OVALEAP 450 IU/0,75 ML INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 1x450 IU/0,75 ml+10 inj.ihiel (náplň skl.)

Nevykonali sa priame porovnania folitropínu alfa/LH s ľudským menopauzálnym gonadotropínom (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačili, že miera ovulácie dosiahnutá po aplikácii folitropínu alfa/LH je podobná ako tá, ktorá sa dosiahne s hMG.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)
Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.

Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Tvorí ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín
v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.

Nasledovné symptómy možno pozorovať v závažných prípadoch OHSS: bolesti brucha, distenzia brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.

Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: syndróm polycystických ovárií, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napríklad > 900 pg/ml alebo
> 3 300 pmol/l pri anovulácii, > 3 000 pg/ml alebo > 11 000 pmol/l pri ART) a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napríklad > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii,
≥ 20 folikulov s priemerom ≥ 12 mm v priemer pri ART).

Dodržiavanie odporúčanej dávky folitropínu alfa a schém podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie (pozri časti 4.2 a 4.8). Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie estradiolu.

Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS a že vznik gravidity môže mať za následok závažnejší a dlhší priebeh syndrómu. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hypestimulácie ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20 200 pmol/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže postupovať rýchlo (za
24 hodín) alebo až počas niekoľko dní, a môže sa z neho stať závažný medicínsky stav. Najčastejšie sa vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje svoje maximum približne od 7. do 10. dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej 2 týždne po podaní hCG.

Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou všetkých folikulov pred ovuláciou.

Mierny alebo stredne závažný OHSS zvyčajne spontánne ustúpi. Ak sa vyskytne závažná forma OHSS, v prípade, že liečba gonadotropínom pretrváva, odporúča sa liečbu prerušiť, pacientku hospitalizovať
a začať vhodnú liečbu.

Mnohopočetné tehotenstvo
U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je zvýšený výskyt mnohopočetnej gravidity v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá.
Mnohopočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nepriaznivých následkov
pre matku a perinatálnych následkov.

Na minimalizáciu rizika vzniku mnohopočetnej gravidity sa odporúča starostlivý monitoring odpovede ovárií.

U pacientok podrobujúcich sa metódam ART sa riziko mnohopočetnej gravidity spája hlavne s počtom transferov embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.

Pacientka sa má pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity.

Potrat
Incidencia vzniku spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyššia u pacientok podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART než po prirodzenom počatí.

Mimomaternicová gravidita
U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po ART v porovnaní s ostatnou populáciou.

Nádory reprodukčného systému
Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako i malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným liečebným schémam v terapii infertility. Dosiaľ
však nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.

Vrodené malformácie
Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristike rodičov (napr. vek matky,
charakter spermií) a mnohopočetnými graviditami.

Tromboembolické príhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod ešte zvýšiť.
U týchto žien je potrebné zvážiť úžitok podávania gonadotropínu proti rizikám. Treba však poukázať
aj na to, že samotná gravidita, ako aj OHSS, prinášajú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Liečba u mužov

Zvýšené hladiny endogénneho FSH indikujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú
na liečbu folitropínom alfa/hCG. Folitropín alfa sa nemá podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď.

Ako súčasť hodnotenia odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby.

Obsah sodíka

Ovaleap obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie folitropínu alfa s inými liekmi, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG, klomiféniumcitrát) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypofýzy si môže vyžiadať zvýšenie dávky folitropínu alfa na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa nezaznamenala počas liečby folitropínom alfa.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Na používanie Ovaleapu v gravidite nie je žiadna indikácia. Údaje z obmedzeného počtu exponovaných gravidít (menej ako 300 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu folitropínu alfa.

V štúdiách so zvieratami sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok (pozri časť 5.3). Pre prípady expozície počas gravidity neexistujú dostatočné klinické údaje na vylúčenie teratogénneho účinku folitropínu alfa.

Laktácia

Ovaleap nie je indikovaný počas laktácie.

Fertilita

Ovaleap je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ovaleap nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie v mieste vpichu
injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).

Mierny alebo stredný OHSS sa hlásil často a je potrebné ho považovať za prirodzené riziko stimulačnej procedúry. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť 4.4).

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Na terminológiu frekvencií výskytu používanú ďalej sa vzťahujú tieto definície:
Veľmi časté ≥ 1/10,
Časté ≥ 1/100 až < 1/10, Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100, Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, Veľmi zriedkavé < 1/10 000,
Neznáme z dostupných údajov.

Liečba u žien

Tabuľ ka 1: Nežiaduce reakcie u žien

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy imunitného systému	veľmi zriedkavé	mierne až závažné reakcie precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchy nervového systému	veľmi časté	bolesť hlavy
Poruchy ciev	veľmi zriedkavé	tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS (pozri časť 4.4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	veľmi zriedkavé	exacerbácia alebo zhoršenie astmy
Poruchy gastrointestinálneho traktu	časté	bolesť brucha, abdominálna distenzia, nepríjemný pocit v bruchu, nevoľnosť, vracanie, hnačka
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	veľmi časté	ovariálne cysty
	časté	mierny alebo stredne závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov)
	menej časté	závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov) (pozri časť 4.4)
	zriedkavé	komplikácie závažného OHSS
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	veľmi časté	reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie)

Liečba u mužov

Tabuľ ka 2: Nežiaduce reakcie u mužov

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy imunitného systému	veľmi zriedkavé	mierne až závažné reakcie precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	veľmi zriedkavé	exacerbácia alebo zhoršenie astmy
Poruchy kože a podkožného tkaniva	časté	akné
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	časté	gynekomastia, varikokéla
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	veľmi časté	reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	časté	prírastok telesnej hmotnosti

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Účinky predávkovania folitropínom alfa nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri
časť 4.4).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA05

Ovaleap je podobný biologický liek, t. j. liek, pri ktorom bola preukázaná podobná kvalita, bezpečnosť a účinnosť ako pri referenčnom lieku GONAL-f. Ďalšie podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamické účinky

Najvýznamnejším účinkom u žien následkom parenterálneho podania FSH je vývoj zrelých
Graafových folikulov. U žien s anovuláciou je zámerom liečby folitropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.

Klinická účinnosť  a bezpečnosť  u žien

V klinických štúdiách boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa
endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba vziať do úvahy, že existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.

V klinických štúdiách s liekom GONAL-f porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH
pri ART (viď tabuľka 3 dolu) a pri indukcii ovulácie, bol folitropín alfa účinnejší ako urinárny FSH čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.

Pri ART viedol folitropín alfa pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym
FSH k vyššiemu počtu získaných vajíčok.

Tabuľka 3: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť folitropínu alfa s urinárnym FSH pri ART)
	folitropín alfa (n = 130)	urinárny FSH (n = 116)
Počet získaných vajíčok	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Potrebný počet dní FSH stimulácie	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Potrebná celková dávka FSH (počet FSH 75 IU ampuliek)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Potreba zvýšenia dávky (%)	56,2	85,3
Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky signifikantné (p < 0,05) pre všetky uvedené kritériá.

Klinická účinnosť a bezpečnosť u mužov

U mužov s nedostatkom FSH, folitropín alfa podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje
spermatogenézu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do priestoru extracelulárnej tekutiny
s počiatočným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne
1 deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/hod. Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70 %. Po opakovanom podaní sa folitropín alfa 3 násobne kumuluje a v priebehu 3 - 4 dní sa dosiahne rovnovážny stav. U žien
s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní a genotoxicity neodhalili žiadne ďalšie osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je už uvedené v iných častiach tohto SmPC.

Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa
(≥ 40 IU/kg/deň) počas dlhších období vo forme zníženej plodnosti.

Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo úbytok počtu životaschopných plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú pozorovanej po podávaní urinárneho menopauzálneho gonadotropínu (hMG). Keďže však Ovaleap nie je indikovaný v gravidite, tieto údaje majú obmedzený klinický význam.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Hydroxid sodný (2 M) (na úpravu pH) Manitol
Metionín
Polysorbát 20
Benzylalkohol Benzalkóniumchlorid Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Čas použiteľnosti a podmienky na uchovávanie po prvom otvorení
Náplň v pere pripravenú na použitie možno uchovávať po dobu maximálne 28 dní. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Pacient si má zapísať do denníka pacienta dodaného s perom Ovaleap Pen dátum jeho prvého použitia.

Po každej injekcii je nutné nasadiť uzáver pera späť na pero na ochranu pred svetlom.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Náplň uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Pred otvorením a počas času použiteľnosti sa môže liek uchovávať mimo chladničky bez opätovného uchovávania v chladničke po dobu 3 mesiacov. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Ak sa liek nepoužije, musí sa po 3 mesiacoch znehodnotiť.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Náplň (sklo typu I) s gumeným piestom (brómbutylová guma) a viečkom s obrubou (hliník)
s tesniacim diskom (brómbutylová guma) obsahujúca 0,5 ml roztoku. Injekčné ihly (nehrdzavejúca oceľ: 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½").

Veľkosť balenia s 1 náplňou a 10 injekčnými ihlami. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Roztok sa nesmie použiť, ak obsahuje častice alebo ak nie je číry.

Ovaleap je určený na použitie iba spolu s perom Ovaleap Pen. Návod na použitie pera sa musí starostlivo dodržiavať.

Každú náplň smie používať iba jeden pacient.

Prázdne náplne sa nesmú dopĺňať. V náplniach Ovaleap sa nesmie zmiešavať žiadny iný liek. Použité ihly odstráňte ihneď po podaní injekcie.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Pharma B.V. Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO <ČÍSLA>

EU/1/13/871/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. september 2013.



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Ovaleap 450 IU/0,75 ml injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml roztoku obsahuje 600 IU (čo zodpovedá 44 mikrogramom) folitropínu alfa*.
Každá náplň obsahuje 450 IU (čo zodpovedá 33 mikrogramom) folitropínu alfa v 0,75 ml injekčného roztoku.

*Folitropín alfa (rekombinantný ľudský folikuly stimulujúci hormón [r-hFSH]) je produkovaný v bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO DHFR-) rekombinantnou DNA technológiou.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA Injekčný roztok (injekcia). Číry, bezfarebný roztok.
pH roztoku je 6,8 - 7,2.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

U dospelých žien

· Anovulácia (vrátane syndrómu polycystických ovárií) u žien, ktoré nereagovali na liečbu
klomiféniumcitrátom.
· Stimulácia dozrievania viacerých folikulov u žien podstupujúcich superovuláciu pri metódach asistovanej reprodukcie (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF), intratubárny transfer gamét
a intratubárny transfer zygot.
· Ovaleap v spojení s preparátom luteinizačného hormónu (LH) sa odporúča na stimuláciu vývoja folikulov u žien so závažnou deficienciou LH a FSH. V klinických štúdiách boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.

U dospelých mužov

· Ovaleap je indikovaný na stimuláciu spermatogenézy u mužov s vrodeným alebo získaným
hypogonadotropným hypogonadizmom spolu s liečbou ľudským choriogonadotropínom (hCG).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Osobitné požiadavky

Liečba folitropínom alfa sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch
fertility.

Dávkovanie

Odporúčania na dávku folitropínu alfa sú také ako na použitie urinárneho FSH. Klinické hodnotenia
s folitropínom alfa ukázali, že jeho denné dávky, schémy podávania a postupy monitorovania liečby by sa nemali odlišovať od v súčasnosti používaných urinárnych liekov s obsahom FSH. Odporúča sa dodržiavať nižšie uvedené odporúčané počiatočné dávky.

V porovnávacích klinických štúdiách bolo dokázané, že pacientky potrebujú v priemere nižšiu kumulatívnu dávku a kratšie trvanie liečby folitropínom alfa v porovnaní s urinárnym FSH. Za vhodnejšie sa preto považuje podať nižšiu celkovú dávku folitropínu alfa, ako je obvykle používaná dávka urinárneho FSH, nielen s cieľom optimalizácie vývoja folikulov, ale aj s cieľom minimalizácie rizika neželanej ovariálnej hyperstimulácie (pozri časť 5.1).

Ženy s anovuláciou (vrátane syndrómu polycystických ovárií)
Folitropín alfa možno podávať ako sériu denných injekcií. U žien s menštruáciou sa má liečba začať
počas prvých 7 dní menštruačného cyklu.

Zvyčajne používaná schéma sa začína 75 – 150 IU FSH denne a je vhodné ju zvyšovať o 37,5 alebo o 75 IU v 7- alebo lepšie v 14-denných intervaloch, ak je to potrebné, na dosiahnutie adekvátnej, no nie nadmernej odpovede. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a/alebo sekrécie estrogénov. Maximálna denná dávka zvyčajne neprevyšuje 225 IU FSH. Ak sa po 4 týždňoch liečby nedosiahne adekvátna odpoveď
u pacientky, cyklus sa má prerušiť a pacientka má podstúpiť ďalšie vyšetrenia, po ktorých sa môže u nej obnoviť liečba s vyššou počiatočnou dávkou než v prerušenom cykle.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24 – 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa sa má podať
jediná injekcia 250 mikrogramov rekombinantného ľudského choriogonadotropínu alfa (r-hCG) alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok než v predchádzajúcom cykle.

Ženy podstupujúce ovariálnu stimuláciu s vývojom viacerých folikulov pred in vitro fertilizáciou alebo inými ART
Bežne používaná schéma superovulácie spočíva v podaní 150 – 225 IU folitropínu alfa denne, začína sa 2. alebo 3. deň cyklu. Liečba pokračuje dovtedy, kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov
(ako sa stanoví sledovaním koncentrácií estrogénu v sére a/alebo ultrazvukovým vyšetrením) s dávkou, ktorá sa upravuje podľa odpovede pacientky, no zvyčajne nepresahuje 450 IU denne. Adekvátny vývoj
folikulov sa spravidla dosiahne v priemere na desiaty deň liečby (v rozmedzí od 5 do 20 dní).

24 - 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG
alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG na indukciu záverečného dozrievania folikulov.

Na potlačenie prudkého nárastu endogénneho LH a na kontrolu tonických hladín LH sa zvyčajne používa tzv. „down regulation“ s agonistom alebo antagonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH). Vo zvyčajne používanom protokole sa folitropín alfa začína podávať približne 2 týždne po začatí liečby agonistom, pričom sa následne pokračuje v podávaní oboch preparátov, až kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov. Napríklad po dvoch týždňoch liečby agonistom sa začne

podávať 150 – 225 IU folitropínu alfa prvých 7 dní. Dávka sa potom upraví v závislosti od odpovede ovárií.

Celkové skúsenosti s IVF poukazujú na to, že miera úspešnosti liečby počas prvých 4 pokusov zostáva spravidla stabilná a následne postupne klesá.

Ženy s anovuláciou v dôsledku závažnej deficiencie LH a FSH
U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby folitropínom alfa v spojení s lutropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní
hCG uvoľní vajíčko. Folitropín alfa sa má podávať v sérii denných injekcií súbežne s lutropínom alfa. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno
začať kedykoľvek.

Odporučená schéma začína 75 IU lutropínu alfa denne spolu s 75 - 150 IU FSH. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a estrogénovou odpoveďou.

Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať po 7- až 14- denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 - 75 IU. Prijateľné je predĺženie trvania stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24 - 48 hodín po poslednej injekcií folitropínu alfa a lutropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať IUI.

Keďže nedostatok substancií s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasný zánik corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť
v nasledujúcom cykle s nižšou dávkou FSH než v predchádzajúcom cykle.

Muži s hypogonadotropným hypogonadizmom
Folitropín alfa sa má podávať v dávke 150 IU trikrát týždenne súbežne s hCG minimálne počas
4 mesiacov. Ak sa po tomto období nedostaví odpoveď pacienta, v kombinovanej liečbe možno pokračovať; súčasné klinické skúsenosti ukázali, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná až 18 mesačná liečba.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
Použitie folitropínu alfa sa netýka starších pacientov. Bezpečnosť a účinnosť folitropínu alfa u starších pacientov neboli stanovené.

Poškodenie obličiek alebo pečene
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti folitropínu alfa u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene neboli stanovené.

Pediatrická populácia
Použitie folitropínu alfa sa netýka pediatrickej populácie.

Spôsob podávania

Ovaleap je určený na subkutánne podávanie. Prvá injekcia Ovaleapu sa má podať pod priamym
lekárskym dohľadom. Ovaleap si majú sami podávať len motivovaní, adekvátne zaškolení pacienti, ktorí majú možnosť poradiť sa s lekárom.

Keďže viacdávková náplň Ovaleap je určená na viacero injekcií, pacient má dostať jasné pokyny, aby sa vyvaroval nesprávnemu použitiu viacdávkovej formy.

Náplň Ovaleap je určená na použitie iba spolu s perom Ovaleap Pen, ktoré je k dispozícii samostatne. Pokyny na podávanie pomocou pera Ovaleap Pen, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

· precitlivenosť na liečivo folitropín alfa, FSH alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
· nádory hypotalamu alebo hypofýzy;
· zväčšenie ovárií alebo ovariálne cysty, ktoré nie sú spôsobené syndrómom polycystických ovárií;
· gynekologické krvácanie z neznámej príčiny;
· karcinóm ovárií, maternice alebo prsníkov.

Ovaleap sa nesmie podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako je:
· primárne zlyhanie ovárií;
· malformácia pohlavných orgánov inkompatibilná s graviditou;
· fibroidné nádory maternice inkompatibilné s graviditou;
· primárna insuficiencia semeníkov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Folitropín alfa je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie a má ju používať iba lekár, ktorý je dôkladne oboznámený s problémami neplodnosti a ich liečbou.

Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekára a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako i dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie folitropínu alfa u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samým,
alebo vhodnejšie v kombinácii s pravidelným meraním hladiny estradiolu v sére. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď nedostatočná a u iných je nadmerná. Najnižšia účinná dávka vzhľadom na zámer liečby sa má použiť tak pre mužov, ako i pre ženy.

Porfýria

Pacienti s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze sa počas liečby folitropínom alfa majú
dôkladne sledovať. Zhoršenie alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.

Liečba u žien

Pred začatím liečby sa majú u oboch partnerov príslušne stanoviť príčiny neplodnosti a vyhodnotiť
domnelé kontraindikácie gravidity. Pacienti sa osobitne majú vyšetriť na hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a v prípade ich potvrdenia sa má začať špecifická liečba.

U pacientok, podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov, či už ako liečby anovulačnej infertility alebo v rámci ART metód, sa môže vyskytnúť zväčšenie ovárií alebo vyvinúť hyperstimulácia.
Dodržiavanie odporúčanej dávky folitropínu alfa, schém podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Pre správnu interpretáciu ukazovateľov vývoja a dozrievania folikulov je potrebné, aby mal lekár skúsenosti s interpretáciou príslušných testov.

Klinické štúdie ukázali, že zvýšená citlivosť ovárií na folitropín alfa vzniká po jeho aplikácii s lutropínom alfa. Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať v 7- až 14-denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 - 75 IU.

Nevykonali sa priame porovnania folitropínu alfa/LH s ľudským menopauzálnym gonadotropínom (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačili, že miera ovulácie dosiahnutá po aplikácii folitropínu alfa/LH je podobná ako tá, ktorá sa dosiahne s hMG.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)
Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.

Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Tvorí ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín
v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.

Nasledovné symptómy možno pozorovať v závažných prípadoch OHSS: bolesti brucha, distenzia brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.

Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: syndróm polycystických ovárií, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napríklad > 900 pg/ml alebo
> 3 300 pmol/l pri anovulácii, > 3 000 pg/ml alebo > 11 000 pmol/l pri ART) a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napríklad > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii,
≥ 20 folikulov s priemerom ≥ 12 mm v priemer pri ART).

Dodržiavanie odporúčanej dávky folitropínu alfa a schém podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie (pozri časti 4.2 a 4.8). Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie estradiolu.

Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS a že vznik gravidity môže mať za následok závažnejší a dlhší priebeh syndrómu. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hypestimulácie ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20 200 pmol/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže postupovať rýchlo (za
24 hodín) alebo až počas niekoľko dní, a môže sa z neho stať závažný medicínsky stav. Najčastejšie sa vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje svoje maximum približne od 7. do 10. dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej 2 týždne po podaní hCG.

Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou všetkých folikulov pred ovuláciou.

Mierny alebo stredne závažný OHSS zvyčajne spontánne ustúpi. Ak sa vyskytne závažná forma OHSS, v prípade, že liečba gonadotropínom pretrváva, odporúča sa liečbu prerušiť, pacientku hospitalizovať
a začať vhodnú liečbu.

Mnohopočetné tehotenstvo
U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je zvýšený výskyt mnohopočetnej gravidity v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá.
Mnohopočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nepriaznivých následkov
pre matku a perinatálnych následkov.

Na minimalizáciu rizika vzniku mnohopočetnej gravidity sa odporúča starostlivý monitoring odpovede ovárií.

U pacientok podrobujúcich sa metódam ART sa riziko mnohopočetnej gravidity spája hlavne s počtom transferov embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.

Pacientka sa má pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity.

Potrat
Incidencia vzniku spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyššia u pacientok podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART než po prirodzenom počatí.

Mimomaternicová gravidita
U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po ART v porovnaní s ostatnou populáciou.

Nádory reprodukčného systému
Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako i malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným liečebným schémam v terapii infertility. Dosiaľ
však nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.

Vrodené malformácie
Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristike rodičov (napr. vek matky,
charakter spermií) a mnohopočetnými graviditami.

Tromboembolické príhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod ešte zvýšiť.
U týchto žien je potrebné zvážiť úžitok podávania gonadotropínu proti rizikám. Treba však poukázať
aj na to, že samotná gravidita, ako aj OHSS, prinášajú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Liečba u mužov

Zvýšené hladiny endogénneho FSH indikujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú
na liečbu folitropínom alfa/hCG. Folitropín alfa sa nemá podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď.

Ako súčasť hodnotenia odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby.

Obsah sodíka

Ovaleap obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie folitropínu alfa s inými liekmi, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG, klomiféniumcitrát) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypofýzy si môže vyžiadať zvýšenie dávky folitropínu alfa na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa nezaznamenala počas liečby folitropínom alfa.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Na používanie Ovaleapu v gravidite nie je žiadna indikácia. Údaje z obmedzeného počtu exponovaných gravidít (menej ako 300 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu folitropínu alfa.

V štúdiách so zvieratami sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok (pozri časť 5.3). Pre prípady expozície počas gravidity neexistujú dostatočné klinické údaje na vylúčenie teratogénneho účinku folitropínu alfa.

Laktácia

Ovaleap nie je indikovaný počas laktácie.

Fertilita

Ovaleap je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ovaleap nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie v mieste vpichu
injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).

Mierny alebo stredný OHSS sa hlásil často a je potrebné ho považovať za prirodzené riziko stimulačnej procedúry. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť 4.4).

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Na terminológiu frekvencií výskytu používanú ďalej sa vzťahujú tieto definície:
Veľmi časté ≥ 1/10,
Časté ≥ 1/100 až < 1/10, Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100, Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, Veľmi zriedkavé < 1/10 000,
Neznáme z dostupných údajov.

Liečba u žien

Tabuľ ka 1: Nežiaduce reakcie u žien

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy imunitného systému	veľmi zriedkavé	mierne až závažné reakcie precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchy nervového systému	veľmi časté	bolesť hlavy
Poruchy ciev	veľmi zriedkavé	tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS (pozri časť 4.4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	veľmi zriedkavé	exacerbácia alebo zhoršenie astmy
Poruchy gastrointestinálneho traktu	časté	bolesť brucha, abdominálna distenzia, nepríjemný pocit v bruchu, nevoľnosť, vracanie, hnačka
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	veľmi časté	ovariálne cysty
	časté	mierny alebo stredne závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov)
	menej časté	závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov) (pozri časť 4.4)
	zriedkavé	komplikácie závažného OHSS
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	veľmi časté	reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie)

Liečba u mužov

Tabuľ ka 2: Nežiaduce reakcie u mužov

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy imunitného systému	veľmi zriedkavé	mierne až závažné reakcie precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	veľmi zriedkavé	exacerbácia alebo zhoršenie astmy
Poruchy kože a podkožného tkaniva	časté	akné
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	časté	gynekomastia, varikokéla
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	veľmi časté	reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	časté	prírastok telesnej hmotnosti

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Účinky predávkovania folitropínom alfa nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri
časť 4.4).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA05

Ovaleap je podobný biologický liek, t. j. liek, pri ktorom bola preukázaná podobná kvalita, bezpečnosť a účinnosť ako pri referenčnom lieku GONAL-f. Ďalšie podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamické účinky

Najvýznamnejším účinkom u žien následkom parenterálneho podania FSH je vývoj zrelých
Graafových folikulov. U žien s anovuláciou je zámerom liečby folitropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.

Klinická účinnosť  a bezpečnosť  u žien

V klinických štúdiách boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa
endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba vziať do úvahy, že existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.

V klinických štúdiách s liekom GONAL-f porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH
pri ART (viď tabuľka 3 dolu) a pri indukcii ovulácie, bol folitropín alfa účinnejší ako urinárny FSH čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.

Pri ART viedol folitropín alfa pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym
FSH k vyššiemu počtu získaných vajíčok.

Tabuľka 3: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť folitropínu alfa s urinárnym FSH pri ART)
	folitropín alfa (n = 130)	urinárny FSH (n = 116)
Počet získaných vajíčok	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Potrebný počet dní FSH stimulácie	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Potrebná celková dávka FSH (počet FSH 75 IU ampuliek)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Potreba zvýšenia dávky (%)	56,2	85,3
Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky signifikantné (p < 0,05) pre všetky uvedené kritériá.

Klinická účinnosť a bezpečnosť u mužov

U mužov s nedostatkom FSH, folitropín alfa podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje
spermatogenézu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do priestoru extracelulárnej tekutiny
s počiatočným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne
1 deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/hod. Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70 %. Po opakovanom podaní sa folitropín alfa 3 násobne kumuluje a v priebehu 3 - 4 dní sa dosiahne rovnovážny stav. U žien
s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní a genotoxicity neodhalili žiadne ďalšie osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je už uvedené v iných častiach tohto SmPC.

Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa
(≥ 40 IU/kg/deň) počas dlhších období vo forme zníženej plodnosti.

Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo úbytok počtu životaschopných plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú pozorovanej po podávaní urinárneho menopauzálneho gonadotropínu (hMG). Keďže však Ovaleap nie je indikovaný v gravidite, tieto údaje majú obmedzený klinický význam.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Hydroxid sodný (2 M) (na úpravu pH) Manitol
Metionín
Polysorbát 20
Benzylalkohol Benzalkóniumchlorid Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Čas použiteľnosti a podmienky na uchovávanie po prvom otvorení
Náplň v pere pripravenú na použitie možno uchovávať po dobu maximálne 28 dní. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Pacient si má zapísať do denníka pacienta dodaného s perom Ovaleap Pen dátum jeho prvého použitia.

Po každej injekcii je nutné nasadiť uzáver pera späť na pero na ochranu pred svetlom.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Náplň uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Pred otvorením a počas času použiteľnosti sa môže liek uchovávať mimo chladničky bez opätovného uchovávania v chladničke po dobu 3 mesiacov. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Ak sa liek nepoužije, musí sa po 3 mesiacoch znehodnotiť.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Náplň (sklo typu I) s gumeným piestom (brómbutylová guma) a viečkom s obrubou (hliník)
s tesniacim diskom (brómbutylová guma) obsahujúca 0,75 ml roztoku. Injekčné ihly (nehrdzavejúca oceľ: 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½").

Veľkosť balenia s 1 náplňou a 10 injekčnými ihlami. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Roztok sa nesmie použiť, ak obsahuje častice alebo ak nie je číry.

Ovaleap je určený na použitie iba spolu s perom Ovaleap Pen. Návod na použitie pera sa musí starostlivo dodržiavať.

Každú náplň smie používať iba jeden pacient.

Prázdne náplne sa nesmú dopĺňať. V náplniach Ovaleap sa nesmie zmiešavať žiadny iný liek. Použité ihly odstráňte ihneď po podaní injekcie.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Pharma B.V. Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO <ČÍSLA>

EU/1/13/871/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. september 2013.



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Ovaleap 900 IU/1,5 ml injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml roztoku obsahuje 600 IU (čo zodpovedá 44 mikrogramom) folitropínu alfa*.
Každá náplň obsahuje 900 IU (čo zodpovedá 66 mikrogramom) folitropínu alfa v 1,5 ml injekčného roztoku.

*Folitropín alfa (rekombinantný ľudský folikuly stimulujúci hormón [r-hFSH]) je produkovaný v bunkách ovárií čínskeho škrečka (CHO DHFR-) rekombinantnou DNA technológiou.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA Injekčný roztok (injekcia). Číry, bezfarebný roztok.
pH roztoku je 6,8 - 7,2.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

U dospelých žien

· Anovulácia (vrátane syndrómu polycystických ovárií) u žien, ktoré nereagovali na liečbu
klomiféniumcitrátom.
· Stimulácia dozrievania viacerých folikulov u žien podstupujúcich superovuláciu pri metódach asistovanej reprodukcie (ART), ako sú in vitro fertilizácia (IVF), intratubárny transfer gamét
a intratubárny transfer zygot.
· Ovaleap v spojení s preparátom luteinizačného hormónu (LH) sa odporúča na stimuláciu vývoja folikulov u žien so závažnou deficienciou LH a FSH. V klinických štúdiách boli tieto pacientky definované endogénnou hladinou LH v sére < 1,2 IU/l.

U dospelých mužov

· Ovaleap je indikovaný na stimuláciu spermatogenézy u mužov s vrodeným alebo získaným
hypogonadotropným hypogonadizmom spolu s liečbou ľudským choriogonadotropínom (hCG).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Osobitné požiadavky

Liečba folitropínom alfa sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou porúch
fertility.

Dávkovanie

Odporúčania na dávku folitropínu alfa sú také ako na použitie urinárneho FSH. Klinické hodnotenia
s folitropínom alfa ukázali, že jeho denné dávky, schémy podávania a postupy monitorovania liečby by sa nemali odlišovať od v súčasnosti používaných urinárnych liekov s obsahom FSH. Odporúča sa dodržiavať nižšie uvedené odporúčané počiatočné dávky.

V porovnávacích klinických štúdiách bolo dokázané, že pacientky potrebujú v priemere nižšiu kumulatívnu dávku a kratšie trvanie liečby folitropínom alfa v porovnaní s urinárnym FSH. Za vhodnejšie sa preto považuje podať nižšiu celkovú dávku folitropínu alfa, ako je obvykle používaná dávka urinárneho FSH, nielen s cieľom optimalizácie vývoja folikulov, ale aj s cieľom minimalizácie rizika neželanej ovariálnej hyperstimulácie (pozri časť 5.1).'

Ženy s anovuláciou (vrátane syndrómu polycystických ovárií)
Folitropín alfa možno podávať ako sériu denných injekcií. U žien s menštruáciou sa má liečba začať
počas prvých 7 dní menštruačného cyklu.

Zvyčajne používaná schéma sa začína 75 – 150 IU FSH denne a je vhodné ju zvyšovať o 37,5 alebo o 75 IU v 7- alebo lepšie v 14-denných intervaloch, ak je to potrebné, na dosiahnutie adekvátnej, no nie nadmernej odpovede. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a/alebo sekrécie estrogénov. Maximálna denná dávka zvyčajne neprevyšuje 225 IU FSH. Ak sa po 4 týždňoch liečby nedosiahne adekvátna odpoveď
u pacientky, cyklus sa má prerušiť a pacientka má podstúpiť ďalšie vyšetrenia, po ktorých sa môže u nej obnoviť liečba s vyššou počiatočnou dávkou než v prerušenom cykle.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24 – 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa sa má podať
jediná injekcia 250 mikrogramov rekombinantného ľudského choriogonadotropínu alfa (r-hCG) alebo
5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu (IUI).

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Liečba sa má obnoviť v nasledujúcom cykle s použitím nižších dávok než v predchádzajúcom cykle.

Ženy podstupujúce ovariálnu stimuláciu s vývojom viacerých folikulov pred in vitro fertilizáciou alebo inými ART
Bežne používaná schéma superovulácie spočíva v podaní 150 – 225 IU folitropínu alfa denne, začína sa 2. alebo 3. deň cyklu. Liečba pokračuje dovtedy, kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov
(ako sa stanoví sledovaním koncentrácií estrogénu v sére a/alebo ultrazvukovým vyšetrením) s dávkou, ktorá sa upravuje podľa odpovede pacientky, no zvyčajne nepresahuje 450 IU denne. Adekvátny vývoj
folikulov sa spravidla dosiahne v priemere na desiaty deň liečby (v rozmedzí od 5 do 20 dní).

24 - 48 hodín po poslednej injekcii folitropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG
alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG na indukciu záverečného dozrievania folikulov.

Na potlačenie prudkého nárastu endogénneho LH a na kontrolu tonických hladín LH sa zvyčajne používa tzv. „down regulation“ s agonistom alebo antagonistom hormónu uvoľňujúceho gonadotropín (GnRH). Vo zvyčajne používanom protokole sa folitropín alfa začína podávať približne 2 týždne po začatí liečby agonistom, pričom sa následne pokračuje v podávaní oboch preparátov, až kým sa nedosiahne adekvátny vývoj folikulov. Napríklad po dvoch týždňoch liečby agonistom sa začne

podávať 150 – 225 IU folitropínu alfa prvých 7 dní. Dávka sa potom upraví v závislosti od odpovede ovárií.

Celkové skúsenosti s IVF poukazujú na to, že miera úspešnosti liečby počas prvých 4 pokusov zostáva spravidla stabilná a následne postupne klesá.

Ženy s anovuláciou v dôsledku závažnej deficiencie LH a FSH
U žien s deficienciou LH a FSH (hypogonadotropný hypogonadizmus) je cieľom liečby folitropínom alfa v spojení s lutropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní
hCG uvoľní vajíčko. Folitropín alfa sa má podávať v sérii denných injekcií súbežne s lutropínom alfa. Keďže ide o pacientky s amenoreou, ktoré majú nízku endogénnu sekréciu estrogénov, liečbu možno
začať kedykoľvek.

Odporučená schéma začína 75 IU lutropínu alfa denne spolu s 75 - 150 IU FSH. Liečba sa má prispôsobiť individuálnej odpovedi pacientky, čo sa stanoví ultrazvukovým meraním veľkosti folikulu a estrogénovou odpoveďou.

Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať po 7- až 14- denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 - 75 IU. Prijateľné je predĺženie trvania stimulácie akéhokoľvek jedného cyklu až na 5 týždňov.

Ak sa dosiahne optimálna odpoveď, 24 - 48 hodín po poslednej injekcií folitropínu alfa a lutropínu alfa sa podá jediná injekcia 250 mikrogramov r-hCG alebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG. Pacientke sa odporúča, aby mala pohlavný styk v deň podania a deň po podaní hCG. Prípadne možno vykonať IUI.

Keďže nedostatok substancií s luteotropnou aktivitou (LH/hCG) po ovulácii môže spôsobiť predčasný zánik corpus luteum, je potrebné zvážiť podporu luteálnej fázy.

Ak sa dosiahne nadmerná odpoveď, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať. Liečba sa má obnoviť
v nasledujúcom cykle s nižšou dávkou FSH než v predchádzajúcom cykle.

Muži s hypogonadotropným hypogonadizmom
Folitropín alfa sa má podávať v dávke 150 IU trikrát týždenne súbežne s hCG minimálne počas
4 mesiacov. Ak sa po tomto období nedostaví odpoveď pacienta, v kombinovanej liečbe možno pokračovať; súčasné klinické skúsenosti ukázali, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť potrebná až 18 mesačná liečba.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
Použitie folitropínu alfa sa netýka starších pacientov. Bezpečnosť a účinnosť folitropínu alfa u starších pacientov neboli stanovené.

Poškodenie obličiek alebo pečene
Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetické vlastnosti folitropínu alfa u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene neboli stanovené.

Pediatrická populácia
Použitie folitropínu alfa sa netýka pediatrickej populácie.

Spôsob podávania

Ovaleap je určený na subkutánne podávanie. Prvá injekcia Ovaleapu sa má podať pod priamym
lekárskym dohľadom. Ovaleap si majú sami podávať len motivovaní, adekvátne zaškolení pacienti, ktorí majú možnosť poradiť sa s lekárom.

Keďže viacdávková náplň Ovaleap je určená na viacero injekcií, pacient má dostať jasné pokyny, aby sa vyvaroval nesprávnemu použitiu viacdávkovej formy.

Náplň Ovaleap je určená na použitie iba spolu s perom Ovaleap Pen, ktoré je k dispozícii samostatne. Pokyny na podávanie pomocou pera Ovaleap Pen, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

· precitlivenosť na liečivo folitropín alfa, FSH alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
· nádory hypotalamu alebo hypofýzy;
· zväčšenie ovárií alebo ovariálne cysty, ktoré nie sú spôsobené syndrómom polycystických ovárií;
· gynekologické krvácanie z neznámej príčiny;
· karcinóm ovárií, maternice alebo prsníkov.

Ovaleap sa nesmie podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako je:
· primárne zlyhanie ovárií;
· malformácia pohlavných orgánov inkompatibilná s graviditou;
· fibroidné nádory maternice inkompatibilné s graviditou;
· primárna insuficiencia semeníkov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Folitropín alfa je účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie a má ju používať iba lekár, ktorý je dôkladne oboznámený s problémami neplodnosti a ich liečbou.

Liečba gonadotropínom si určitý čas vyžaduje osobitný prístup lekára a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu, ako i dostupnosť vhodných monitorovacích zariadení. Bezpečné a efektívne používanie folitropínu alfa u žien si vyžaduje monitorovanie odpovede ovárií, a to buď ultrazvukom samým,
alebo vhodnejšie v kombinácii s pravidelným meraním hladiny estradiolu v sére. Jednotlivé pacientky môžu na podávanie FSH reagovať rôzne, u niektorých pacientok je odpoveď nedostatočná a u iných je nadmerná. Najnižšia účinná dávka vzhľadom na zámer liečby sa má použiť tak pre mužov, ako i pre ženy.

Porfýria

Pacienti s porfýriou alebo s porfýriou v rodinnej anamnéze sa počas liečby folitropínom alfa majú
dôkladne sledovať. Zhoršenie alebo prvý prejav tohto stavu môže byť dôvodom na prerušenie liečby.

Liečba u žien

Pred začatím liečby sa majú u oboch partnerov príslušne stanoviť príčiny neplodnosti a vyhodnotiť
domnelé kontraindikácie gravidity. Pacienti sa osobitne majú vyšetriť na hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a v prípade ich potvrdenia sa má začať špecifická liečba.

U pacientok, podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov, či už ako liečby anovulačnej infertility alebo v rámci ART metód, sa môže vyskytnúť zväčšenie ovárií alebo vyvinúť hyperstimulácia.
Dodržiavanie odporúčanej dávky folitropínu alfa, schém podávania a starostlivé monitorovanie liečby minimalizuje výskyt takýchto prípadov. Pre správnu interpretáciu ukazovateľov vývoja a dozrievania folikulov je potrebné, aby mal lekár skúsenosti s interpretáciou príslušných testov.

Klinické štúdie ukázali, že zvýšená citlivosť ovárií na folitropín alfa vzniká po jeho aplikácii s lutropínom alfa. Pokiaľ sa považuje za vhodné zvýšiť dávku FSH, najvhodnejšie je dávku prispôsobovať v 7- až 14-denných intervaloch a najlepšie zvýšením o 37,5 - 75 IU.

Nevykonali sa priame porovnania folitropínu alfa/LH s ľudským menopauzálnym gonadotropínom (hMG). Porovnania s údajmi z minulosti naznačili, že miera ovulácie dosiahnutá po aplikácii folitropínu alfa/LH je podobná ako tá, ktorá sa dosiahne s hMG.

Ovariálny hyperstimulačný syndróm (OHSS)
Určitý stupeň zväčšenia ovárií je očakávaným účinkom kontrolovanej ovariálnej stimulácie. Častejšie sa vyskytuje u žien so syndrómom polycystických ovárií a zvyčajne ustúpi bez liečby.

Na rozdiel od nekomplikovaného zväčšenia ovárií, OHSS je stav, ktorý sa môže prejavovať zvyšujúcim sa stupňom závažnosti. Tvorí ho značné zväčšenie ovárií, vysoká hladina pohlavných steroidov v sére a zvýšená permeabilita ciev, ktorá môže vyústiť do akumulácie tekutín
v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj perikardiálnych dutinách.

Nasledovné symptómy možno pozorovať v závažných prípadoch OHSS: bolesti brucha, distenzia brucha, nadmerné zväčšenie ovárií, prírastok telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúria a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyhodnotenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, porušenie rovnováhy elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax alebo akútnu dychovú tieseň. Závažný OHSS môže veľmi zriedkavo skomplikovať torzia ovárií alebo tromboembolické príhody, ako sú pľúcna embólia, ischemická cievna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu.

Medzi nezávislé rizikové faktory vzniku OHSS patria: syndróm polycystických ovárií, vysoké absolútne alebo rýchlo stúpajúce hladiny estradiolu v sére (napríklad > 900 pg/ml alebo
> 3 300 pmol/l pri anovulácii, > 3 000 pg/ml alebo > 11 000 pmol/l pri ART) a veľký počet vyvíjajúcich sa ovariálnych folikulov (napríklad > 3 folikuly s priemerom ≥ 14 mm pri anovulácii,
≥ 20 folikulov s priemerom ≥ 12 mm v priemer pri ART).

Dodržiavanie odporúčanej dávky folitropínu alfa a schém podávania môže minimalizovať riziko ovariálnej hyperstimulácie (pozri časti 4.2 a 4.8). Na včasné odhalenie rizikových faktorov sa odporúča monitorovanie stimulačných cyklov ultrazvukovým vyšetrením, ako aj meranie estradiolu.

Existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že hCG hrá kľúčovú úlohu pri spustení OHSS a že vznik gravidity môže mať za následok závažnejší a dlhší priebeh syndrómu. Preto, ak sa vyskytnú príznaky ovariálnej hypestimulácie ako napríklad hladina estradiolu v sére > 5 500 pg/ml alebo > 20 200 pmol/l a/alebo celkový počet folikulov ≥ 40, odporúča sa hCG nepodať a pacientke odporučiť sexuálnu abstinenciu alebo používanie bariérovej antikoncepcie najmenej 4 dni. OHSS môže postupovať rýchlo (za
24 hodín) alebo až počas niekoľko dní, a môže sa z neho stať závažný medicínsky stav. Najčastejšie sa vyskytuje po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje svoje maximum približne od 7. do 10. dňa po liečbe. Preto sa majú pacientky sledovať najmenej 2 týždne po podaní hCG.

Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou všetkých folikulov pred ovuláciou.

Mierny alebo stredne závažný OHSS zvyčajne spontánne ustúpi. Ak sa vyskytne závažná forma OHSS, v prípade, že liečba gonadotropínom pretrváva, odporúča sa liečbu prerušiť, pacientku hospitalizovať
a začať vhodnú liečbu.

Mnohopočetné tehotenstvo
U pacientok, ktoré podstupujú indukciu ovulácie, je zvýšený výskyt mnohopočetnej gravidity v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine mnohopočetných gravidít ide o dvojčatá.
Mnohopočetná gravidita, osobitne vysokého stupňa, prináša zvýšené riziko nepriaznivých následkov
pre matku a perinatálnych následkov.

Na minimalizáciu rizika vzniku mnohopočetnej gravidity sa odporúča starostlivý monitoring odpovede ovárií.

U pacientok podrobujúcich sa metódam ART sa riziko mnohopočetnej gravidity spája hlavne s počtom transferov embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.

Pacientka sa má pred začiatkom liečby oboznámiť s potenciálnym rizikom mnohopočetnej gravidity.

Potrat
Incidencia vzniku spontánnych potratov alebo umelých potratov je vyššia u pacientok podrobujúcich sa stimulácii rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART než po prirodzenom počatí.

Mimomaternicová gravidita
U žien s ochoreniami vajíčkovodov v anamnéze je riziko mimomaternicovej gravidity, či už po spontánnom oplodnení, alebo po liečbe fertility. Bol hlásený vyšší výskyt mimomaternicovej gravidity po ART v porovnaní s ostatnou populáciou.

Nádory reprodukčného systému
Pozoroval sa vznik nádorov na ováriách a v iných reprodukčných orgánoch, tak benígnych, ako i malígnych u žien, ktoré sa podrobili viacnásobným liečebným schémam v terapii infertility. Dosiaľ
však nie je dokázané, či liečba gonadotropínmi zvyšuje riziko týchto nádorov u neplodných žien.

Vrodené malformácie
Výskyt vrodených malformácií po ART môže byť v porovnaní s prirodzeným počatím mierne zvýšený. Pravdepodobne to môže byť zapríčinené rozdielmi v charakteristike rodičov (napr. vek matky,
charakter spermií) a mnohopočetnými graviditami.

Tromboembolické príhody
U žien s nedávno prekonaným alebo pretrvávajúcim tromboembolickým ochorením alebo u žien so všeobecne známymi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody, ako je osobná alebo rodinná anamnéza, môže liečba gonadotropínmi riziko zhoršenia alebo výskytu týchto príhod ešte zvýšiť.
U týchto žien je potrebné zvážiť úžitok podávania gonadotropínu proti rizikám. Treba však poukázať
aj na to, že samotná gravidita, ako aj OHSS, prinášajú tiež zvýšené riziko tromboembolických príhod.

Liečba u mužov

Zvýšené hladiny endogénneho FSH indikujú primárne zlyhanie semenníkov. Títo pacienti nereagujú
na liečbu folitropínom alfa/hCG. Folitropín alfa sa nemá podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď.

Ako súčasť hodnotenia odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby.

Obsah sodíka

Ovaleap obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie folitropínu alfa s inými liekmi, ktoré sa používajú na stimuláciu ovulácie (napr. hCG, klomiféniumcitrát) môže zosilňovať folikulárnu odpoveď, zatiaľ čo súbežné podávanie GnRH agonistu alebo antagonistu na indukciu desenzibilizácie hypofýzy si môže vyžiadať zvýšenie dávky folitropínu alfa na navodenie adekvátnej odpovede ovárií. Žiadna iná klinicky významná lieková interakcia sa nezaznamenala počas liečby folitropínom alfa.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Na používanie Ovaleapu v gravidite nie je žiadna indikácia. Údaje z obmedzeného počtu exponovaných gravidít (menej ako 300 ukončených gravidít) nepoukazujú na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu folitropínu alfa.

V štúdiách so zvieratami sa nepozoroval žiaden teratogénny účinok (pozri časť 5.3). Pre prípady expozície počas gravidity neexistujú dostatočné klinické údaje na vylúčenie teratogénneho účinku folitropínu alfa.

Laktácia

Ovaleap nie je indikovaný počas laktácie.

Fertilita

Ovaleap je indikovaný na použitie pri neplodnosti (pozri časť 4.1).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ovaleap nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky sú bolesť hlavy, ovariálne cysty a reakcie v mieste vpichu
injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie).

Mierny alebo stredný OHSS sa hlásil často a je potrebné ho považovať za prirodzené riziko stimulačnej procedúry. Závažný OHSS je menej častý (pozri časť 4.4).

Veľmi zriedkavo sa môže vyskytnúť tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Na terminológiu frekvencií výskytu používanú ďalej sa vzťahujú tieto definície:
Veľmi časté ≥ 1/10,
Časté ≥ 1/100 až < 1/10, Menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100, Zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, Veľmi zriedkavé < 1/10 000,
Neznáme z dostupných údajov.

Liečba u žien

Tabuľ ka 1: Nežiaduce reakcie u žien

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy imunitného systému	veľmi zriedkavé	mierne až závažné reakcie precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchy nervového systému	veľmi časté	bolesť hlavy
Poruchy ciev	veľmi zriedkavé	tromboembolizmus, zvyčajne spojený so závažným OHSS (pozri časť 4.4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	veľmi zriedkavé	exacerbácia alebo zhoršenie astmy
Poruchy gastrointestinálneho traktu	časté	bolesť brucha, abdominálna distenzia, nepríjemný pocit v bruchu, nevoľnosť, vracanie, hnačka
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	veľmi časté	ovariálne cysty
	časté	mierny alebo stredne závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov)
	menej časté	závažný OHSS (vrátane pridružených symptómov) (pozri časť 4.4)
	zriedkavé	komplikácie závažného OHSS
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	veľmi časté	reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie)

Liečba u mužov

Tabuľ ka 2: Nežiaduce reakcie u mužov

Trieda orgánových systémov	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy imunitného systému	veľmi zriedkavé	mierne až závažné reakcie precitlivenosti vrátane anafylaktických reakcií a šoku
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	veľmi zriedkavé	exacerbácia alebo zhoršenie astmy
Poruchy kože a podkožného tkaniva	časté	akné
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	časté	gynekomastia, varikokéla
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	veľmi časté	reakcie v mieste vpichu injekcie (napr. bolesť, erytém, hematóm, opuch a/alebo podráždenie v mieste vpichu injekcie)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	časté	prírastok telesnej hmotnosti

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Účinky predávkovania folitropínom alfa nie sú známe, existuje však možnosť výskytu OHSS (pozri
časť 4.4).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gonadotropíny, ATC kód: G03GA05

Ovaleap je podobný biologický liek, t. j. liek, pri ktorom bola preukázaná podobná kvalita, bezpečnosť a účinnosť ako pri referenčnom lieku GONAL-f. Ďalšie podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Farmakodynamické účinky

Najvýznamnejším účinkom u žien následkom parenterálneho podania FSH je vývoj zrelých
Graafových folikulov. U žien s anovuláciou je zámerom liečby folitropínom alfa vývoj jediného zrelého Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní hCG uvoľní vajíčko.

Klinická účinnosť  a bezpečnosť  u žien

V klinických štúdiách boli pacientky so závažnou deficienciou FSH a LH definované podľa
endogénnej hladiny LH v sére < 1,2 IU/l po meraní v centrálnom laboratóriu. Treba vziať do úvahy, že existujú rozdiely medzi meraniami LH vykonanými v rôznych laboratóriách.

V klinických štúdiách s liekom GONAL-f porovnávajúcich r-hFSH (folitropín alfa) a urinárny FSH
pri ART (viď tabuľka 3 dolu) a pri indukcii ovulácie, bol folitropín alfa účinnejší ako urinárny FSH čo sa týka nižšej celkovej dávky a kratšej doby liečby potrebnej na spustenie dozrievania folikulov.

Pri ART viedol folitropín alfa pri nižšej celkovej dávke a kratšej dobe liečby v porovnaní s urinárnym
FSH k vyššiemu počtu získaných vajíčok.

Tabuľka 3: Výsledky štúdie GF 8407 (randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť folitropínu alfa s urinárnym FSH pri ART)
	folitropín alfa (n = 130)	urinárny FSH (n = 116)
Počet získaných vajíčok	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
Potrebný počet dní FSH stimulácie	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
Potrebná celková dávka FSH (počet FSH 75 IU ampuliek)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
Potreba zvýšenia dávky (%)	56,2	85,3
Rozdiely medzi 2 skupinami boli štatisticky signifikantné (p < 0,05) pre všetky uvedené kritériá.

Klinická účinnosť a bezpečnosť u mužov

U mužov s nedostatkom FSH, folitropín alfa podávaný súbežne s hCG minimálne 4 mesiace indukuje
spermatogenézu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní sa folitropín alfa distribuuje do priestoru extracelulárnej tekutiny
s počiatočným polčasom približne 2 hodiny a z tela sa eliminuje s terminálnym polčasom približne
1 deň. Distribučný objem v rovnovážnom stave a celkový klírens sú 10 l a 0,6 l/hod. Jedna osmina dávky folitropínu alfa sa vylúči močom.

Absolútna biologická dostupnosť po subkutánnom podaní je približne 70 %. Po opakovanom podaní sa folitropín alfa 3 násobne kumuluje a v priebehu 3 - 4 dní sa dosiahne rovnovážny stav. U žien
s potlačenou endogénnou sekréciou gonadotropínov sa folitropín alfa napriek nemerateľným hladinám
LH ukázal ako účinný v stimulácii dozrievania folikulov a tvorby steroidov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní a genotoxicity neodhalili žiadne ďalšie osobitné riziko pre ľudí okrem toho, ktoré je už uvedené v iných častiach tohto SmPC.

Porucha fertility sa zaznamenala u potkanov vystavených farmakologickým dávkam folitropínu alfa
(≥ 40 IU/kg/deň) počas dlhších období vo forme zníženej plodnosti.

Podávanie vysokých dávok (≥ 5 IU/kg/deň) folitropínu alfa spôsobilo úbytok počtu životaschopných plodov bez toho, že by bol teratogénny alebo spôsobil dystokiu, podobnú pozorovanej po podávaní urinárneho menopauzálneho gonadotropínu (hMG). Keďže však Ovaleap nie je indikovaný v gravidite, tieto údaje majú obmedzený klinický význam.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného Hydroxid sodný (2 M) (na úpravu pH) Manitol
Metionín
Polysorbát 20
Benzylalkohol Benzalkóniumchlorid Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Čas použiteľnosti a podmienky na uchovávanie po prvom otvorení
Náplň v pere pripravenú na použitie možno uchovávať po dobu maximálne 28 dní. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Pacient si má zapísať do denníka pacienta dodaného s perom Ovaleap Pen dátum jeho prvého použitia.

Po každej injekcii je nutné nasadiť uzáver pera späť na pero na ochranu pred svetlom.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Náplň uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Pred otvorením a počas času použiteľnosti sa môže liek uchovávať mimo chladničky bez opätovného uchovávania v chladničke po dobu 3 mesiacov. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Ak sa liek nepoužije, musí sa po 3 mesiacoch znehodnotiť.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Náplň (sklo typu I) s gumeným piestom (brómbutylová guma) a viečkom s obrubou (hliník)
s tesniacim diskom (brómbutylová guma) obsahujúca 1,5 ml roztoku. Injekčné ihly (nehrdzavejúca oceľ: 0,33 mm x 12 mm, 29 G x ½").

Veľkosť balenia s 1 náplňou a 20 injekčnými ihlami. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Roztok sa nesmie použiť, ak obsahuje častice alebo ak nie je číry.

Ovaleap je určený na použitie iba spolu s perom Ovaleap Pen. Návod na použitie pera sa musí starostlivo dodržiavať.

Každú náplň smie používať iba jeden pacient.

Prázdne náplne sa nesmú dopĺňať. V náplniach Ovaleap sa nesmie zmiešavať žiadny iný liek. Použité ihly odstráňte ihneď po podaní injekcie.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva Pharma B.V. Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Holandsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO <ČÍSLA>

EU/1/13/871/003


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. september 2013.


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.