spôsob podávania

Dospelí: Obvyklá priemerná denná dávka je 40 - 240 mg (v 1 - 3 rozdelených dávkach) i.m.

Akútna kolika spôsobená kameňmi (obličková a/alebo žlčová): 40 - 80 mg i.v.

Deti: Použitie drotaverínu u detí nebolo v klinických štúdiách vyhodnotené.

4.3 Kontraindikácie

· precitlivenosť na drotaverín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
· precitlivenosť na disiričitan (pozri časť 4.4)
· vážne zlyhanie obličiek alebo pečene
· vážna srdcová insuficiencia (syndróm nízkeho výdaja)
· deti

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Podávanie lieku pri hypotenzii si vyžaduje zvýšenú opatrnosť. V prípade intravenózneho podávania musí byť pacient v ležiacej polohe pre hroziace riziko kolapsu.
Tento liek obsahuje disiričitany, ktoré môžu spôsobovať alergické reakcie, vrátane anafylaktického šoku a bronchospazmu u senzitívnych ľudí, najmä ak majú astmu, alebo alergiu v anamnéze.
V prípade precitlivenosti na disiričitan sodný sa má predísť parenterálnemu podávaniu (pozri časť 4.3).
Pri podávaní injekcie drotaverínu gravidným ženám je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory fosfodiesterázy, napr. papaverín, znižujú antiparkinsonický účinok levodopy.
Drotaverín môže znížiť antiparkinsonický účinok levodopy, môže teda zhoršiť tremor a rigiditu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o gravidných pacientkach. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, ani na embryonálny/fetálny vývoj (pozri časť 5.3). No jednako, pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.
Drotaverín sa nesmie použiť v priebehu pôrodu.

U zvierat sa vylučovanie drotaverínu do mlieka neskúmalo. Preto sa podávanie drotaverínu počas dojčenia neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Po parenterálnom podaní, najmä intravenóznom, sa neodporúča viesť vozidlo ani obsluhovať stroje do 1 hodiny po podaní.
Pacienti majú byť upozornení, aby nevykonávali tieto potenciálne nebezpečné činnosti aj v prípade, ak sa u nich vyskytne závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky boli zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu za použitia nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Zriedkavé: nauzea, zápcha

Poruchy nervového systému:
Zriedkavé: bolesti hlavy, vertigo a nespavosť

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Zriedkavé: palpitácie, hypotenzia

Poruchy imunitného systému:
Zriedkavé: alergické reakcie (angioedém, urtikária, vyrážka, pruritus) (pozri časť 4.3)
Neznáme: zaznamenal sa fatálny a nefatálny anafylaktický šok u pacientov liečených injekčnou formou

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Reakcie v mieste podania injekcie

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania musí byť pacient pozorne sledovaný, liečba má byť symptomatická a podporná.
Predávkovanie drotaverínom sa spája s poruchami srdcového rytmu a vedenia vzruchu vrátane kompletnej blokády Tawarových ramienok a zastavenia srdca, ktoré môže byť fatálne.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: spazmolytikum, drotaverín; ATC kód: A03AD02

Drotaverín je izochinolínový derivát, ktorého výrazný spazmolytický účinok spočíva v inhibícii fosfodiesterázy IV (PDE IV). Fosfodiesteráza IV je enzým zodpovedný za hydrolýzu cAMP na AMP. Inhibícia tohoto enzýmu vedie k zvýšenej koncentrácii cAMP, čím sa spúšťa celá kaskáda mechanizmov ako je uvedené ďalej v texte. Vysoká koncentrácia cAMP aktivuje cAMP dependentnú proteínkinázu fosforylujúcu kinázu ľahkých myozínových reťazcov (MLCK - myosin light chain kinase). Fosforylácia MLCK vedie k zníženiu jej afinity ku komplexu Ca²⁺- kalmodulín, a neaktívna forma MLCK udržuje sval v stave relaxácie. cAMP tiež ovplyvňuje koncentráciu cytoplazmatického Ca²⁺ stimuláciou transportu vápenatých iónov do extracelulárneho priestoru a do sarkoplazmatického retikula. Toto zníženie koncentrácie vápenatých iónov v cytoplazme prostredníctvom cAMP vysvetľuje jeho antagonistické účinky voči kalciu.
In vitro inhibuje drotaverín PDE IV, ale nie izoenzýmy PDE III a PDE V. PDE IV sa javí ako enzým zodpovedný za zníženie kontraktibility hladkého svalstva, čo naznačuje, že selektívne inhibítory PDE IV môžu byť účinné v terapii hypermotility a mnohých chorôb spojených so spastickými stavmi gastrointestinálneho traktu.
Enzým zodpovedný za hydrolýzu cAMP v srdcovej a cievnej svalovine je predovšetkým PDE III, čo vysvetľuje, prečo je drotaverín účinné spazmolytikum bez terapeutického vplyvu na srdcovocievny systém a vážnych kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U ľudí sa maximálna plazmatická koncentrácia drotaverínu dosahuje približne po 45 - 60 minútach, čo naznačuje rýchlu absorpciu drotaverínu. Dávka 37 mg drotaverínu bola podaná perorálne v 20 ml vodného roztoku. Na základe merania rádioaktivity sa zistilo, že dochádza k takmer úplnej absorpcii. Maximálna plazmatická koncentrácia je 45 - 90 min po podaní, polčas absorpcie je 12 min. Po perorálnom podaní 80 mg drotaveríniumchloridu sa maximálna plazmatická koncentrácia (136 - 320 ng/ml) dosahuje po 2 hod.
Drotaverín a/alebo jeho metabolity takmer neprechádzajú placentárnou bariérou.
In vitro sa drotaverín viaže vo veľkej miere (95 – 98 %), na plazmatické bielkoviny, predovšetkým na albumín, g- a b-globulíny a na a-(HDL)-lipoproteíny.
Drotaverín je takmer kompletne metabolizovaný O-desetyláciou na monofenolické zlúčeniny. Tieto metabolity sa rýchlo konjugujú s kyselinou glukurónovou. Hlavným metabolitom je 4’-desetyldrotaverín. Taktiež sa zistili 6’-desetyldrotaverín a 4’-desetyldrotaverín.
Drotaverín podlieha u človeka metabolizmu prvého prechodu pečeňou a len 65 % dávky sa dostane do systémového obehu v nezmenenej forme.
Pre stanovenie farmakokinetických parametrov u človeka bol použitý 2-kompartmentový matematický model. Po intravenóznom podaní koncový polčas eliminácie pôvodnej látky je asi 2,4 hodiny. Počas 168 hodín po i.v. podaní sa približne 41 – 45 % vylučuje močom, 31 – 36 % stolicou. V inej štúdii bolo zistené, že močom sa vylučuje 54 – 73 % a stolicou len 10 – 32 % drotaverínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje vychádzajúce z nasledovných štúdií farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí:
· Opierajúc sa o in vitro a in vivo štúdie, drotaverín nevyvolal oneskorenie ventrikulárnej repolarizácie.
· Drotaverín bol zbavený genotoxického potenciálu v rozsahu in vitro a in vivo štúdií mutagenity, t.j. v Amesovom teste, v teste s lymfómom myší a v mikronukleárnom teste na potkanoch.
· Drotaverín nemá vplyv na fertilitu potkanov, a ani na embryonálny/fetálny vývoj potkanov a králikov.'

Akútna toxicita
Výsledky získané pri pokusoch na albinotických myšiach sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Zlúčenina	LD50 (mg/kg)
	i.v.	s.c.	p.o.
Papaverín	31,0	290,0	> 2000,0
Perparín	27,0	> 1000,0	> 3000,0
Drotaverín (Izodihydroperparín)	19,0	95,0	1000,0

Z tabuľky vyplýva, že najväčší rozdiel medzi akútnou toxicitou sledovaných izochinolínových derivátov je v prípade subkutánneho podania, toto je zrejme dôsledkom ľahšej absorpcie hydratovaných derivátov.

Testy chronickej toxicity a teratogenity
Drotaverín sa podával perorálne v dávkach 8 - 16 mg/kg počas štyroch mesiacov psom a laboratórnym potkanom, zvieratá boli vždy rozdelené do dvoch skupín. U žiadneho zo zvierat sa počas trvania štúdie nevyskytli žiadne abnormality. Histologické hodnotenie po ukončení štúdie nedokázalo nijaké prejavy toxicity. V prípade podávania drotaverínu kotným samiciam potkanov, porodili normálne mláďatá v bežnom termíne.
V inej štúdii bol drotaverín podávaný perorálne v 6 opakovaných dávkach 10 mg/kg/deň medzi 7. - 12. dňom kotným samiciam F1 generácie inbredných potkanov kmeňa R Amsterdam bez škodlivého vplyvu na plod; nebol zistený žiadny prípad smrti alebo malformácie.
Z týchto údajov vyplýva, že drotaverín nemá žiadne teratogénne ani embryotoxické účinky.
Drotaverín bol skúmaný z hľadiska embryotoxicity a teratogenity aj na albinotických potkanoch kmeňa Wistar a na morčatách. Neboli zistené žiadne rozdiely v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, ktorým sa drotaverín nepodával. Počet pôrodov zostal v norme a neboli zistené žiadne malformácie, tieto údaje sú tiež platné pre druhú generáciu týchto pokusných zvierat, a preto sa drotaverín u zvierat môže považovať za bezpečný z hľadiska embryotoxicity a teratogenity.
Aj ďalšie výsledky získané na potkanoch sú v zhode s vyššie uvedenými údajmi.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Disiričitan sodný, etanol, voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 15 - 25 °C. Chráňte pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

5, 25 alebo 50 odlamovacích ampuliek z hnedého skla, PVC vložka, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

sanofi-aventis Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

73/0746/92-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

18.12.1992/25.7.2005 - bez časového obmedzenia


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2013