďalšej liečbe sa má prihliadať na udržanie analgetického účinku pri prijateľnej znášanlivosti (pozri časti 4.4 a 5.2).
PALEXIA retard sa neštudovala u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene, a preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časť 4.4 a 5.2).

Starší ľudia (osoby vo veku 65 rokov a staršie)
Vo všeobecnosti sa u starších ľudí nevyžaduje úprava dávkovania. U starších ľudí je však vyššia pravdepodobnosť zníženia renálnych a hepatálnych funkcií, a preto sa odporúča venovať pozornosť výberu dávky (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť PALEXIE retard u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nie je stanovená. Použitie PALEXIE retard sa preto v tejto populácii neodporúča.

Spôsob podávania
PALEXIA retard sa má kvôli zabezpečeniu predĺženého uvoľňovania užívať vcelku, nemá sa deliť ani žuvať. PALEXIA retard sa má zapiť dostatočným množstvom tekutiny.
PALEXIA retard sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

PALEXIA retard je kontraindikovaná
· u pacientov s precitlivenosťou na tapentadol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· v situáciách, keď sú kontraindikované liečivá s agonistickou aktivitou na μ-opioidných receptoroch, t.j. u pacientov so signifikantnou respiračnou depresiou (pri nemonitorovaných lôžkach alebo pri absencii resuscitačného vybavenia) a u pacientov s akútnou alebo ťažkou bronchiálnou astmou alebo hyperkapniou
· u každého pacienta, ktorý má alebo je podozrenie, že má paralytický ileus
· u pacientov s akútnou intoxikáciou alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami alebo psychotropnými liekmi (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Možnosť zneužívania a syndróm závislosti/návyku
Pri PALEXII retard existuje možnosť zneužitia a závislosti. Je potrebné to zohľadniť pri predpisovaní alebo vydávaní PALEXIE retard v situáciách, keď je obava zo zvýšeného rizika nesprávneho použitia, zneužitia, závislosti alebo nedodržania pokynov na používanie.
U všetkých pacientov liečených liečivami, ktoré majú agonistickú aktivitu na μ-opioidných receptoroch sa majú starostlivo sledovať známky zneužitia alebo závislosti.

Respiračná depresia
Pri vysokých dávkach alebo u pacientov citlivých na agonistov μ-opioidných receptorov môže PALEXIA retard vyvolať od dávky závislú respiračnú depresiu. Preto sa má PALEXIA retard podávať s obozretnosťou u pacientov s poškodenými respiračnými funkciami. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie alternatívnych analgetík nepôsobiacich ako agonisty μ-opioidných receptorov a PALEXIA retard sa u týchto pacientov má použiť len pod starostlivým lekárskym dohľadom a v najnižšej účinnej dávke. Ak dôjde k respiračnej depresii, lieči sa ako každá iná agonistami μ-opioidných receptorov indukovaná respiračná depresia (pozri časť 4.9).

Poranenie hlavy a zvýšený intrakraniálny tlak
PALEXIA retard sa nemá používať u pacientov, ktorí môžu byť obzvlášť citliví na intrakraniálne účinky zadržiavania oxidu uhličitého, ako sú pacienti s potvrdeným zvýšeným intrakraniálnym tlakom, poruchami vedomia alebo v kóme. Analgetiká s agonistickým pôsobením na μ-opioidné receptory môžu maskovať klinický priebeh úrazu hlavy. PALEXIA retard sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poraneniami hlavy a nádormi mozgu.

Záchvaty
PALEXIA retard sa nehodnotila systematicky u pacientov s poruchami záchvatov, pretože títo pacienti boli z klinických skúšaní vylúčení. PALEXIA retard sa má opatrne predpisovať rovnako ako ostatné agonisty μ-opioidných receptorov u pacientov s ochorením záchvatov v anamnéze alebo za akýchkoľvek podmienok zvyšujúcich riziko záchvatov.

Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa účinnosť PALEXIE retard klinicky nehodnotila, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Poškodenie funkcie pečene
Pacienti s miernym a stredne ťažkým poškodením funkcie pečene vykazovali 2-krát, resp. 4,5-krát vyššiu systémovú expozíciu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. PALEXIA retard sa má obozretne používať u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2), najmä na začiatku liečby.
PALEXIA retard sa neštudovala u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Použitie pri ochoreniach pankreasu/biliárneho traktu
Liečivá pôsobiace ako agonisty μ-opioidných receptorov môžu vyvolať spazmus Oddiho sfinkteru.
U pacientov s ochorením biliárneho traktu vrátane akútnej pankreatitídy sa má PALEXIA retard používať s opatrnosťou.

Zmiešané agonisty/antagonisty opioidných receptorov
Pri kombinovanom podávaní PALEXIE retard so zmiešanými agonistami/antagonistami opioidných receptorov (ako je pentazocín, nalbufín) alebo parciálnymi agonistami opioidných μ –receptorov (ako je buprenorfín) je potrebné postupovať opatrne. Pacienti, ktorým sa dlhodobo podáva buprenorfín na liečbu závislosti od opioidov, majú byť v prípade, ak je u nich nutné z dôvodu liečby akútnej bolesti začať podávanie úplných agonistov μ – receptorov (ako je tapentadol), prestavení na alternatívnu liečbu (napr. s dočasným vysadením buprenorfínu). Hlásilo sa, že pri súčasnom podávaní s buprenorfínom je potrebné podávať vyššie dávky úplných agonistov μ –receptorov, a za týchto okolností je potrebné starostlivé sledovanie výskytu nežiaducich príhod, ako je útlm dýchania.

PALEXIA retard tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými ochoreniami, ako je intolerancia galaktózy, laponský deficit laktázy alebo glukózo-galaktózová malabsorpcia nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky, ako sú benzodiazepíny, barbituráty a opioidy (analgetiká, antitusiká a substitučné lieky) môžu zvýšiť riziko respiračnej depresie, ak sa užívajú v kombinácii s PALEXIOU retard. Lieky s tlmivým účinkom na CNS (napr. benzodiazepíny, antipsychotiká, H1-antihistaminiká, opioidy, alkohol) môžu zvýšiť sedatívny účinok tapentadolu a znížiť bdelosť. Pri plánovanej kombinovanej liečbe PALEXIOU retard s liekom spôsobujúcim respiračný útlm alebo útlm CNS sa má preto zvážiť zníženie dávky jedného alebo oboch liekov.

Zmiešané agonisty/antagonisty opioidných receptorov
Pri kombinovanom podávaní PALEXIE retard so zmiešanými agonistami/antagonistami opioidných μ – receptorov (ako je pentazocín, nalbufín) alebo parciálnymi agonistami opioidných μ –receptorov (ako je buprenorfín) je potrebné postupovať opatrne (pozri tiež časť 4.4).

V ojedinelých prípadoch sa hlásil výskyt sérotonínového syndrómu v dočasnej súvislosti s terapeutickým použitím tapentadolu v kombinácii so sérotonínergnými liekmi, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI). Príznaky sérotonínového syndrómu môžu byť napríklad zmätenosť, agitácia, horúčka, potenie, ataxia, hyperreflexia, myoklónia a hnačka. Vysadenie sérotonínergných liekov zvyčajne prináša rýchle zlepšenie. Liečba závisí od charakteru a závažnosti symptómov.

Tapentadol sa z organizmu vylučuje predovšetkým konjugáciou s kyselinou glukurónovou pomocou uridíndifosfáttransferázy (UGT), najmä jej izoforiem UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Súbežné podávanie so silným inhibítormi týchto izoenzýmov (napr. ketokonazol, flukonazol, kyselina meklofenamová) môže preto viesť k zvýšenej systémovej expozícii tapentadolu (pozri časť 5.2).
U pacientov liečených tapentadolom je potrebná zvýšená opatrnosť pri začatí alebo ukončení súbežne podávaných liekov so silným indukčným enzymatickým účinkom (napr. rifampicín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)), pretože to môže viesť k zníženiu účinnosti alebo k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov.
Liečba PALEXIOU retard sa neodporúča u pacientov, ktorí užívajú alebo počas posledných 14 dní užívali inhibítory monoaminooxidázy (IMAO) kvôli potenciálnym aditívnym účinkom na koncentrácie synaptického noradrenalínu, čo môže viesť k nežiaducim kardiovaskulárnym príhodám, ako je hypertenzná kríza.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
O použití u gravidných žien je dostupné len veľmi obmedzené množstvo údajov.
Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénne účinky. Pri dávkach vedúcich k nadmernej farmakologickej aktivite sa však pozoroval oneskorený vývoj a embryotoxicita (účinky na opioidné μ –receptory v CNS v dôsledku podania vyšších než terapeutických dávok). Pri koncentráciách zatiaľ nevyvolávajúcich nežiaduce účinky u matky sa však už zistili účinky na postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
PALEXIA retard sa má v gravidite používať len v prípade, ak potenciálny prínos prevyšuje nad potenciálnym rizikom pre plod.

Prvá doba pôrodná a pôrod
Účinok tapentadolu na priebeh pôrodu u ľudí nie je známy. Použitie PALEXIE retard u žien v čase pôrodu alebo tesne pred ním sa neodporúča. U novorodencov, ktorých matky užívali tapentadol, sa má sledovať prípadný útlm dýchania spôsobený agonistickou aktivitou tapentadolu na μ-opioidných receptoroch.

Laktácia
Nie sú dostupné žiadne informácie o tom, či sa tapentadol vylučuje do materského mlieka u ľudí. Závery štúdie s potkaními mláďatami kŕmenými samicami po podaní tapentadolu poukazujú na vylučovanie tapentadolu do mlieka (pozri časť 5.3). Nie je preto možné vylúčiť riziko pre dojčatá. PALEXIA retard sa nemá používať počas dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

PALEXIA retard môže nepriaznivo ovplyvniť funkcie centrálneho nervového systému (pozri časť 4.8), a preto môže mať významný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. To sa má očakávať najmä na začiatku liečby, pri akejkoľvek zmene dávkovania, a tiež v kombinácii s alkoholom alebo trankvilizérmi (pozri časť 4.4). Pacienti majú byť upozornení, či môžu viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných štúdiách s PALEXIOU retard sa u pacientov vyskytovali nežiaduce účinky prevažne miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie nežiaduce účinky postihovali gastrointestinálny a centrálny nervový systém (nauzea, závrat, zápcha, bolesť hlavy a somnolencia).

V nižšie uvedenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa zistili v klinických skúšaniach s PALEXIOU retard a zo skúseností po uvedení lieku na trh. Uvádzajú sa podľa druhu a frekvencie. Frekvencie výskytu sú definované ako veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno ich odhadnúť z dostupných údajov).

NEŽIADUCE REAKCIE
Triedy orgánových systémov	Frekvencia
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému			precitlivenosť na liek*
Poruchy metabolizmu a výživy		znížená chuť do jedla	úbytok telesnej hmotnosti
Psychické poruchy		úzkosť, depresívna nálada, poruchy spánku, nervozita, nepokoj	dezorientácia, stav zmätenosti, vzrušenie, poruchy vnímania, abnormálne sny, euforická nálada	závislosť od lieku, abnormálne myslenie
Poruchy nervového systému	závrat, somnolencia, bolesť hlavy	poruchy pozornosti, tras, mimovoľné svalové kontrakcie	znížený stupeň vedomia, poruchy pamäti, mentálne zhoršenie, synkopa, sedácia, porucha rovnováhy, dyzartria, hypoestézia, parestézia	kŕče, presynkopa, abnormálna koordinácia
Poruchy oka			poruchy zraku
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			zvýšenie srdcovej frekvencie, zníženie srdcovej frekvencie, palpitácie
Poruchy ciev		sčervenenie	zníženie krvného tlaku
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		dyspnoe		respiračná depresia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nauzea, zápcha	vracanie, hnačka, dyspepsia	abdominálny dyskomfort	porucha vyprázdňova-nia žalúdka
Poruchy kože a podkožného tkaniva		pruritus, nadmerné potenie, vyrážka	urtikária
Poruchy obličiek a močových ciest			problémy s močením, polakizúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			sexuálna dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		asténia, únava, pocit zmeny telesnej teploty, suchosť slizníc, edém	abstinenčný syndróm, pocity abnormálnosti, podráždenosť	pocity opitosti, pocity uvoľnenia
* Po uvedení lieku na trh sa hlásili zriedkavé prípady angioedému, anafylaxia a anafylaktický šok.

V klinických skúšaniach s PALEXIOU retard s expozíciou pacienta až do 1 roka sa po náhlom ukončení liečby preukázal malý výskyt abstinenčných príznakov a pokiaľ sa objavili, boli vo všeobecnosti klasifikované ako mierne. Napriek tomu majú byť lekári pozorní voči prejavom abstinenčných príznakov (pozri časť 4.2) a pri ich výskyte pacienta primerane liečiť.

Riziko samovražedných myšlienok a spáchaných samovrážd je vyššie u pacientov, ktorí majú chronickú bolesť. Okrem toho sa lieky s výrazným vplyvom na monoaminergný systém spájali so zvýšeným rizikom samovrážd u pacientov, ktorí mali depresie, najmä na začiatku liečby. Údaje o tapentadole z klinických skúšaní a z hlásení po uvedení lieku na trh neposkytujú dôkaz zvýšenia tohto rizika.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Skúsenosti s predávkovaním tapentadolom u ľudí sú veľmi obmedzené. Predklinické údaje naznačujú, že pri intoxikácii tapentadolom možno očakávať príznaky podobné tým, ktoré vyvolávajú ostatné centrálne pôsobiace analgetiká s agonistickým pôsobením na μ-opioidných receptoroch. V podstate tieto príznaky podľa klinického stavu zahŕňajú najmä miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až kómu, kŕče a útlm až zastavenie dýchania.

Manažment
Manažment predávkovania sa má koncentrovať na liečbu príznakov μ-opioidného agonizmu. Pri podozrení na predávkovanie tapentadolom sa má zásadná pozornosť venovať udržaniu priechodnosti dýchacích ciest a zavedeniu asistovanej alebo kontrolovanej ventilácie.
Čisté antagonisty opioidných receptorov, ako je naloxón, sú špecifickými antidotami pri útlme dýchania vyvolaného predávkovaním opioidmi. Respiračný útlm po predávkovaní môže trvať dlhšie ako účinok antagonistov opioidných receptorov. Podávanie antagonistov opioidných receptorov po predávkovaní opioidmi nenahrádza súvislé sledovanie priechodnosti dýchacích ciest, dýchania a obehu. Ak je odpoveď na antagonistu opioidných receptorov nedostatočná alebo je krátka, má sa podľa nariadení výrobcu lieku podať ďalšia dávka antagonistu (napr. naloxón).
Na elimináciu neabsorbovaného liečiva možno zvážiť gastrointestinálnu dekontamináciu.
O eliminácii neabsorbovaného liečiva z gastrointestinálneho traktu aktívnym uhlím alebo výplachom žalúdka možno uvažovať do 2 hodín od požitia. Pred pokusom o výplach žalúdka je potrebné venovať pozornosť zaisteniu priechodnosti dýchacích ciest.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, opioidy, iné opioidy
ATC kód: N02AX06

Tapentadol je silné analgetikum s agonistickým pôsobením na μ-opioidné receptory a s inhibičnými účinkami na spätné vychytávanie noradrenalínu. Tapentadol pôsobí analgeticky priamo bez farmakologicky aktívneho metabolitu.

Tapentadol preukázal účinnosť v predklinických modeloch nociceptívnej, neuropatickej, viscerálnej a zápalovej bolesti. Účinnosť bola overená v klinických skúšaniach s tabletami tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním u pacientov so stavmi nemalígnej nociceptívnej a neuropatickej chronickej bolesti ako aj chronickej bolesti súvisiacej s tumormi. Štúdie bolesti spôsobenej osteoartrózou a chronickou bolesťou v dolnej časti chrbta preukázali podobnú analgetickú účinnosť tapentadolu ako porovnávacieho silného opioidu. V štúdii s pacientmi s bolestivou diabetickou periférnou neuropatiou sa tapentadol odlišoval od placeba použitého ako komparátor.

Účinky na kardiovaskulárny systém: Pri podrobnom skúšaní QT intervalu u ľudí sa nepreukázal žiadny účinok terapeutických a supraterapeutických dávok tapentadolu na QT interval. Podobne tapentadol nemal relevantný účinok na ostatné parametre EKG (srdcová frekvencia, PR interval, dĺžka QRS, tvar T-vlny alebo U-vlny).

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s PALEXIOU retard vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri silnej chronickej bolesti (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).'

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Priemerná biologická dostupnosť je po podaní jednorazovej dávky PALEXIE retard (nalačno) kvôli rozsiahlemu metabolizmu prvého priechodu pečeňou približne 32 %. Maximálne koncentrácie tapentadolu v sére sú pozorované 3 až 6 hodín po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Od dávky závislé nárasty hodnôt AUC (najrelevantnejší parameter expozície pre liekové formy s predĺženým uvoľňovaním) sa pozorovali po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním v dávkach presahujúcich rozmedzie perorálnych terapeutických dávok.

Štúdie s opakovanými dávkami s dávkovacím rozmedzím dvakrát denne s použitím 86 mg až 172 mg tapentadolu vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním ukázali mieru kumulácie pre materskú látku približne o 1,5, ktorá je daná predovšetkým dávkovacím intervalom a zisteným polčasom rozpadu tapentadolu. Rovnovážne koncentrácie tapentadolu v sére sa dosiahnu na druhý deň liečby.

Vplyv jedla
Po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním po vysokokalorických raňajkách s vysokým obsahom tukov sa hodnoty AUC zvýšili o 8 % a C_max o 18 %. Toto zvýšenie spadá do normálnej interindividuálnej variability farmakokinetických parametrov tapentadolu, a preto sa nepovažuje za klinicky relevantné. PALEXIA retard sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia
Tapentadol sa v organizme rozsiahlo distribuuje. Po intravenóznom podaní je distribučný objem tapentadolu 540 +/- 98 l. Väzba na sérové proteíny je nízka, a to približne 20 %.

Metabolizmus
Tapentadol sa u ľudí rozsiahle metabolizuje. Metabolizuje sa asi 97 % pôvodného liečiva. Hlavnou cestou metabolizmu tapentadolu je konjugácia s kyselinou glukurónovou s tvorbou glukuronidov. Po perorálnom podaní sa asi 70 % dávky vylučuje močom vo forme konjugátov (55 % glukuronidov a
15 % sulfátu tapentadolu). Najdôležitejší enzým, ktorý sa zúčastňuje glukuronidácie, je uridíndifosfát-glukuronyltransferáza (UGT), najmä jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Celkom 3 % liečiva sa vylučujú močom v nezmenenej podobe. Okrem toho sa tapentadol metabolizuje na N-desmetyltapentadol (13 %) prostredníctvom CYP2C9 a CYP2C19 a na hydroxytapentadol (2 %) prostredníctvom CYP2D6 a tie sa potom ďalej metabolizujú konjugáciou. Metabolizmus liečiva prostredníctvom cytochrómu P450 má preto menšiu dôležitosť ako druhá fáza konjugácie.
Žiadny z metabolitov neprispieva k analgetickému účinku lieku.

Eliminácia
Tapentadol a jeho metabolity sa vylučujú takmer výhradne obličkami (99 %). Terminálny polčas je po perorálnom podaní v priemere 4 hodiny. Celkový klírens je 1530 +/- 177 ml/min.

Špeciálne skupiny pacientov
Starší ľudia
Priemerná expozícia (AUC) tapentadolu je u starších ľudí (vo veku 65 – 78 rokov) v porovnaní s mladými dospelými pacientmi (vo veku 19 – 43 rokov) podobná, v skupine starších ľudí sa v porovnaní s mladými dospelými pacientmi pozorovala o 16 % nižšia priemerná C_max.

Poškodenie obličiek
U pacientov s rôznym stupňom poškodenia renálnej funkcie (od normálnej funkcie až po jej ťažké poškodenie) bola AUC a C_max porovnateľná. So zvyšujúcim sa stupňom renálneho poškodenia sa naopak pozorovala narastajúca expozícia (AUC) tapentadol-O-glukuronidu. U pacientov s miernym, stredne ťažkým a ťažkým poškodením obličiek je AUC tapentadol-O-glukuronidu 1,5-krát, resp. 2,5- a 5,5-krát vyššia ako u pacientov s normálnou renálnou funkciou.

Poškodenie pečene
U pacientov s poškodením pečene viedlo podanie tapentadolu k vyšším expozíciám a sérovým hladinám tapentadolu ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Farmakokinetické parametre tapentadolu v skupine s miernym a stredne ťažkým poškodením pečene boli AUC 1,7, C_max 1,4 a t _1/2 1,2 v porovnaní s parametrami AUC 4,2, C_max 2,5 a t _1/2 1,4 v skupine s normálnou funkciou pečene. Stupeň tvorby tapentadol-O-glukuronidu bol nižší u pacientov s vyšším stupňom poškodenia pečene.

Farmakokinetické interakcie
Tapentadol sa metabolizuje najmä glukuronidáciou vo fáze II a len malé množstvo sa metabolizuje oxidáciou vo fáze I.
Keďže glukuronidácia je systém s vysokou kapacitou a nízkou afinitou, ktorý sa ľahko nepresýti ani v čase ochorenia a keďže terapeutické koncentrácie liečiva sú všeobecne nižšie ako koncentrácie potrebné pre prípadnú inhibíciu glukuronidácie, akékoľvek klinicky relevantné interakcie vyvolané fázou II metabolizmu nie sú pravdepodobné.
V klinických štúdiách farmakokinetických interakcií liečiv sa skúmal prípadný vplyv paracetamolu, naproxénu, kyseliny acetylsalicylovej a probenecidu na glukuronidáciu tapentadolu. V klinických štúdiách s naproxénom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) a s probenecidom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) sa preukázalo zvýšenie AUC tapentadolu o 17 %, resp. o 57 %. Celkovo sa v týchto štúdiách nepozoroval žiadny klinický relevantný účinok na sérové koncentrácie tapentadolu.
Okrem toho sa vykonali štúdie interakcií tapentadolu s metoklopramidom a omeprazolom pre zistenie prípadného vplyvu týchto liečiv na absorpciu tapentadolu. Tieto štúdie rovnako nepreukázali žiadne klinicky relevantné účinky na sérové koncentrácie tapentadolu.
Štúdie in vitro neodhalili žiadny potenciál tapentadolu inhibovať alebo indukovať enzýmy cytochrómu P450. Klinicky relevantné interakcie sprostredkované systémom cytochrómu P450 sú preto nepravdepodobné.

Väzba tapentadolu na plazmatické bielkoviny je nízka (približne 20 %). Preto je pravdepodobnosť výskytu farmakokinetických liekových interakcií v dôsledku substitúcie na väzbových miestach proteínov nízka.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Amesov test nepreukázal genotoxicitu tapentadolu u baktérií. Pri vyšetrení chromozomálneho poškodenia in vitro sa pozorovali nejednoznačné výsledky, avšak pri opakovanom teste boli výsledky jednoznačne negatívne. Pri testovaní tapentadolu až do maximálne tolerovanej dávky a pri použití dvoch výstupov, chromozómového poškodenia a neplánovanej syntézy DNA, nebol tapentadol genotoxický in vivo. Dlhodobé štúdie na zvieratách nepreukázali možné kancerogénne riziko relevantné pre ľudí.
Tapentadol nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov alebo samíc potkanov, ale pri vysokých dávkach bola znížená miera prežitia in utero. Nie je známe, či k tomu došlo prostredníctvom samca alebo samice. Tapentadol nepreukázal žiadne teratogénne účinky u potkanov a králikov po intravenóznej alebo subkutánnej expozícii, po podaní dávok vedúcich k nadmernej farmakologickej aktivite sa však pozoroval oneskorený vývoj a embryotoxicita. Po intravenóznej dávke sa u potkanov pozorovalo zníženie miery prežitia in utero. Tapentadol vyvolal zvýšenie mortality mláďat F₁ u potkanov po priamej expozícii prostredníctvom mlieka medzi 1. až 4. dňom po pôrode už v dávkach, ktoré nevyvolali toxicitu u matky. Nepozorovali sa žiadne účinky na neurologicko-behaviorálne parametre.
Vylučovanie do materského mlieka sa sledovalo u mláďat potkanov kŕmených samicami užívajúcimi tapentadol. Tapentadol a tapentadol-O-glukuronid pôsobil na mláďatá v závislosti od dávky. Z toho vyplýva, že sa tapentadol do mlieka vylučuje.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

[25 mg]:
Jadro tablety:
hypromelóza
mikrokryštalická celulóza
bezvodý koloidný oxid kremičitý
magnéziumstearát

Obal tablety:
hypromelóza
monohydrát laktózy
mastenec
makrogol 400
makrogol 6000
oxid titaničitý (E 171)
žltý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)
 
[50 mg]:
Jadro tablety:
hypromelóza
mikrokryštalická celulóza
bezvodý koloidný oxid kremičitý
magnéziumstearát

Obal tablety:
hypromelóza
monohydrát laktózy
mastenec
makrogol 6000
propylénglykol
oxid titaničitý (E 171)

[100 mg]:
Jadro tablety:
hypromelóza
mikrokryštalická celulóza
bezvodý koloidný oxid kremičitý
magnéziumstearát

Obal tablety:
hypromelóza
monohydrát laktózy
mastenec
makrogol 6000
propylénglykol
oxid titaničitý (E 171)
žltý oxid železitý (E 172)

[150 mg]:
Jadro tablety:
hypromelóza
mikrokryštalická celulóza
bezvodý koloidný oxid kremičitý
magnéziumstearát

Obal tablety:
hypromelóza
monohydrát laktózy
mastenec
makrogol 6000
propylénglykol
oxid titaničitý (E 171)
žltý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)

[200 mg]:
Jadro tablety:
hypromelóza
mikrokryštalická celulóza
bezvodý koloidný oxid kremičitý
magnéziumstearát

Obal tablety:
hypromelóza
monohydrát laktózy
mastenec
makrogol 6000
propylénglykol
oxid titaničitý (E 171)
žltý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172

[250 mg]:
Jadro tablety:
hypromelóza
mikrokryštalická celulóza
bezvodý koloidný oxid kremičitý
magnéziumstearát

Obal tablety:
hypromelóza
monohydrát laktózy
mastenec
makrogol 6000
propylénglykol
oxid titaničitý (E 171)
žltý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172
čierny oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

[25 mg]:
2 roky

[50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg]:
3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne požiadavky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

[25 mg]:
PVC/PVDC-hliníkové blistre
Balenia s obsahom 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

PVC/PVDC-hliníkové perforované blistre s jednotlivými dávkami
Balenia s obsahom 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

[50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg]:
PVC/PVDC-hliníkové/papierové/PET blistre
Balenia s obsahom 7, 10, 14, 20, 24, 28, 30, 40, 50, 54, 56, 60, 90, 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

PVC/PVDC-hliníkové/papierové/PET perforované blistre s jednotlivými dávkami:
Balenia s obsahom 10x1, 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 90x1, 100x1 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Grünenthal GmbH, Zieglerstr. 6, 52078 Aachen, Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

25 mg: 65/0225/12-S
50 mg: 65/0670/10-S
100 mg: 65/0671/10-S
150 mg: 65/0672/10-S
200 mg: 65/0673/10-S
250 mg: 65/0674/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

[25 mg]:
Dátum prvej registrácie:

[50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg]:
Dátum prvej registrácie: 12.10.2010

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2014