však nie sú potrebné
žiadne osobitné opatrenia.
Poškodenie pečene
OZURDEX sa neskúmal u pacientov s poškodením pečene, v tejto populácii však nie sú potrebné žiadne osobitné opatrenia.
Deti a dospievajúci
Použitie OZURDEXU sa netýka detí a dospievajúcich pri makulárnom edéme po oklúzii prítokovej žily sietnice (BRVO) alebo oklúzii stredovej žily sietnice (CRVO).
Spôsob podania
Jednorazový intravitreálny implantát s aplikátorom len na intravitreálne použitie. Každý aplikátor možno použiť len na liečbu jedného oka.
Podanie intravitreálnej injekcie sa má vykonať za riadených aseptických podmienok, ku ktorým patrí použitie sterilných rukavíc, sterilného rúška a sterilného očného spekula (alebo ekvivalentu).
Pred podaním a v deň podania injekcie sa má podať širokospektrálny topický mikrobicídny prostriedok. Pacientovi sa má poskytnúť primeraná lokálna anestézia. Zo škatule vyberte plastové vrecko a skontrolujte, či nie je poškodené (pozri časť 6.6). Plastové vrecko následne otvorte v sterilnom prostredí a aplikátor jemne položte na sterilnú misku. Z aplikátora opatrne odstráňte viečko. Aplikátor sa má použiť okamžite po otvorení plastového vrecka.
Aplikátor držte v jednej ruke a priamym potiahnutím z neho odstráňte bezpečnostný štítok. Tento štítok neprekrúcajte ani neohýbajte. Ihlu s úkosom smerujúcim od skléry zaveďte približne 1 mm do skléry a potom ju presmerujte k stredu oka do dutiny sklovca, kým sa silikónový lem nebude
nachádzať oproti spojivke. Pomaly stláčajte aktivačné tlačidlo, až kým nebudete počuť cvaknutie. Pred vytiahnutím aplikátora z oka skontrolujte, či je aktivačné tlačidlo úplne zatlačené a zaistené zarovno s povrchom aplikátora. Ihlu vyberte rovnakým smerom, akým vnikla do sklovca.
Bezprostredne po injikovaní OZURDEXU overte úspešnosť implantácie pomocou nepriamej oftalmoskopie v kvadrante injekcie. Vo veľkej väčšine prípadov je vizualizácia možná. V prípadoch, keď sa implantát nedá vizualizovať, vezmite kúsok sterilnej vaty a jemne zatlačte na miesto injekcie, aby sa implantát dostal do zorného uhla.
Pacienti sa po intravitreálnej injekcii majú i naďalej liečiť širokospektrálnym mikrobicídnym prostriedkom.
4.3 Kontraindikácie
OZURDEX je kontraindikovaný:
* pri precitlivenosti na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,
* pri aktívnej, či suspektnej okulárnej alebo periokulárnej infekcii, vrátane väčšiny vírusových ochorení rohovky a spojivky, ktoré zahŕňajú aktívnu epiteliálnu herpetickú keratitídu (dendritickú keratitídu), kravské kiahne, ovčie kiahne, mykobakteriálne infekcie a mykotické ochorenia,
* pri pokročilom glaukóme, ktorý nemožno primerane kontrolovať len liekmi.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Monitorovanie
Intravitreálna injekcia sa môže spájať s endoftalmitídou, vnútroočným zápalom, zvýšeným vnútroočným tlakom a odlúčením sietnice. Vždy sa musia dodržať správne postupy aseptického podania injekcie. Okrem toho je potrebné pacientov po podaní injekcie sledovať, aby bolo možné v prípade výskytu infekcie alebo zvýšeného vnútroočného tlaku začať včasnú liečbu. Sledovanie môže
zahŕňať kontrolu perfúzie hlavy zrakového nervu bezprostredne po podaní injekcie, tonometriu do
30 minút po podaní injekcie a biomikroskopiu v intervale od dvoch do siedmich dní po podaní injekcie.
Pacienti musia byť poučení, aby bezodkladne oznámili akékoľvek príznaky poukazujúce na endoftalmitídu alebo na niektorú z vyššie uvedených udalostí.
Nežiaduce reakcie
Použitie kortikosteroidov môže vyvolať posteriórnu subkapsulárnu kataraktu, glaukóm a môže viesť k sekundárnym očným infekciám.
V klinických štúdiách bola katarakta hlásená častejšie u pacientov s fakickou šošovkou, ktorým bola podaná druhá injekcia (pozri časť 4.8), z ktorých si len 1 pacient z 368 vyžadoval chirurgické odstránenie katarakty počas prvej liečby a 3 pacienti z 302 počas druhej liečby.
Ako sa predpokladá pri oftalmologickej liečbe steroidmi a intravitreálnymi injekciami, môže dôjsť k pozorovaniu zvýšeného vnútroočného tlaku (VOT). Medzi pacientmi, u ktorých došlo k zvýšeniu VOT o ? 10 mmHg od východiskovej hodnoty, sa najvyššie zvýšenie VOT prejavilo približne 60 dní
po podaní injekcie. Je pravdepodobnejšie, že zvýšenie VOT sa objaví u pacientov do 45 rokov. Z tohto dôvodu sa vyžaduje pravidelné sledovanie VOT a každý nárast sa po podaní injekcie musí príslušne podľa potreby liečiť.
Ostatné upozornenia a opatrenia pri používaní
Kortikosteroidy sa majú používať opatrne u pacientov s očným Herpesom simplex v anamnéze a nemajú sa používať pri aktívnom očnom Herpese simplex.
Bezpečnosť a účinnosť OZURDEXU podaného súbežne do oboch očí nebola skúmaná. Súbežné podanie do oboch očí sa preto neodporúča.
OZURDEX nebol skúmaný u afakických pacientov. U týchto pacientov sa má preto OZURDEX
používať opatrne.
OZURDEX sa neskúmal u pacientov s makulárnym edémom sekundárne k RVO s výraznou ischémiou sietnice. OZURDEX sa preto neodporúča.
Antikoagulačná liečba sa použila u 1,7 % pacientov, ktorým bol podaný OZURDEX. U týchto pacientov nie sú hlásené žiadne nežiaduce krvácavé účinky. Lieky proti agregácii krvných doštičiek, ako napríklad klopidogrel, sa počas klinických štúdií použili v istej fáze u viac ako 40 % pacientov. V klinických štúdiách boli u pacientov, ktorí dostávali lieky proti agregácii krvných doštičiek, hlásené krvácavé nežiaduce udalosti častejšie u pacientov, ktorým bola podaná injekcia OZURDEXU (27 %) v porovnaní s kontrolnou skupinou (20 %). Najčastejšou hlásenou krvácavou nežiaducou reakciou bola konjunktiválna hemorágia (24 %). OZURDEX sa má používať opatrne u pacientov užívajúcich antikoagulanciá a lieky proti agregácii krvných doštičiek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Systémová absorpcia je minimálna a nepredpokladajú sa žiadne interakcie.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Štúdie na zvieratách preukázali teratogénne účinky po topickom očnom podaní (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití intravitreálne podaného dexametazónu u gravidných žien. Dlhodobá systematická liečba glukokortikoidmi počas tehotenstva zvyšuje riziko vzniku vnútromaternicovej retardácie a adrenálnej nedostatočnosti u novorodenca. Preto, hoci sa preukázalo,
že systémová hladina dexametazónu je nízka, počas gravidity sa lokálna vnútroočná liečba
OZURDEXOM neodporúča, iba ak potencionálny prínos presahuje potencionálne riziko pre plod.
Laktácia
Dexametazón sa vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na cestu podania a výsledné systémové hladiny sa nepredpokladajú žiadne účinky na dieťa. Použitie OZURDEXU počas laktácie sa však neodporúča, ak to nie je bezpodmienečne nutné.
Fertilita
Nie sú dostupné žiadne údaje o fertilite.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pacienti môžu po zavedení OZURDEXU intravitreálnou injekciou pociťovať prechodne zhoršené videnie (pozri časť 4.8). Kým zhoršenie neustúpi, nesmú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
a) Klinická bezpečnosť OZURDEXU sa posudzovala v dvoch randomizovaných, dvojito maskovaných, simulovane kontrolovaných štúdiách fázy III u pacientov s makulárnym edémom po oklúzii stredovej žily sietnice alebo po oklúzii prítokovej žily sietnice. V týchto dvoch štúdiách fázy III bolo celkovo 427 pacientov náhodne pridelených na liečbu OZURDEXOM a
426 na simulovanú liečbu. Obdobie prvotnej liečby (do 180. dňa) ukončilo celkovo 401
pacientov (94 %) náhodne pridelených a liečených OZURDEXOM.
U celkovo 47,3 % pacientov sa vyskytla najmenej jedna nežiaduca reakcia. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u pacientov, ktorí dostali OZURDEX, boli zvýšený vnútroočný tlak (24,0 %) a konjunktiválna hemorágia (14,7 %).
Profil nežiaducich reakcií u pacientov s oklúziou BRVO bol podobný, ako u pacientov s oklúziou CRVO, hoci celková incidencia nežiaducich reakcií bola vyššia v podskupine pacientov s CRVO.
b) Počas dvoch klinických skúšok fázy III boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie považované za reakcie súvisiace s liečbou OZURDEXOM.
Veľmi časté (? 1/10), časté (?1/100 až <1/10), menej časté (?1/1 000 až <1/100), zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov databázy MedDRA v tabuľke 1. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie
Trieda orgánových systémovFrekvenciaNežiaduca reakciaPoruchy nervového systémuMenej častéBolesť hlavyPoruchy okaVeľmi častéZvýšený vnútroočný tlak, konjunktiválna hemorágia*ČastéOčná hypertenzia, odlúčenie sklovca, katarakta, subkapsulárna katarakta, hemorágia v sklovci*, poruchy zraku, opacity v sklovci* (vrátane zhlukov v sklovci), bolesť oka*, fotopsia*, konjunktiválny edém*, bunka prednej očnej komory*, konjunktiválna hyperémia*Menej častéTrhlina v sietnici*, sčervenanie prednej očnej komory** Nežiaduce reakcie považované skôr za reakcie súvisiace s podaním intravitreálnej injekcie ako
za reakcie súvisiace s dexametazónovým implantátom.
c) Zvýšený vnútroočný tlak (VOT) s implantátom OZURDEX dosiahol vrchol v 60. deň a do
180. dňa sa vrátil na východiskovú úroveň. Zvýšenie VOT si nevyžadovalo liečbu alebo bolo liečené dočasným používaním topických liekov na zníženie VOT. V období prvotnej liečby potrebovalo laserové alebo chirurgické zákroky na liečbu zvýšeného VOT v skúmanom oku
0,7 % (3/421) pacientov, ktorí dostali OZURDEX, v porovnaní s 0,2 % (1/423) pacientov, ktorí podstúpili simulovanú liečbu.
Profil nežiaducich reakcií u 341 pacientov analyzovaných po druhej injekcii OZURDEXU bol podobný profilu po prvej injekcii. U celkovo 54 % pacientov sa vyskytla najmenej jedna nežiaduca reakcia. Incidencia zvýšeného VOT (24,9 %) bola podobná incidencii pozorovanej po prvej injekcii a rovnako sa vrátila na východiskovú hodnotu do 180. dňa otvorenej fázy štúdie.
V porovnaní s prvými 6 mesiacmi bola celková incidencia katarakty vyššia po 1 roku.
4.9 Predávkovanie
Ak dôjde k predávkovaniu, má sa monitorovať a liečiť vnútroočný tlak, ak to ošetrujúci lekár uzná za potrebné.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologiká, antiflogistiká, ATC kód: S01BA01
Preukázalo sa, že dexametazón – silný kortikosteroid – tlmí zápal inhibovaním edému, ukladaním fibrínu, dilatáciou kapilár a migráciou fagocytov v protizápalovej reakcii. Cievny endotelový rastový faktor (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) je cytokín vyjadrený v zvýšených
koncentráciách v podmienkach makulárneho edému. Ide o silného činiteľa prispievajúceho k cievnej priepustnosti. Preukázalo sa, že kortikosteroidy inhibujú expresiu faktora VEGF. Kortikosteroidy okrem toho zabraňujú vyplaveniu prostaglandínov, z ktorých niektoré boli identifikované ako mediátory cystoidného makulárneho edému.
Účinnosť OZURDEXU bola hodnotená v dvoch multicentrických, dvojito maskovaných, randomizovaných, simulovane kontrolovaných, paralelných štúdiách identického plánu, ktorých sa zúčastnilo spolu 1 267 pacientov liečených implantátmi s dexametazónom v dávke 350 µg alebo
700 µg alebo simulovanou liečbou (štúdie 206207-008 a 206207-009). Celkovo 427 pacientov bolo
náhodne pridelených na liečbu OZURDEXOM, 414 dexametazónom v dávke 350 µg a 426
pacientov bolo pridelených na simulovanú liečbu.
Na základe zhrnutých analytických výsledkov, liečba implantátmi OZURDEX preukázala štatisticky vyšší výskyt osôb reagujúcich na liečbu, ktorý bol definovaný ako počet pacientov, ktorí v
porovnaní so simulovanou liečbou (p < 0,001) dosiahli zlepšenie najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) o ? 15 písmen od východiskovej hodnoty do 90 dní od injekcie jedného implantátu.
Podiel pacientov, ktorí dosiahli primárnu mieru účinnosti vyjadrenú zlepšením ostrosti BCVA o ? 15 písmen od východiskovej hodnoty po injikovaní jedného implantátu, je uvedený v tabuľke 2. Účinok liečby sa preukázal pri časovom bode prvého pozorovania v 30. deň. Maximálny účinok liečby bol pozorovaný v 60. deň a rozdiel vo výskyte osôb reagujúcich na liečbu bol v porovnaní so simulovanou liečbou štatisticky významný v prospech OZURDEXU, a to vo všetkých časových bodoch až po
90. deň od podania injekcie. V porovnaní so simulovanou liečbou pokračoval číselne vyšší podiel osôb reagujúcich na liečbu z hľadiska zlepšenia ostrosti BCVA o ? 15 písmen od východiskovej hodnoty u pacientov liečených OZURDEXOM aj v 180. deň.
Tabuľka 2. Podiel pacientov so zlepšením najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti o ? 15 písmen od východiskovej hodnoty v skúmanom oku (Zmiešané údaje, cieľová populácia)
a V porovnaní so simulovanou liečbou (p < 0,001) je podiel významne vyšší v prípade OZURDEXU
V porovnaní so simulovanou liečbou bola priemerná zmena z východiskovej ostrosti BCVA vo všetkých časových bodoch významne vyššia v prípade OZURDEXU.
'
V každej štúdii fázy III a zmiešanej analýze viacerých štúdií, čas potrebný na dosiahnutie zlepšenia ostrosti BCVA o ? 15 písmen (3 riadky) v kumulatívnych reakčných krivkách sa v porovnaní so simulovanou liečbou (p < 0,001) významne líšil v prípade OZURDEXU, keď pacienti liečení OZURDEXOM dosiahli skôr zlepšenie ostrosti BCVA o tri riadky ako pacienti, ktorí podstúpili simulovanú liečbu.
V súvislosti s prevenciou straty zraku OZURDEX numericky prekonal simulovanú liečbu, čo vidieť z nižšieho podielu pacientov, u ktorých došlo k zhoršeniu zraku o ? 15 písmen v skupine liečenej OZURDEXOM počas 6-mesačného hodnotiaceho obdobia.
V každej štúdii fázy III a zmiešanej analýze viacerých štúdií sa významne zmenšila hrúbka sietnice a priemerná zmena z východiskovej hodnoty bola v 90. deň pri porovnaní so simulovanou liečbou
(-95,0 mikrónov) (p < 0,001, zmiešané údaje) významne vyššia v prípade OZURDEXU
(-207,9 mikrónov). Účinok liečby hodnotený podľa ostrosti BCVA v 90. deň teda podporuje aj tento anatomický nález. Priemerné zmenšenie hrúbky sietnice (-119,3 mikrónov) do 180. dňa v porovnaní so simulovanou liečbou nebolo významné.
Pacienti, ktorí podľa optickej koherentnej tomografie (OCT) dosiahli ostrosť BCVA <84 ALEBO hrúbku sietnice > 250 mikrónov a podľa názoru skúmajúceho by liečba pre pacienta nepredstavovala riziko, boli oprávnení na liečbu OZURDEXOM v otvorenej fáze štúdie. 93 % z pacientov liečených v otvorenej fáze dostalo injekciu OZURDEXU v intervale 5 až 7 mesiacov od počiatočnej liečby.
Čo sa týka počiatočnej liečby, najvyššia reakcia sa pozorovala v 60. deň otvorenej fázy štúdie. Kumulatívne miery reakcie boli vyššie v priebehu otvorenej fázy štúdie u pacientov, ktorí dostali dve
po sebe idúce injekcie OZURDEXU, v porovnaní s pacientmi, ktorí v počiatočnej fáze nedostali injekciu OZURDEXU.
Podiel osôb reagujúcich na liečbu v každom časovom bode bol v porovnaní s prvou liečbou vždy vyšší po druhej liečbe. V porovnaní s pacientmi, ktorí dostali druhú injekciu OZURDEXU, odloženie liečby o 6 mesiacov vedie k nižšiemu podielu osôb reagujúcich na liečbu vo všetkých časových bodoch v otvorenej fáze štúdie.
Deti a dospievajúci
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdii pre OZURDEX s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich pre cievnu oklúziu sietnice. Pre informácie o použití u detí a dospievajúcich pozri časť 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Koncentrácie v plazme sa získali z podmnožiny 21 pacientov v dvoch 6-mesačných štúdiách účinnosti pred podaním dávky a v 7., 30., 60. a 90. deň po podaní intravitreálneho implantátu obsahujúceho
350 µg alebo 700 µg dexametazónu. Deväťdesiatpäť percent hodnôt koncentrácie dexametazónu v plazme v skupine s dávkou 350 µg a 86 % v skupine s dávkou 700 µg bolo pod spodným limitom kvantifikácie (0,05 ng/ml). Najvyššia koncentrácia v plazme vo výške 0,094 ng/ml bola pozorovaná u jedného pacienta zo skupiny s dávkou 700 µg. Súvislosť koncentrácie dexametazónu v plazme s vekom, telesnou hmotnosťou ani pohlavím pacientov nebola preukázaná.
V 6-mesačnej štúdii na opiciach po jednej intravitreálnej injekcii OZURDEXU bola maximálna koncentrácia dexametazónu v sklovcovom moku Cmax 100 ng/ml v 42. deň po podaní injekcie a
5,57 ng/ml v 91. deň. Dexametazón ostal detegovateľný v sklovci 6 mesiacov od podania injekcie.
Poradie koncentrácie dexametazónu bolo sietnica > dúhovka > vráskovcové teliesko > sklovcový mok
> komorový mok > plazma.
V štúdii metabolizmu in vitro po inkubácii [14C]-dexametazónu s tkanivami ľudskej rohovky, dúhovky – vráskovcového telieska, cievovky, sietnice, sklovcového moku a bielka po dobu 18 hodín neboli pozorované žiadne metabolity. To sa zhoduje s výsledkami zo štúdií o očnom metabolizme na králikoch a opiciach.
Dexametazón sa napokon metabolizuje na metabolity rozpustné v tukoch a vode, ktoré sa môžu vylúčiť žlčou a močom.
Matrica OZURDEXU sa pomaly jednoduchou hydrolýzou rozkladá na kyselinu mliečnu a kyselinu glykolovú a následne sa ďalej rozkladá na oxid uhličitý a vodu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri dávkach považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna dávka u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.
Pre OZURDEX nie sú k dispozícii žiadne údaje o mutagenite, karcinogenite, reprodukčnej toxicite ani vývinovej toxicite. Preukázalo sa, že po topickej očnej aplikácii je dexametazón teratogénny u myší a králikov.
Expozícia zdravého/neošetrovaného oka dexametazónu prostredníctvom kontralaterálnej difúzie bola pozorovaná u králikov po zavedení implantátu do zadného segmentu oka.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
* 50:50 poly D,L-laktid-ko-glykolid s koncom zakončeným esterom
* 50:50 poly D,L-laktid-ko-glykolid s koncom zakončeným kyselinou
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
1 balenie obsahuje:
1 sterilný implantovateľný tyčový implantát s rovnomerným uvoľňovaním obsahujúci
700 mikrogramov dexametazónu, umiestnený v ihle (z nehrdzavejúcej ocele) jednorazového aplikátora.
Aplikátor sa skladá z piestu (z nehrdzavejúcej ocele) v ihle, kde lem (silikónový) drží implantát na mieste. Piest sa ovláda páčkou na boku tela aplikátora. Ihla je chránená viečkom a páčka je chránená bezpečnostným štítkom.
Aplikátor obsahujúci implantát je zabalený v uzavretom plastovom vrecku obsahujúcom desikant.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
OZURDEX je určený len na jedno použitie.
Každý aplikátor možno použiť len na liečbu jedného oka.
Ak je uzáver plastového vrecka obsahujúceho aplikátor poškodený, aplikátor nepoužívajte. Aplikátor sa má použiť okamžite po otvorení plastového vrecka.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Allergan Pharmaceuticals Ireland
Castlebar Road, Co.Mayo Westport
Írsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu/.