NILEMDO 180 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 10x180 mg (blis.PVC/Al)

Z výšená hladina kyseliny močovejv sére

Kyselina bempedoová môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére v dôsledku inhibície renálnych
tubulárnych OAT2 a môže spôsobiť alebo zhoršiť hyperurikémiu a vyvolať dnu u pacientov, ktorí
majú dnu v lekárskej anamnéze, alebo u pacientov s predispozíciou na dnu (pozri časť 4.8). Ak sa
vyvinie hyperurikémia sprevádzaná symptómami dny, liečba Nilemdom sa má prerušiť.

Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov

V klinických skúšaniach sa pri používaní kyseliny bempedoovej zaznamenalo zvýšenie hladiny
pečeňových enzýmov alanínaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) > 3 × ULN.
Tieto zvýšenia boli asymptomatické a nesúviseli so zvýšeniami bilirubínu ≥ 2 × ULN, alebo
s cholestázou a pri pokračujúcej liečbe alebo po prerušení liečby sa vrátili na východiskovú úroveň.
Na začiatku liečby sa majú vykonať testy funkcie pečene. Ak zvýšená hladina transamináz > 3 × ULN
pretrváva, liečba Nilemdom sa má prerušiť (pozri časť 4.8).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (definovanou ako eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sú skúsenosti s kyselinou bempedoovou obmedzené, a pacienti s ESRD podstupujúci dialýzu sa neskúmali (pozri časť 5.2). Pri podávaní Nilemda sa u týchto pacientov môže vyžadovať ďalšie monitorovanie nežiaducich reakcií.

Porucha funkcie pečene

Pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) sa neskúmali (pozri
časť 5.2). U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je potrebné zvážiť pravidelné testy
funkcie pečene.

Antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Ak pacientky plánujú
otehotnieť, majú byť poučené o tom, že Nilemdo majú prestať užívať predtým, ako vysadia
antikoncepčné prostriedky.

Pomocné látky

Nilemdo obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
celkovým deficitom laktázy alebo glukózo‑galaktózovou malabsorpciou nemajú tento liek užívať.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 180 mg filmom obalenej tablete (denná dávka), t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na kyselinu bempedoovú

Liekové interakcie sprostredkované transportérmi
Štúdie liekových interakcií in vitro naznačujú, že kyselina bempedoová, ako aj jej aktívny metabolit
a glukuronidová forma, nie sú substrátmi bežne charakterizovaných transportérov liekov s výnimkou
glukuronidu kyseliny bempedoovej, ktorý je substrátom OAT3.

P r obenecid
Probenecid, inhibítor glukuronidovej konjugácie, sa skúmal s cieľom vyhodnotiť potenciálny účinok týchto inhibítorov na farmakokinetiku kyseliny bempedoovej. Podávanie kyseliny bempedoovej
180 mg s probenecidom v rovnovážnom stave viedlo k 1,7-násobnému zvýšeniu plochy pod krivkou
(AUC, area under the curve) kyseliny bempedoovej a 1,9-násobnému zvýšeniu AUC aktívneho
metabolitu kyseliny bempedoovej (ESP15228). Tieto zvýšenia nie sú klinicky významné a nemajú
vplyv na odporúčania týkajúce sa dávkovania.

Účinky kyseliny bempedoovej na iné lieky


Statíny
V klinických skúšaniach sa hodnotili farmakokinetické interakcie medzi kyselinou bempedoovou
180 mg a simvastatínom 40 mg, atorvastatínom 80 mg, pravastatínom 80 mg a rosuvastatínom 40 mg.
Podanie jednorazovej dávky simvastatínu 40 mg s kyselinou bempedoovou 180 mg v rovnovážnom
stave viedlo k dvojnásobnému zvýšeniu expozície kyseliny simvastatínovej. Pri súbežnom podávaní
s kyselinou bempedoovou 180 mg sa pozorovalo 1,4-násobné až 1,5-násobné zvýšenie AUC
atorvastatínu, pravastatínu a rosuvastatínu (podávaných v jednorazovej dávke) a/alebo ich hlavných
metabolitov. Pri súbežnom podávaní týchto statínov so supraterapeutickou dávkou 240 mg kyseliny
bempedoovej bolo pozorované výraznejšie zvýšenie (pozri časť 4.4).

Liekové interakcie sprostredkované transportérmi
Kyselina bempedoová a jej glukuronid v klinicky relevantných koncentráciách slabo inhibujú OATP1B1 a OATP1B3. Súbežné podávanie kyseliny bempedoovej s liekmi, ktoré sú substrátmi pre OATP1B1 alebo OATP1B3 [t. j. bosentan, fimasartan, asunaprevir, glekaprevir, grazoprevir, voxilaprevir a statíny, ako sú atorvastatín, pravastatín, fluvastatín, pitavastatín, rosuvastatín
a simvastatín (pozri časť 4.4)], môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov.

Kyselina bempedoová inhibuje OAT2 in vitro, čo môže byť mechanizmus zodpovedný za mierne zvýšenie hladiny kreatinínu v sére a kyseliny močovej (pozri časť 4.8). Inhibícia OAT2 kyselinou bempedoovou môže tiež potenciálne zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi OAT2. Kyselina bempedoová môže tiež mierne inhibovať OAT3 v klinicky relevantných koncentráciách.

Ezetimib
Ak sa jednorazová dávka ezetimibu užila s kyselinou bempedoovou v rovnovážnom stave, hodnoty AUC celkového ezetimibu (ezetimibu a jeho glukuronidovej formy) a glukuronidu ezetimibu sa zvýšili približne 1,6-násobne a hodnoty Cmax sa zvýšili približne 1,8-násobne. Toto zvýšenie je pravdepodobne spôsobené inhibíciou OATP1B1 kyselinou bempedoovou, čo vedie k zníženému vychytávaniu v pečeni a následnej zníženej eliminácii ezetimib-glukuronidu. Zvýšenia hodnôt AUC a Cmax ezetimibu boli menšie ako 20 %. Tieto zvýšenia nie sú klinicky významné a neovplyvňujú odporúčania týkajúce sa dávkovania.

Iné skúmané interakcie
Kyselina bempedoová nemala žiadny vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku metformínu ani na farmakokinetiku perorálnej antikoncepcie obsahujúcej noretindrón/etinylestradiol.


4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nilemdo je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

O používaní kyseliny bempedoovej u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne údaje alebo je
k dispozícii iba obmedzené množstvo údajov. V štúdiách s kyselinou bempedoovou uskutočnených na
zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3).

Keďže kyselina bempedoová znižuje syntézu cholesterolu a pravdepodobne aj syntézu ďalších derivátov cholesterolu potrebných pre normálny vývoj plodu, Nilemdo môže pri podávaní gravidným ženám spôsobiť poškodenie plodu. Podávanie Nilemda sa má zastaviť pred počatím alebo ihneď po zistení gravidity (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Nie je známe, či sa kyselina bempedoová/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Z dôvodu
možného výskytu závažných nežiaducich reakcií, ženy užívajúce Nilemdo nemajú dojčiť svoje deti.
Nilemdo je počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fertilita

O účinku Nilemda na fertilitu u ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje. Na základe štúdií na zvieratách
sa predpokladá, že Nilemdo nemá žiadny účinok na reprodukciu alebo fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nilemdo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnostný profil kyseliny bempedoovej sa skúmal v 4 kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3
(N = 3 621), ktoré zahŕňali pacientov s hypercholesterolémiou užívajúcich maximálnu tolerovanú
dávku statínov (2 štúdie; n = 3 008) a pacientov, ktorí neužívali žiadne statíny alebo užívali nízku
dávku statínov (2 štúdie; n = 613). Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie pri užívaní kyseliny
bempedoovej počas pivotných skúšaní boli hyperurikémia (3,8 %), bolesť v končatine (3,1 %)
a anémia (2,5 %). Liečbu prerušilo viac pacientov užívajúcich kyselinu bempedoovú v porovnaní
s pacientmi dostávajúcimi placebo z dôvodu svalových kŕčov (0,7 % oproti 0,3 %), hnačky (0,5 %
oproti < 0,1 %), bolesti končatín (0,4 % oproti 0) a nevoľnosti (0,3 % oproti 0,2 %), hoci rozdiely
medzi kyselinou bempedoovou a placebom neboli významné.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené pri užívaní kyseliny bempedoovej sú uvedené podľa triedy orgánových
systémov a frekvencie v tabuľke 1.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme
(z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie	Kategórie frekvencie
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia	Časté
	Znížená hladina hemoglobínu	Menej časté
Poruchy metabolizmu a výživy	Dna	Časté
	Hyperurikémiaa	Časté

Poruchy pečene a žlčových ciest	Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy	Časté
	Zvýšená hladina alanínaminotransferázy	Menej časté
	Zvýšené hodnoty výsledkov pečeňových funkčných testov	Menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť v končatine	Časté
Poruchy obličiek a močových ciest	Zvýšená hladina kreatinínu v krvi	Menej časté
	Zvýšená hladina močoviny v krvi	Menej časté
	Znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie	Menej časté

a. Hyperurikémia zahŕňa hyperurikémiu a zvýšené hladiny kyseliny močovej v krvi

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Zvýšená hladina pečeňových enzýmov
Pri použití kyseliny bempedoovej boli hlásené zvýšenia sérovej hladiny transamináz (AST a/alebo ALT). V kontrolovaných klinických štúdiách bol výskyt zvýšenia (≥ 3× ULN) hladín pečeňových transamináz 0,7 % u pacientov liečených kyselinou bempedoovou  a 0,3 % u pacientov, ktorí dostávali placebo. Tieto zvýšenia hladiny transamináz neboli spojené s inými dôkazmi dysfunkcie pečene (pozri časť 4.4).

Zvýšená hladina kyseliny močovej v sére
V klinických skúšaniach s kyselinou bempedoovou sa pozorovali prípady zvýšenia hladiny kyseliny močovej v sére, potenciálne v dôsledku inhibície renálnych tubulárnych OAT2 (pozri časť 4.5).
V súhrnných, placebom kontrolovaných skúšaniach s kyselinou bempedoovou sa v 12. týždni
pozorovalo priemerné zvýšenie kyseliny močovej o 0,8 mg/dl (47,6 mikromolu/l) v porovnaní
s východiskovou  hodnotou. K zvýšeniu hladiny kyseliny močovej v sére zvyčajne došlo v priebehu
prvých 4 týždňov liečby a po prerušení liečby sa vrátila na východiskovú hodnotu. Dna bola hlásená
u 1,4 % pacientov liečených kyselinou bempedoovou a u 0,4 % pacientov liečených placebom (pozri
časť 4.4). V oboch liečebných skupinách bolo u pacientov, ktorí uvádzali dnu, oveľa
pravdepodobnejšie, že majú v anamnéze dnu a/alebo východiskové hladiny kyseliny močovej nad
ULN.

Účinky na sérový kreatinín a dusík močoviny v krvi
Preukázalo sa, že kyselina bempedoová zvyšuje sérový kreatinín a dusík močoviny v krvi (BUN,
blood urea nitrogen). V súhrnných, placebom kontrolovaných skúšaniach s kyselinou bempedoovou sa
v 12. týždni pozorovalo priemerné zvýšenie sérovej hladiny kreatinínu o 0,05 mg/dl (4,4 mikromolu/l)
a priemerné zvýšenie BUN o 1,7 mg/dl (0,61 mmol/l) v porovnaní s východiskovou hodnotou.
Zvýšenie hladiny sérového kreatinínu a BUN sa zvyčajne objavilo počas prvých 4 týždňov liečby,
zostalo stabilné a po ukončení liečby sa vrátilo na východiskovú hodnotu.

Pozorované zvýšenie hladiny sérového kreatinínu môže súvisieť s kyselinou bempedoovou inhibujúcou renálnu tubulárnu sekréciu kreatinínu závislú od OAT2 (pozri časť 4.5), čo predstavuje liekovú interakciu s endogénnym substrátom a nezdá sa, že to naznačuje zhoršenie renálnej funkcie. Tento účinok sa má vziať do úvahy pri interpretácii zmien v odhadovanom klírense kreatinínu
u pacientov liečených Nilemdom, najmä u pacientov užívajúcich lieky alebo so zdravotným stavom, ktoré si vyžadujú sledovanie odhadovaného klírensu kreatinínu.

Zníženie hladiny hemoglobínu
V klinických skúšaniach s kyselinou bempedoovou sa pozorovali prípady zníženia hladiny hemoglobínu. V súhrnných, placebom kontrolovaných skúšaniach sa pozoroval pokles hemoglobínu oproti východiskovým  hodnotám o ≥ 20 g/l a < dolný limit normálu (LLN, lower limit of normal)
u 4,6 % pacientov v skupine liečenej kyselinou bempedoovou v porovnaní s 1,9 % pacientov

užívajúcich placebo. V skupine liečenej kyselinou bempedoovou a v skupine dostávajúcej placebo bolo hlásené zníženie hladiny hemoglobínu v podobnej miere, a to viac ako 50 g/l a < LLN (0,2 % v skupine s kyselinou bempedoovou oproti 0,2 % v skupine s placebom). K poklesu hemoglobínu
zvyčajne došlo v priebehu prvých 4 týždňov liečby a po ukončení liečby sa hladina vrátila na pôvodnú hodnotu. Spomedzi pacientov, ktorí mali normálne východiskové hodnoty hemoglobínu, 1,4 % pacientov v skupine liečenej kyselinou bempedoovou a 0,4 % pacientov v skupine dostávajúcej placebo malo počas liečby hodnoty hemoglobínu nižšie ako LLN. Anémia bola hlásená u 2,5 % pacientov liečených kyselinou bempedoovou a u 1,6 % pacientov liečených placebom.

Populácia starších pacientov

Z 3 621 pacientov liečených kyselinou bempedoovou v placebom kontrolovaných štúdiách malo 2 098
(58 %) pacientov > 65 rokov. Medzi populáciou starších pacientov a populáciou mladších pacientov sa
nepozoroval celkový rozdiel v bezpečnosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach sa podávali dávky do 240 mg/deň (1,3-násobok schválenej odporúčanej dávky) bez dôkazu toxicity obmedzujúcej dávku.

V skúšaniach na zvieratách sa nepozorovali žiadne nežiaduce udalosti pri expozíciách až 14-krát vyšších ako v prípade pacientov liečených kyselinou bempedoovou v dávke 180 mg jedenkrát denne.

Pri predávkovaní Nilemdom nie je k dispozícii žiadna špecifická liečba. V prípade predávkovania má byť pacient liečený symptomaticky a je potrebné zaviesť podporné opatrenia podľa potreby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, iné látky modifikujúce lipidy, ATC kód: C10AX15

Mechanizmus účinku

Kyselina bempedoová je inhibítor adenozíntrifosfát-citrátlyázy (ACL), ktorý znižuje hladinu
cholesterolu s lipoproteínmi s nízkou hustotou (LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol) inhibíciou
syntézy cholesterolu v pečeni. ACL je „upstream“ enzým 3 hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A
(HMG-CoA) reduktázy v dráhe biosyntézy cholesterolu. Kyselina bempedoová vyžaduje aktiváciu
koenzýmu A (CoA) pomocou acyl-CoA syntetázy 1 s veľmi dlhým reťazcom (ACSVL1) na
ETC‑1002-CoA. ACSVL1 sa vylučuje primárne v pečeni a nie v kostrovom svalstve. Inhibícia ACL
prostredníctvom ETC-1002-CoA vedie k zníženej syntéze cholesterolu v pečeni a k zníženiu hladiny
LDL-C v krvi prostredníctvom up-regulácie receptorov lipoproteínov s nízkou hustotou. Okrem toho
inhibícia ACL prostredníctvom ETC-1002-CoA vedie k súbežnej supresii biosyntézy mastných
kyselín v pečeni.

Farmakodynamické účinky

Podávanie kyseliny bempedoovej v monoterapii a v kombinácii s inými liekmi modifikujúcimi hladinu
lipidov znižuje hladinu LDL-C, cholesterolu s lipoproteínmi s nízkou hustotou (non-HDL-C, non-high
density lipoprotein cholesterol), apolipoproteínu B (apo B) a celkového cholesterolu (TC, total
cholesterol) u pacientov s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou.

Keďže pacienti s diabetom sú vystavení zvýšenému riziku aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia, do klinických skúšaní s kyselinou bempedoovou boli zaradení pacienti s ochorením diabetes mellitus. V podskupine pacientov s diabetom boli v porovnaní s placebom pozorované nižšie hladiny HbA1c (v priemere 0,2 %). U pacientov bez diabetu sa nepozoroval žiadny rozdiel v HbA1c medzi kyselinou bempedoovou a placebom a nezistili sa žiadne rozdiely v miere výskytu hypoglykémie.

Elektrofyziológia srdca
Pri dávke 240 mg (1,3-násobok schválenej odporúčanej dávky) kyselina bempedoová nepredlžuje interval QT v klinicky významnom rozsahu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinok Nilemda na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nebol doteraz stanovený.

Účinnosť Nilemda sa skúmala v štyroch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach zahŕňajúcich 3 623 dospelých pacientov
s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dislipidémiou, pričom 2 425 pacientov bolo randomizovaných na užívanie kyseliny bempedoovej. Všetci pacienti dostávali kyselinu bempedoovú v dávke 180 mg alebo placebo perorálne jedenkrát denne. V dvoch skúšaniach pacienti dostávali základné liečby modifikujúce hladinu lipidov, ktoré pozostávali z maximálnej tolerovanej dávky statínu spolu s inými liečbami modifikujúcimi hladinu lipidov alebo bez nich. Dve skúšania sa uskutočnili u pacientov so zdokumentovanou intoleranciou statínov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti vo všetkých skúšaniach fázy 3 bolo priemerné percentuálne zníženie hladiny LDL-C oproti východiskovej hodnote v 12. týždni v porovnaní s placebom.

Kombinovaná liečba statínmi
Štúdia 1002-047 bolo multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované,
52-týždňové skúšanie zahŕňajúce pacientov s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou.
Účinnosť Nilemda sa hodnotila v 12. týždni. Skúšanie zahŕňalo 779 pacientov randomizovaných
v pomere 2:1 na užívanie kyseliny bempedoovej (n = 522) alebo placeba (n = 257) ako doplnku
k maximálnej tolerovanej liečbe na zníženie hladiny lipidov. Maximálna tolerovaná liečba na zníženie
hladiny lipidov bola definovaná ako maximálna tolerovaná dávka statínov (vrátane iných režimov
statínov ako sú denné dávky a žiadna dávka až veľmi nízke dávky) v monoterapii alebo v kombinácii
s inými liečbami na zníženie hladiny lipidov. Pacienti, ktorí dostávali simvastatín v dávke 40 mg
denne alebo vyššej, boli zo štúdie vylúčení.

Celkovo bol priemerný vek na začiatku štúdie 64 rokov (rozpätie: 28 až 91 rokov), pričom 51 % účastníkov malo ≥ 65 rokov,36  % boli ženy, 94 % belosi, 5 % černosi a 1 % Ázijci. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 120,4 mg/dl (3,1 mmol/l). V čase randomizácie dostávalo liečbu statínom 91 % pacientov a 53 % dostávalo vysoko intenzívnu liečbu statínom. Kyselina bempedoová od začiatku do 12. týždňa štúdie významne znížila hladinu LDL-C v porovnaní s placebom
(p < 0,001). Kyselina bempedoová tiež významne znížila hladinu non‑HDL-C, apo B a TC.

Štúdia 1002-040 bolo multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované,
52-týždňové skúšanie, v ktorom sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť kyseliny bempedoovej
u pacientov s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou. Účinnosť Nilemda sa hodnotila
v 12. týždni. Skúšanie zahŕňalo 2 230 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie kyseliny
bempedoovej (n = 1 488) alebo placeba (n = 742) ako doplnku k maximálnej tolerovanej liečbe na
zníženie hladiny lipidov. Maximálna tolerovaná liečba na zníženie hladiny lipidov bola definovaná
ako maximálna tolerovaná dávka statínov (vrátane iných režimov statínov ako sú denné dávky a veľmi
nízke dávky) v monoterapii alebo v kombinácii s inými liečbami na zníženie hladiny lipidov. Pacienti,
ktorí dostávali simvastatín v dávke 40 mg denne alebo vyššej a pacienti, ktorí dostávali inhibítory
PCSK9, boli zo štúdie vylúčení.

Celkovo bol priemerný vek na začiatku štúdie 66 rokov (rozpätie: 24 až 88 rokov), pričom 61 % účastníkov malo ≥ 65 rokov, 27 % boli ženy, 96 % belosi, 3 % černosi a 1 % Ázijci. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 103,2 mg/dl (2,7 mmol/l). V čase randomizácie dostávali všetci pacienti liečbu statínom a 50 % dostávalo vysoko intenzívnu liečbu statínom. Kyselina bempedoová od začiatku do 12. týždňa štúdie významne znížila hladinu LDL-C v porovnaní s placebom
(p < 0,001). Hladinu LDL-C ˂ 70 mg/dl (˂ 1,81 mmol/l) v 12. týždni dosiahol významne vyšší podiel pacientov v skupine liečenej kyselinou bempedoovou  ako v skupine užívajúcej placebo (32 % oproti
9 %, p < 0,001). Kyselina bempedoová tiež významne znížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC (pozri
tabuľku 2).

Tabuľka 2. Účinky liečby Nilemdom v porovnaní s placebom u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou – priemerná percentuálna zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa

	Štúdia 1002-047 (N = 779)		Štúdia 1002-040 (N = 2 230)
	Nilemdo n = 522	Placebo n = 257	Nilemdo n = 1 488	Placebo n = 742
LDL-Ca, n	498	253	1 488	742
Priemerná hodnota LS	-15,1	2,4	16,5	1,6
non-HDL-Ca, n	498	253	1 488	742
Priemerná hodnota LS	-10,8	2,3	-11,9	1,5
apo Ba, n	479	245	1 485	736
Priemerná hodnota LS	-9,3	3,7	-8,6	3,3
TCa, n	499	253	1 488	742
Priemerná hodnota LS	-9,9	1,3	-10,3	0,8

apo B = apolipoproteín B; IS = interval spoľahlivosti; HDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s vysokou hustotou; LDL C =
cholesterol s lipoproteínmi s nízkou hustotou; LS = metóda najmenších štvorcov; TC = celkový cholesterol.
Základný statín (1002-047): atorvastatín, simvastatín, rosuvastatín, pravastatín, fluvastatín, pitavastatín a lovastatín.
Základný statín (1002-040): atorvastatín, simvastatín, pravastatín.
a. Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote sa analyzovala pomocou analýzy kovariancie (ANCOVA)
s liečebnými a randomizačnými vrstvami použitými ako faktory a východiskové parametre lipidov ako kovariát.

Pacienti netolerujúci statíny
Štúdia 1002-048 bolo multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované,
12-týždňové skúšanie s cieľom vyhodnotiť účinnosť Nilemda v porovnaní s placebom pri znižovaní
hladiny LDL-C ako doplnku k ezetimibu u pacientov so zvýšenou hladinou LDL-C, ktorí mali
v anamnéze intoleranciu statínov a neboli schopní tolerovať vyššiu ako najnižšiu schválenú začiatočnú
dávku statínu. Skúšanie zahŕňalo 269 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie kyseliny
bempedoovej (n = 181) alebo placeba (n = 88) ako doplnku k ezetimibu v dávke 10 mg denne počas
12 týždňov.

Celkovo bol priemerný vek na začiatku štúdie 64 rokov (rozpätie: 30 až 86 rokov), pričom 55 % účastníkov malo ≥ 65 rokov, 61 % boli ženy, 89 % belosi, 8 % černosi, 2 % Ázijci a 1 % ostatní. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 127,6 mg/dl (3,3 mmol/l). V čase randomizácie dostávalo 33 % pacientov liečených kyselinou bempedoovou oproti 28 % pacientov užívajúcich placebo, liečbu statínmi v nižších alebo rovnakých dávkach ako sú najnižšie schválené dávky. Kyselina bempedoová od začiatku do 12. týždňa štúdie významne znížila hladinu LDL-C v porovnaní
s placebom (p < 0,001). Kyselina bempedoová tiež významne znížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC (pozri tabuľku 3).

Štúdia 1002-046 bolo multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované,
24-týždňové skúšanie, v ktorom sa hodnotila účinnosť Nilemda v porovnaní s placebom u pacientov

so zvýšenou hladinou LDL-C, ktorí netolerovali statíny alebo neboli schopní tolerovať dva alebo viac statínov, pričom jeden z nich bol podávaný v najnižšej dávke. Pacienti schopní tolerovať dávku, ktorá bola nižšia ako schválená začiatočná dávka statínu, mohli ďalej užívať túto dávku počas štúdie. Účinnosť kyseliny bempedoovej sa hodnotila v 12. týždni. Skúšanie zahŕňalo 345 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie kyseliny bempedoovej (n = 234) alebo placeba (n = 111) počas 24 týždňov. V čase randomizácie dostávalo 8 % pacientov užívajúcich kyselinu bempedoovú oproti 10 % pacientov užívajúcich placebo, liečbu statínom v nižšej dávke ako je najnižšia schválená dávka a 36 % pacientov užívajúcich kyselinu bempedoovú oproti 30 % pacientov užívajúcich placebo dostávalo iné nestatínové liečby modifikujúce hladinu lipidov.

Celkovo bol priemerný vek na začiatku štúdie 65 rokov (rozpätie: 26 až 88 rokov), pričom 58 % účastníkov malo ≥ 65 rokov, 56 % boli ženy, 89 % belosi, 8 % boli černosi, 2 % Ázijci a 1 % ostatní. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 157,6 mg/dl (4,1 mmol/l).

Kyselina bempedoová od začiatku do 12. týždňa štúdie významne znížila hladinu LDL-C v porovnaní
s placebom (p < 0,001). Kyselina bempedoová tiež významne znížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC
(pozri tabuľku 3).

Liečba v prípade nepodávania terapií modifikujúcich hladinu lipidov
V štúdii 1002-046 nedostávalo 133 pacientov v skupine liečenej kyselinou bempedoovou a 67 pacientov v skupine užívajúcej placebo žiadne základné liečby modifikujúce hladinu lipidov. V tejto podskupine kyselina bempedoová od začiatku do 12. týždňa štúdie významne znížila hladinu LDL-C v porovnaní s placebom. Rozdiel medzi kyselinou bempedoovou a placebom, pokiaľ ide o priemernú percentuálnu zmenu LDL-C od začiatku do 12. týždňa štúdie, bol – 22,1 % (IS: -26,8 %, -17,4 %;'
p < 0,001).

Tabuľka 3. Účinky liečby Nilemdom v porovnaní s placebom u pacientov netolerujúcich statíny – priemerná percentuálna zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa

	Štúdia 1002-048 (N = 269)		Štúdia 1002-046 (N = 345)
	Nilemdo n = 181	Placebo n = 88	Nilemdo n = 234	Placebo n = 111
LDL-Ca, n	175	82	224	107
Priemerná hodnota LS	-23,5	5,0	-22,6	-1,2
non-HDL-Ca	175	82	224	107
Priemerná hodnota LS	-18,4	5,2	-18,1	-0,1
apo Ba, n	174	81	218	104
Priemerná hodnota LS	-14,6	4,7	-14,7	0,3
TCa, n	176	82		107
Priemerná hodnota LS	-15,1	2,9	-15,4	-0,6

apo B = apolipoproteín B; IS = interval spoľahlivosti; HDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s vysokou hustotou; LDL C =
cholesterol s lipoproteínmi s nízkou hustotou; LS = metóda najmenších štvorcov; TC = celkový cholesterol.
Základný statín (1002-048): atorvastatín, simvastatín, rosuvastatín, pravastatín, lovastatín.
Základný statín (1002-046): atorvastatín, simvastatín, pitavastatín, rosuvastatín, pravastatín, lovastatín.
a. Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote sa analyzovala pomocou analýzy kovariancie (ANCOVA)
s liečebnými a randomizačnými vrstvami použitými ako faktory a východiskové parametre lipidov ako kovariát.

Vo všetkých štyroch skúšaniach sa maximálne účinky zníženia hladiny LDL-C pozorovali už od 4. týždňa a účinnosť sa zachovala počas celých skúšaní. Tieto výsledky boli konzistentné vo všetkých podskupinách skúmaných v ktoromkoľvek zo skúšaní, bez ohľadu na to, či išlo o podskupiny
z hľadiska veku, pohlavia, rasy, etnického pôvodu, regiónu, diabetu v anamnéze, východiskovej
hladiny LDL-C, indexu telesnej hmotnosti (BMI, body mass index), stavu HeFH a základných terapií.

P e di a t r i c k á populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kyselinou
bempedoovou v pediatrickej populácii vo veku od 4 do menej ako 18 rokov pri liečbe zvýšenej
hladiny cholesterolu. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Farmakokinetické údaje naznačujú, že kyselina bempedoová sa absorbuje s priemerným časom do
dosiahnutia maximálnej koncentrácie 3,5 hodiny, ak sa podáva vo forme 180 mg tablety Nilemda.
Uvedené farmakokinetické parametre kyseliny bempedoovej sú priemerné [štandardná odchýlka (SD,
standard deviation)], pokiaľ nie je uvedené inak. Kyselinu bempedoovú je možné považovať za
prekurzor, ktorý je aktivovaný intracelulárne prostredníctvom ACSVL1 na ETC-1002-CoA. Hodnoty
Cmax a AUC v rovnovážnom stave po podaní viacerých dávok u pacientov s hypercholesterolémiou
predstavovali 24,8 (6,9) mikrogramov/ml, respektíve 348 (120) mikrogramov∙h/ml. Farmakokinetika
kyseliny bempedoovej v rovnovážnom stave bola vo všeobecnosti lineárna v rozmedzí od 120 mg do
220 mg. Po opakovanom podaní odporúčanej dávky nedošlo k žiadnym časovo závislým zmenám vo
farmakokinetike kyseliny bempedoovej a rovnovážny stav kyseliny bempedoovej sa dosiahol po
7 dňoch. Priemerný pomer akumulácie kyseliny bempedoovej bol približne 2,3-násobný.

Súbežné podanie jedla nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť kyseliny bempedoovej, ak bola podaná vo forme 180 mg tablety Nilemda. Jedlo spomaľuje rýchlosť absorpcie kyseliny bempedoovej; konštanta rýchlosti absorpcie s jedlom je 0,32/h.

Distribúcia


Zdanlivý distribučný objem kyseliny bempedoovej (V/F) bol 18 l. Na plazmatické proteíny sa viaže
99,3 % kyseliny bempedoovej; 98,8 % jej glukuronidu a 99,2 % jej aktívneho metabolitu ESP15228.
Kyselina bempedoová sa neprenáša do červených krviniek.

Biotransformácia


Zo štúdií metabolickej interakcie in vitro vyplýva, že kyselina bempedoová, ako aj jej aktívny
metabolit a glukuronidové formy nie sú metabolizované enzýmami cytochrómu P450 a neindukujú ani
neinhibujú enzýmy cytochrómu P450.

Primárna cesta eliminácie kyseliny bempedoovej sa uskutočňuje prostredníctvom metabolizmu na acylglukuronid. Kyselina bempedoová sa tiež reverzibilne premieňa na aktívny metabolit (ESP15228), čo bolo stanovené na základe aktivity aldo-keto-reduktázy pozorovanej in vitro v ľudskej pečeni. Priemerný pomer AUC metabolitu/východiskového lieku v plazme pre ESP15228 po opakovanom podaní dávky bol 18 % a v priebehu času zostal konštantný. Obidve zlúčeniny sa premieňajú na inaktívne glukuronidové konjugáty in vitro prostredníctvom UGT2B7. Kyselina bempedoová, ESP15228 a ich príslušné konjugované formy boli detegované v plazme, pričom kyselina bempedoová predstavovala väčšinu (46 %) hodnoty AUC0 – 48 h a jej glukuronid mal druhý najväčší podiel (30 %). ESP15228 a jeho glukuronid predstavovali 10 %, respektíve 11 % hodnoty AUC0 – 48 hv plazme.

Hodnoty Cmax a AUC v rovnovážnom stave pre ekvipotentný aktívny metabolit (ESP15228) kyseliny bempedoovej u pacientov s hypercholesterolémiou dosahovali 3,0 (1,4) mikrogramov/ml, respektíve
54,1 (26,4) mikrogramov∙h/ml. Na základe systémovej expozície a farmakokinetických vlastností
ESP15228 pravdepodobne v malej miere prispel k celkovej klinickej aktivite kyseliny bempedoovej.

E l i mi n á c ia


Klírens kyseliny bempedoovej v rovnovážnom stave (CL/F) stanovený z populačnej farmakokinetickej
analýzy u pacientov s hypercholesterolémiou predstavoval 12,1 ml/min po podávaní jedenkrát denne;
renálny klírens nezmenenej kyseliny bempedoovej predstavoval menej ako 2 % celkového klírensu.
Priemerný (SD) polčas kyseliny bempedoovej u ľudí bol 19 (10) hodín v rovnovážnom stave.

Po jednorazovom perorálnom podaní 240 mg kyseliny bempedoovej (1,3-násobok schválenej odporúčanej dávky) sa 62,1 % celkovej dávky (kyselina bempedoová a jej metabolity) vylúčilo močom, predovšetkým vo forme acyl-glukuronidového konjugátu kyseliny bempedovej, a 25,4 % sa vylúčilo stolicou. Menej ako 5 % podanej dávky sa vylúčilo  ako nezmenená kyselina bempedoová stolicou a močom dokopy.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika kyseliny bempedoovej sa hodnotila v populačnej farmakokinetickej analýze vykonanej na súhrnných údajoch zo všetkých klinických skúšaní (n = 2 261) s cieľom posúdiť renálnu funkciu na základe hodnoty AUC kyseliny bempedoovej v rovnovážnom stave, a vo
farmakokinetickej štúdii s jednorazovou dávkou u jedincov s rôznym stupňom renálnej funkcie. V porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou boli priemerné expozície kyseline bempedoovej 1,4-násobne vyššie u pacientov s miernou (90 % PI: 1,3; 1,4) alebo 1,9-násobne vyššie u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (90 % PI: 1,7; 2,0) (pozri časť 4.4).

Informácie o pacientoch so závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené; v štúdii
s jednorazovou dávkou sa hodnota AUC kyseliny bempedoovej zvýšila 2,4-násobne u pacientov (n =
5) so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) v porovnaní s pacientmi
s normálnou funkciou obličiek. Klinické štúdie kyseliny bempedoovej nezahŕňali pacientov s ESRD
podstupujúcich dialýzu (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika kyseliny bempedoovej a jej metabolitu (ESP15228) sa skúmala u pacientov
s normálnou funkciou pečene alebo s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda
A alebo B podľa Childa-Pugha) po podaní jednorazovej dávky (n = 8/skupinu). V porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou pečene sa u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene
priemerná hodnota Cmax kyseliny bempedoovej znížila o 11 % a priemerná hodnota AUC znížila
o 22 %, a u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa priemerná hodnota Cmax znížila
o 14 % a priemerná hodnota AUC znížila o 16 %. Nepredpokladá sa, že to vedie k nižšej účinnosti.
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene preto nie je potrebná úprava
dávky.

Kyselina bempedoová sa neskúmala u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C
podľa Childa-Pugha).

Ďalšie osobitné populácie
Farmakokinetika kyseliny bempedoovej nebola ovplyvnená vekom, pohlavím ani rasou. Telesná hmotnosť bola štatisticky významným kovariátom. Najnižší kvartil telesnej hmotnosti (< 73 kg) bol spojený s približne o 30 % vyššou expozíciou. Zvýšenie expozície nebolo klinicky významné a úpravy dávky na základe hmotnosti sa neodporúčajú.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štandardnej sérii štúdií genotoxicity sa nezistil mutagénny ani klastogénny potenciál kyseliny bempedoovej. V celoživotných štúdiách karcinogenity na hlodavcoch zvýšila kyselina bempedoová výskyt hepatocelulárnych a folikulárnych nádorov štítnej žľazy u samcov potkanov a výskyt hepatocelulárnych nádorov u samcov myší. Keďže ide o bežné nádory pozorované v biologických

testoch počas života hlodavcov a mechanizmus tumorigenézy je sekundárny vzhľadom na aktiváciu PPAR-alfa špecifického pre hlodavce, nepredpokladá sa, že sa tieto nádory obdobne rizikovo prejavujú u ľudí.

Zvýšená hmotnosť pečene a hepatocelulárna hypertrofia sa pozorovali iba u potkanov a boli čiastočne reverzibilné po 1-mesačnom zotavení pri dávke ≥ 30 mg/kg/deň alebo 4-násobku expozície u ľudí pri
180 mg. Reverzibilné neadverzné zmeny laboratórnych parametrov svedčiace o týchto hepatických
účinkoch, pokles červených krviniek a koagulačných parametrov a zvýšenie obsahu močovinového
dusíka a kreatinínu sa pozorovali u oboch druhov pri tolerovaných dávkach. V rámci dlhodobých
štúdií hodnota NOAEL pre nežiaducu odpoveď predstavovala v prípade potkanov 10 mg/kg/deň a bola
spojená s expozíciou nižšou ako je expozícia u ľudí pri dávke 180 mg, a u opíc predstavovala
60 mg/kg/deň a bola spojená s 15-násobkom expozície u ľudí pri dávke 180 mg.

Kyselina bempedoová nebola teratogénna ani toxická pre embryá ani pre plody gravidných králikov pri dávkach do 80 mg/kg/deň alebo 12-násobku systémovej expozície dávky 180 mg u ľudí. Gravidné potkany, ktorým bola počas organogenézy podaná kyselina bempedoová v dávkach 10, 30 a
60 mg/kg/deň, mali znížený počet životaschopných plodov a zníženú telesnú hmotnosť plodu pri
dávke ≥ 30 mg/kg/deň alebo 4-násobku systémovej expozície dávky 180 mg u ľudí. Pri všetkých
dávkach sa pri expozíciách nižších ako systémová expozícia dávky 180 mg u ľudí pozoroval zvýšený
výskyt nálezov na skelete plodu (ohnutá lopatka a rebrá). V štúdii prenatálneho a postnatálneho
vývinu sa u potkanov, ktorým bola počas gravidity a laktácie podávaná kyselina bempedoová v dávke
5, 10, 20 a 30 mg/kg/deň, pozorovali nežiaduce účinky na matku pri dávke ≥ 20 mg/kg/deň, zníženie
počtu živých mláďat a prežitie mláďat, zhoršenie rastu, učenia a pamäte mláďat pri dávke
≥ 10 mg/kg/deň, pri materskej expozícii dávke 10 mg/kg/deň, čo je menej ako je expozícia dávke
180 mg u ľudí.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinku Nilemda na ľudskú fertilitu. Podávanie kyseliny bempedoovej samcom a samiciam potkanov pred párením a samiciam potkanov do 7. dňa gravidity viedlo k zmenám estrálneho cyklu, zníženiu počtu žltých teliesok a uhniezdení pri dávke
≥ 30 mg/kg/deň bez vplyvu na fertilitu samcov alebo samíc alebo parametre spermií pri dávke
60 mg/kg/deň (4-násobok, respektíve 9-násobok systémovej expozície dávke 180 mg u ľudí).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza (E460)
sodná soľ glykolátu škrobu (typ A)
hydroxypropylcelulóza (E463)
magnéziumstearát (E470b)
koloidný bezvodý oxid kremičitý (E551)

Filmová vrstva

čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E1203)
mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)
makrogol/PEG (E1521)

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyvinylchloridové (PVC)/hliníkové blistre.
Veľkosti balenia po 10, 28, 30, 90, 98 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

FGK Representative Service GmbH Heimeranstr. 35
80339 Mníchov
Nemecko
Tel.: +49 89 893119 0
E-mail: info@fgk-rs.de


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1425


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu