OXYKODON/NALOXON MYLAN 5 MG/2,5 MG TABLETY S PREDĹŽENÝM UVOĽŇOVANÍM tbl plg 60x5 mg/2,5 mg (blis.Al/PVC/PE/PVDC)

kávať zhoršenie funkcie čriev.

Niektorí pacienti, ktorí užívajú Oxykodon/Naloxon Mylan podľa pravidelného časového rozvrhu, vyžadujú analgetiká s okamžitým uvoľňovaním ako „záchrannú“ liečbu pri prelomovej bolesti. Oxykodon/Naloxon Mylan je liek s predĺženým uvoľňovaním, preto nie je určený na liečbu prelomovej bolesti. Na liečbu prelomovej bolesti sa jedna dávka „záchrannej“ liečby má rovnať približne jednej šestine zodpovedajúcej dennej dávky oxykodóniumchloridu. Potreba viac ako dvoch dávok „záchrannej“ liečby denne je obvykle signálom, že je potrebné zvýšiť dávku Oxykodonu/Naloxonu Mylan. Toto zvýšenie sa má robiť postupne každé 1 až 2 dni po 5 mg/2,5 mg dvakrát denne, alebo v prípade nutnosti po 10 mg/5 mg oxykodóniumchloridu/naloxóniumchloridu až do dosiahnutia stabilnej dávky. Cieľom je stanoviť pacientovi špecifickú dávku podávanú dvakrát denne, ktorá si zachová dostatočný analgetický účinok a potreba „záchrannej“ liečby bude minimálna počas doby potrebnej na liečbu bolesti.

Oxykodon/Naloxon Mylan sa užíva v stanovenej dávke dvakrát denne podľa pevne určeného časového režimu. Kým väčšine pacientov vyhovuje symetrické podávanie lieku (rovnaká dávka ráno a večer) podľa pevného časového režimu (každých 12 hodín), u niektorých pacientov môže byť v závislosti od individuálnej bolesti vhodné asymetrické dávkovanie prispôsobené ich modelu bolesti. Všeobecne platí, že sa má zvoliť najnižšia účinná analgetická dávka.

Pri liečbe bolesti nenádorového pôvodu obvykle postačia dávky do 40 mg/20 mg oxykodóniumchloridu/naloxóniumchloridu, ale môžu byť potrebné aj vyššie dávky.

Trvanie liečby
Oxykodon/Naloxon Mylan sa nesmie podávať dlhšie, ako je to absolútne nevyhnutné. Ak je s ohľadom na povahu a závažnosť ochorenia potrebná dlhodobá liečba, je nutné dôsledné a pravidelné sledovanie na stanovenie, či a do akej miery je nevyhnutná ďalšia liečba.

Analgézia
Pokiaľ pacient už nepotrebuje ďalšiu liečbu opioidmi, odporúča sa dávku znižovať postupne (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Oxykodonu/Naloxonu Mylan u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. k dispozícii nie sú žiadne údaje.

Starší pacienti
Tak ako u mladších dospelých, dávka sa má upraviť podľa intenzity bolesti a citlivosti jednotlivého pacienta.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Klinická štúdia preukázala, že u pacientov s poruchou funkcie pečene sú plazmatické koncentrácie oxykodónu a naloxónu zvýšené. Koncentrácie naloxónu boli ovplyvnené vo väčšej miere ako v prípade oxykodónu (pozri časť 5.2). Klinický význam relatívne vysokej expozície naloxónu u pacientov s poruchou funkcie pečene nie je zatiaľ jasný. Pri podávaní Oxykodonu/Naloxonu Mylan pacientom s miernou poruchou funkcie pečene je nutná opatrnosť (pozri časť 4.4). Podobne je potrebná osobitná pozornosť u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene, ak sa zvažuje zvýšenie dávky. U pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene je podávanie Oxykodonu/Naloxonu Mylan kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Klinická štúdia preukázala, že u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú plazmatické koncentrácie oxykodónu a naloxónu zvýšené (pozri časť 5.2). Koncentrácie naloxónu boli ovplyvnené vo väčšej miere ako v prípade oxykodónu. Klinický význam relatívne vysokej expozície naloxónu nie je známy. Pri podávaní Oxykodonu/Naloxonu Mylan pacientom s poruchou funkcie obličiek je nutná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania
Perorálne použitie.

Oxykodonu/Naloxonu Mylan sa užíva v určených dávkach dvakrát denne podľa pevne stanoveného časového režimu.

Tablety s predĺženým uvoľňovaním sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla a zapíjajú sa dostatočným množstvom tekutiny.

Oxykodon/Naloxon Mylan 5 mg/2,5 mg
Oxykodon/Naloxon Mylan sa má prehltnúť celý s dostatočným množstvom tekutiny a nesmie sa deliť, lámať, rozhrýzť alebo drviť.

Oxykodon/Naloxon Mylan 10 mg/5 mg
Tabletu možno rozdeliť na rovnaké dávky. Oxykodon/Naloxon Mylan sa má prehltnúť s dostatočným množstvom tekutiny a nesmie sa lámať, rozhrýzť alebo drviť.

Oxykodon/Naloxon Mylan 20 mg/10 mg, 30 mg/15 mg a 40 mg/20 mg
Tabletu možno rozdeliť na rovnaké dávky. Oxykodon/Naloxon Mylan sa má prehltnúť s dostatočným množstvom tekutiny a nesmie sa lámať, rozhrýzť alebo drviť.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
· akákoľvek situácia, keď je užívanie opioidov kontraindikované,
· závažná respiračná depresia spojená s hypoxiou a/alebo hyperkapniou,
· závažná chronická obštrukčná choroba pľúc,
· cor pulmonale,
· závažná bronchiálna astma,
· paralytický ileus nevyvolaný opioidmi,
· stredne závažná až závažná porucha funkcie pečene.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Respiračná depresia
Hlavným rizikom účinku opioidov je respiračná depresia. Nutná je zvýšená opatrnosť pri podávaní Oxykodonu/Naloxonu Mylan starším a chorobou oslabeným pacientom, pacientom s paralytickým ileom spôsobeným opioidmi, pacientom so závažne zhoršenou funkciou pľúc, pacientom so spánkovým apnoe, s myxedémom, hypotyreoidizmom, Addisonovou chorobou (nedostatočnosť kôry nadobličiek), toxickou psychózou, cholelitiázou, hypertrofiou prostaty, alkoholizmom, delirium tremens, pankreatitídou, hypotenziou, hypertenziou, existujúcim kardiovaskulárnym ochorením, poranením hlavy (vzhľadom na riziko zvýšenia intrakraniálneho tlaku), epileptickými poruchami alebo predispozíciou ku kŕčom alebo pacientom, ktorí užívajú inhibítory MAO.

Pacienti s poruchou funkcie pečene alebo obličiek
Opatrnosť je nutná aj pri podávaní Oxykodonu/Naloxonu Mylan pacientom s miernou poruchou funkcie pečene alebo obličiek. Obzvlášť starostlivé sledovanie je nutné u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

Hnačka
Výskyt hnačiek sa môže považovať za možný dôsledok naloxónu.

Dlhodobá liečba
U pacientov dlhodobo liečených vyššími dávkami opioidov môže prechod na Oxykodon/Naloxon Mylan spočiatku vyvolať abstinenčné príznaky. Takíto pacienti vyžadujú zvýšenú pozornosť.

Oxykodon/Naloxon Mylan nie je vhodný na liečbu abstinenčných príznakov.

Počas dlhodobého podávania sa môže u pacienta vyvinúť tolerancia na liek a pacient bude potrebovať vyššiu dávku lieku na udržanie požadovaného účinku. Dlhodobé podávanie Oxykodon/Naloxon Mylan môže viesť k fyzickej závislosti. Okamžité prerušenie liečby sa môže prejaviť abstinenčnými príznakmi. Pokiaľ liečba Oxykodon/Naloxon Mylan už nie je potrebná, je nutné znižovať denné dávky lieku postupne, aby sa predišlo výskytu abstinenčného syndrómu (pozri časť 4.2).

Psychická závislosť (návyk)
Existuje potenciálne riziko vzniku psychickej závislosti (návyku) od opioidných analgetík, vrátane Oxykodonu/Naloxonu Mylan. Oxykodon/Naloxon Mylan sa musí používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov s predchádzajúcou anamnézou závislosti od alkoholu a drog. Samotný oxykodón má podobný profil zneužitia ako ostatné silné agonistické opioidy.

Z dôvodu možného porušenia vlastností predĺženého uvoľňovania tabliet s predĺženým uvoľňovaním, sa tablety s predĺženým uvoľňovaním nesmú lámať, rozhrýzť alebo drviť. Lámanie, rozhryzenie alebo drvenie tabliet s predĺženým uvoľňovaním pred požitím vedie k rýchlejšiemu uvoľneniu a absorpcii liečiv s potenciálne smrteľnou dávkou oxykodónu (pozri časť 4.9).

Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho nástupu spánku, sa musia zdržať vedenia vozidiel alebo obsluhy strojov. Ďalej je potrebné zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Vzhľadom na možné zosilnené účinky je nutná opatrnosť v prípadoch, keď pacienti užívajú iné sedatívne lieky v kombinácii s Oxykodonom/Naloxonom Mylan (pozri časti 4.5 a 4.7).

Alkohol
Súbežné používanie alkoholu a Oxykodonu/Naloxonu Mylan môže zvýšiť nežiaduce účinky Oxykodonu/Naloxonu Mylan; súbežnému používaniu sa treba vyhýbať.

Pediatrická populácia
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o bezpečnosti a účinku oxykodóniumchloridu/naloxóniumchloridu u detí a dospievajúcich do veku 18 rokov. z tohto dôvodu sa užívanie u detí a dospievajúcich do 18 rokov neodporúča.

Nádorové ochorenie
Neexistujú klinické skúsenosti u pacientov s nádorovým ochorením v spojení s peritoneálnou karcinomatózou alebo subokluzívnym syndrómom v pokročilých štádiách nádorového ochorenia tráviaceho traktu a panvy. Užívanie Oxykodonu/Naloxonu Mylan sa preto takýmto pacientom neodporúča.

Operácia
Užívanie Oxykodonu/Naloxonu Mylan predoperačne alebo počas prvých 12-24 hodín po operácii sa neodporúča. Presné načasovanie a opätovné začatie pooperačnej liečby Oxykodonom/Naloxonom Mylan je založené na posúdení rizík a prínosu každého jednotlivého pacienta a závisí od typu a rozsahu chirurgického zákroku, zvolenej anestézie, ďalšej liečby a individuálneho stavu pacienta.

Zneužívanie lieku (abúzus)
Akékoľvek zneužitie Oxykodonu/Naloxonu Mylan drogovo závislými sa neodporúča.

Ak sa Oxykodon/Naloxon Mylan zneužije parenterálne, intranazálne alebo perorálne osobami závislými od agonistov opioidných receptorov ako je heroín, morfín alebo metadón, dá sa očakávať, že sa dostavia výrazné abstinenčné príznaky – z dôvodu antagonistických vlastností naloxónu na opioidnych receptoroch – alebo sa ešte zintenzívnia už existujúce abstinenčné príznaky (pozri časť 4.9).

Oxykodon/Naloxon Mylan obsahuje dvojitú polymérovú matricu určenú výhradne na perorálne podávanie. Dá sa očakávať, že pri zneužití a konštitúcii tabliet s predĺženým účinkom do parenterálnej injekčnej formy môžu mať zložky (hlavne mastenec) za následok nekrózu miestneho tkaniva a pľúcne granulómy, alebo môžu spôsobiť iné závažné nežiaduce účinky s prípadnými fatálnymi následkami.

Doping
Športovci si musia byť vedomí, že užívanie tohto lieku sa môže prejaviť pozitívnymi výsledkami pri dopingových kontrolách. Užívanie Oxykodonu/Naloxonu Mylan ako doping môže spôsobiť zdravotné riziká.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečivá, ktoré majú depresívny účinok na CNS (napr. iné opioidy, sedatíva, hypnotiká, antidepresíva, fenotiazíny, neuroleptiká, antihistaminiká a antiemetiká) môžu zvyšovať depresívny účinok Oxykodonu/Naloxonu Mylan na CNS (napr. respiračnú depresiu).

Alkohol môže zosilniť farmakodynamické účinky Oxykodonu/Naloxonu Mylan; súbežnému používaniu sa treba vyhýbať.

Pri súbežnej aplikácii oxykodónu a kumarínových antikoagulancií sa u jednotlivcov pozorovali klinicky relevantné zmeny v medzinárodnom normalizovanom pomere (INR alebo Quickov test) v oboch smeroch.

Oxykodón sa metabolizuje predovšetkým CYP3A4 a čiastočne CYP2D6 (pozri časť 5.2).Aktivity týchto metabolických dráh môžu byť buď inhibované alebo vyvolané rôznymi súbežne podávanými liekmi alebo zložkami potravín. Dávky Oxykodonu/Naloxonu Mylan sa tomu majú prispôsobiť.

Inhibítory CYP3A4, ako sú napr. makrolidové antibiotiká (napr. klaritromycín, erytromycín, telitromycín), azolové antimykotická (ako napr. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol), inhibítory proteázy (ako napr. ritonavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir), cimetidín a grapefruitový džús môžu znížiť klírens oxykodónu čo môže viesť k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie oxykodónu. V takomto prípade je potrebná redukcia dávky Oxykodonu/Naloxonu Mylan a následná retitrácia (stanovenie novej správnej dávky).

Induktory CYP3A4, ako sú rifampicín, karbamazepín, fenytoín a ľubovník bodkovaný môžu indukovať metabolizmus oxykodónu a spôsobiť nárast klírensu lieku, výsledkom čoho je pokles plazmatickej koncentrácie oxykodónu. Odporúča sa opatrnosť pri podávaní a následné stanovenie novej dávky lieku, aby sa dosiahla adekvátna kontrola symptómov.

Lieky, ktoré inhibujú aktivitu enzymatického systému CYP2D6, ako sú paroxetín, fluoxetín a chinidín môžu teoreticky spôsobiť pokles klírensu oxykodónu čo môže viesť k nárastu plazmatickej koncentrácie oxykodónu. Súbežné podávanie inhibítorov CYP2D6 malo nevýznamný vplyv na elimináciu oxykodónu a žiaden vplyv na farmakodynamický účinok oxykodónu.

In vitro štúdie metabolizmu poukázali na to, že sa neočakávajú žiadne klinicky významné interakcie medzi oxykodónom a naloxónom. Pravdepodobnosť klinicky relevantných interakcií medzi paracetamolom, kyselinou acetylsalicylovou alebo naltrexónom a kombináciou oxykodónu a naloxónu v terapeutických koncentráciách je minimálna.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o užívaní oxykodóniumchloridu/naloxóniumchloridu u gravidných žien a pri pôrode. Obmedzené údaje o užívaní oxykodónu počas gravidity u ľudí neprinášajú dôkaz o zvýšení rizika vrodených chýb. Existuje len limitované množstvo klinických údajov o použití naloxónu v tehotenstve. Systémová expozícia žien naloxónu po užití Oxykodonu/Naloxonu Mylan je však pomerne nízka (pozri časť 5.2).
Oxykodón aj naloxón prechádzajú do placenty. Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách s podávaním kombinácie oxykodónu a naloxónu (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách, pri ktorých sa podávali oxykodón a naloxón samostatne, nepreukázali žiadne teratogénne alebo embryotoxické účinky.

Dlhodobé užívanie oxykodónu počas tehotenstva môže viesť k abstinenčným príznakom u novorodenca. Pokiaľ sa podáva počas pôrodu, oxykodón môže spôsobiť u novorodenca respiračnú depresiu.

Oxykodon/Naloxon Mylan sa môže používať počas gravidity len v prípade, ak prínos preváži nad možnými rizikami pre nenarodené dieťa alebo novorodenca.

Dojčenie
Oxykodón sa vylučuje do materského mlieka. Bol zistený pomer koncentrácie medzi mliekom a plazmou 3,4:1, v dôsledku čoho sú možné účinky oxykodónu na dojča. Nie je známe, či sa aj naloxón vylučuje do materského mlieka. Po užití oxykodónu/naloxónu sú však systémové hladiny naloxónu veľmi nízke (pozri časť 5.2).
Nedá sa však vylúčiť riziko pre dojča hlavne pri opakovanom užívaní Oxykodonu/Naloxonu Mylan dojčiacou matkou.

Dojčenie sa má prerušiť počas liečby Oxykodonu/Naloxonu Mylan.

Fertilita
Neexistujú žiadne údaje týkajúce sa účinku na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Oxykodon/Naloxon Mylan má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Platí to hlavne na začiatku liečby Oxykodonom/Naloxonom Mylan, po zvýšení dávky alebo pri rotácii lieku, a ak sa Oxykodon/Naloxon Mylan kombinuje s inými liečivami tlmiacimi CNS. Pacientov stabilizovaných na špecifickej dávke nie je nutné obmedzovať. Preto by sa pacienti mali poradiť so svojím ošetrujúcim lekárom, či môžu viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pacienti liečení Oxykodonom/Naloxonom Mylan, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho zaspávania, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlá alebo vykonávať činnosti, pri ktorých môže znížená bdelosť spôsobiť riziko vážneho úrazu alebo smrti (napríklad pri obsluhe strojov), kým nebudú vyriešené opakujúce sa epizódy náhleho zaspávania a somnolencia (pozri aj časti 4.5 a 4.7).

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú ďalej uvedené v dvoch častiach: liečba bolesti a liečivo oxykodóniumchlorid.

Nasledujúce frekvencie sú základom na posúdenie nežiaducich účinkov:

Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až 1/10)
Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
Neznáme (z dostupných údajov)

V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce účinky pri liečbe bolesti

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy imunitného systému		hypersenzitivita
Poruchy metabolizmu a výživy	znížená chuť do jedla až strata chuti do jedla
Psychické poruchy	nespavosť	nepokoj, nezvyčajné myslenie, úzkosť, zmätenosť, depresia, nervozita			euforická nálada, halucinácie, nočné mory
Poruchy nervového systému	závrat, bolesť hlavy, ospalosť	kŕče1, poruchy pozornosti, poruchy reči, synkopa, tremor			parestézia, sedácia
Poruchy oka		poruchy videnia
Poruchy ucha a labyrintu	vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		angína pektoris2, palpitácie	tachykardia
Poruchy ciev	návaly horúčavy	zníženie krvného tlaku, zvýšenie krvného tlaku
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		dyspnoe, nádcha, kašeľ	zívanie		respiračná depresia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	bolesť brucha, zápcha, hnačka, sucho v ústach, dyspepsia, vracanie, nevoľnosť, plynatosť	brušná distenzia	poškodenie zubov		eruktácia
Poruchy pečene a žlčových ciest		zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, žlčová kolika
Poruchy kože a podkožného tkaniva	svrbenie, kožné reakcie, hyperhidróza
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		svalové spazmy, svalové zášklby, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest		nutkanie na močenie			zadržiavanie moču
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov					erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	astenické stavy, únava	syndróm z vysadenia lieku, bolesť na hrudi, triaška, celkový pocit choroby, bolesť, periférny edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		zníženie hmotnosti	zvýšenie hmotnosti
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		náhodný úraz

¹ hlavne u osôb s epileptickými poruchami alebo s predispozíciou ku kŕčom
² hlavne u pacientov s anamnézou ischemickej choroby srdca

Pre liečivo oxykodóniumchlorid sú známe nasledujúce ďalšie nežiaduce účinky:
Vzhľadom na jeho farmakologické vlastnosti môže oxykodóniumchlorid spôsobiť respiračnú depresiu, miózu, bronchiálny spazmus a spazmy hladkého svalstva a môže potlačiť kašľový reflex.

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy			herpes simplex
Poruchy imunitného systému					anafylaktické reakcie
Poruchy metabolizmu a výživy		dehydratácia	zvýšená chuť do jedla
Psychické poruchy	zmena nálady a osobnosti, znížená aktivita, psychomotorická hyperaktivita	nepokoj, poruchy vnímania (napr. derealizácia), znížené libido, závislosť od lieku
Poruchy nervového systému		poruchy koncentrácie, migréna, poruchy vnímania chuti, hypertónia, mimovoľné svalové kontrakcie, hypestézia, abnormálna koordinácia
Poruchy ucha a labyrintu		poruchy sluchu
Poruchy ciev		vazodilatácia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		dysfónia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	štikútanie	dysfágia, ileus, tvorba vredov v ústach, stomatitída	meléna, krvácanie ďasien
Poruchy pečene a žlčových ciest					cholestáza
Poruchy kože a podkožného tkaniva		suchá koža	urtikária
Poruchy obličiek a močových ciest	dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov					amenorea
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		opuch, smäd, tolerancia na liek

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky intoxikácie
Podľa anamnézy pacienta sa predávkovanie pacienta Oxykodonom/Naloxonom Mylan môže prejaviť príznakmi, ktoré sú spôsobené buď oxykodónom (agonista opioidových receptorov) alebo naloxónom (antagonista opioidových receptorov).

K príznakom predávkovania oxykodónom patria mióza, útlm dýchania, somnolencia prechádzajúca do stuporu, ochabnutosť kostrového svalstva, bradykardia a hypotenzia. V závažnejších prípadoch sa môže vyskytnúť kóma, nekardiogénny pľúcny edém a obehové zlyhanie s fatálnymi následkami.

Symptómy predávkovania samotným naloxónom sú nepravdepodobné.

Liečba intoxikácie
Abstinenčné príznaky predávkovania naloxónom je nutné liečiť symptomaticky v dobre kontrolovanom prostredí.

Klinické príznaky naznačujúce predávkovanie oxykodónom sa môžu liečiť podaním opioidných antagonistov (napr. 0,4 až 2 mg naloxóniumchloridu intravenózne). Podanie je potrebné opakovať podľa klinickej potreby v dvoj- až trojminútových intervaloch. Tiež je možné aplikovať infúziu 2 mg naloxóniumchloridu v 500 ml 0,9 % chloridu sodného alebo 5 % dextrózy (0,004 mg/ml naloxónu). Infúzia sa má podávať v pomere k skôr podaným bolusovým dávkam a podľa reakcie pacienta.

Môže sa zvážiť gastrická laváž.

V prípade potreby sa dajú použiť podporné prostriedky (umelá ventilácia, kyslík, vazopresory a infúzia tekutín) na zvládnutie obehového šoku spojeného s predávkovaním. Pri zástave srdca alebo arytmii je nutné urobiť masáž srdca alebo defibriláciu. Ak je to potrebné, treba zabezpečiť umelú ventiláciu. Musí sa zachovať metabolizmus tekutín a elektrolytov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: centrálna nervová sústava, analgetiká, opioidné analgetiká, prírodné ópiové alkaloidy, ATC kód: N02AA55

Mechanizmus účinku
Oxykodón a naloxón majú afinitu ku kappa, mí a delta opioidným receptorom v mozgu, v mieche a v periférnych orgánoch (napr. črevo). Oxykodón pôsobí ako agonista opioidného receptora a zmierňuje bolesť naviazaním sa na endogénne receptory v CNS. Naopak, naloxón je úplný antagonista pôsobiaci na všetky typy opioidných receptorov.

Farmakodynamické účinky
Z dôvodu výrazného first-pass metabolizmu je biologická dostupnosť naloxónu po perorálnom podaní < 3%, a preto je klinicky relevantný systémový účinok nepravdepodobný. Kvôli lokálnemu konkurenčnému antagonizmu opioidnými receptormi sprostredkovaného oxykodónového účinku naloxónu v čreve, naloxón znižuje poruchu funkcie vyprázdňovania čreva typickú pre liečbu opioidmi.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Opioidy môžu ovplyvňovať os hypotalamus-hypofýza-nadobličky alebo gonádovú os. Medzi pozorovanými zmenami sú zvýšenie prolaktínu v sére a znížená hladina kortizolu a testosterónu v plazme. V dôsledku týchto zmien hormónov sa môžu vyskytnúť klinické príznaky.

Predklinické štúdie ukazujú rozdielne účinky prírodných opioidov na zložky imunitného systému. Klinický význam týchto zistení nie je známy. Nie je známe, či oxykodón, polo-syntetický opioid, má podobné účinky na imunitný systém ako prírodné opioidy.'

Analgézia
Dvanásťtýždňová, paralelná, skupinová, dvojito zaslepená štúdia uskutočnená u 322 pacientov so zápchou spôsobenou opioidmi preukázala, že pacienti liečení kombináciou oxykodóniumchloridu/naloxóniumchloridu mali v poslednom týždni liečby priemerne o jednu spontánnu stolicu (bez laxatív) viac v porovnaní s pacientmi, ktorí pokračovali v užívaní podobných dávok tabliet oxykodóniumchloridu s predĺženým uvoľňovaním (p < 0,0001). V skupine pacientov liečených oxykodónom a naloxónom bolo užívanie laxatív počas prvých štyroch týždňov liečby podstatne nižšie ako v skupine liečenej iba oxykodónom (31 % oproti 55 %, p < 0,0001). Podobné výsledky boli zistené v štúdii uskutočnenej u 265 pacientov s nenádorovým ochorením, ktorí užívali denné dávky oxykodóniumchloridu a naloxóniumchloridu 60 mg/30 mg až 80 mg/40 mg v porovnaní s pacientmi liečenými len oxykodóniumchloridom v rovnakých dávkach.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Oxykodóniumchlorid
Absorpcia
Oxykodón má po perorálnom podaní vysokú absolútnu biologickú dostupnosť až 87 %.

Distribúcia
Po absorpcii sa oxykodón distribuuje do celého tela. Približne 45 % sa viaže na plazmatické bielkoviny. Oxykodón prechádza placentou a môže sa vyskytnúť v materskom mlieku.

Biotransformácia
Oxykodón sa metabolizuje v čreve a v pečeni na noroxykodón a oxymorfón a na rôzne glukuronidové konjugáty. Noroxykodón, oxymorfón a noroxymorfón sa vytvárajú pomocou systému cytochrómu P450. Chinidín znižuje tvorbu oxymorfónu u človeka bez podstatného ovplyvnenia farmakodynamiky oxykodónu. Vplyv metabolitov na celkový farmakodynamický účinok je nevýznamný.

Eliminácia
Oxykodón a jeho metabolity sa vylučujú močom a stolicou.

Naloxóniumchlorid
Absorpcia
Naloxón má po perorálnom podaní veľmi nízku systémovú dostupnosť < 3 %.

Distribúcia
Naloxón prechádza do placenty. Nie je známe, či aj naloxón prechádza do materského mlieka.

Biotransformácia a eliminácia
Po parenterálnom podaní je plazmatický polčas približne 1 hodina. Doba účinku závisí od dávky a cesty podania, intramuskulárna injekcia má dlhší účinok ako intravenózne dávky. Je metabolizovaný v pečeni a vylučuje sa močom. Hlavnými metabolitmi sú naloxóniumglukuronid, 6β-naloxol a jeho glukuronidy.

Kombinácia oxykodóniumchloridu/naloxóniumchloridu
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Farmakokinetické vlastnosti oxykodónu v tabletách s predĺženým uvoľňovaním s oxykodóniumchloridom/naloxóniumchloridom zodpovedajú vlastnostiam oxykodónu v tabletách s predĺženým uvoľňovaním podávaných spolu s naloxóniumchloridom v tabletách s predĺženým uvoľňovaním.

Všetky sily Oxykodonu/Naloxonu Mylan sú zameniteľné.

Po perorálnom podaní oxykodóniumchloridu/naloxóniumchloridu zdravým jedincom v maximálnej dávke sú koncentrácie naloxónu v plazme také nízke, že nie je možné vykonať farmakokinetickú analýzu. Dá sa však uskutočniť farmakokinetická analýza naloxón-3-glukuronidu ako náhradného markeru, pretože jeho koncentrácia v plazme je dostatočne vysoká na jeho stanovenie.

Vo všeobecnosti, po výdatných raňajkách s vysokým obsahom tukov je biologická dostupnosť a maximálna koncentrácia oxykodónu v plazme (C_max) zvýšená približne o 16 % a 30 % v porovnaní s podaním nalačno. Bolo to hodnotené ako klinicky nevýznamné, a preto je možné užívať oxykodóniumchlorid/naloxóniumchlorid s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 4.2).

In vitro štúdie metabolizmu lieku preukázali, že výskyt klinicky relevantných interakcií týkajúcich sa oxykodóniumchloridu/naloxóniumchloridu je nepravdepodobný.

Starší pacienti
Oxykodón
U starších pacientov v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi sa hodnota AUCt oxykodónu zvýšila v priemere na 118 % (90 % IS: 103, 135). Hodnota C_max oxykodónu sa zvýšila v priemere na 114 % (90 % IS: 102, 127). Hodnota C_min oxykodónu sa zvýšila v priemere na 128 % (90 % IS: 107, 152).

Naloxón
U starších pacientov v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi sa hodnota AUCt naloxónu zvýšila v priemere na 182 % (90 % IS: 123, 270). Hodnota C_max naloxónu sa zvýšila v priemere na 173 % (90 % IS: 107, 280). Hodnota C_min naloxónu sa zvýšila v priemere na 317 % (90 % IS: 142, 708).

Naloxón-3-glukuronid
U starších pacientov v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi sa hodnota AUCt naloxón-3-glukuronidu zvýšila v priemere na 128 % (90 % IS: 113, 147). Hodnota C_max naloxón-3-glukuronidu sa zvýšila v priemere na 127 % (90 % IS: 112, 144). Hodnota C_min naloxón-3-glukuronidu sa zvýšila v priemere na 125 % (90 % IS: 105, 148).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Oxykodón
U pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením pečene sa hodnota AUC_INF oxykodónu zvýšila v priemere na 143 % (90 % IS: 111, 184), 319 % (90 % IS: 248, 411) a 310 % (90 % IS: 241, 398) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota C_max oxykodónu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením pečene zvýšila v priemere na 120 % (90 % CIS: 99, 144), 201 % (90 % IS: 166, 242) a 191 % (90 % IS: 158, 231) v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi. Hodnota t_1/2Z oxykodónu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením pečene zvýšila v priemere na 108 % (90 % IS: 70, 146), 176 % (90 % IS: 138, 215) a 183 % (90 % IS: 145, 221) v porovnaní s mladšími dobrovoľníkmi.

Naloxón
U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením pečene sa hodnota AUC_t naloxónu zvýšila v priemere na 411 % (90 % IS: 152, 1112), 11518 % (90 % IS: 4259, 31149) a 10 666 % (90 % IS: 3 944, 28 847) porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota C_max naloxónu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením pečene sa zvýšila v priemere na 193 % (90 % IS:115, 324), 5 292 % (90 % IS: 3 148, 8 896) a 5 252 % (90 % IS: 3 124, 8 830) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Vzhľadom k nedostatočnému množstvu údajov sa t_1/2Z a odpovedajúci AUC_INF naloxónu nestanovovali. Porovnanie biologickej dostupnosti naloxónu bolo taktiež založené na hodnotách AUC_t.

Naloxón-3-glukuronid
U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením pečene sa hodnota AUC_INF naloxón-3-glukuronidu zvýšila v priemere na 157 % (90 % IS: 89, 279), 128 % (90 % IS: 72, 227) a 125 % (90 % IS: 71, 222 v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota C_max naloxón-3-glukuronidu sa zvýšila v priemere na 141 % (90% IS: 100, 197) a 118 % (90 % IS: 84, 166) u pacientov s miernym, stredne závažným poškodením pečene a u pacientov so závažným poškodením pečene sa znížila na 98 % (90 % IS: 70, 137) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota t_1/2Z naloxón-3-glukuronidu sa u pacientov s miernym poškodením pečene zvýšila v priemere na 117 % (90 % IS: 72, 161) a u pacientov so stredne závažným poškodením pečene sa znížila na 77 % (90 % IS: 32, 121) respektíve na 94 % (90 % IS: 49, 139) u pacientov so závažným poškodením pečene porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Oxykodón
U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek sa hodnota AUC_INF oxykodónu zvýšila v priemere na 153 % (90 % IS: 130, 182), 166 % (90 % IS: 140, 196) a 224 % (90 % IS: 190, 266) porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota C_max oxykodónu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 110 % (90 % IS: 94, 129), 135 % (90 % IS: 115, 159) a 167 % (90 % IS: 142, 196) porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota t_1/2Z sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 149 %, 123 % a 142 % porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi.

Naloxón
U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek sa hodnota AUC_t naloxónu zvýšila v priemere na 2 850 % (90 % IS: 369, 22 042), 3 910 % (90 % IS: 506, 30 243) a 7 612 % (90 % IS: 984, 58 871) porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota C_max naloxónu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 1076 % (90 % IS: 154, 7 502), 858 % (90 % IS: 123, 5 981) a 1 675 % (90 % IS: 240, 11 676) porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Vzhľadom na nedostatočné množstvo údajov sa t_{1/2Z a} odpovedajúci AUC_INF naloxónu nestanovovali. z tohto dôvodu porovnanie biologickej dostupnosti naloxónu bolo založené na hodnotách AUC_t. Pomery mohli byť ovplyvnené nemožnosťou plne charakterizovať plazmatické profily naloxónu u zdravých jedincov.

Naloxón-3-glukuronid
U pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek sa hodnota AUC_INF naloxón-3-glukuronidu zvýšila v priemere na 220 % (90 % IS: 148, 327), 370 % (90 % IS: 249, 550) a 525 % (90 % IS: 354, 781) porovnaním so zdravými dobrovoľníkmi. Hodnota C_max naloxón-3-glukuronidu sa u pacientov s miernym, stredne závažným a závažným poškodením obličiek zvýšila v priemere na 148 % (90 % IS: 110, 197), 202 % (90 % IS. 151, 271) a 239 % (90 % IS: 179, 320) v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Pri hodnote t_1/2Z naloxón-3-glukuronidu v priemere nedošlo k žiadnej významnej zmene medzi pacientmi s poškodením obličiek a zdravými jedincami.

Zneužitie
Aby sa zamedzilo poškodeniu tabliet s vlastnosťami predĺženého uvoľňovania, nesmie sa Oxykodon/Naloxon Mylan drviť, lámať ani rozhrýzť, pretože to vedie k rýchlejšiemu uvoľňovaniu liečiv. Navyše naloxón, ak je podaný intranazálne, má pomalšiu eliminačnú rýchlosť. Obe tieto vlastnosti znamenajú, že zneužitie Oxykodonu/Naloxonu Mylan nebude mať požadovaný účinok. U potkanov závislých od oxykodónu viedlo intravenózne podanie naloxónu v pomere 2:1 k abstinenčným príznakom.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú k dispozícii žiadne údaje zo štúdií reprodukčnej toxicity kombinácie oxykodónu a naloxónu. Štúdie vykonané s jednotlivými liečivami preukázali, že oxykodón v dávkach do 8 mg/kg telesnej hmotnosti nemal vplyv na plodnosť a na skorý embryonálny vývin u samcov a samíc potkanov a nespôsobil malformácie u potkanov v dávkach do 8 mg/kg a u králikov v dávkach do 125 mg/kg telesnej hmotnosti. Ak sa však použilo štatistické hodnotenie jednotlivých plodov, bol na králikoch pozorovaný nárast vývinových zmien súvisiaci s výškou dávky (zvýšený výskyt 27 presakrálnych stavcov, páry rebier navyše). Pri štatistickom hodnotení týchto parametrov v rámci vrhov sa zvýšil len výskyt 27 presakrálnych stavcov a to len v skupine, ktorej bola podávaná denná dávka 125 mg/kg, t. j. dávka, ktorá mala silné farmakotoxické účinky na gravidné zvieratá. Štúdia prenatálneho a postnatálneho vývinu potkanov F1 preukázala, že telesná hmotnosť potkanov, ktorým bola podávaná denná dávka 6 mg/kg, bola nižšia v porovnaní s telesnou hmotnosťou kontrolnej skupiny pri dávkach znižujúcich hmotnosť matky a príjem potravy (NOAEL, hladina bez pozorovaného nepriaznivého účinku, 2 mg/kg telesnej hmotnosti). Nezistil sa žiaden účinok ani na fyzické, reflexologické a senzorické vývinové parametre ani na ukazovatele správania a reprodukcie. Štandardné štúdie perorálnej reprodukčnej toxicity naloxónu preukázali, že vysoké perorálne dávky naloxónu neboli teratogénne a/alebo embryo/fetotoxické a nemajú nepriaznivý vplyv na perinatálny a postnatálny vývin. Naloxón vo veľmi vysokých dávkach (800 mg/kg/deň), ktoré vyvolali u samíc potkanov významnú toxicitu (napr. zníženie telesnej hmotnosti, kŕče), spôsobil zvýšenú úmrtnosť mláďat v období ihneď po pôrode. V prežívaní mláďat však neboli pozorované žiadne účinky na vývin alebo správanie.

Neuskutočnili sa žiadne dlhodobé štúdie karcinogenity pri podávaní kombinácie oxykodónu/naloxónu ani samostatného oxykodónu. S naloxónom sa na potkanoch uskutočnila 24-mesačná štúdia perorálnej karcinogenity pri dávkovaní až do 100 mg/kg/deň. Výsledky preukázali, že naloxón nie je za týchto podmienok karcinogénny.

Oxykodón a naloxón ako samostatné liečivá v in vitro štúdiách vykazujú klastogénny potenciál. Žiadne podobné účinky však v štúdiách in vivo neboli zistené, a to ani pri toxických dávkach. Výsledky naznačujú, že mutagénne riziko Oxykodon/Naloxon Mylan je pre ľudí v prípade terapeutických koncentrácií považované za nepravdepodobné a je to možné stanoviť so zodpovedajúcou istotou.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Polyvinylacetát
Povidón K30
Laurylsíran sodný
Oxid kremičitý, koloidný bezvodý
Mikrokryštalická celulóza
Stearan horečnatý

Obal tablety
Oxykodon/Naloxon Mylan 5 mg/2,5 mg
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350
Mastenec

Oxykodon/Naloxon Mylan 10 mg/5 mg
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Makrogol 3350
Mastenec

Oxykodon/Naloxon Mylan 20 mg/10 mg
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350
Mastenec

Oxykodon/Naloxon Mylan 30 mg/15 mg
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)
Makrogol 3350
Mastenec

Oxykodon/Naloxon Mylan 40 mg/20 mg
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Makrogol 3350
Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Blister:
1 rok

Fľaše:
1 rok
Čas použiteľnosti po prvom otvorení: 1 mesiac.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blistre:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Fľaše:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister
Hliníkový/PVC/PE/PVDC blister bezpečný pred deťmi.

Fľaše
Biele HDPE fľaše s bielym skrutkovacím poistným uzáverom, bezpečným pred deťmi vyrobeným z PP.

Veľkosť balenia
Blister: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.
Fľaša: 50, 100, 250 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd
Station Close, Potters Bar
Hertfordshire
EN6 1TL, Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Oxykodon/Naloxon Mylan 5 mg/2,5 mg: 65/0391/17-S
Oxykodon/Naloxon Mylan 10 mg/5 mg: 65/0392/17-S
Oxykodon/Naloxon Mylan 20 mg/10 mg: 65/0393/17-S
Oxykodon/Naloxon Mylan 30 mg/15 mg: 65/0394/17-S
Oxykodon/Naloxon Mylan 40 mg/20 mg: 65/0395/17-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

12/2017