ť 4.4).
Pokyny na prípravu znížených dávok pre pacientov s východiskovou hodnotou CLcr ≤ 60 ml/min
pozri nižšie v Tabuľke 1. Odoberte určený objem roztoku Osporilu z fľaše a nahraďte ho rovnakým
objemom sterilného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu alebo 5 % roztoku glukózy
na injekciu.
Tabuľka 1: Príprava znížených dávok infúzneho roztoku Osporil 4 mg/100 ml
Východisková
hodnota klírensu
kreatinínu (ml/min)
| Odoberte nasledujúce
množstvo infúzneho
roztoku Osporilu (ml)
| Nahraďte
nasledujúcim
objemom sterilného
roztoku chloridu
sodného 9 mg/ml
(0,9 %) alebo 5 %
roztoku glukózy na
injekciu (ml)
| Upravená dávka (mg
kyseliny zoledrónovej
v 100 ml)
|
50-60
| 12,0
| 12,0
| 3,5
|
40-49
| 18,0
| 18,0
| 3,3
|
30-39
| 25,0
| 25,0
| 3,0
|
Osporil 4 mg/100 ml infúzny roztok sa nesmie miešať s inými infúznymi roztokmi a má sa podať ako
jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.
Pacienti musia byť trvale dostatočne hydratovaní pred podaním Osporilu a po ňom.
4.3 Kontraindikácie Precitlivenosť na liečivo, iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Dojčenie (pozri časť 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní Všeobecné Pred podaním kyseliny zoledrónovej je nutné pacientov vyšetriť, aby sa overilo, či sú dostatočne hydratovaní.
U pacientov s rizikom zlyhania srdca je nutné vyvarovať sa nadbytočnej hydratácii.
Po začatí liečby kyselinou zoledrónovou sa majú starostlivo sledovať bežné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou, ako sú hladiny vápnika, fosfátu a horčíka v sére. Ak vznikne hypokalciémia, hypofosfatémia alebo hypomagneziémia, môže byť potrebná krátkodobá suplementárna liečba. Neliečení pacienti s hyperkalciémiou mávajú spravidla určitý stupeň poruchy funkcie obličiek, preto sa má zvážiť starostlivé sledovanie funkcie obličiek.
Pacienti, ktorí sa liečia kyselinou zoledrónovou, sa nemajú súčasne liečiť s iným liekom obsahujúcim rovnaké liečivo alebo akýmkoľvek iným bisfosfonátom, pretože kombinované účinky týchto látok nie sú známe.
Porucha funkcie obličiekStav pacientov s TIH a preukázaným zhoršením funkcie obličiek je nutné patrične zhodnotiť a zvážiť, či prípadná prospešnosť liečby kyselinou zoledrónovou je väčšia ako jej možné riziko.
Pri rozhodovaní o tom, či pacientom s metastázami v kostiach podať preventívnu liečbu proti príhodám súvisiacim so skeletom, treba vziať do úvahy, že účinok liečby nastupuje za 2–3 mesiace.
V súvislosti s kyselinou zoledrónovou sa zaznamenali poruchy funkcie obličiek. Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už existujúce poškodenie funkcie obličiek, viaceré liečebné cykly kyseliny zoledrónovej a iných bisfosfonátov, ako aj použitie iných nefrotoxických liekov. Hoci sa podaním kyseliny zoledrónovej v dávke 4 mg počas 15 minút toto riziko zníži, zhoršenie funkcie obličiek sa napriek tomu môže vyskytnúť. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do zlyhania obličiek a dialýzy boli hlásené u pacientov po začiatočnej dávke alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej. K zvýšeniu kreatinínu v sére dochádza aj u niektorých pacientov pri chronickom podávaní kyseliny zoledrónovej v odporúčaných dávkach na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom, aj keď zriedkavejšie.
Hladiny kreatinínu v sére pacientov sa majú stanoviť pred každou dávkou kyseliny zoledrónovej. Pri začatí liečby pacientov s metastázami v kostiach s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa odporúčajú nižšie dávky kyseliny zoledrónovej. Pacientom, u ktorých sa dokáže zhoršenie funkcie obličiek počas liečby, sa kyselina zoledrónová nemá podať. Kyselina zoledrónová sa má znovu podať len vtedy, keď sa ich kreatinín v sére vráti do rozmedzia 10 % nad východiskovou hodnotou. Liečba kyselinou zoledrónovou sa má znovu začať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením liečby.
Vzhľadom na prípadný účinok kyseliny zoledrónovej, na funkciu obličiek, nedostatok klinických údajov o bezpečnosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby (v klinických skúšaniach definované ako kreatinín v sére ≥ 400 µmol/l alebo ≥ 4,5 mg/dl u pacientov s TIH a ≥ 265 µmol/l alebo ≥ 3,0 mg/dl u pacientov s rakovinou a metastázami v kostiach) a len obmedzené farmakokinetické údaje u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby (klírens kreatinínu < 30 ml/min), použitie kyseliny zoledrónovej u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa neodporúča.
Porucha funkcie pečene Pretože sú dostupné len obmedzené klinické údaje o pacientoch so závažnou insuficienciou pečene, nemožno dať žiadne osobitné odporúčania pre túto skupinu pacientov.
Osteonekróza čeľusteOsteonekróza čeľuste (ONJ) sa zaznamenala u pacientov, prevažne u tých s rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kostí, ako je kyselina zoledrónová. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi, ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy.
Pri hodnotení rizika vzniku ONJ u individuálneho pacienta sa majú vziať do úvahy nasledujúce rizikové faktory:
- Účinnosť bisfosfonátu (vyššie riziko pri vysoko účinných látkach), cesta podania (vyššie riziko pri
parenterálnom podaní) a kumulatívna dávka
- Rakovina, chemoterapia (pozri časť 4.5), rádioterapia, kortikosteroidy, fajčenie
- Choroba zubov v anamnéze, nedostatočná hygiena ústnej dutiny, choroba periodontu, invazívne
dentálne zákroky a nesprávne priliehajúce zubné protézy
Prehliadka chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi sa má uvážiť pred liečbou bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými faktormi.
Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych dentálnych zákrokov. Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav pacientov, u ktorých počas liečby vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú dentálne zákroky. Klinický úsudok ošetrujúceho lekára založený na vyhodnotení individuálneho pomeru prospešnosti a rizika má byť určujúci pri plánovaní liečby každého pacienta.
Bolesť svalov a kostí Po uvedení na trh bola hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov, príležitostne znemožňujúca pohyblivosť u pacientov používajúcich kyselinu zoledrónovú. Takéto hlásenia však neboli časté. Čas do nástupu symptómov sa rôznil od jedného dňa do niekoľkých mesiacov od začatia liečby. U väčšiny pacientov sa symptómy zmiernili po skončení liečby. Podsúbor pacientov mal recidívu symptómov, keď sa im znovu podala kyselina zoledrónová alebo iný bisfosfonát.
Atypické zlomeniny stehennej kosti Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby bisfosfonátmi.
Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.
Hypokalciémia U pacientov liečených kyselinou zoledrónovou sa zaznamenala hypokalciémia. Popri prípadoch závažnej hypokalciémie sa sekundárne zaznamenali srdcové arytmie a neurologické nežiaduce udalosti (vrátane kŕčov,
hypestézie a tetánie). Zaznamenali sa prípady závažnej hypokalciémie vyžadujúcej hospitalizáciu. V niektorých prípadoch sa môže vyskytnúť hypokalciémia ohrozujúca život (pozri časť 4.8). Pri podávaní kyseliny zoledrónovej spolu s liekmi, ktoré spôsobujú hypokalciémiu, sa z dôvodu možných synergických účinkov končiacich vážnou hypokalciémiou odporúča opatrnosť (pozri časť 4.5). Pred začatím liečby kyselinou zoledrónovou sa má stanoviť vápnik v sére a musí sa upraviť hypokalciémia. Pacientom sa má podať dostatok doplnkov vápnika a vitamínu D.
Osporil obsahuje 6,418 mg sodíka v 100 ml injekčnej liekovke, čiže obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v jednej injekčnej liekovke, t.j. v podstate bez sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová podávala súčasne s bežne používanými protinádorovými liekmi, diuretikami, antibiotikami a analgetikami bez toho, aby sa vyskytli klinicky zjavné interakcie. Kyselina zoledrónová sa
in vitro neviaže vo významnej miere na bielkoviny plazmy a neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2), neuskutočnili sa žiadne formálne klinické interakčné štúdie.
Opatrnosť sa odporúča pri súčasnom podávaní bisfosfonátov s aminoglykozidmi, kalcitonínom alebo
slučkovými diuretikami, pretože tieto skupiny liečiv môžu mať aditívny účinok, čo má za následok
nižšiu hladinu vápnika v sére na dlhšiu dobu, ako sa požaduje (pozri časť 4.4).
Pri použití kyseliny zoledrónovej súčasne s inými potenciálne nefrotoxickými liekmi je nutná opatrnosť. Počas liečby sa musí venovať pozornosť aj možnému vzniku hypomagneziémie.
U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie obličiek pri intravenóznom podaní bisfosfonátov v kombinácii s talidomidom.
Opatrnosť sa odporúča pri podávaní kyseliny zoledrónovej súbežne s liekmi s antiangiogénnym účinkom z dôvodu hlásení o zvýšenej incidencii ONJ u pacientov liečených súbežne týmito liekmi.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia Gravidita Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity kyseliny zoledrónovej na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Kyselina zoledrónová sa nemá používať počas gravidity.
Ženy vo fertilnom veku je potrebné poučiť, aby sa vyhli otehotneniu.
Laktácia Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do ľudského mlieka. Kyselina zoledrónová je kontraindikovaná u dojčiacich žien (pozri časť 4.3).
Fertilita Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu rodičov a F1 generácie sa vyhodnotili u potkanov. Výsledkom boli vystupňované farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou metabolizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá spôsobila hypokalciémiu v období pôrodu, čo je skupinový účinok bisfosfonátov, dystokiu a predčasné ukončenie štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili stanovenie definitívneho účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje Nežiaduce reakcie, ako sú závraty a somnolencia, môžu mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, preto je potrebná opatrnosť, keď sa kyselina zoledrónová použije v čase vedenia vozidiel a obsluhy strojov.
4.8 Nežiaduce účinky Súhrn profilu bezpečnosti Do troch dní od podania kyseliny zoledrónovej bola často hlásená reakcia akútnej fázy so symptómami, ktoré zahŕňali bolesť kostí, horúčku, únavu, bolesť kĺbov, bolesť svalov, zimnicu a artritídu s následným opuchom kĺbov; tieto symptómy obvykle ustúpia počas niekoľkých dní (pozri opis vybraných nežiaducich reakcií).
Významné identifikované riziká pri kyseline zoledrónovej v schválených indikáciách sú nasledovné:
Poškodenie funkcie obličiek, osteonekróza čeľuste, reakcia akútnej fázy, hypokalciémia, fibrilácia predsiení, anafylaxia, intersticiálna choroba pľúc. Frekvencia každého z týchto identifikovaných rizík je uvedená v Tabuľke 2.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 2 sa súhrnne zaznamenali po prevažne chronickej liečbe 4 mg kyseliny zoledrónovej v klinických skúšaniach a v hláseniach po uvedení lieku na trh:
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pričom frekvencia je určená nasledovne:
veľmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10),
menej časté (≥1/1 000 až <1/100),
zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000),
veľmi zriedkavé (<1/10 000),
neznáme (z dostupných údajov).
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Časté:
| Anémia
|
Menej časté:
| Trombocytopénia, leukopénia
|
Zriedkavé:
| Pancytopénia
|
Poruchy imunitného systému
|
Menej časté:
| Reakcie z precitlivenosti
|
Zriedkavé:
| Angioneurotický edém
|
Psychické poruchy
|
Menej časté:
| Úzkosť, poruchy spánku
|
Zriedkavé:
| Zmätenosť
|
Poruchy nervového systému
|
Časté:
| Bolesť hlavy
|
Menej časté:
Veľmi zriedkavé:
| Závraty, parestézia, dysgeúzia, hypestézia, hyperestézia, tremor, somnolencia
Kŕče, hypestézia a tetánia (sekundárne pri hypokalciémii)
|
Poruchy oka
|
Časté:
| Konjunktivitída
|
Menej časté:
| Neostré videnie, skleritída a zápal orbity
|
Zriedkavé:
| Uveitída
|
Veľmi zriedkavé:
| Episkleritída
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Menej časté:
| Hypertenzia, hypotenzia, fibrilácia predsiení, hypotenzia spôsobujúca synkopu alebo obehový kolaps
|
Zriedkavé:
| Bradykardia, srdcová arytmia (sekundárne pri hypokalciémii)
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Menej časté:
Zriedkavé:
| Dyspnoe, kašeľ, bronchokonstrikcia
Intersticiálna choroba pľúc
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Časté:
| Nauzea, vracanie, znížená chuť do jedla
|
Menej časté:
| Hnačka, zápcha, bolesť brucha, dyspepsia, stomatitída, suchosť v ústach
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Menej časté:
| Svrbenie, exantém (vrátane erytematózneho a makulárneho exantému), zvýšené potenie
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Časté:
| Bolesť kostí, bolesť svalov, bolesť kĺbov, generalizovaná bolesť
|
Menej časté:
| Svalové spazmy, osteonekróza čeľuste
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Časté:
| Zhoršenie funkcie obličiek
|
Menej časté:
| Akútne zlyhanie obličiek, hematúria, proteinúria
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Časté:
| Horúčka, syndróm podobný chrípke (zahŕňajúci únavu, zimnicu, celkový pocit nevoľnosti a návaly tepla)
|
Menej časté:
Zriedkavé:
| Asténia, periférny edém, reakcie v mieste podania (zahŕňajúce bolesť, podráždenie, opuch, induráciu), bolesť na hrudi, zvýšenie hmotnosti, anafylaktická reakcia/šok, urtikária
Artritída a opuch kĺbov ako symptómy reakcie akútnej fázy
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Veľmi časté:
| Hypofosfatémia
|
Časté:
| Zvýšenie kreatinínu a močoviny v krvi, hypokalciémia
|
Menej časté:
| Hypomagneziémia, hypokaliémia
|
Zriedkavé:
| Hyperkaliémia, hypernatriémia
|
Opis vybraných nežiaducich reakciíPoškodenie funkcie obličiek Kyselina zoledrónová sa dávala do súvislosti s hláseniami o dysfunkcii obličiek. V súhrnnej analýze údajov o bezpečnosti z registračných klinických skúšaní kyseliny zoledrónovej na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s pokročilými malignitami s postihnutím kostí bola nasledovná frekvencia porúch funkcie obličiek ako nežiaducich udalostí, pri ktorých bolo podozrenie na súvislosť s kyselinou zoledrónovou (nežiaduce reakcie): mnohopočetný myelóm (3,2 %), karcinóm prostaty (3,1 %), karcinóm prsníka (4,3 %), nádory pľúc a iné solídne nádory (3,2 %). Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie obličiek, patrí dehydratácia, už prítomné poškodenie funkcie obličiek, viaceré cykly podávania kyseliny zoledrónovej alebo iných bisfosfonátov, ako aj súbežné použitie nefrotoxických liekov alebo podanie infúzie za kratší čas, než sa v súčasnosti odporúča. Zhoršenie funkcie obličiek progredujúce do zlyhania obličiek a dialýzy sa zaznamenalo u pacientov po úvodnej dávke alebo po jedinej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.4).
Osteonekróza čeľuste Prevažne u pacientov s rakovinou liečených liekmi inhibujúcimi resorpciu kosti, ako je kyselina zoledrónová, sa zaznamenali prípady osteonekrózy (primárne čeľuste). Mnohí z týchto pacientov mali príznaky lokálnej infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s rakovinou po extrakcii zubov alebo iných dentálnych chirurgických zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viaceré zdokumentované rizikové faktory vrátane diagnózy rakoviny, súčasne podanej liečby (napr. chemoterapie, rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie, koagulopatií, infekcie, ochorenia ústnej dutiny). Hoci sa nestanovila príčinná súvislosť, odporúča sa vyvarovať sa dentálnych chirurgických zákrokov, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4.4).
Fibrilácia predsiení V jednom randomizovanom, dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 3 roky, v ktorom sa vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť 5 mg kyseliny zoledrónovej podávanej raz ročne oproti placebu v liečbe postmenopauzálnej osteoporózy (PMO), bola celková incidencia fibrilácie predsiení 2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej, a 1,9 % (75 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Výskyt fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti bol 1,3 % (51 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej, a 0,6 % (22 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Nerovnováha pozorovaná v tomto klinickom skúšaní sa nepozorovala v iných skúšaniach s kyselinou zoledrónovou, vrátane skúšaní s kyselinou zoledrónovou 4 mg každé 3-4 týždne u onkologických pacientov. Mechanizmus, ktorý spôsobil zvýšenú incidenciu fibrilácie predsiení v tomto jedinom klinickom skúšaní, nie je známy.
Reakcia akútnej fázy Túto nežiaducu reakciu na liek tvorí zoskupenie symptómov, ku ktorým patrí horúčka, bolesť svalov, bolesť hlavy, bolesť končatín, nauzea, vracanie, hnačka, bolesť kĺbov a artritída s následným opuchom kĺbov. Čas ich nástupu je ≤ 3 dni po infúzii kyseliny zoledrónovej a táto reakcia sa tiež označuje ako symptómy „podobné chrípke“ alebo „po podaní“.
Atypické zlomeniny stehennej kosti Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia zriedkavé):
Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).
Nežiaduce reakcie na liek spojené s hypokalciémiou Hypokalciémia je závažné riziko identifikované pri používaní kyseliny zoledrónovej v rámci schválených indikácii. Na základe zhodnotenia prípadov z klinických skúšaní a po uvedení lieku na trh existuje dostatok dôkazov na preukázanie súvislosti medzi liečbou kyselinou zoledrónovou, hlásenými prípadmi hypokalciémie a sekundárnym vznikom srdcovej arytmie. Navyše existuje dôkaz o súvislosti medzi hypokalciémiou a sekundárnymi neurologickými udalosťami hlásenými v týchto prípadoch vrátane kŕčov, hypestézie a tetánie (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.
4.9 Predávkovanie Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním kyselinou zoledrónovou sú obmedzené. Zaznamenali sa aj omylom podané dávky až do 48 mg kyseliny zoledrónovej. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky (pozri časť 4.2), je potrebné starostlivo sledovať, pretože sa pozorovalo poškodenie funkcie obličiek (vrátane zlyhania obličiek) a poruchy sérových elektrolytov (vrátane vápnika, fosforu a horčíka). Ak vznikne hypokalciémia, majú sa podať infúzie glukonanu vápenatého, ak je to klinicky indikované.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na liečbu chorôb kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08
Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov a pôsobí primárne na kosti. Je to inhibítor resorpcie kostí, spôsobenej osteoklastami.
Selektívny účinok bisfosfonátov na kosti podmieňuje ich vysoká afinita k mineralizovanej kosti, ale presný mechanizmus na úrovni molekúl, ktorý vedie k inhibícii aktivity osteoklastov, zatiaľ nie je jasný. V dlhodobých štúdiách na zvieratách kyselina zoledrónová tlmí resorpciu kosti bez nepriaznivého ovplyvnenia tvorby, mineralizácie alebo mechanických vlastností kosti.
Kyselina zoledrónová je nielen účinným inhibítorom resorpcie kostí, ale má aj viaceré protinádorové vlastnosti, ktoré by mohli prispievať k jej celkovej účinnosti pri liečbe metastatického ochorenia kostí. V predklinických skúšaniach sa ukázali nasledujúce vlastnosti:
-
In vivo: inhibícia resorpcie kostí osteoklastami, ktorá mení mikroprostredie kostnej drene a robí ho menej priaznivým pre rast nádorových buniek, antiangiogénny účinok a analgetický účinok.
-
In vitro: inhibícia proliferácie osteoblastov, priamy cytostatický a proapoptotický účinok na nádorové bunky, synergický cytostatický účinok s inými protinádorovými liečivami, antiadhezívny a antiinvazívny účinok.
Výsledky klinických skúšaní pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách Prvé randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie kontrolované placebom porovnávalo kyselinou zoledrónovou 4 mg s placebom pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom (SRE) u pacientov s rakovinou prostaty. Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla aspoň jedna SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o > 5 mesiacov a znížila výskyt príhod pripadajúcich na pacienta za rok - mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine kyseliny zoledrónovej o 36 % v porovnaní s placebom. Pacienti, ktorí dostávali kyselinu zoledrónovú v dávke 4 mg, hlásili menšie stupňovanie bolesti ako pacienti, ktorí dostávali placebo, pričom rozdiel dosiahol štatistickú významnosť v 3., 9., 21., a 24. mesiaci. Menej pacientov liečených kyselinou zoledrónovou utrpelo patologické zlomeniny. Účinky liečby boli menej výrazné u pacientov s blastickými léziami. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 3.
V druhom klinickom skúšaní, do ktorého boli zahrnuté solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty, kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov so SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o > 2 mesiace a znížila mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine kyseliny zoledrónovej 4 mg o 30,7 % v porovnaní s placebom. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 4.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prostaty liečení hormónmi)
| Akákoľvek
SRE (+ TIH)
| Zlomeniny*
| Rádioterapia kostí
|
| kyselina zoledrónová 4 mg
| Placebo
| kyselina zoledrónová 4 mg
| Placebo
| kyselina zoledrónová 4 mg
| Placebo
|
N
| 214
| 208
| 214
| 208
| 214
| 208
|
Podiel pacientov s SRE (%)
| 38
| 49
| 17
| 25
| 26
| 33
|
Hodnota p
| 0,028
| 0,052
| 0,119
|
Medián času do SRE (dni)
| 488
| 321
| NR
| NR
| NR
| 640
|
Hodnota p
| 0,009
| 0,020
| 0,055
|
Miera morbidity skeletu
| 0,77
| 1,47
| 0,20
| 0,45
| 0,42
| 0,89
|
Hodnota p
| 0,005
| 0,023
| 0,060
|
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)
| 36
| -
| NA
| NA
| NA
| NA
|
Hodnota p
| 0,002
| NA
| NA
|
* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny
** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania
NR Nedosiahol sa
NA Neaplikovateľné
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti (solídne nádory okrem rakoviny prsníka alebo prostaty)
| Akákoľvek
SRE (+ TIH)
| Zlomeniny*
| Rádioterapia kostí
|
| kyselina zoledrónová 4 mg
| Placebo
| kyselina zoledrónová 4 mg
| Placebo
| kyselina zoledrónová 4 mg
| Placebo
|
N
| 257
| 250
| 257
| 250
| 257
| 250
|
Podiel pacientov s SRE (%)
| 39
| 48
| 16
| 22
| 29
| 34
|
Hodnota p
| 0,039
| 0,064
| 0,173
|
Medián času do SRE (dni)
| 236
| 155
| NR
| NR
| 424
| 307
|
Hodnota p
| 0,009
| 0,020
| 0,079
|
Miera morbidity skeletu
| 1,74
| 2,71
| 0,39
| 0,63
| 1,24
| 1,89
|
Hodnota p
| 0,012
| 0,066
| 0,099
|
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)
| 30,7
| -
| NA
| NA
| NA
| NA
|
Hodnota p
| 0,003
| NA
| NA
|
* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny
** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania
NR Nedosiahol sa
NA Neaplikovateľné
V treťom randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní fázy III sa porovnávala kyselina zoledrónová 4 mg a pamidronát 90 mg každé 3 až 4 týždne u pacientok s mnohopočetným myelómom alebo rakovinou prsníka a aspoň jednou léziou kosti. Výsledky ukázali, že kyselina zoledrónová v dávke 4 mg vykazuje porovnateľnú účinnosť s 90 mg pamidronátu pri prevencii SRE. Analýza viacpočetných príhod ukázala významné zníženie rizika vzniku SRE o 16 % u pacientok liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 5.
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti (pacientky s rakovinou prsníka a mnohopočetným myelómom)
| Akákoľvek
SRE (+ TIH)
| Zlomeniny*
| Rádioterapia kostí
|
| kyselina zoledrónová 4 mg
| pamidronát 90 mg
| kyselina zoledrónová 4 mg
| pamidronát 90 mg
| kyselina zoledrónová 4 mg
| pamidronát 90 mg
|
N
| 561
| 555
| 561
| 555
| 561
| 555
|
Podiel pacientok s SRE (%)
| 48
| 52
| 37
| 39
| 19
| 24
|
Hodnota p
| 0,198
| 0,653
| 0,037
|
Medián času do SRE (dni)
| 376
| 356
| NR
| 714
| NR
| NR
|
Hodnota p
| 0,151
| 0,672
| 0,026
|
Miera morbidity skeletu
| 1,04
| 1,39
| 0,53
| 0,60
| 0,47
| 0,71
|
Hodnota p
| 0,084
| 0,614
| 0,015
|
Zníženie rizika utrpieť viacpočetné príhody** (%)
| 16
| -
| NA
| NA
| NA
| NA
|
Hodnota p
| 0,030
| NA
| NA
|
* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny
** Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj čas do každej príhody počas klinického skúšania
NR Nedosiahol sa '
NA Neaplikovateľné
Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg sa skúmala aj v dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom u 228 pacientok s preukázanými metastázami do kostí pri rakovine prsníka, v ktorom sa vyhodnotil účinok 4 mg kyseliny zoledrónovej na pomer výskytu príhod súvisiacich so skeletom (SRE), vypočítaný ako celkový počet SRE príhod (okrem hyperkalciémie a po úprave vzhľadom na predchádzajúcu zlomeninu), delený obdobím celkového rizika. Pacientky dostávali buď 4 mg kyseliny zoledrónovej, alebo placebo každé štyri týždne počas jedného roka. Pacientky boli rovnomerne rozdelené do skupín liečby kyselinou zoledrónovou a placebom.
Výskyt SRE (príhody/osoba za rok) bol 0,628 pri kyseline zoledrónovej a 1,096 pri placebe. Podiel pacientok s aspoň jednou SRE (okrem hyperkalciémie) bol 29,8 % v skupine liečenej kyselinou zoledrónovou oproti 49,6 % v skupine placeba (p=0,003). Medián času do vzniku prvej SRE sa v ramene liečby kyselinou zoledrónovou na konci klinického skúšania nedosiahol a v porovnaní s placebom bol významne dlhší (p=0,007). V porovnaní s placebom kyselina zoledrónová znížila riziko SRE o 41 % v analýze viacpočetných príhod (pomer rizika=0,59, p=0,019).
V skupine liečenej kyselinou zoledrónovou sa v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významné zlepšenie pri hodnotení bolesti (pri použití Brief Pain Inventory, BPI) po 4 týždňoch a v každom neskoršom čase počas klinického skúšania (Obrázok 1). Hodnotenie bolesti pri kyseline zoledrónovej bolo trvale pod východiskovou hodnotou a zmiernenie bolesti sprevádzala tendencia k poklesu analgetického skóre.
Placebo Δ
Kyselina zoledrónová □
|
|
Výsledky klinických skúšaní liečby TIH Klinické skúšania hyperkalciémie vyvolanej nádorom (TIH) ukázali, že pre účinok kyseliny zoledrónovej je charakteristický pokles vápnika v sére a vylučovania vápnika močom. Vo fáze I sa v klinických skúšaniach na zistenie dávky u pacientov s miernou až stredne ťažkou hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) skúšali účinné dávky v rozmedzí približne 1,2–2,5 mg.
Na stanovenie účinkov 4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s 90 mg pamidronátu sa vo vopred plánovej analýze zlúčili výsledky dvoch pilotných multicentrických skúšaní s pacientmi s TIH. Normalizácia korigovaného vápnika v sére bola rýchlejšia na 4. deň pri 8 mg kyseliny zoledrónovej a na 7. deň pri 4 mg a 8 mg kyseliny zoledrónovej. Pozorovala sa nasledujúca odpoveď na liečbu:
Tabuľka 6: Podiel pacientov s úplnou odpoveďou na liečbu podľa dní v zlúčených klinických skúšaniach TIH.
| 4. deň
| 7. deň
| 10. deň
|
Kyselina zoledrónová 4 mg (N=86)
| 45,3 % (p=0,104)
| 82,6 % (p=0,005)*
| 88,4 % (p=0,002)*
|
Kyselina zoledrónová 8 mg (N=90)
| 55,6 % (p=0,021)*
| 83,3 % (p=0,010)*
| 86,7 % (p=0,015)*
|
Pamidronát 90 mg (N=99)
| 33,3 %
| 63,6 %
| 69,7 %
|
*Hodnoty p v porovnaní s pamidronátom.
|
Medián času do dosiahnutia normokalciémie bol 4 dni. Medián času do relapsu (opätovné zvýšenie sérového vápnika korigovaného podľa albumínu na ≥ 2,9 mmol/l) bol 30 až 40 dní u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou oproti 17 dňom u pacientov liečených 90 mg pamidronátu (hodnoty p: 0,001 pre 4 mg a 0,007 pre 8 mg kyseliny zoledrónovej). Medzi oboma dávkami kyseliny zoledrónovej neboli štatisticky významné rozdiely.
V klinických skúšaniach bolo 69 pacientov s relapsom alebo bez odpovede na začiatočnú liečbu (kyselina zoledrónová 4 mg, 8 mg alebo pamidronát 90 mg) opäť liečených 8 mg kyseliny zoledrónovej. Podiel takýchto pacientov, u ktorých sa dosiahla odpoveď, bol asi 52 %. Pretože títo pacienti boli liečení len dávkou 8 mg, nie sú údaje, ktoré by umožnili porovnanie s dávkou 4 mg kyseliny zoledrónovej.
V klinických skúšaniach s pacientmi s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH) bol celkový profil bezpečnosti u všetkých troch skupín liečby (kyselina zoledrónová 4 mg a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný čo do typu a závažnosti.
Pediatrická populáciaVýsledky klinických skúšaní liečby závažnej osteogenesis imperfecta u pediatrických pacientov vo veku od 1 do 17 rokov Účinky liečby intravenózne podávanou kyselinou zoledrónovou v liečbe pediatrických pacientov (vo veku od 1 do 17 rokov) so závažnou osteogenesis imperfecta (typy I, III a IV) sa porovnali s intravenózne podávaným pamidronátom v jednej medzinárodnej, multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii so 74 a 76 pacientmi v uvedených skupinách liečby. Liečba v štúdii trvala 12 mesiacov a predchádzalo jej 4- až 9-týždňové obdobie skríningu, v ktorom sa počas najmenej 2 týždňov užívali doplnky vitamínu D a elementárneho vápnika. V klinickom programe pacienti vo veku od 1 do < 3 rokov dostávali 0,025 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,35 mg) každé 3 mesiace a pacienti vo veku od 3 do 17 rokov dostávali 0,05 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej jednorazovej dávky 0,83 mg) každé 3 mesiace. Štúdia s extenziou sa vykonala na preskúmanie dlhodobej celkovej bezpečnosti a bezpečnosti pre obličky pri podávaní kyseliny zoledrónovej raz za rok alebo dvakrát za rok počas 12 mesiacov liečby v extenzii u detí, ktoré v základnej štúdii ukončili jeden rok liečby buď kyselinou zoledrónovou, alebo pamidronátom.
Primárnym koncovým ukazovateľom v tejto štúdii bola percentuálna zmena minerálnej denzity kostí (BMD) v lumbálnej chrbtici po 12 mesiacoch liečby oproti východiskovým hodnotám. Odhadované účinky liečby na BMD boli podobné, ale usporiadanie klinického skúšania nepostačovalo na preukázanie noninferiority účinnosti kyseliny zoledrónovej. Najmä účinnosť na incidenciu zlomenín alebo bolesť sa jednoznačne nepreukázala. Zlomeniny dlhých kostí dolných končatín boli hlásené ako nežiaduce udalosti u približne 24 % (femur) a 14 % (tíbia) pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta liečených kyselinou zoledrónovou oproti 12 % a 5 % pacientov liečených pamidronátom, bez ohľadu na typ ochorenia a kauzalitu, ale celková incidencia zlomenín bola porovnateľná u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou a pamidronátom: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76). Interpretáciu rizika zlomenín komplikuje skutočnosť, že zlomeniny sú ako súčasť priebehu ochorenia častou udalosťou u pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta.
Typ nežiaducich reakcií, ktoré sa pozorovali u tejto populácie, bol podobný, ako sa predtým zaznamenal u dospelých s pokročilými malignitami s postihnutím kosti (pozri časť 4.8). Nežiaduce reakcie usporiadané podľa frekvencie sú uvedené v Tabuľke 7. Použila sa nasledujúca obvyklá klasifikácia: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie pozorované u pediatrických pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta
1Poruchy nervového systému
|
Časté:
| Bolesť hlavy
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Časté:
| Tachykardia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
| Nazofaryngitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
| Vracanie, nauzea
|
Časté:
| Bolesť brucha
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Časté:
| Bolesť končatín, bolesť kĺbov, bolesť svalov a kostí
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
| Pyrexia, únava
|
Časté:
| Reakcia akútnej fázy, bolesť
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Veľmi časté:
| Hypokalciémia
|
Časté:
| Hypofosfatémia
|
1 Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa s frekvenciou < 5 % boli medicínsky vyhodnotené a ukázalo sa, že tieto prípady zodpovedajú overenému profilu bezpečnosti kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.8).
U pediatrických pacientov so závažnou osteogenesis imperfecta sa zdá, že kyselina zoledrónová je v porovnaní s pamidronátom spojená s výraznejším rizikom reakcie akútnej fázy, hypokalciémie a nevysvetlenej tachykardie, ale tieto rozdiely sa znižovali pri následných infúziách.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre kyselinu zoledrónovú s ohľadom na všetky vekové podskupiny pediatrickej populácie v liečbe hyperkalciémie vyvolanej nádorom a v prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách (pozri časť 4.2 pre informáciu o použití v pediatrickej populácii).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti Pri jednorazových a opakovaných infúziách trvajúcich 5 a 15 minút, ktorými sa podalo 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledrónovej 64 pacientom s metastázami v kostiach, sa zistili nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré nezáviseli od dávky.
Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie kyseliny zoledrónovej rýchlo zvýšili a dosiahli maximum na konci podania infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na < 10 % maxima po 4 hodinách a < 1 % maxima po 24 hodinách, s následným dlhým obdobím veľmi nízkych koncentrácií nepresahujúcich 0,1 % maxima pred druhou infúziou kyseliny zoledrónovej na 28. deň.
Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom: rýchle dvojfázové vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t
1/2a 0,24 a t
1/2b 1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá eliminačná fáza s konečným polčasom eliminácie t
1/2g 146 hodín. Po opakovanom podávaní každých 28 dní nedošlo k akumulácii kyseliny zoledrónovej v plazme. Kyselina zoledrónová sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenená obličkami. Počas prvých 24 hodín sa v moči nájde 39 ± 16 % podanej dávky,
zatiaľ čo zvyšok sa v zásade viaže na tkanivo kostí.
Z kostného tkaniva sa veľmi pomaly uvoľňuje späť do systémového obehu a vylučuje sa obličkami. Celkový telesný klírens je 5,04 ± 2,5 l/hod, a to nezávisle od dávky a bez ovplyvnenia pohlavím, vekom, rasou a telesnou hmotnosťou. Predĺženie infúzie z 5 na 15 minút znížilo koncentráciu kyseliny zoledrónovej na konci infúzie o 30 %, ale neovplyvnilo plochu pod krivkou koncentrácie oproti času.
Tak ako aj pri iných bisfosfonátoch, variabilita farmakokinetických parametrov kyseliny zoledrónovej medzi pacientmi bola vysoká.
Nie sú dostupné farmakokinetické údaje o kyseline zoledrónovej u pacientov s hyperkalciémiou alebo u pacientov s insuficienciou pečene. Kyselina zoledrónová neinhibuje ľudské enzýmy P450
in vitro, nevykazuje biotransformáciu a v štúdiách na zvieratách sa v stolici našli < 3 % podanej dávky, čo naznačuje, že funkcia pečene nezohráva významnú úlohu vo farmakokinetike kyseliny zoledrónovej.
Pri určení vzťahu medzi obličkovým klírensom kyseliny zoledrónovej a klírensom kreatinínu predstavoval obličkový klírens 75 ±33 % klírensu kreatinínu, ktorého priemerná hodnota bola 84 ± 29 ml/min (rozmedzie 22–143 ml/min) u 64 sledovaných pacientov s karcinómami. Analýza v tejto skupine ukázala, že u pacienta s klírensom kreatinínu 20 ml/min (ťažké poškodenie funkcie obličiek) alebo 50 ml/min (stredne ťažké poškodenie) bude zodpovedajúci predpokladaný klírens kyseliny zoledrónovej 37 % alebo 72 % hodnoty pacienta, ktorý má klírens kreatinínu 84 ml/min. Sú dostupné len obmedzené farmakokinetické údaje o pacientoch s ťažkou insuficienciou obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).
V
in vitro štúdii vykazovala kyselina zoledrónová nízku afinitu ku krvinkám ľudskej krvi
s priemernou hodnotou pomeru koncentrácii v krvi a plazme 0,59 pri rozsahu koncentrácii 30 ng/ml až
5000 ng/ml. Väzba na bielkoviny je nízka, neviazaná frakcia predstavuje 60 % pri 2 ng/ml až 77 % pri
2000 ng/ml kyseliny zoledrónovej.
Osobitné skupiny pacientov Pediatrická populáciaObmedzené farmakokinetické údaje u detí so závažnou osteogenesis imperfecta naznačujú, že farmakokinetika kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 3 až 17 rokov je podobná ako u dospelých pri podobnej hladine dávky mg/kg. Vek, telesná hmotnosť, pohlavie a klírens kreatinínu zrejme nemajú žiadny vplyv na systémovú expozíciu kyseline zoledrónovej.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti Akútna toxicita Najvyššia neletálna jednorazová intravenózna dávka bola 10 mg/kg telesnej hmotnosti u myší a 0,6 mg/kg u potkanov.
Subchronická a chronická toxicita Kyselina zoledrónová sa dobre znášala, keď sa podávala subkutánne potkanom a intravenózne psom v dávkach do 0,02 mg/kg denne počas 4 týždňov. Podávanie 0,001 mg/kg/deň subkutánne potkanom a 0,005 mg/kg intravenózne psom raz za 2
–3 dni počas až 52 týždňov sa tiež dobre znášalo.
Najčastejším nálezom v štúdiách pri opakovanom podávaní bolo zväčšenie primárnej trabekulárnej časti kosti v metafýzach dlhých kostí u rastúcich zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo bol nález v súlade s farmakologickou antiresorpčnou účinnosťou látky.
Bezpečné rozmedzie dávok vzhľadom na účinky na obličky bolo úzke v štúdiách pri dlhodobom opakovanom parenterálnom podávaní zvieratám, ale kumulatívne hladiny bez nežiaducich príhod v štúdiách pri jednorazovom podaní (1,6 mg/kg) a pri opakovanom podávaní až do jedného mesiaca (0,06–0,6 mg/kg/deň) nenaznačili účinky na obličky pri dávkach ekvivalentných alebo prevyšujúcich najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku u ľudí. Dlhodobejšie opakované podávanie v dávkach, ktoré zahrnulo aj najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku kyseliny zoledrónovej u ľudí, vyvolalo toxické účinky v iných orgánoch vrátane gastrointestinálneho traktu, pečene, sleziny a pľúc, ako aj v mieste podania intravenóznej injekcie.
Reprodukčná toxicita Kyselina zoledrónová bola teratogénna u potkanov v subkutánnych dávkach ≥ 0,2 mg/kg. Hoci sa u králikov nepozorovala žiadna teratogenita alebo fetotoxicita, zistila sa toxicita pre matky. Dystokia sa pozorovala pri najnižšej skúšanej dávke u potkanov (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti).
Mutagenita a karcinogenita Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a testy na karcinogenitu neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciále.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE 6.1 Zoznam pomocných látok Manitol (E421)
Citrónan sodný
Voda na injekciu
Dusík
6.2 Inkompatibility Tento liek nesmie prísť do styku s akýmikoľvek roztokmi obsahujúcimi vápnik a nesmie sa miešať
alebo intravenózne podať s akýmkoľvek iným liekom tou istou infúznou súpravou.
6.3 Čas použiteľnosti 3 roky.
Po prvom otvorení: Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa
nepoužije okamžite, používateľ zodpovedá za čas a podmienky uchovávania pred použitím, čo
normálne nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C – 8 °C. Schladený roztok má potom pred podaním
dosiahnuť izbovú teplotu.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia 100 ml roztoku v priehľadnej sklenenej injekčnej liekovke uzavretej zátkou z brómbutylovej gumy pokrytou hliníkovým viečkom s úchytkou na preklopenie.
Veľkosti balenia:
1 x 100 ml
10 x 100 ml
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom Ďalšie informácie o manipulácii s Osporilom vrátane pokynov na prípravu znížených dávok z injekčnej liekovky Osporilu pripravenej na použitie sú uvedené v časti 4.2.
Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy. Len na jednorazové použitie.
Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc.
Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča, aby nelikvidovali nepoužitý Osporil domovou stokovou sieťou.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII EGIS Pharmaceuticals PLC
1106-Budapešť, Keresztúri út 30-38
Maďarsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO87/0200/15-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE Dátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUJún 2015