žne užívajú iné lieky, ktoré môžu mať nežiaduce účinky na obličky, sa majú počas liečby pravidelne kontrolovať v súlade s klinickou praxou.
Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa injekcia Ossicy neodporúča pacientom so sérovým kreatinínom vyšším ako 200 μmol/l (2,3 mg/dl) alebo s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min. (pozri časť 4.2 a časť 5.2).
Osteonekróza čeľuste U pacientov s nádorovým ochorením, ktorí v liečbe dostávali najmä intravenózne podávané bisfosfonáty, sa zaznamenala osteonekróza čeľuste väčšinou v súvislosti s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Mnoho z týchto pacientov dostávalo tiež chemoterapiu a kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala aj u pacientov s osteoporózou, ktorí dostávali perorálne bisfosfonáty.
Pred začiatkom liečby s bisfosfonátmi sa má u pacientov s rizikovými faktormi (napr. nádorové ochorenie, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, slabá ústna hygiena), zvážiť zubné vyšetrenie a primeraný preventívny stomatologický výkon.
Ak je to možné, liečení pacienti sa majú vyhýbať invazívnym stomatologickým procedúram. U pacientov, u ktorých sa počas liečby bisfosfonátmi vyvinula osteonekróza čeľuste, môže stomatochirurgický zásah stav zhoršiť. Pre pacientov, ktorí vyžadujú stomatologické procedúry, nie sú dostupné údaje, či prerušenie liečby bisfosfonátmi redukuje riziko osteonekrózy čeľuste. Klinické rozhodnutie ošetrujúceho lekára, ako postupovať, má zohľadniť individuálne zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta.
Atypické zlomeniny stehennej kostiPri liečbe bisfosfonátmi, predovšetkým u pacientov s dlhodobou liečbou osteoporózy, boli zaznamenané atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti. Tieto transverzálne alebo krátke šikmé zlomeniny sa môžu vyskytnúť kdekoľvek na stehennej kosti od miesta tesne pod menším trochanterom až po miesto tesne nad suprakondylárnym rozšírením. K zlomeninám môže dôjsť po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa týždne až mesiace pred výskytom úplnej fraktúry femuru vyskytovala bolesť v stehne alebo slabinách, na snímkach často spojená s črtami stresovej zlomeniny. Zlomeniny sú často obojstranné. Preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli fraktúru diafýzy femuru, vyšetriť aj femur na protiľahlej strane tela. Taktiež bolo hlásené slabé hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na stresovú zlomeninu je až do zhodnotenia pacienta, založeného na individuálnom posúdení prínosu a rizika, vhodné ukončiť terapiu bisfosfonátom.
V priebehu liečby bisfosfonátmi majú byť pacienti poučení, aby oznámili akúkoľvek bolesť v oblasti stehna, bedier a slabín a u všetkých pacientov s takýmito príznakmi sa má vyhodnotiť možnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej naplnenej injekčnej striekačke s objemom 3 ml, t.j. v podstate je bez sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie Metabolické interakcie sa považujú za nepravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné pečeňové izoenzýmy P450 u ľudí a dokázalo sa, že neindukuje pečeňový systém cytochrómu P450 u potkanov. Okrem toho väzba na plazmatické proteíny je približne 85 % až 87 % (stanovené
in vitro pri terapeutických koncentráciách kyseliny ibandrónovej), a teda existuje len malý potenciál pre interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia. Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii. Zdá sa, že sekrečná dráha nezahŕňa známe kyslé alebo bázické transportné systémy podieľajúce sa na exkrécii iných aktívnych látok.
Štúdie farmakokinetických interakcií u žien po menopauze preukázali neprítomnosť akéhokoľvek potenciálu pre interakcie s tamoxifénom alebo hormonálnou substitučnou liečbou (estrogénom).
U pacientov s mnohopočetným myelómom sa nepozorovala žiadna interakcia pri súbežnom podávaní melfalánu/prednizolónu.
4.6 Gravidita a laktácia Gravidita
Nie sú dostupné žiadne adekvátne údaje o používaní kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie vykonané na potkanoch dokázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Ossica sa nemá používať počas gravidity.
Laktácia
Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie vykonané u dojčiacich potkanov dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní. Ossica sa nemá používať počas laktácie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky Bezpečnosť perorálnej liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne bola vyhodnotená u 1 251 pacientov v 4 klinických štúdiách s použitím placeba ako kontroly; z ktorých väčšina sa zúčastnila pilotnej terapeutickej trojročnej štúdie zameranej (MF 4411). Celkový bezpečnostný profil kyseliny ibandónovej 2,5 mg denne vo všetkých týchto štúdiách bol podobný ako bezpečnostný profil placeba.
V pilotnej dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16550) bola dokázaná podobná celková bezpečnosť intravenóznej injekcie kyseliny ibandrónovej 3 mg každé 3 mesiace a perorálnej kyseliny ibandróvovej 2,5 mg denne. Celkový podiel pacientov, u ktorých sa objavili nežiaduce reakcie, bol pri injekcii Ossica 3 mg každé tri mesiace 26,0 % po jednom roku a 28,6 % po dvoch rokoch, pri perorálne podávanej kyseline ibandrónovej 2,5 mg denne bol 20,4 % po jednom roku a 22.6 % po dvoch rokoch. Väčšina nežiaducich účinkov bola miernej až stredne ťažkej intenzity. Väčšina prípadov nežiaducich reakcií neviedla k ukončeniu liečby.
Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia bola chrípke podobné ochorenie.
Nežiaduce reakcie, ktoré podľa skúšajúcich lekárov majú príčinnú súvislosť s kyselinou ibandrónovou, sú uvedené nižšie v triede orgánových systémov.
Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u žien po menopauze, ktoré dostali intravenóznu injekciu kyseliny ibandrónovej 3 mg každé 3 mesiace alebo užívali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne vo fáze III štúdií BM16549 a MF4411 a zo skúseností po uvedení lieku na trh.
Trieda orgánových systémov
| Frekvencia
| Nežiaduce reakcie
|
Poruchy imunitného systému
| zriedkavé
| reakcia z precitlivenosti
|
Poruchy nervového systému
| časté
| bolesť hlavy
|
Poruchy oka
| zriedkavé
| zápal oka*†
|
Poruchy ciev
| menej časté
| flebitída/tromboflebitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| časté
| gastritída, dyspepsia, hnačka, abdominálna bolesť, nauzea, zápcha
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| časté
| vyrážka
|
| zriedkavé
| angioedém, opuch/edém tváre, urtikária
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
| časté
| artralgia, myalgia, muskuloskeletálna bolesť, bolesť chrbta
|
| menej časté
| bolesť kostí
|
| veľmi zriedkavé
| osteonekróza čeľuste*†
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
| časté
| ochorenie podobné chrípke*, únava
|
| menej časté
| reakcie v mieste podania injekcie, asténia
|
*Pozri ďalšie informácie nižšie
†Identifikované po uvedení lieku na trh.
Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky (s frekvenciou zriedkavé): Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinový nežiaduci účinok bisfosfonátov).
Ochorenie podobné chrípke Prechodné príznaky podobné chrípke boli hlásené u pacientov, ktorí dostali intravenóznu injekciu kyseliny ibandrónovej 3 mg každé 3 mesiace, zvyčajne v súvislosti s prvou dávkou.
Ochorenie podobné chrípke zahŕňa udalosti hlásené ako reakcia alebo príznaky akútnej fázy, zahŕňajúce myalgiu, artralgiu, horúčku, triašku, únavu, nauzeu, strata chuti do jedla a bolesť kostí. Takéto príznaky boli zvyčajne krátkeho trvania, miernej alebo stredne ťažkej intenzity a ustúpili počas pokračujúcej liečby bez potreby nápravných liečebných opatrení.
Osteonekróza čeľuste U pacientov liečených bisfosfonátmi sa zaznamenala osteonekróza čeľuste. Väčšina týchto prípadov sa vyskytla u pacientov s nádorovým ochorením, ale hlásili sa aj prípady u pacientov liečených pre osteoporózu. Osteonekróza čeľuste je väčšinou spojená s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Diagnóza nádorového ochorenia, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy a slabá ústna hygiena sa tiež považujú za rizikové faktory (pozri časť 4.4).
Zápal oka Zápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bisfosfonátmi, vrátane kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba bisfosfonátmi.
4.9 Predávkovanie Nie sú dostupné žiadne špecifické informácie o predávkovaní pri liečbe Ossicou.
Na základe poznatkov tejto skupiny zlúčenín intravenózne predávkovanie môže mať za následok hypokalciémiu, hypofosfatémiu a hypomagneziémiu. Klinicky významné poklesy sérových hladín vápnika, fosforu a horčíka sa majú upraviť intravenóznym podaním glukonátu vápenatého, draslíka alebo fosforečnanu sodného a síranu horečnatého.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorenia kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05B A06
Mechanizmus účinku Kyselina ibandrónová je vysoko účinný bisfosfonát patriaci k skupine bisfosfonátov obsahujúcich dusík, ktoré pôsobia selektívne na kostné tkanivo a špecificky inhibujú aktivitu osteoklastov bez priameho vplyvu na tvorbu kostí. Neinterferuje so zhlukovaním osteoklastov. Kyselina ibandrónová vedie k progresívnym čistým prírastkom kostnej hmoty a k zníženiu výskytu zlomenín v dôsledku redukcie zvýšeného kostného obratu u žien po menopauze smerom k úrovni pred menopauzou.
Farmakodynamické účinky Farmakodynamickým účinkom kyseliny ibandrónovej je inhibícia kostnej rezorpcie. Kyselina ibandrónová
in vivo bráni experimentálne indukovanej deštrukcii kostí, spôsobenej prerušením funkcie gonád, vplyvom retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. U mladých (rýchlo rastúcich) potkanov je tiež inhibovaná endogénna kostná rezorpcia, čo vedie k nárastu normálnej kostnej hmoty v porovnaní so zvieratami, ktoré nepodstúpili liečbu.
Živočíšne modely potvrdzujú, že kyselina ibandrónová je vysoko účinný inhibítor aktivity osteoklastov. U rastúcich potkanov nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie kostí, ani pri dávkach vyšších ako 5 000-násobok dávky potrebnej na liečbu osteoporózy.
Každodenné aj intermitentné (s predĺženými intervalmi bez dávky) dlhodobé podávanie lieku u potkanov, psov a opíc bolo spojené s tvorbou novej kosti normálnej kvality, pričom sa udržala alebo zvýšila mechanická pevnosť kosti dokonca aj pri dávkach v toxickom rozsahu. U ľudí bola účinnosť každodenného aj intermitentného podávania (s 9 až 10-týždňovými intervalmi bez dávky) kyseliny ibandrónovej potvrdená v klinickej štúdii (MF 4411), v ktorej sa preukázala účinnosť kyseliny ibandrónovej proti fraktúram.
Na zvieracích modeloch kyselina ibandrónová spôsobila biochemické zmeny, ktoré poukazujú na inhibíciu kostnej rezorpcie v závislosti od dávky, vrátane supresie biochemických markerov degradácie kostného kolagénu (napríklad deoxypyridinolínu a priečne viazaných N-telopeptidov kolagénneho typu I (NTX)) v moči.
Každodenné aj intermitentné (s 9 až 10-týždňovými intervalmi bez dávky na štvrťrok) perorálne dávky ako aj intravenózne dávky kyseliny ibandrónovej u žien po menopauze spôsobili biochemické zmeny poukazujúce na inhibíciu kostnej rezorpcie v závislosti od dávky.
Intravenózna injekcia kyseliny ibandrónovej znížila hladiny sérového C-telopeptidu alfa reťazca kolagénu I. typu (CTX) v priebehu 3 - 7 dní od začiatku liečby a znížila hladiny osteokalcínu v priebehu 3 mesiacov.
Po skončení liečby dochádza k návratu k patologickým ukazovateľom zvýšenej kostnej rezorpcie, ktoré sa vyskytovali pred liečbou v súvislosti s postmenopauzálnou osteoporózou.
Histologické vyšetrenie kostných biopsií po dvoch a troch rokoch liečby žien po menopauze s dávkami perorálnej kyseliny ibandónovej 2,5 mg denne a intermitentnými intravenóznymi dávkami až do 1 mg každé tri mesiace, dokázalo normálnu kvalitu kostí, bez náznaku poruchy mineralizácie kostí. Očakávané zníženie kostného obratu, kosti normálnej kvality a neprítomnosť poruchy minerálov sa pozorovali aj po dvoch rokoch liečby injekciou kyseliny ibandrónovej 3 mg.
Klinická účinnosť Nezávislé rizikové faktory, napríklad nízka BMD, vek, prítomnosť prekonaných fraktúr, fraktúry v rodinnej anamnéze, značný úbytok kostnej hmoty a nízky index telesnej hmotnosti sa majú brať do úvahy, aby sa zistilo, či má žena zvýšené riziko osteoporotických fraktúr.
Injekcia kyseliny ibandrónovej 3 mg každé 3 mesiace Hustota kostných minerálov (BMD) V dvojročnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii (BM 16550) so zameraním na dôkaz rovnocennej účinnosti u žien (1386 žien vo veku 55-80 rokov) s osteoporózou (východiskové T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako -2,5SD) po menopauze sa dokázalo, že intravenózna injekcia kyseliny ibandrónovej 3 mg podávaná každé 3 mesiace je prinajmenšom rovnako účinná ako perorálna kyselina ibandrónová 2,5 mg denne. Bolo to dokázané v primárnej analýze jednoročných výsledkov, aj v konfirmačnej analýze dvojročných konečných výsledkov (tabuľka 2).
Primárna analýza údajov zo štúdie BM 16550 po jednom roku a potvrdzujúca analýza po 2 rokoch nepreukázali nižšiu účinnosť dávkovacej schémy s 3 mg injekciou každé 3 mesiace v porovnaní s dávkovacou schémou s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou, pokiaľ ide o priemerné zvýšenia BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera (tabuľka 2).
Tabuľka 2: Priemerná relatívna zmena od východiskovej hodnoty BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera po jednoročnej liečbe (primárna analýza) a dvojročnej liečbe (populácia podľa protokolu) v štúdii BM 16550.
| Jednoročné údaje zo štúdie BM 16550
| Dvojročné údaje zo štúdie BM 16550
|
Priemerné relatívne zmeny od východiskovej hodnoty % [95% CI]
| kyselina ibandrónová 2,5 mg denne
(N=377)
| kyselina ibandrónová 3 mg injekčne každé 3 mesiace
(N=365)
| kyselina ibandrónová 2,5 mg denne
(N=334)
| kyselina ibandrónová 3 mg injekčne každé 3 mesiace
(N=334)
|
BMD driekovej chrbtice L2-L4
| 3,8 [3,4, 4,2]
| 4,8 [4,5, 5,2]
| 4,8 [4,3, 5,4]
| 6,3 [5,7, 6,8]
|
BMD bedrovej oblasti
| 1,8 [1,5, 2,1]
| 2,4 [2,0, 2,7]
| 2,2 [1,8, 2,6]
| 3,1 [2,6, 3,6]
|
BMD femorálneho krčka
| 1,6 [1,2, 2,0]
| 2,3 [1,9, 2,7]
| 2,2 [1,8, 2,7]
| 2,8 [2,3, 3,3]
|
BMD trochantera
| 3,0 [2,6, 3,4]
| 3,8 [3,2, 4,4]
| 3,5 [3,0, 4,0]
| 4,9 [4,1, 5,7]
|
| | | | | | |
V prospektívne plánovanej analýze sa okrem toho dokázalo, že 3 mg kyseliny ibandrónovej injekčne každé 3 mesiace sú účinnejšie ako perorálna kyselina ibandrónová 2,5 mg denne vo zvýšení BMD driekovej chrbtice po jednom roku, p<0,001 a po dvoch rokoch, p<0,001.
Stanovením BMD driekovej oblasti po 1 roku liečby, BMD sa zvýšila alebo udržala (t.j. pacienti reagovali na liečbu) u 92,1 % pacientov, ktorí dostali 3 mg injekciu každé tri mesiace v porovnaní s 84,9 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne (p=0,002). Po 2 rokoch liečby sa BMD
driekovej chrbtice zvýšila alebo udržala u 92,8 % pacientov, ktorí dostali 3 mg injekcie a u 84,7 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne (p=0,001).
Pokiaľ ide o BMD bedrovej oblasti po jednom roku, na liečbu reagovalo 82,3 % pacientov, ktorí dostali 3 mg injekciu každé tri mesiace v porovnaní so 75,1 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne (p=0,02). Po 2 rokoch liečby sa BMD bedrovej oblasti zvýšila alebo udržala u 85,6 % pacientov, ktorí dostali 3 mg injekcie a u 77,0 % pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne (p=0,004).
Podiel pacientov, u ktorých sa po jednom roku BMD driekovej chrbtice aj bedrovej oblasti zvýšila alebo udržala, bol 76,2 % v skupine s 3 mg injekciou každé 3 mesiace a 67,2 % v skupine s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou (p=0,007). Po dvoch rokoch toto kritérium splnilo 80,1 % pacientov v skupine s 3 mg injekciou každé 3 mesiace a 68,8 % pacientov v skupine s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou (p=0,001).
Biochemické markery kostného obratu Klinicky významné zníženia sérových hladín CTX sa pozorovali vo všetkých hodnotených časových obdobiach. Po 12 mesiacoch bola stredná hodnota relatívnych zmien od východiskovej hodnoty –58,6 % pre schému s 3 mg intravenóznou injekciou každé 3 mesiace a –62,6 % pre schému s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou. Okrem toho sa zistilo, že na liečbu reagovalo (t.j. zníženie o ≥ 50 % od východiskovej hodnoty) 64,8 % pacientov, ktorí dostali 3 mg injekciu každé 3 mesiace v porovnaní so 64,9% pacientov, ktorí užívali perorálne 2,5 mg denne. Zníženie sérových hladín CTX sa udržalo počas 2 rokov, pričom v oboch skupinách na liečbu reagovala viac ako polovica pacientov.
Na základe výsledkov štúdie BM 16550 sa očakáva, že intravenózna injekcia kyseliny ibandrónovej 3 mg, podávaná každé 3 mesiace, je prinajmenšom rovnako účinná v prevencii zlomenín ako schéma s 2,5 mg dennou perorálnou dávkou kyseliny ibandrónovej.
Kyselina ibandrónová 2,5 mg tablety raz denne V úvodnej trojročnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii zameranej na zlomeniny (MF 4411) sa dokázal štatisticky významný, s liečbou súvisiaci pokles výskytu nových rádiografických morfometrických a klinických vertebrálnych fraktúr (tabuľka 3). V tejto štúdii bola vyhodnocovaná kyselina ibandrónová pri denných perorálnych dávkach 2,5 mg a intermitentných perorálnych dávkach 20 mg, ktoré sa použili ako výskumný režim. Kyselina ibandrónová sa užívala 60 minút pred prvým jedlom alebo nápojom dňa (obdobie nalačno po podaní dávky). Štúdia skúmala ženy vo veku 55 až 80 rokov, ktoré boli najmenej 5 rokov po menopauze a u ktorých bola BMD v driekovej chrbtici s SD od -2 do 5-krát nižšej ako priemerná hodnota pred menopauzou (T-skóre) najmenej v jednom stavci [L1-L4] a ktoré mali jednu až štyri bežné fraktúry stavcov. Všetky pacientky dostávali denne 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D. Účinnosť bola vyhodnotená u 2928 pacientok. Pri dennom podávaní kyseliny ibandrónovej 2,5 mg sa prejavilo štatisticky významné zníženie výskytu nových vertebrálnych fraktúr v dôsledku liečby. Tento režim počas troch rokov trvania štúdie znížil výskyt nových rádiografických vertebrálnych fraktúr o 62 % (p = 0,0001). Zníženie relatívneho rizika o 61 % sa pozorovalo po 2 rokoch (p = 0,0006). Po 1 roku liečby sa nedosiahol žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,056). Účinok na fraktúry sa udržiaval počas trvania štúdie. V priebehu času sa nepozoroval žiaden náznak nižšieho účinku.
Tiež sa významne znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 49 % po 3 rokoch (p = 0,011). Silný vplyv na vertebrálne fraktúry tiež odrážala štatisticky významná redukcia straty telesnej výšky v porovnaní s placebom (p < 0,0001).
Tabuľka 3: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry
| placebo
(N = 974)
| kyselina ibandrónová 2,5 mg denne
(N = 977)
|
Zníženie relatívneho rizika výskytu nových morfometrických vertebrálnych fraktúr
|
| 62 % (40,9, 75,1)
|
Výskyt nových morfometrických vertebrálnych fraktúr
| 9,56 % (7,5, 11,7)
| 4,68 % (3,2, 6,2)
|
Zníženie relatívneho rizika klinickej vertebrálnej fraktúry
|
| 49 % (14,03, 69,49)
|
Výskyt klinickej vertebrálnej fraktúry '
| 5,33 % (3,73, 6,92)
| 2,75 % (1,61, 3,89)
|
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav driekovej chrbtice v 3. roku
| 1,26 % (0,8, 1,7)
| 6,54 % (6,1, 7,0)
|
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav bedrovej oblasti v 3. roku
| -0,69 % (-1,0, -0,4)
| 3,36 % (3,0, 3,7)
|
Účinok liečby kyselinou ibandrónovou sa ďalej stanovil na základe analýzy podskupiny pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako -2,5 (tabuľka 4). Zníženie rizika vertebrálnych fraktúr bolo s tým v úplnej zhode a pozorovalo sa v celkovej populácii.
Tabuľka 4: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry u pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako -2,5
| placebo
(N = 587)
| kyselina ibandrónová 2,5 mg denne
(N = 575)
|
Zníženie relatívneho rizika výskytu nových morfometrických vertebrálnych fraktúr
|
| 59 % (34,5, 74,3)
|
Výskyt nových morfometrických vertebrálnych fraktúr
| 12,54 % (9,53, 15,55)
| 5,36 % (3,31, 7,41)
|
Zníženie relatívneho rizika klinickej vertebrálnej fraktúry
|
| 50 % (9,49, 71,91)
|
Výskyt klinickej vertebrálnej fraktúry
| 6,97 % (4,67, 9,27)
| 3,57 % (1,89, 5,24)
|
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav driekovej chrbtice v 3. roku
| 1,13 % (0,6, 1,7)
| 7,01 % (6,5, 7,6)
|
BMD – priemerná zmena vzhľadom na východiskový stav bedrovej oblasti v 3. roku
| -0,70 % (-1,1, -0,2)
| 3,59 % (3,1, 4,1)
|
V celej populácii pacientov v štúdii MF4411sa nezaznamenalo zníženie výskytu nevertebrálnych fraktúr, avšak pri dennom podávaní ibandronátu sa dokázala účinnosť u vysoko rizikovej podskupiny (s hodnotami T-skóre BMD stehnového krčku < -3,0), kde sa zaznamenalo zníženie rizika nevertebrálnych fraktúr o 69%.
Denná perorálna liečba v dávke 2,5 mg kyseliny ibandrónovej mala za následok progresívny nárast BMD na vertebrálnych i nevertebrálnych miestach kostry.
Nárast BMD driekovej chrbtice počas troch rokov v porovnaní s placebom bol 5,3 % a 6,5 % v porovnaní s východiskovým stavom. Nárast v bedrovej oblasti, v mieste krčku stehennej kosti v porovnaní s východiskovým bodom bol 2,8 %, v celej bedrovej oblasti 3,4 % a 5,5 % v trochanteri.
Biochemické markery kostného metabolizmu (napríklad CTX v moči a sérový osteokalcín) dokázali očakávanú supresiu až po hladiny pred menopauzou a maximálna supresia sa dosiahla v období 3 až 6 mesiacov používania 2,5 mg kyseliny ibandrónovej denne.
Klinicky významná 50 %-ná redukcia biochemických markerov kostnej rezorpcie sa pozorovala skoro, už jeden mesiac po začiatku liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg.
Deti a dospievajúci Kyselina ibandrónová nebola skúmaná u detí a dospievajúcich, preto nie sú k dispozícii žiadne údaje účinnosti a bezpečnosti pre túto skupinu pacientov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Primárne farmakologické účinky kyseliny ibandrónovej na kosť nesúvisia priamo s aktuálnymi koncentráciami v plazme, ako dokázali rôzne štúdie u zvierat aj u ľudí.
Plazmatické koncentrácie kyseliny ibandrónovej sa po intravenóznom podaní 0,5 mg až 6 mg zvyšujú
úmerne dávke.
Absorpcia Neaplikovateľné
Distribúcia Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je zrejmý terminálny distribučný objem najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba na proteíny v ľudskej plazme je približne 85 až 87 % (stanovená
in vitro pri terapeutických koncentráciách kyseliny ibandrónovej), a preto existuje len malý potenciál interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia.
Biotransformácia Neexistuje žiadny dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo u ľudí metabolizovaná.
Eliminácia Kyselina ibandrónová sa eliminuje z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 až 50 % absorpcie u žien po menopauze) a zvyšok je eliminovaný v nezmenenom stave obličkami.
Rozsah pozorovaných zrejmých polčasov je široký, zdanlivý terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 – 72 hodín. Keďže vypočítané hodnoty sú z veľkej časti závislé od dĺžky štúdie, použitej dávky a citlivosti testu, skutočný terminálny polčas je pravdepodobne podstatne dlhší, rovnako ako u ostatných bisfosfonátov. Včasné plazmatické hladiny rýchlo klesajú dosahujúc 10 % maximálnych hodnôt po 3 a 8 hodinách po intravenóznom alebo perorálnom podaní.
Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (približne 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) činí 50 - 60 % celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi zdanlivým celkovým a renálnym klírensom sa odráža vychytávanie liečiva kosťou.
Farmakokinetika v zvláštnych klinických situáciách Pohlavie Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.
Rasa Pokiaľ ide o vylučovanie kyseliny ibandrónovej, neexistuje žiadny dôkaz klinicky významných etnických rozdielov medzi Aziatmi a belochmi. Je dostupných málo údajov o pacientoch afrického pôvodu.
Pacienti s poškodením funkcie obličiek Renálny klírens kyseliny ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami poškodenie funkcie obličiek je lineárne úmerný klírensu kreatinínu (CLcr).
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou renálnou insuficienciou (CLcr rovný alebo väčší ako 30/min) nie je potrebné upraviť dávku.
Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek (CLcr menší ako 30 ml/min), ktorí denne dostávali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej počas 21 dní, mali 2 až 3-krát vyššie plazmatické koncentrácie ako pacienti s normálnou renálnou funkciou a celkový klírens kyseliny ibandrónovej u nich bol 44 ml/min. Po intravenóznom podaní 0,5 mg kyseliny ibandrónovej pacientom s ťažkým stupňom renálnej insuficiencie poklesol celkový klírens o 67 %, renálny klírens o 77 % a nerenálny klírens o 50 %. Avšak nepozorovalo sa žiadne zníženie znášanlivosti spojené so zvýšením expozície. Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa kyselina ibandrónová neodporúča pacientom s ťažkou renálnou insuficienciou (pozri časť 4.2 a časť 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u pacientov s renálnym ochorením v konečnej fáze bola stanovená len u malého počtu pacientov kontrolovaných hemodialýzou, a z tohto dôvodu farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u pacientov, ktorí nepodstupujú hemodialýzu, nie je známa. Vzhľadom k tomu, že k dispozícii sú len obmedzené údaje, kyselina ibandrónová sa nemá používať u všetkých pacientov s renálnym ochorením v terminálnej fáze.
Pacienti s poškodením funkcie pečene Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s hepatálnou insuficienciou. Pečeň nehrá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, ktorá nie je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov s hepatálnou insuficienciou nie je potrebné upraviť dávku.
Starší pacienti Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by akýkoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov bol závislý od veku. Keďže funkcia obličiek sa vekom zhoršuje, je to jediný faktor, ktorý treba brať do úvahy (pozri časť Renálna insuficiencia).
Deti a dospievajúciNeexistujú žiadne údaje o užívaní kyseliny ibandrónovej pacientmi tejto vekovej skupiny.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Toxické účinky, t. j. príznaky renálneho poškodenia, sa pozorovali u psov len pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich maximálne expozície u ľudí, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie.
Mutagenita/karcinogenita: Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.
Reprodukčná toxicita: Špecifické štúdie zamerané na dávkovací režim s podaním každé 3 mesiace sa neuskutočnili. V štúdiách zameraných na denné i.v. podávanie kyseliny ibandrónovej sa u potkanov a králikov nedokázal priamy toxický alebo teratogénny vplyv na plod. Nárast telesnej hmotnosti bol znížený u potomstva F
1 u potkanov. Ďalšie nežiaduce reakcie na kyselinu ibandrónovú v štúdiách reprodukčnej toxicity u potkanov sa nelíšili od nežiaducich reakcií, ktoré sa zvyčajne pozorujú u bisfosfonátov. Zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (dystokia) a nárast viscerálnych odchýlok (syndróm renálnej panvičky a močovodu).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok chlorid sodný
ľadová kyselina octová
trihydrát octanu sodného
voda na injekciu
hydroxid sodný (na úpravu pH)
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility Ossica injekčný roztok sa nesmie miešať s roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo s inými intravenózne podávanými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti 2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia Naplnené injekčné striekačky (5 ml) vyrobené z bezfarebného skla typu I, s krytom hrotu, teflónom potiahnutou sivou gumenou zátkou (posilikónovaný, bromobutylový elastomér) a polystyrénovým piestom, obsahujúce 3 ml injekčného roztoku.
Balenie obsahuje 1 naplnenú injekčnú striekačku a 1 injekčnú ihlu alebo 4 naplnené injekčné striekačky a 4 injekčné ihly.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu Ak sa má liek podať do existujúceho intravenózneho prístupu, infúzny roztok sa má obmedziť buď na izotonický fyziologický roztok alebo na 50 mg/ml (5 %) roztok glukózy. Platí to aj pre roztoky používané na prepláchnutie krídelkového adaptéra a iných pomôcok.
Nepoužitý injekčný roztok, injekčná striekačka a injekčná ihla majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII Gedeon Richter Plc.
1103 Budapešť
Gyömrői út 19-21
Maďarsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO 87/0812/11-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE 10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU Január 2012