traktu. Vzhľadom na tieto možné dráždivé účinky a na možnosť zhoršenia primárneho ochorenia treba postupovať opatrne, keď sa kyselina ibandrónová podáva pacientom s aktívnym ochorením horného gastrointestinálneho traktu (napr. známy Barrettov pažerák, dysfágia, iné ochorenia pažeráka, gastritída, duodenitída alebo vredy).
U pacientov dostávajúcich liečbu perorálnymi bisfosfonátmi boli hlásené nežiaduce udalosti ako ezofagitída, vredy a erózie pažeráka, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a vyžiadali si hospitalizáciu; zriedkavo boli spojené s krvácaním alebo po nich došlo k striktúre či perforácii pažeráka. Riziko závažných ezofágových nežiaducich udalostí sa zdá vyššie u pacientov, ktorí nedodržiavajú pokyny o dávkovaní a/alebo ktorí naďalej užívajú perorálne bisfosfonáty po tom, ako sa u nich rozvinuli príznaky poukazujúce na podráždenie pažeráka. Pacienti majú venovať zvýšenú pozornosť pokynom o dávkovaní a majú byť schopní ich dodržiavať (pozri časť 4.2).
Lekári si majú všímať akékoľvek prejavy alebo príznaky signalizujúce možnú reakciu pažeráka a pacientov treba upozorniť, aby prestali užívať kyselinu ibandrónovú a vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich rozvinie dysfágia, odynofágia, bolesť za hrudnou kosťou alebo sa objaví pálenie záhy, prípadne sa pálenie záhy zhorší.
Zatiaľ čo sa v kontrolovaných klinických skúšaniach nepozorovalo zvýšené riziko, jestvujú hlásenia po uvedení lieku na trh o prípadoch žalúdočných a dvanástnikových vredov pri perorálnom používaní bisfosfonátov, z ktorých niektoré boli závažné a spojené s komplikáciami.
Keďže nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a bisfosfonáty sa spájajú s podráždením gastrointestinálneho traktu, je potrebná opatrnosť pri ich súbežnom užívaní.
Osteonekróza čeľuste U pacientov s nádorovým ochorením, ktorí v liečbe dostávali najmä intravenózne podávané bisfosfonáty, sa zaznamenala osteonekróza čeľuste väčšinou v súvislosti s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Mnoho z týchto pacientov dostávalo tiež chemoterapiu a kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala aj u pacientov s osteoporózou, ktorí dostávali perorálne bisfosfonáty.
Pred začiatkom liečby s bisfosfonátmi sa má u pacientov s rizikovými faktormi (napr. nádorové ochorenie, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, slabá ústna hygiena), zvážiť zubné vyšetrenie a primeraný preventívny stomatologický výkon.
Ak je to možné, liečení pacienti sa majú vyhýbať invazívnym stomatologickým procedúram. U pacientov, u ktorých sa počas liečby bisfosfonátmi vyvinula osteonekróza čeľuste, môže stomatochirurgický zásah stav zhoršiť. Pre pacientov, ktorí vyžadujú stomatologické procedúry, nie sú dostupné údaje, či prerušenie liečby bisfosfonátmi redukuje riziko osteonekrózy čeľuste. Klinické rozhodnutie ošetrujúceho lekára, ako postupovať, má zohľadniť individuálne zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta.
Poškodenie funkcie obličiek Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa kyselina ibandrónová neodporúča pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min (pozri časť 5.2).
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorbiou nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakciePerorálna biologická dostupnosť kyseliny ibandrónovej je vo všeobecnosti znížená v prítomnosti jedla. Najmä produkty obsahujúce vápnik a iné multivalentné katióny (ako je hliník, horčík, železo) vrátane mlieka pravdepodobne narúšajú absorpciu kyseliny ibandrónovej, čo je v súlade s výsledkami štúdií vykonanými na zvieratách. Preto pacienti, predtým ako užijú kyselinu ibandrónovú, nemajú nič jesť (najmenej 6 hodín) a po užití kyseliny ibandrónovej nemajú jesť aspoň 1 hodinu (pozri časť 4.2).
Výživové doplnky obsahujúce vápnik, antacidá a niektoré perorálne lieky obsahujúce multivalentné katióny (ako je hliník, horčík, železo) pravdepodobne narúšajú absorpciu kyseliny ibandrónovej. Preto pacienti nemajú užívať ďalšie perorálne lieky najmenej 6 hodín pred požitím kyseliny ibandrónovej a aspoň jednu hodinu po požití kyseliny ibandrónovej.
Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina ibandrónová neinhibuje hlavné pečeňové izoenzýmy P450 u ľudí a dokázalo sa, že neovplyvňuje pečeňový systém cytochrómu P450 u potkanov. Okrem toho väzba plazmatického proteínu je približne 85 až 87 % (stanovené
in vitro pri terapeutických koncentráciách lieku), a teda existuje len malý potenciál pre interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia. Kyselina ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej biotransformácii. Zdá sa, že sekrečná dráha nezahŕňa známe kyslé alebo bázické transportné systémy podieľajúce sa na exkrécii iných aktívnych látok.
V dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) bol výskyt nežiaducich príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu u pacientiek užívajúcich kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne alebo 150 mg mesačne súbežne s kyselinou acetylsalicylovou (aspirín) alebo NSAID podobný po jednom a dvoch rokoch.
Z viac ako 1500 pacientiek zaradených do štúdie BM 16549 porovnávajúcej mesačný a denný dávkovací režim kyseliny ibandrónovej, 14 % a 18 % pacientiek užívalo blokátory histamínových (H2) receptorov alebo inhibítory protónovej pumpy počas jedného a dvoch rokov. Spomedzi týchto pacientiek bol výskyt nežiaducich príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu podobný u pacientiek liečených kyselinou ibandrónovou 150 mg mesačne a kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne.
U zdravých mužov- dobrovoľníkov a žien po menopauze intravenózne podanie ranitidínu spôsobilo zvýšenie biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej o približne 20 %, pravdepodobne následkom zníženej kyslosti žalúdka. Ale pretože je tento nárast v rámci normálnej variability biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej, nie je potrebná úprava dávky, keď sa podáva kyselina ibandrónová s H2-antagonistami alebo inými aktívnymi látkami, ktoré zvyšujú pH žalúdka. Farmakokinetické interakčné štúdie u žien po menopauze ukázali neprítomnosť interakčného potenciálu s tamoxifénom alebo s hormonálnou substitúciou (estrogény). Pri súbežnom podávaní s melfalanom/prednizolónom u pacientov s mnohopočetným myelómom sa nepozorovali žiadne interakcie.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGravidita
Nie sú dostupné žiadne adekvátne údaje o používaní kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie vykonané na potkanoch dokázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Kyselina ibandrónová sa nemá užívať počas gravidity.
Laktácia
Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie vykonané u laktujúcich samíc potkanov dokázali prítomnosť nízkych hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní.
Kyselina ibandrónová sa nemá používať počas laktácie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNeuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyBezpečnosť perorálnej liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne bola vyhodnotená u 1 251 pacientov v 4 placebom kontrolovaných klinických štúdiách, z ktorých veľká väčšina sa zúčastnila pilotnej trojročnej štúdie zameranej na zlomeniny (MF 4411). Celkový bezpečnostný profil kyseliny ibandrónovej 2,5 mg denne bol vo všetkých týchto štúdiách podobný ako bezpečnostný profil placeba.
V dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) celková bezpečnosť kyseliny ibandrónovej 150 mg raz mesačne a kyseliny ibandrónovej 2,5 mg raz denne bola podobná. Celkový pomer pacientiek, u ktorých sa objavili nežiaduce reakcie, bol 22,7 % a 25,0 % u kyselina ibandrónovej 150 mg raz mesačne po jednom a dvoch rokoch. Väčšina nežiaducich účinkov lieku bola miernej až stredne závažnej intenzity. Väčšina prípadov neviedla k ukončeniu liečby. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia bola artralgia.
Nežiaduce reakcie, ktoré podľa skúšajúcich lekárov majú príčinnú súvislosť s kyselinou ibandrónovou, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov.
Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u žien po menopauze, ktoré užívali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandónovú 2,5 mg denne vo fáze III štúdií BM16549 a MF4411 a po uvedení lieku na trh.
Trieda
orgánových systémov
| Frekvencia výskytu
| Nežiaduce reakcie
|
Poruchy imunitného systému
| Zriedkavé
| Reakcia z precitlivenosti
|
Poruchy nervového systému
| Časté
| Bolesť hlavy
|
| Menej časté
| Závrat
|
Poruchy oka
| Zriedkavé
| Zápal oka*†
|
Poruchy
gastrointestinálneho traktu
| Časté
| Ezofagitída, gastritída,
gastroezofageálna
refluxná choroba, dyspepsia,
hnačka, abdominálna bolesť, nauzea
|
| Menej časté
| Ezofagitída vrátane
ezofageálnych vredov alebo
striktúr a dysfágia, vracanie,
plynatosť
|
| Zriedkavé
| Duodenitída
|
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
| Časté
| Vyrážka
|
| Zriedkavé
| Angioedém,
edém tváre, urtikária
|
Poruchy kostrovej
a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva
| Časté
| Artralgia, myalgia,
muskoloskeletárna bolesť,
svalové kŕče,
svalová stuhnutosť
|
| Menej časté
| Bolesť chrbta
|
| Veľmi zriedkavé
| Osteonekróza čelustí*†
|
Celkové poruchy
a reakcie v mieste podania
| Časté
| Chrípke podobné ochorenie*
|
| Menej časté
| Únava
|
*Pozri ďalšie informácie nižšie
†Uvedené na základe postmarketingovej praxe.
Nežiaduce udalosti v gastrointestinálnom trakteDo štúdie zameranej na liečbu jedenkrát mesačne boli zahrnutí pacienti s gastrointestinálnym ochorením v anamnéze, vrátane pacientov s peptickým vredom bez nedávneho krvácania alebo hospitalizácie, a pacientov s dyspepsiou alebo refluxom, ktoré boli regulované liekmi. U týchto pacientov sa nepozoroval rozdiel vo výskyte nežiaducich účinkov v hornej časti gastrointestinálneho traktu pri režime 150 mg raz mesačne oproti režimu 2,5 mg raz denne.
Ochorenie podobné chrípkePrechodné, chrípke podobné symptómy, charakteristické pre prvú dávku, boli hlásené v súvislosti s liekom kyselinou ibandrónovou raz mesačne. Tieto symptómy boli zvyčajne krátkeho trvania, miernej alebo stredne závažnej intenzity, a ustúpili pri pokračujúcej liečbe bez potreby nápravných liečebných opatrení. Chrípke podobné ochorenie zahŕňa udalosti hlásené ako reakcie alebo symptómy akútnej fázy, ako myalgia, artralgia, horúčka, triaška, únava, nauzea, strata chuti do jedla alebo bolesť kostí
Osteonekróza čeľusteU pacientov liečených bisfosfonátmi sa zaznamenala osteonekróza čeľuste. Väčšina týchto prípadov sa
vyskytla u pacientov s nádorovým ochorením, ale hlásili sa aj prípady u pacientov liečených
pre osteoporózu. Osteonekróza čeľuste je väčšinou spojená s extrakciou zubu a/alebo lokálnou
infekciou (vrátane osteomyelitídy). Diagnóza nádorového ochorenia, chemoterapia, rádioterapia,
kortikosteroidy a slabá ústna hygiena sa tiež považujú za rizikové faktory (pozri časť 4.4).
Zápal okaZápaly oka ako uveitída, episkleritída a skleritída boli hlásené pri liečbe bifosfonátmi, vrátane
kyseliny ibandrónovej. V niekoľkých prípadoch tieto zápaly neustúpili, pokiaľ nebola prerušená liečba
bisfosfonátmi.
4.9 PredávkovanieNie je dostupná žiadna špecifická informácia o predávkovaní pri liečbe kyselinou ibandrónovou.
Avšak na základe poznatkov tejto triedy zlúčenín perorálne predávkovanie môže mať za následok nežiaduce účinky v hornej časti gastrointestinálneho traktu (napríklad narušené trávenie, dyspepsia, ezofagitída, gastritída alebo vred) alebo hypokalciémiu. Na naviazanie kyseliny ibandrónovej sa môže podať mlieko alebo antacidá a všetky nežiaduce účinky sa môžu liečiť symptomaticky. Pre riziko podráždenia pažeráka sa nemá vyvolávať zvracanie a pacient má ostať v úplne vzpriamenej polohe.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Lieky na liečbu ochorení kostí, lieky ovplyvňujúce kostnú štruktúru a
mineralizáciu, bisfosfonáty, ATC kód: M05B A06
Mechanizmus účinku Kyselina ibandrónová je vysoko účinný bisfosfonát patriaci k skupine bisfosfonátov obsahujúcich dusík, ktoré pôsobia selektívne na kostné tkanivo a špecificky inhibujú aktivitu osteoklastov bez priameho vplyvu na tvorbu kostí. Neinterferuje so zhlukovaním osteoklastov. Kyselina ibandrónová vedie k progresívnym čistým prírastkom kostnej hmoty a k zníženiu výskytu zlomenín v dôsledku redukcie zvýšenej premeny kostí u žien po menopauze, až po dosiahnutie hladín pred menopauzou.
Farmakodynamické účinky Farmakodynamickým účinkom kyseliny ibandrónovej je inhibícia kostnej rezorbcie. Kyselina ibandrónová
in vivo bráni experimentálne indukovanej deštrukcii kostí spôsobenej zastavením funkcie gonád, vplyvom retinoidov, nádorov alebo nádorových extraktov. U mladých (rýchlo rastúcich) potkanov je tiež inhibovaná endogénna kostná rezorbcia, čo vedie k nárastu normálnej kostnej hmoty v porovnaní so zvieratami, ktoré nepodstúpili liečbu.
Živočíšne modely potvrdzujú, že kyselina ibandrónová je vysoko účinný inhibítor aktivity osteoklastov. U rastúcich potkanov nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie kostí ani pri dávkach vyšších ako 5 000-násobok dávky potrebnej na liečbu osteoporózy.
Tak denné, ako aj prerušované (s predĺženým intervalom bez dávky) podávanie lieku u potkanov, psov a opíc bolo spojené s tvorbou novej kosti normálnej kvality, pričom sa udržala alebo zvýšila mechanická pevnosť kosti dokonca aj pri dávkach v toxickom rozsahu. U ľudí bola účinnosť denného a prerušovaného podávania s intervalom bez dávky 9-10 týždňov kyseliny ibandrónovej potvrdená v klinickej štúdii (MF 4411), v ktorej kyselina ibandrónová preukázala účinnosť v prevencii zlomenín.
Na zvieracích modeloch spôsobila kyselina ibandrónová biochemické zmeny naznačujúce inhibíciu kostnej rezorbcie v závislosti od dávky vrátane supresie urinárnych biochemických markerov degradácie kostného kolagénu (napríklad deoxypyridinolínu a priečne viazaných telopeptidov N kolagénu typu I (NTX).
Vo fáze 1 bioekvivalenčnej štúdie vykonanej u 72 žien po menopauze dostávajúcich 150 mg perorálne každých 28 dní, celkovo 4 dávky, inhibícia sérového CTX nasledujúca po prvej dávke bola pozorovaná už do 24 hodín po dávke (medián inhibície 28 %), s mediánom maximálnej inhibície (69 %) pozorovaným 6 dní neskôr. Po tretej a štvrtej dávke bol medián maximálnej inhibície 6 dní po dávke 74 % s redukciou na medián inhibície 56 % pozorovaný 28 dní po štvrtej dávke. Ak sa už ďalšia dávka nepodá, dochádza k strate supresie biochemických markerov kostnej resorpcie.
Klinická účinnosť Nezávislé rizikové faktory, napríklad nízka BMD, vek, prítomnosť prekonaných fraktúr, fraktúry v rodinnej anamnéze, značný úbytok kostnej hmoty a nízky index telesnej hmotnosti sa majú brať do úvahy, aby sa zistilo, či má žena zvýšené riziko osteoporotických fraktúr.
Kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne Hustota kostných minerálov (BMD) V dvojročnej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii (BM 16549) u žien po menopauze s osteoporózou (T skóre BMD v driekovej chrbtici nižšie ako – 2,5 SD vo východiskovom bode) sa kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne ukázala byť vo zvýšení BMD aspoň tak účinná ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne. Bolo to dokázané na základe primárnej analýzy jednoročných výsledkov, aj na základe potvrdzujúcej analýzy dvojročných konečných výsledkov (tabuľka 2).
Tabuľka 2: Priemerná relatívna zmena BMD driekovej chrbtice, bedrovej oblasti, femorálneho krčka a trochantera v porovnaní s východiskovou hodnotou po jednoročnej liečbe (primárna analýza) a dvojročnej liečbe (populácia podľa protokolu) v štúdii BM 16549.
| Jednoročné údaje zo štúdie BM 16549
| Dvojročné údaje zo štúdie BM 16549
|
Priemerné
relatívne zmeny
oproti východisko
vej hodnote
% [95 % IS]
| kyselina
ibandrónová 2,5
mg raz denne
(N=318)
| kyselina
ibandrónová 150
mg
raz mesačne
(N=320)
| kyselina
ibandrónová 2,5
mg raz denne
(N=294)
| kyselina
ibandrónová
150 mg
raz mesačne
(N=291)
|
BMD driekovej
chrbtice L2-L4
| 3,9 [3,4; 4,3]
| 4,9 [4,4; 5,3]
| 5,0 [4,4; 5,5]
| 6,6 [6,0; 7,1]
|
BMD
bedrovej oblasti
| 2,0 [1,7; 2,3]
| 3,1 [2,8; 3,4]
| 2,5 [2,1; 2,9]
| 4,2 [3,8; 4,5]
|
BMD
femorálneho
krčku
| 1,7 [1,3; 2,1]
| 2,2 [1,9; 2,6]
| 1,9 [1,4; 2,4]
| 3,1 [2,7; 3,6]
|
BMD trochantera
| 3,2 [2,8; 3,7]
| 4,6 [4,2; 5,1]
| 4,0 [3,5; 4,5]
| 6,2 [5,7; 6,7]
|
Okrem toho sa overilo, že kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne je účinnejšia na zvýšenie BMD driekovej chrbtice ako kyselina ibandrónová 2,5 mg v prospektívne plánovanej analýze po jednom roku, p = 0,002 a po dvoch rokoch, p < 0,001.
Po jednom roku (primárna analýza) u 91,3 % (p = 0,005) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne, bola BMD driekovej chrbtice vyššia alebo rovná východiskovej hodnote (BMD respondenti) v porovnaní s 84,0 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch respondenti tvorili 93,5 % (p = 0,004) a 86,4 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne.
Stanovením BMD bedrovej oblasti, 90,0 % (p < 0,001) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a 76,7 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali po roku BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote. Po dvoch rokoch 93,4 % (p < 0,001) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a 78,4 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote.
Ak sa hodnotí prísnejšie kritérium, ktoré kombinuje BMD driekovej chrbtice a bedrovej oblasti, po jednom roku toto kritérium splnilo 83,9 % (p < 0,001) a 65,7 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch splnilo toto kritérium 87,1 % (p < 0,001) a 70,5 % pacientov v ramenách so 150 mg raz mesačne a 2,5 mg denne.
Biochemické markery kostného obratu Klinicky významné redukcie sérových hladín CTX sa pozorovali vo všetkých sledovaných časoch, t. j. 3., 6., 12. a 24. mesiac. Po jednom roku (primárna analýza) bol medián relatívnej zmeny oproti východiskovej hodnote – 76 % pre kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a – 67 % pre kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch bol medián relatívnej zmeny – 68 % a – 62 % v skupine, ktorá dostávala 150 mg raz mesačne alebo 2,5 mg denne.
Po jednom roku liečby odpovedalo na liečbu 83,5 % (p= 0,006) pacientiek užívajúcich kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a u 73,9 % pacientiek užívajúcich kyselinu ibandrónovú 2,5 mg raz denne (definovaná ako zníženie o ≥50 % v porovnaní so vstupnou hodnotou). Po dvoch rokoch bola odpoveď na liečbu v skupine liečenej 150 mg mesačne u 78,7 % (p=0,002) pacientiek a v skupine liečenej 2,5 mg denne u 65,6 % pacientiek.
Na základe výsledkov štúdie BM 16549 sa očakáva, že kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne bude aspoň tak účinná v prevencii zlomenín ako kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne.
Kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne V úvodnej trojročnej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii zameranej na zlomeniny (MF 4411) sa dokázal štatisticky významný s liečbou súvisiaci pokles výskytu nových rádiografických morfometrických a klinických vertebrálnych fraktúr (tabuľka 3). V tejto štúdii bola kyselina ibandrónová vyhodnocovaná pri denných perorálnych dávkach 2,5 mg a prerušovaných 20 mg dávkach slúžiacich ako výskumný režim. Kyselina ibandrónová sa užívala 60 minút pred prvým jedlom alebo nápojom dňa (obdobie pôstu po podaní dávky). Štúdia skúmala ženy vo veku 55 až 80 rokov, ktoré boli najmenej 5 rokov po menopauze a u ktorých bola BMD v driekovej chrbtici s SD od 2 do 5-krát nižšej ako priemerná hodnota pred menopauzou (T-skóre) najmenej v jednom stavci [L1-L4] a ktoré mali obvykle jednu až štyri zlomeniny stavcov. Všetky pacientky dostávali denne 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D. Účinnosť bola vyhodnotená u 2 928 pacientiek.
Pri dennom podávaní kyseliny ibandrónovej 2,5 mg sa prejavilo štatisticky významné zníženie výskytu nových vertebrálnych fraktúr. Tento režim počas troch rokov trvania štúdie znížil výskyt nových rádiografických vertebrálnych fraktúr o 62 % (p = 0,0001). Zníženie relatívneho rizika o 61 % sa pozorovalo po 2 rokoch (p = 0,0006). Po 1 roku liečby sa nedosiahol žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,056). Účinok v prevencii zlomenín sa udržiaval počas trvania štúdie. Nepozoroval sa žiadny náznak ubúdania účinku vplyvom času.
Tiež sa významne znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 49 % (p = 0,011). Silný vplyv na vertebrálne fraktúry tiež odzrkadľovala štatisticky významná redukcia úbytku telesnej výšky v porovnaní s placebom (p < 0,0001).
Tabuľka 3: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry
| Placebo
(N = 974)
| kyselina ibandrónová 2,5 mg
raz denne
(N = 977)
|
Zníženie relatívneho rizika
výskytu nových
morfometrických
vertebrálnych fraktúr
|
| 62 % (40,9, 75,1)
|
Výskyt nových
morfometrických
vertebrálnych fraktúr
| 9,56 % (7,5, 11,7)
| 4,68 % (3,2, 6,2) '
|
Zníženie relatívneho rizika
klinickej vertebrálnej fraktúry
|
| 49 % (14,03, 69,49)
|
Výskyt klinickej vertebrálnej
fraktúry
| 5,33 % (3,73, 6,92)
| 2,75 % (1,61, 3,89)
|
BMD – priemerná zmena
vzhľadom na východiskový
stav driekovej chrbtice v
3. roku
| 1,26 % (0,8, 1,7)
| 6,54 % (6,1, 7,0)
|
BMD – priemerná zmena
vzhľadom na východiskový
stav bedrovej oblasti v 3. roku
| -0,69 %
(-1,0, -0,4)
| 3,36 %
(3,0, 3,7)
|
Účinok liečby kyselinou ibandrónovou bol ďalej hodnotený na základe analýzy podskupiny pacientiek, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako –2,5. Zníženie rizika vertebrálnych fraktúr bolo s tým v úplnej zhode a bolo pozorované v celkovej populácii.
Tabuľka 4: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na fraktúry u pacientiek, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD driekovej chrbtice nižšie ako –2,5
| Placebo
(N = 587)
| kyselina ibandrónová 2,5 mg
raz denne (N = 575)
|
Zníženie relatívneho rizika
výskytu nových
morfometrických
vertebrálnych fraktúr
|
| 59 % (34,5, 74,3)
|
Výskyt nových
morfometrických
vertebrálnych fraktúr
| 12,54 % (9,53, 15,55)
| 5,36 % (3,31, 7,41)
|
Zníženie relatívneho rizika
klinickej vertebrálnej fraktúry
|
| 50 % (9,49, 71,91)
|
Výskyt klinickej vertebrálnej
fraktúry
| 6,97 % (4,67, 9,27)
| 3,57 % (1,89, 5,24)
|
BMD – priemerná zmena
vzhľadom na východiskový
stav driekovej chrbtice v
3. roku
| 1,13 % (0,6, 1,7)
| 7,01 % (6,5, 7,6)
|
BMD – priemerná zmena
vzhľadom na východiskový
stav bedrovej oblasti v 3. roku
| -0,70 % (-1,1, -0,2)
| 3,59 % (3,1, 4,1)
|
V celej populácii pacientov v štúdii MF4411 sa nezaznamenalo zníženie výskytu nevertebrálnych fraktúr, avšak pri dennom podávaní kyseliny ibandrónovej sa dokázala účinnosť u vysoko rizikovej podskupiny (s hodnotami T-skóre BMD stehnového krčku < -3,0), kde sa zaznamenalo zníženie rizika nevertebrálnych fraktúr o 69%.
Denná liečba v dávke 2,5 mg mala za následok progresívny nárast BMD na vertebrálnych i nevertebrálnych miestach kostry.
Nárast BMD driekovej chrbtice počas troch rokov v porovnaní s placebom bol 5,3 % a 6,5 % v porovnaní s východiskovým stavom. Nárast v bedrovej oblasti, v mieste stehnového krčku v porovnaní s východiskovým bodom bol 2,8 %, v celej bedrovej oblasti 3,4 % a 5,5 % v trochanteri.
Biochemické markery kostného metabolizmu (napríklad urinárny CTX a sérový osteokalcín) dokázali očakávanú supresiu až po hladiny pred menopauzou a maximálna supresia bola dosiahnutá v období 3 až 6 mesiacov.
Klinicky významná 50 %-ná redukcia biochemických markerov kostnej rezorbcie bola pozorovaná skoro, už jeden mesiac po začiatku liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg. Po skončení liečby sa pozoruje návrat k patologickým ukazovateľom zvýšenej kostnej rezorbcie súvisiacim s postmenopauzálnou osteoporózou.
Histologická analýza kostných biopsií po dvoch a troch rokoch liečby žien po menopauze dokázala kosti normálnej kvality, kde nebol žiadny náznak poruchy mineralizácie.
Deti a dospievajúciKyselina ibandrónová nebola skúmaná u detí a dospievajúcich, preto nie sú k dispozícii žiadne údaje
účinnosti a bezpečnosti pre túto skupinu pacientov.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiPrimárne farmakologické účinky kyseliny ibandrónovej na kosť nesúvisia priamo s aktuálnymi koncentráciami v plazme, ako dokázali rôzne štúdie na zvieratách a ľuďoch.
Absorpcia Absorpcia kyseliny ibandrónovej v hornej časti gastrointestinálneho traktu je po perorálnom podaní rýchla a plazmatické koncentrácie sa pri perorálnom príjme zvyšujú úmerne dávke až do 50 mg, s väčšími ako dávke úmernými zvýšeniami pozorovanými nad touto dávkou. Maximálne pozorované plazmatické koncentrácie sa dosiahli od 0,5 do 2 hodín (priemerne po 1 hodine) pri užívaní lieku nalačno a absolútna biologická dostupnosť bola približne 0,6 %. Rozsah absorpcie je narušený, keď sa liek užíva spolu s jedlom alebo nápojmi (okrem pitnej vody). Biologická dostupnosť sa znížila asi o 90 %, keď bola kyselina ibandrónová podávaná so štandardnými raňajkami v porovnaní s biologickou dostupnosťou u pacientov, ktorí liek užívali nalačno. Biologická dostupnosť sa významne nezníži, ak sa kyselina ibandrónová užíva 60 minút pred prvým jedlom dňa. Biologická dostupnosť a prírastky BMD sa znížia, keď sa jedlo alebo nápoj prijme skôr ako za 60 minút po podaní kyseliny ibandrónovej.
Distribúcia Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je zrejmý terminálny distribučný objem najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na 40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba na proteíny v ľudskej plazme je približne 85 až 87 % (stanovená
in vitro pri terapeutických koncentráciách lieku), a preto existuje len malý potenciál interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia.
Metabolizmus Neexistuje žiadny dôkaz, že kyselina ibandrónová je u zvierat alebo u ľudí metabolizovaná.
Eliminácia Absorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej je odstránená z obehu prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 až 50 % absorbcie u žien po menopauze) a zvyšok je eliminovaný v nezmenenom stave obličkami. Neabsorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej sa vylučuje v nezmenenom stave stolicou.
Rozsah pozorovaných zrejmých polčasov je široký, zrejmý terminálny polčas sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 – 72 hodín. Keďže vypočítané hodnoty sú z veľkej časti závislé od dĺžky štúdie, použitej dávky a citlivosti testu, skutočný terminálny polčas je pravdepodobne podstatne dlhší, rovnako ako u ostatných bisfosfonátov. Skoré plazmatické hladiny rýchlo klesajú dosahujúc 10 % maximálnych hodnôt po 3 a 8 hodinách po intravenóznom alebo perorálnom podaní.
Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (približne 60 ml/min u zdravých žien po menopauze) predstavuje 50 – 60 % celkového klírensu a súvisí s klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi zdanlivým celkovým a renálnym klírensom sa považuje za odraz príjmu kosťou.
Farmakokinetika v zvláštnych klinických situáciách Pohlavie Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a žien podobná.
Rasa Neexistuje žiadny dôkaz klinicky významných etnických rozdielov medzi Aziatmi a belochmi o vylučovaní kyseliny ibandrónovej. Je dostupných len veľmi málo údajov o pacientoch s africkým pôvodom.
Pacienti s poškodením funkcie obličiek Renálny klírens kyseliny ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami renálnej insuficiencie je lineárne úmerný klírensu kreatinínu.
U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr rovný alebo väčší ako 30 ml/min) nie je potrebné upraviť dávku, čo dokazuje štúdia BM 16549, v ktorej väčšina pacientov má mierne až stredne závažné poškodenie funkcie obličiek.
Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr menší ako 30 ml/min), ktorí denne dostávali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej počas 21 dní, mali 2 až 3-krát vyššie plazmatické koncentrácie ako pacienti s normálnou funkciou obličiek a celkový klírens kyseliny ibandrónovej u nich bol 44 ml/min. Po intravenóznom podaní 0,5 mg lieku pacientom so závažným stupňom poškodenia funkcie obličiek poklesol celkový, renálny a nerenálny klírens o 67 %, 77 % a 50 %. Avšak nepozorovalo sa žiadne zníženie znášanlivosti spojené so zvýšením expozície. Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa kyselina ibandrónová neodporúča pacientom so závažným poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a časť 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej nebola stanovená u pacientov s renálnym ochorením v konečnej fáze, ktoré bolo kontrolované inak ako hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u týchto pacientov nie je známa, a preto by sa kyselina ibandrónová nemala používať za týchto okolností.
Pacienti s poškodením funkcie pečene Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u pacientov s poškodením funkcie pečene. Pečeň nemá žiadnu významnú úlohu pri klírense kyseliny ibandrónovej, ktorá nie je metabolizovaná, ale je uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku.
Starší pacienti Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by vek bol nezávislým faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný faktor, ktorý treba brať do úvahy je ten, že s vekom sa zhoršuje funkcia obličiek (pozri časť poškodenie funkcie obličiek).
Deti a dospievajúciNeexistujú žiadne údaje o užívaní kyseliny ibandrónovej v tejto vekovej skupine.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiToxické účinky, t. j. príznaky renálneho poškodenia sa pozorovali u psov len pri expozíciách považovaných za dostatočné v nadbytku maximálnej expozície u ľudí, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie.
Mutagenita/Karcinogenita: Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na genotoxicitu nedokázali genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.
Reprodukčná toxicita: U potkanov a králikov, ktorí dostávali perorálne kyselinu ibandrónovú, sa nedokázal jej priamy toxický alebo teratogénny vplyv na plod a u potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na vývin potomstva F
1 pri extrapolovanej expozícii, ktorá bola najmenej 35-krát väčšia ako expozícia u ľudí. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej v štúdiách o reprodukčnej toxicite u potkanov boli také aké sa zvyčajne pozorujú v prípade bisfosfonátov. Zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie prirodzeného pôrodu (dystokia) a nárast viscerálnych odchýlok (renal pelvis ureter syndrome).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokJadro:Ludipress (laktóza, povidón 40 a krospovidón)
Magneziumstearát
Obal:Opadry® II 85F18422 biela:
Polyetylénglykol,
Oxid titaničitý,
Mastenec,
Polyvinylalkohol.
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti24 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaOPA/Al/PVC/Al alebo PVC/PVDC/Al blistre, papierová skladacia škatuľka
Veľkosť balenia: 1,3 alebo 6 filmom obalených tabliet
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomNepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými
požiadavkami. Uvoľnenie liečiv do prostredia má byť znížené na minimum.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIZentiva, k. s., Praha, česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO 87/0666/11-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUOktober 2011