NEXPOVIO 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 16x20 mg (blis.PVC/PCTFE/PVC/Al )

Nežiaduca reakcia a	Výskyt	Opatrenie
Nauzea a vracanie
Nauzea 1. alebo 2. stupňa (perorálne užívanie znížené bez významného úbytku hmotnosti, dehydratácie alebo podvýživy) ALEBO Vracanie 1. alebo 2. stupňa (5 alebo menej výskytov denne)	Akýkoľvek	• Pokračujte v podávaní selinexoru a začnite podávanie ďalších liekov proti nauzei.
Nauzea 3. stupňa (nedostatočný perorálny príjem kalórií alebo tekutín) ALEBO Vracanie 3. alebo vyššieho stupňa (6 alebo viac výskytov denne)	Akýkoľvek	• Prerušte podávanie selinexoru. • Monitorujte, kým nauzea alebo vracanie neustúpia na 2. alebo nižší stupeň alebo na východiskový stav. • Začnite podávanie liekov proti nauzei. • Opätovne začnite podávanie selinexoru o 1 úroveň dávky nižšie (pozri Tabuľka 1).
Hnačka
2. stupeň (zvýšenie počtu stolice o 4 až 6 denne nad východiskovú hodnotu)	Prvý	• Pokračujte v podávaní selinexoru a zahájte podpornú starostlivosť.
	Druhý a následné	• Znížte dávku selinexoru o 1 úroveň (pozri Tabuľka 1). • Zahájte podpornú starostlivosť.
3. alebo vyšší stupeň (zvýšenie počtu stolice o 7 alebo viac denne nad východiskovú hodnotu, indikovaná hospitalizácia)	Akýkoľvek	• Prerušte podávanie selinexoru a zahájte podpornú starostlivosť. • Monitorujte, kým hnačka neustúpi na 2. alebo nižší stupeň. • Opätovne začnite podávanie selinexoru o 1 úroveň dávky nižšie (pozri Tabuľka 1).
Úbytok hmotnosti a anorexia
Úbytok hmotnosti o 10 % až menej ako 20 % ALEBO anorexia súvisiaca s významným úbytkom hmotnosti alebo podvýživou	Akýkoľvek	• Prerušte podávanie selinexoru a zahájte podpornú starostlivosť. • Monitorujte, kým sa hmotnosť nevráti na viac ako 90 % východiskovej hmotnosti. • Opätovne začnite podávanie selinexoru o 1 úroveň dávky nižšie (pozri Tabuľka 1).

Nežiaduca reakcia a	Výskyt	Opatrenie
Nežiaduce reakcie postihujúce zrak
2. stupeň, okrem katarakty	Akýkoľvek	• Uskutočnite oftalmologické vyšetrenie. • Prerušte podávanie selinexoru a poskytnite podpornú starostlivosť. • Monitorujte až do vyriešenia očných príznakov na 1. stupeň alebo na východiskový stav. • Opätovne začnite podávanie selinexoru o 1 úroveň dávky nižšie (pozri Tabuľka 1).
≥ 3. stupeň, okrem katarakty	Akýkoľvek	• Trvalo ukončite podávanie selinexoru. • Uskutočnite oftalmologické vyšetrenie.
Iné nehematologické nežiaduce reakcie
3. alebo 4. stupeň (život ohrozujúce)	Akýkoľvek	• Prerušte podávanie selinexoru. • Monitorujte až do vyriešenia na 2. alebo nižší stupeň. • Opätovne začnite podávanie selinexoru o 1 úroveň dávky nižšie (pozri Tabuľka 1).

a. Bežné terminologické kritériá Národného onkologického inštitútu pre nežiaduce udalosti
(NCI CTCAE), verzia 4.03.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
U pacientov vo veku viac ako 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky selinexoru (pozri časti
4.8, 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky selinexoru (pozri časť 5.2). Na podporu odporúčania týkajúceho sa dávky nie sú k dispozícii žiadne údaje pre pacientov s ochorením funkcie obličiek v konečnom štádiu alebo na hemodialýze.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky selinexoru (pozri časť 5.2). Na podporu odporúčania týkajúceho sa dávky nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku NEXPOVIO u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje (pozri časti 5.1 a 5.2).

Používanie lieku NEXPOVIO u detí vo veku menej ako 18 rokov na liečbu mnohopočetného myelómu nie je relevantné.

Spôsobpodávania
Liek NEXPOVIO je určený na perorálne použitie.

Liek NEXPOVIO v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (SVd) sa má užívať perorálne približne v rovnakom čase raz týždenne v 1. deň každého týždňa.
Liek NEXPOVIO v kombinácii s dexametazónom (Sd) sa má užívať približne v rovnakom čase v 1. a 3. deň každého týždňa.

Tableta sa má prehltnúť vcelku s vodou. S cieľom zabrániť riziku podráždenia kože liečivom sa nemá drviť, žuť, lámať ani deliť. Užívanie je možné s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pred začatím liečby liekmi podávanými v kombinácii so selinexorom je nutné prečítať si Súhrn charakteristických vlastností lieku (SmPC) príslušných liekov vrátane osobitných upozornení
a opatrení pri používaní a odporúčaní pre súbežne podávané liečby.

Odporúčanésúbežnepodávanéliečby
Pacientom je potrebné odporučiť, aby počas liečby prijímali primerané množstvo tekutín a kalórií.
U pacientov s rizikom dehydratácie je potrebné zvážiť intravenóznu hydratáciu.

Pred a počas liečby liekom NEXPOVIO sa má poskytnúť profylaktická súbežne podávaná liečba nevoľnosti antagonistami receptora 5-HT3 a/alebo inými látkami (pozri časť 4.8).

Hematológia
Pacienti majú absolvovať kompletný rozbor krvi (CBC, complete blood counts) na začiatku liečby, počas liečby a v prípade, že je to klinicky indikované. Monitorujte častejšie počas prvých dvoch mesiacov liečby.

Trombocytopénia
U pacientov, ktorým bol podávaný selinexor, boli často hlásené trombocytopenické udalosti (trombocytopénia a znížený počet trombocytov), ktoré môžu byť závažné (3./4. stupeň). Trombocytopénia (3./4. stupeň) môže niekedy viesť ku klinicky významnému krvácaniu
a v zriedkavých prípadoch môže viesť k potenciálne smrteľnému krvácaniu (pozri časť 4.8).

Trombocytopéniu je možné kontrolovať prerušením dávok, ich úpravami, transfúziami krvných doštičiek a/alebo inými liečbami, na základe klinickej indikácie. Pacienti sa majú monitorovať na prítomnosť prejavov a príznakov krvácania, ktoré sa majú okamžite vyhodnocovať. Pokyny na úpravu dávky sú uvedené v Tabuľke 1 a Tabuľke 2 v časti 4.2.

Neutropénia
U pacientov, ktorým bol podávaný selinexor, bola hlásená neutropénia vrátane závažnej neutropénie (3./4. stupeň). V niekoľkých prípadoch sa u pacientov s neutropéniou 3./4. stupňa vyskytli súbežné infekcie (pozri časť 4.8).

Pacienti s neutropéniou sa majú monitorovať z hľadiska prejavov infekcie, ktoré sa majú okamžite vyhodnocovať. Neutropéniu je možné kontrolovať prerušením dávok, ich úpravami a faktormi stimulujúcimi kolónie podľa lekárskych usmernení. Pokyny na úpravu dávky sú uvedené
v Tabuľke 1 a Tabuľke 2 v časti 4.2.

Gastrointestinálnatoxicita
Nevoľnosť, vracanie, hnačka, ktoré niekedy môžu byť závažné a vyžadovať použitie antiemetík a liekov proti hnačke (pozri časť 4.8).

Pred a počas liečby selinexorom sa má poskytnúť profylaxia antagonistami receptora 5-HT3 a/alebo inými látkami proti nevoľnosti. Majú sa podať tekutiny obsahujúce elektrolyty s cieľom zabrániť dehydratácii ohrozených pacientov.

Nevoľnosť/vracanie je možné kontrolovať prerušeniami podávania, úpravami dávky a/alebo začatím podávania iných antiemetík v prípade, že je to klinicky indikované. Hnačku je možné kontrolovať prerušeniami podávania, úpravami dávky a/alebo podávaním liekov proti hnačke. Pokyny na úpravu dávky sú uvedené v Tabuľke 1 a Tabuľke 2 v časti 4.2.

Úbytokhmotnostiaanorexia
Selinexor môže spôsobovať úbytok hmotnosti a anorexiu. Pacienti majú absolvovať kontrolu telesnej hmotnosti, výživového stavu a objemu na začiatku liečby, počas liečby a v prípade, že je to klinicky indikované. Monitorovanie má byť častejšie počas prvých dvoch mesiacov liečby. U pacientov,
u ktorých sa vyskytne nová alebo zhoršujúca sa znížená chuť do jedla a úbytok hmotnosti, môže byť potrebná úprava dávky, stimulanty chuti a poradenstvo v oblasti výživy. Pokyny na úpravu dávky sú uvedené v Tabuľke 1 a Tabuľke 2 v časti 4.2.

Stavzmätenostiazávraty
Selinexor môže spôsobovať stav zmätenosti a závraty. Pacientov je potrebné poučiť, aby sa vyhýbali situáciám, kde závraty alebo stav zmätenosti môžu spôsobovať problémy, a aby bez adekvátneho lekárskeho odporúčania neužívali iné lieky, ktoré môžu spôsobovať závraty alebo stav zmätenosti. Pacientom je potrebné odporučiť, aby až do vyriešenia príznakov neviedli vozidlá
a neobsluhovali ťažké stroje (pozri časť 4.7).

Hyponatriémia
Selinexor môže spôsobovať hyponatriémiu. Pacienti majú absolvovať kontrolu úrovní sodíka na začiatku liečby, počas liečby a v prípade, že je to klinicky indikované. Monitorovanie má byť častejšie počas prvých dvoch mesiacov liečby. Správne úrovne sodíka v prípade súbežnej hyperglykémie (glukóza v sére > 150 mg/dl) a vysoké úrovne paraproteínu v sére. Hyponatriémia sa má liečiť podľa lekárskych usmernení (intravenózne podanie roztoku chloridu sodného a/alebo soľné tablety) vrátane posúdenia prijímanej stravy. U pacientov môže byť potrebné prerušenie podávania selinexoru a/alebo úprava dávky. Pokyny na úpravu dávky sú uvedené v Tabuľke 1 a Tabuľke 2 v časti 4.2.

Katarakta
Selinexor môže spôsobiť nový výskyt alebo zhoršenie katarakty (pozri časť 4.8). Na základe klinickej indikácie sa môže uskutočniť oftalmologické vyšetrenie. Katarakta sa má liečiť podľa lekárskych usmernení vrátane operácie, ak je to opodstatnené.

Syndrómnádorovéhorozpadu
U pacientov liečených selinexorom, bol hlásený syndróm nádorového rozpadu (TLS, Tumour lysis syndrome). Pacienti s vysokým rizikom TLS sa majú dôkladne monitorovať. V prípade výskytu TLS okamžite zahájte liečbu v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia.

Ženyvofertilnomveku/antikoncepciaumužovažien
Ženám vo fertilnom veku je potrebné odporučiť, aby zabránili otehotneniu alebo sa zdržali sexuálneho styku počas liečby selinexorom a minimálne 1 týždeň po podaní poslednej dávky selinexoru.

Ženám vo fertilnom veku a plodným pacientom mužského pohlavia sa má odporučiť používanie účinných spôsobov antikoncepcie alebo zdržanie sa sexuálnej aktivity s cieľom zabrániť otehotneniu počas liečby selinexorom a najmenej 1 týždeň po podaní poslednej dávky selinexoru (pozri časť 4.6).

Pomocnélátky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 20 mg tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne klinické štúdie zamerané na liekové interakcie.

Súbežné používanie silného induktora CYP3A4 môže viesť k nižšej expozícii selinexoru.

Vo farmakokinetike selinexoru neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely, keď sa podával súbežne so silným inhibítorom CYP3A4, klaritromycínom (500 mg perorálne, dvakrát denne po dobu
7 dní).

Pri súbežnom podávaní s dennou dávkou paracetamolu vo výške do 1 000 mg neboli pozorované žiadne významné rozdiely vo farmakokinetike selinexoru.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženyvofertilnomveku/antikoncepciaumužovažien
Ženám vo fertilnom veku je potrebné odporučiť, aby zabránili otehotneniu alebo sa zdržali sexuálneho styku počas liečby selinexorom a minimálne 1 týždeň po podaní poslednej dávky selinexoru. Ženám
vo fertilnom veku sa pred začatím liečby selinexorom odporúča vykonanie tehotenského testu.

Ženám vo fertilnom veku a plodným pacientom mužského pohlavia sa má odporučiť používanie účinných spôsobov antikoncepcie alebo zdržanie sa sexuálnej aktivity s cieľom zabrániť otehotneniu počas liečby selinexorom a minimálne 1 týždeň po podaní poslednej dávky selinexoru.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití selinexoru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali, že selinexor môže spôsobiť poškodenie plodu (pozri časť 5.3). Selinexor sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Ak pacientka počas užívania selinexoru otehotnie, podávanie selinexoru sa má okamžite ukončiť a pacientke sa majú oznámiť možné riziká hroziace plodu.

Dojčenie
Nie je známe, či sa selinexor alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčených detí nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby selinexorom a 1 týždeň po podaní poslednej dávky prerušené.

Fertilita
Na základe zistení na zvieratách môže selinexor poškodzovať ženskú a mužskú fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Selinexor môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Selinexor môže spôsobovať únavu, stav zmätenosti a závraty. Pacientov je potrebné poučiť, aby sa vyhýbali situáciám, kde závraty alebo stav zmätenosti môžu spôsobovať problémy, a aby bez adekvátneho lekárskeho odporúčania neužívali iné lieky, ktoré môžu spôsobovať závraty alebo stav zmätenosti. Pacienti majú byť poučení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje v prípade, že sa u nich prejaví akýkoľvek
z týchto príznakov.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť selinexoru v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom bola vyhodnotená
u 195 pacientov s mnohopočetným myelómom. Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 30 %) boli trombocytopénia (62 %), nauzea (50 %), únava (42 %), anémia (37 %), znížená chuť do jedla (35 %), hnačka (33 %) a periferálna neuropatia (33 %).

Najčastejšie hlásenými závažnými nežiaducimi reakciami (≥ 3 %) boli pneumónia (14,9 %), katarakta (4,6 %), sepsa (4,1 %), hnačka (3,6 %), vracanie (3,6 %) a anémia (3,1 %).

Bezpečnosť selinexoru v kombinácii s dexametazónom bola vyhodnotená u 214 pacientov
s mnohopočetným myelómom vrátane 83 pacientov s refraktérnosťou na 5 liečob. Najčastejšie

nežiaduce reakcie (≥ 30 %) boli nauzea (75 %), trombocytopénia (75 %), únava (66 %), anémia (60 %), znížená chuť do jedla (56 %), úbytok hmotnosti (49 %), hnačka (47 %), vracanie (43 %), hyponatriémia (40 %), neutropénia (36 %) a leukopénia (30 %).

Najčastejšie hlásenými závažnými nežiaducimi reakciami (≥ 3 %) boli pneumónia (7,5 %), sepsa
(6,1 %), trombocytopénia (4,7 %), akútne poškodenie obličiek (3,7 %) a anémia (3,3 %).

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie nahlásené v klinických skúšaniach so selinexorom v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (SVd) sú zhrnuté v Tabuľke 3.

Nežiaduce reakcie nahlásené v klinických skúšaniach so selinexorom v kombinácii s dexametazónom
(Sd) sú zhrnuté v Tabuľke 4.

Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvenčné kategórie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3: Nežiaduce liekové reakcie (ADR) pozorované u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených selinexorom v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (SVd)

Trieda orgánových systémov/preferovaný termín	Všetky nežiaduce reakcie/frekvencia	Nežiaduce reakcie 3. – 4. stupňa/frekvencia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Pneumónia*, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída, nazofaryngitída Časté Sepsa*, infekcia dolných dýchacích ciest	Veľmi časté Pneumónia* Časté Sepsa*, infekcia dolných dýchacích ciest, bronchitída, infekcia horných dýchacích ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Trombocytopénia, anémia, neutropénia* Časté Leukopénia, lymfopénia	Veľmi časté Trombocytopénia, anémia Časté Neutropénia*, lymfopénia Menej časté Leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté Znížená chuť do jedla Časté Hyponatriémia, dehydratácia, hypokaliémia, hypokalciémia, hypofosfatémia, hyperkaliémia, hypomagneziémia	Časté Hyponatriémia, dehydratácia, znížená chuť do jedla, hypokaliémia, hypokalciémia, hypofosfatémia
Psychické poruchy	Veľmi časté Nespavosť Časté Stav zmätenosti	Časté Stav zmätenosti, nespavosť

Trieda orgánových systémov/preferovaný termín	Všetky nežiaduce reakcie/frekvencia	Nežiaduce reakcie 3 . – 4. stupňa/frekvencia
Poruchy nervového systému	Veľmi časté Periferálna neuropatia, závraty, bolesť hlavy Časté Synkopa, amnézia*, porucha rovnováhy, dysgeúzia, ageuzia	Časté Synkopa, periferálna neuropatia Menej časté Bolesť hlavy, závraty, amnézia*
Poruchy ucha a labyrintu	Časté Vertigo	Žiadne
Poruchy oka	Veľmi časté Katarakta, rozmazané videnie*	Veľmi časté Katarakta Časté Rozmazané videnie*
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté Tachykardia	Žiadne
Poruchy ciev	Časté Hypotenzia	Časté Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Kašeľ Časté Dyspnoe*, epistaxa	Časté Epistaxa Menej časté Dyspnoe*, kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Nauzea, hnačka, vracanie, zápcha Časté Bolesť brucha, dyspepsia, sucho v ústach, flatulencia	Časté Nauzea, hnačka, vracanie
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté Alopécia, nočné potenie*, pruritus	Menej časté Nočné potenie*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté Hyperkreatinémia	Časté Hyperkreatinémia
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté Akútne poškodenie obličiek	Časté Akútne poškodenie obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Únava, pyrexia, asténia Časté Celkové zhoršenie fyzického zdravia, malátnosť	Veľmi časté Únava Časté Pyrexia, asténia, celkové zhoršenie fyzického zdravia

Trieda orgánových systémov/preferovaný termín	Všetky nežiaduce reakcie/frekvencia	Nežiaduce reakcie 3 . – 4. stupňa/frekvencia
Laboratórne a funkčné vy šetrenia	Veľmi časté Úbytok hmotnosti Časté Zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená alaninaminotransferáza	Časté Úbytok hmotnosti, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená alaninaminotransferáza
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Časté Pád, podliatiny	Časté Pád

* Zoskupenie viacerých termínov preferovaných MedDRA vrátane:
- Pneumónia: pneumónia, pľúcna infekcia, pneumokoková pneumónia, chrípková pneumónia,
pneumónia spôsobená vírusom parainfluenzy, bakteriálna pneumónia, pneumónia spôsobená
plesňou
- Sepsa: sepsa, septický šok, stafylokoková sepsa a urosepsa
- Neutropénia: neutropénia a febrilná neutropénia
- Amnézia: amnézia a poruchy pamäti
- Rozmazané videnie: rozmazané videnie, poškodenie zraku a zníženie zrakovej ostrosti
- Dyspnoe: dyspnoe a námahové dyspnoe
- Nočné potenie: nočné potenie a hyperhidróza

Tabuľka 4: Nežiaduce liekové reakcie pozorované u pacientov liečených selinexorom
v kombinácii s dexametazónom (Sd)

Trieda orgánových systémov/preferovaný termín	Všetky nežiaduce reakcie/frekvencia	Nežiaduce reakcie 3. – 4. stupňa/frekvencia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté Pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest Časté Sepsa, bakteriémia	Časté Pneumónia, sepsa, bakteriémia Menej časté Infekcia horných dýchacích ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté Trombocytopénia, anémia, neutropénia, leukopénia, lymfopénia Časté Febrilná neutropénia	Veľmi časté Trombocytopénia, anémia, neutropénia, leukopénia, lymfopénia Časté Febrilná neutropénia
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté Hyponatriémia, dehydratácia, znížená chuť do jedla, hyperglykémia, hypokaliémia Časté Hypokalciémia, hypofosfatémia, hyperkaliémia, hypomagneziémia, hyperamylazémia, hyperurikémia, hyperlipazémia Menej časté	Veľmi časté Hyponatriémia Časté Dehydratácia, znížená chuť do jedla, hypokaliémia, hyperglykémia, hypokalciémia, hyperkaliémia, hyperamylazémia, hypofosfatémia, hyperurikémia, hyperlipazémia Menej časté

Trieda orgánových systémov/preferovaný termín	Všetky nežiaduce reakcie/frekvencia	Nežiaduce reakcie 3 . – 4. stupňa/frekvencia
	Syndróm nádorového rozpadu	Syndróm nádorového rozpadu
Psychické poruchy	Veľmi časté Stav zmätenosti, nespavosť Časté Delírium, halucinácie	Časté Stav zmätenosti, nespavosť Menej časté Delírium, halucinácie
Poruchy nervového systému	Veľmi časté Závraty, dysgeúzia, bolesť hlavy Časté Periferálna neuropatia, synkopa, ageuzia, porucha chuti, porucha rovnováhy, kognitívna porucha, porucha pozornosti, poruchy pamäti Menej časté Encefalopatia	Časté Synkopa, kognitívna porucha Menej časté Periferálna neuropatia, encefalopatia
Poruchy oka	Veľmi časté Rozmazané videnie Časté Katarakta, poškodenie zraku	Časté Katarakta Menej časté Rozmazané videnie, poškodenie zraku
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Časté Tachykardia	Žiadne
Poruchy ciev	Časté Hypotenzia	Menej časté Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté Dyspnoe, epistaxa, kašeľ	Časté Dyspnoe Menej časté Epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté Nauzea, hnačka, vracanie, bolesť brucha, zápcha Časté Dyspepsia, sucho v ústach, nepríjemné pocity v bruchu, flatulencia	Časté Nauzea, hnačka, vracanie, zápcha Menej časté Bolesť brucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté Alopécia, nočné potenie, pruritus	Žiadne
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté Svalové kŕče, hyperkreatinémia	Menej časté Svalové kŕče, hyperkreatinémia
Poruchy obličiek a močových ciest	Časté Akútne poškodenie obličiek	Časté Akútne poškodenie obličiek
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté Únava, pyrexia, asténia	Veľmi časté Únava

Trieda orgánových systémov/preferovaný termín	Všetky nežiaduce reakcie/frekvencia	Nežiaduce reakcie 3 . – 4. stupňa/frekvencia
	Časté Celkové zhoršenie fyzického zdravia, malátnosť, porucha chôdze, triaška	Časté Asténia, celkové zhoršenie fyzického zdravia, bolesť Menej časté Pyrexia
Laboratórne a funkčné vy šetrenia	Veľmi časté Úbytok hmotnosti Časté Zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi	Časté Zvýšená alaninaminotransferáza Menej časté Úbytok hmotnosti, zvýšená aspartátaminotransferáza
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Časté Pád	Časté Pád

Popis v y b raných n ežiaducich reakcií

Infekcie
Infekcia bola najčastejšia nehematologická toxicita.

U pacientov liečených SVd boli infekcie hlásené u 70 % pacientov. 28 % pacientov malo infekcie
3. alebo 4. stupňa. Závažné infekcie boli hlásené u 28 % pacientov. Smrteľné infekcie sa vyskytli
u 4 % liečených pacientov. Infekcia horných dýchacích ciest a pneumónia boli najčastejšie hlásené infekcie, vyskytli sa u 21 %, resp. 15 % pacientov. Infekcia viedla k ukončeniu podávania dávok
u 1 % pacientov, prerušeniu liečby u 48 % pacientov a zníženiu dávky u 10 % pacientov.

U pacientov liečených Sd boli infekcie hlásené u 53 % pacientov. Z tohto počtu malo 22 % 3. alebo
4. stupeň. Infekcia horných dýchacích ciest a pneumónia boli najčastejšie hlásené infekcie (u 15 %,
resp. 13 % pacientov). 25 % z hlásených infekcií boli závažné a smrteľné infekcie, ktoré sa vyskytli
u 3 % liečených pacientov. Infekcia viedla k ukončeniu podávania dávok u 7 % pacientov, prerušeniu liečby u 19 % pacientov a zníženiu dávky u 1 % pacientov.

Trombocytopénia
U pacientov liečených SVd sa trombocytopénia vyskytla u 62 % pacientov. 41 % pacientov malo trombocytopéniu 3. alebo 4. stupňa. Trombocytopénia bola závažná u 2 % pacientov. Zo 41 % pacientov s trombocytopéniou 3. alebo 4. stupňa, 3. stupeň alebo vyššie súbežné prípady krvácania (súbežné definované ako ±5 dní) boli hlásené u 5 % pacientov. Smrteľné krvácanie sa vyskytlo u 2 % pacientov s trombocytopéniou. Trombocytopénia viedla k ukončeniu podávania dávok u 2 % pacientov, prerušeniu liečby u 35 % pacientov a zníženiu dávky u 33 % pacientov.

U pacientov liečených Sd sa trombocytopénia vyskytla u 75 % pacientov a 65 % z týchto nežiaducich liekových reakcií (ADR) boli 3. alebo 4. stupňa. Trombocytopénia bola závažná u 5 % pacientov.
Zo 65 % pacientov s trombocytopéniou 3. alebo 4. stupňa, závažné/3. stupeň alebo vyššie súbežné prípady krvácania (súbežné definované ako ±5 dní) boli hlásené u 5 % pacientov. Trombocytopénia viedla k ukončeniu podávania dávok u 3 % pacientov, prerušeniu liečby u 22 % pacientov a zníženiu dávky u 32 % pacientov.

Trombocytopéniu je možné kontrolovať úpravami dávok (pozri časť 4.2), podpornou starostlivosťou a transfúziou krvných doštičiek. Pacienti sa majú monitorovať z hľadiska prejavov a príznakov krvácania, ktoré sa majú okamžite vyhodnocovať (pozri časť 4.4).

Neutropénia
U pacientov liečených SVd sa neutropénia vyskytla u 16 % pacientov. 10 % pacientov malo udalosti neutropéniu 3. alebo 4. stupňa. Neutropénia bola závažná u 1 % pacientov. U žiadneho z pacientov nedošlo k ukončeniu podávania dávok z dôvodu neutropénie a neutropénia viedla k prerušeniu liečby u 9 % pacientov a zníženiu dávky u 5 % pacientov.

Febrilná neutropénia, hlásená ako závažná, sa vyskytla u jedného pacienta (< 1 %), ktorý užíval SVd, išlo o febrilnú neutropéniu 4. stupňa. Febrilná neutropénia viedla k prerušeniu liečby a zníženiu dávky. Z dôvodu febrilnej neutropénie sa nevyskytlo žiadne ukončenie podávania dávok. Z 19 pacientov
s neutropéniou 3. alebo vyššieho stupňa boli závažné súbežné infekcie (3. stupeň alebo vyšší) (súbežné definované ako ±5 dní) hlásené u 3 (16 %) pacientov. Súbežné infekcie 3. alebo vyššieho stupňa zahŕňali infekciu dolných dýchacích ciest, bronchitídu a ušnú infekciu (1 pacient na každú infekciu).

U pacientov liečených Sd sa neutropénia vyskytla u 36 % pacientov a z toho u 25 % šlo o 3. alebo
4. stupeň. Neutropénia bola závažná u 1 % pacientov. U žiadneho z pacientov nedošlo k ukončeniu podávania dávok z dôvodu neutropénie a neutropénia viedla k prerušeniu liečby u 2 % pacientov
a zníženiu dávky u 6 % pacientov.

Febrilná neutropénia sa vyskytla u 3 % pacientov, všetky prípady boli 3. alebo 4. stupňa. Febrilná neutropénia bola hlásená ako závažná u 2 % pacientov a viedla k ukončeniu podávania dávok, prerušeniu liečby alebo zníženiu dávky u menej ako 1 % pacientov (pre každú situáciu).
Z 53 pacientov s neutropéniou 3. alebo vyššieho stupňa, závažné/3. stupeň alebo vyššie súbežné infekcie (súbežné definované ako ±5 dní) boli hlásené u 6 (11 %) pacientov. Najčastejšie hlásenými súbežnými infekciami 3. alebo vyššieho stupňa bola infekcia močových ciest (3 pacienti) a sepsa
(2 pacienti).

Anémia
U pacientov liečených SVd sa anémia vyskytla u 37 % pacientov, 16 % pacientov malo anémiu
3. stupňa. Žiadny z pacientov nemal anémiu 4. alebo 5. stupňa. Anémia bola závažná u 3 % pacientov. Anémia viedla k ukončeniu podávania dávok u 1 % pacientov, prerušeniu liečby u 6 % pacientov
a zníženiu dávky u 3 % pacientov.

U pacientov liečených Sd sa anémia vyskytla u 61 % pacientov a z toho u 44 % šlo o 3. alebo
4. stupeň. Anémia bola závažná u 3 % pacientov. Anémia viedla k ukončeniu podávania dávok u < 1 % pacientov, prerušeniu liečby u 4 % pacientov a zníženiu dávky u 1 % pacientov.

Anémiu je možné kontrolovať úpravami dávky (pozri časť 4.2) a krvnými transfúziami a/alebo podávaním erytropoietínu podľa lekárskych usmernení. Pokyny na úpravu dávky sú uvedené
v Tabuľke 2 v časti 4.2.

Gastrointestinálna toxicita
U pacientov liečených SVd sa nevoľnosť vyskytla u 50 % pacientov, 8 % pacientov malo nevoľnosť
3. alebo 4. stupňa. Nauzea bola závažná u 2 % pacientov. Pri podaní liečby proti nauzei sa medián dĺžky trvania nauzey zlepšil o 10 dní. Nauzea viedla k ukončeniu podávania dávok u 3 % pacientov, prerušeniu liečby u 7 % pacientov a zníženiu dávky u 7 % pacientov.

Vracanie sa vyskytlo u 21 % pacientov liečených SVd, vracanie 3. stupňa sa vyskytlo u 4 % pacientov. U žiadneho z pacientov sa nevyskytlo vracanie 4. stupňa. Vracanie bolo závažné u 4 % pacientov. Vracanie viedlo k ukončeniu podávania dávok u 2 % pacientov, prerušeniu liečby u 3 % pacientov
a zníženiu dávky u 3 % pacientov.

Hnačka sa vyskytla u 33 % pacientov, ktorí užívali SVd. 7 % pacientov malo hnačku 3. alebo
4. stupňa. Hnačka bola závažná u 4 % pacientov. Hnačka viedla k ukončeniu podávania dávok u 1 %
pacientov, prerušeniu liečby u 8 % pacientov a zníženiu dávky u 2 % pacientov.

U pacientov liečených Sd sa nauzea/vracanie vyskytli u 79 % pacientov a z toho u 10 % šlo
o 3. alebo 4. stupeň. Závažné sa vyskytli u 3 % pacientov. Pri podaní liečby proti nauzei sa medián dĺžky trvania nauzey alebo vracania zlepšil o 3 dni. Nauzea/vracanie viedli k ukončeniu podávania dávok u 5 % pacientov, prerušeniu liečby u 8 % pacientov a zníženiu dávky u 5 % pacientov.

Hnačka sa vyskytla u 47 % pacientov liečených Sd a z toho u 7 % šlo o 3. alebo 4. stupeň, hnačka bola závažná u 2 % pacientov. Hnačka viedla k ukončeniu podávania dávok u 1 % pacientov, prerušeniu liečby u 2 % pacientov a zníženiu dávky u 1 % pacientov.

Hyponatriémia
U pacientov liečených SVd sa hyponatriémia vyskytla u 8 % pacientov. 5 % pacientov malo hyponatriémiu 3. alebo 4. stupňa. Hyponatriémia bola závažná u < 1 % pacientov. Väčšina prípadov hyponatriémie nesúvisela so žiadnymi príznakmi. Neboli hlásené žiadne súbežné záchvaty. Hyponatriémia neviedla k žiadnemu ukončeniu podávania dávok, k prerušeniu liečby viedla u < 1 % pacientov a k zníženiu dávky u 1 % pacientov.

U pacientov liečených Sd sa hyponatriémia vyskytla u 40 % pacientov a z toho u 24 % šlo o 3. alebo
4. stupeň. Hyponatriémia bola závažná u 3 % pacientov. Väčšina prípadov hyponatriémia nesúvisela so žiadnymi príznakmi. Neboli hlásené žiadne súbežné záchvaty. Hyponatriémia neviedla k žiadnemu ukončeniu podávania dávok, k prerušeniu liečby viedla u 6 % pacientov a k zníženiu dávky u 1 % pacientov.

Katarakta
U pacientov liečených SVd bol hlásený nový výskyt alebo zhoršenie katarakty vyžadujúce klinický zásah u 24 % pacientov. Medián času do nového výskytu katarakty bol 233 dní. Medián času do zhoršenia katarakty u pacientov, ktorí mali kataraktu na začiatku liečby selinexorom, bol 261 dní (SVd). Katarakta neviedla k ukončeniu liečby, k prerušeniu liečby viedla u 4 % pacientov a k zníženiu dávky u 3 % pacientov. Katarakta sa má liečiť podľa lekárskych usmernení vrátane chirurgického zákroku, ak je to opodstatnené (pozri časti 4.4 a 4.2).

Syndróm nádorového rozpadu
Syndróm nádorového rozpadu (TLS) sa vyskytol u 1 (< 1 %) pacienta (liečeného Sd), čo sa považovalo za 3. stupeň a závažné. Pacienti s vysokým rizikom TLS sa majú dôkladne monitorovať. V prípade výskytu TLS okamžite zahájte liečbu v súlade s pokynmi zdravotníckeho zariadenia (pozri časť 4.4).

Starší pacienti
Z pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí užívali SVd, 56 % bolo vo veku 65 rokov a viac.
17 % pacientov bolo vo veku 75 rokov a viac. Pri porovnávaní pacientov vo veku 65 rokov a viac s mladšími pacientmi, u starších pacientov bol vyšší výskyt ukončenia liečby z dôvodu nežiaducej reakcie (28 % v porovnaní s 13 %) a vyšší výskyt závažných nežiaducich reakcií (57 % v porovnaní s 51 %).

Z pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí užívali Sd, 47 % bolo vo veku 65 rokov a viac. 11 %
pacientov bolo vo veku 75 rokov a viac. Pri porovnávaní pacientov vo veku 75 rokov a viac
s mladšími pacientmi, u starších pacientov bol vyšší výskyt ukončenia liečby z dôvodu nežiaducej reakcie (52 % v porovnaní s 25 %), vyšší výskyt závažných nežiaducich reakcií (74 % v porovnaní s 59 %) a vyšší výskyt smrteľných nežiaducich reakcií (22 % v porovnaní s 8 %).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovania boli vo všeobecnosti spojené s podobnými vedľajšími účinkami ako sú tie hlásené pre

štandardné dávkovanie. Vo všeobecnosti boli reverzibilné v rozpätí 1 týždňa.

Príznaky
Medzi možné akútne príznaky patria nauzea, vracanie, hnačka, dehydratácia a zmätenosť. Medzi možné prejavy patria nízke úrovne sodíka, zvýšené pečeňové enzýmy a nízky počet krvných buniek. Pacienti sa majú dôkladne monitorovať a má sa im poskytnúť vhodná podporná starostlivosť. Doteraz neboli hlásené žiadne úmrtia z dôvodu predávkovania.

Liečba
V prípade predávkovania monitorujte, či sa u pacienta nevyskytnú nežiaduce reakcie. Okamžite sa má začať vhodná symptomatická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XX66

Mechanizmusúčinku
Selinexor je zložka reverzibilného, kovalentného selektívneho inhibítora jadrového exportu (SINE), ktorá špecificky blokuje exportín 1 (XPO1). XPO1 je hlavným sprostredkovateľom nukleárneho exportu mnohých transportných bielkovín vrátane bielkovín potláčajúcich tumory (TSP), regulátorov rastu a mRNA rast podporujúcich (onkogenických) bielkovín. Inhibícia XPO1 selinexorom vedie
k zjavnej akumulácii TSP v bunkovom jadre, zastaveniu bunkového cyklu, zníženiam počtu viacerých onkobielkovín, ako sú c-Myc a cyklín D1, a apoptóze rakovinových buniek. Kombinácia selinexoru
a dexametazónu a/alebo bortezomibu preukázala synergické cytotoxické účinky pri mnohopočetnom myelóme in vitro a zvýšenú protinádorovú aktivitu v modeloch xenoimplantátov mnohopočetného myelómu u myší in vivo, vrátane tých rezistentných na inhibítory proteazómu.

Elektrofyziológiasrdca
Účinok viacerých dávok selinexoru do 175 mg dvakrát týždenne na interval QTc bol hodnotený
u pacientov po predchádzajúcej intenzívnej liečbe hematologických malignít. Selinexor nemal žiadny výrazný účinok (t. j. nie viac ako 20 ms) na interval QTc na úrovni liečebnej dávky.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Selinexor v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (SVd) na liečbu pacientov
s mnohopočetným myelómom

Účinnosť a bezpečnosť selinexoru v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom bola hodnotená
v štúdii KCP-330-023 (BOSTON) (globálna, randomizovaná, otvorená, aktívnou látkou kontrolovaná štúdia v 3. fáze) u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí absolvovali minimálne jednu predchádzajúcu liečbu. V rámci štúdie BOSTON sa od pacientov vyžadovalo, aby mali merateľný myelóm podľa kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm (International Myeloma Working Group, IMWG) so zdokumentovaným progresívnym ochorením počas alebo po absolvovaní posledného režimu liečby, ktorí absolvovali liečbu jedným až tromi rôznymi režimami liečby mnohopočetného myelómu. Od pacientov, ktorí dostali inhibítory proteazómu (samostatne alebo ako súčasť kombinovanej liečby), sa požadovalo, aby mali aspoň čiastočnú odpoveď na liečbu
s intervalom od poslednej liečby inhibítormi proteazómu minimálne 6 mesiacov, bez histórie ukončenia liečby bortezomibom z dôvodu toxicity 3. alebo vyššieho stupňa. Pacienti museli mať výkonnostný stav podľa ECOG ≤ 2 a primeranú funkciu pečene, obličiek a krvotvorby. Pacienti so systémovou ľahkoreťazcovou amyloidózou, aktívnym myelómom centrálneho nervového systému, periferálnou neuropatiou 2. alebo vyššieho stupňa alebo bolestivou neuropatiou 2. stupňa, plazmatickou bunkovou leukémiou, polyneuropatiou, organomegáliou, endokrinopatiou, monoklonálnou gamapatiou alebo syndrómom zmien kože (POEMS) boli vyradení z účasti
na skúšaní.

Štúdia porovnávala liečbu raz týždenne selinexorom 100 mg (podávaným perorálne v 1. deň každého týždňa) v kombinácii s dvakrát týždenne podávaným dexametazónom 20 mg (podávaným perorálne
v 1. a 2. deň každého týždňa) a raz týždenne podávaným bortezomibom 1,3 mg/m2 (podávaným subkutánne v 1. deň týždňov 1 až 4 a 5. týždňom bez liečby) [rameno SVd] s liečbou dvakrát týždenne podávaným bortezomibom 1,3 mg/m2 (podávaným subkutánne v 1., 4., 8. a 11. deň) v kombinácii
s dvakrát týždenne podávanou nízkou dávkou dexametazónu 20 mg (podávanou perorálne v 1., 2., 4.,
5., 8., 9., 11. a 12. deň) štandardného 21-dňového cyklu počas prvých 8 cyklov, po ktorých
nasledovalo subkutánne podávanie bortezomibu 1,3 mg/m2 raz týždenne (subkutánne v 1. deň týždňov
1 až 4 a 5. týždňom bez liečby) s dvakrát týždenne podávanou nízkou dávkou dexametazónu
(podávanou perorálne v 1. a 2. deň každého týždňa) pre cykly ≥ 9 [rameno Vd].

Liečba pokračovala v oboch ramenách do progresie choroby, úmrtia alebo výskytu neprijateľnej toxicity. Po potvrdení progresie choroby (PD) mohli pacienti v kontrolnom ramene (Vd) prejsť na liečbu selinexorom vo forme týždennej liečby SVd (režim BOSTON) alebo na týždennú liečbu Sd selinexor 100 mg raz týždenne (1. deň každého týždňa) a nízka dávka dexametazónu 20 mg dvakrát týždenne (1. a 2. deň každého týždňa).

Celkovo bolo randomizovaných 402 pacientov: 195 pacientov do ramena SVd a 207 pacientov do ramena Vd.

Charakteristiky pacienta a choroby na začiatku liečby sú uvedené v Tabuľke 5.'

Tabuľka 5: Demografické údaje a charakteristika choroby u pacientov s relapsujúcim, refraktérnym mnohopočetným myelómom v štúdii BOSTON (n = 402)

Charakteristika	SVd (n = 195)	Vd (n = 207)
Medián od diagnózy do randomizácie, roky (rozsah)	3,81 (0,4; 23,0)	3,59 (0,4; 22,0)
Čas od ukončenia poslednej predchádzajúcej liečby, medián (rozsah)	48 týždňov (1; 1 088)	42 týždňov (2; 405)
Počet predchádzajúcich režimov liečby, priemer (rozsah)	1,7 (1; 3)	1,7 (1; 3)
Počet predchádzajúcich liečob (%)
1 2 3	51 % 33 % 16 %	48 % 31 % 21 %
Vek, medián (rozsah) Pacienti vo veku < 65 rokov, n (%) Pacienti vo veku 65 – 74 rokov, n (%) Pacienti vo veku ≥ 75 rokov, n (%)	66 rokov (40; 87) 86 (44) 75 (39) 34 (17)	67 rokov (38; 90) 75 (36) 85 (41) 47 (23)
Muži : ženy, n (%)	115 (59) : 80 (41)	115 (56) : 92 (44)
Typ predchádzajúcej liečby (%)
Transplantácia krvných buniek Lenalidomid v akejkoľvek kombinácii Pomalidomid v akejkoľvek kombinácii Bortezomib v akejkoľvek kombinácii Karfilzomib v akejkoľvek kombinácii Akýkoľvek inhibítor proteazómu v akejkoľvek kombinácii Daratumumab v akejkoľvek kombinácii	76 (39) 77 (39) 11 (6) 134 (69) 20 (10) 148 (76) 11 (6)	63 (30) 77 (37) 7 (3) 145 (70) 21 (10) 159 (77) 6 (3)
Revidovaný medzinárodný systém klasifikácie na začiatku liečby, n (%) I II III Neznáme	56 (29) 117 (60) 12 (6) 10 (5)	52 (25) 125 (60) 16 (8) 14 (7)

Charakteristika	SVd (n = 195)	Vd (n = 207)
Vysokoriziková cytogenetika a , n (%)	97 (50)	95 (46)
Výkonnostný stav podľa ECOG: 0 až 1, n (%)	175 (90)	191 (92)

a Zahŕňa ktorékoľvek z del (17p)/p53, t (14; 16), t (4; 14), 1q21.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežitie bez progresie (PFS) na základe posúdenia Nezávislej hodnotiacej komisie (IRC) podľa jednotných kritérií odpovede Medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm (International Myelom Working Group, IMWG) pre mnohopočetný myelóm.

Na základe vopred naplánovanej predbežnej analýzy PFS, v prípadoch prekročenia hranice PFS (medián následného sledovania 15,1 mesiaca); štúdia BOSTON preukázala štatisticky významné zlepšenie PFS v ramene SVd v porovnaní s ramenom Vd; pomer rizika (HR) = 0,70 (95 % IS:
0,53 – 0,93; p = 0,0075), medián PFS 13,9 mesiaca (95 % IS: 11,7; nedosiahnutý) a 9,5 mesiaca (95 %
IS: 8,1; 10,8) v ramene SVd, resp. Vd.

Bolo pozorované štatisticky významné zlepšenie celkovej miery odpovede (ORR): 76,4 % v ramene SVd v porovnaní s 62,3 % v ramene Vd, p = 0,0012. ≥ veľmi dobrá miera čiastočnej odpovede (miera odpovede ≥ VGPR vrátane striktne úplnej odpovede [sCR], úplnej odpovede [CR] a VGPR) bola na úrovni 44,6 % v ramene SVd v porovnaní s 32,4 % v ramene Vd.

Medián času do odpovede bol 1,4 mesiaca v ramene pacientov liečených SVd a 1,6 mesiaca v ramene pacientov liečených Vd. Medián doby do odpovede (DOR) medzi pacientmi s odpoveďou bol
20,3 mesiaca v ramene pacientov liečených SVd a 12,9 mesiaca v ramene pacientov liečených Vd.

V čase vopred naplánovanej predbežnej analýzy PFS sa vyskytlo 109 prípadov celkového prežitia.
V ramene SVd sa vyskytlo 47 úmrtí a v ramene Vd sa vyskytlo 62 úmrtí (HR = 0,84 [95 % IS: 0,57;
1,23]). Medián OS nebol dosiahnutý v ramene SVd, v ramene Vd bol na úrovni 25 mesiacov.

Výsledky aktualizovanej opisnej analýzy s mediánom následného sledovania 22,1 mesiaca boli konzistentné s prvotnou analýzou. Výsledky účinnosti sú zobrazené v Tabuľke 6 a na Obrázku 1.

Tabuľka 6: Výsledky účinnosti posúdené Nezávislou hodnotiacou komisiou v štúdii BOSTON
(medián následného sledovania 22,1 mesiaca)

	SVd (n = 195)	Vd (n = 207)
Prežitie bez progresie (PFS) a Pomer rizika (95 % IS) Medián PFS, mesiace (95 % IS)	0,71 (0,54; 0,93)
	13,2 (11,7; 23,4)	9,5 (8,1; 10,8)
Celková miera odpovede (ORR) b , n (%) 95 % IS sCR CR VGPR PR	150 (76,9) (70,4; 82,6) 19 (10) 14 (7) 54 (28) 63 (32)	131 (63,3) (56,3; 69,9) 13 (6) 9 (4) 45 (22) 64 (31)
Čas do odpovede, mesiace (95 % IS)	1,4 (1,4; 1,5)	1,6 (1,5; 2,1)
Medián trvania odpovede, mesiace (95 % IS) c	17,3 (12,6; 26,3)	12,9 (9,3; 15,8)
Celkové prežitie (OS, medián následného sledovania 28,7 mesiaca) a Počet udalostí, n (%) Medián OS, mesiace (95 % IS) Pomer rizika (95 % IS)	68 (35) 36,7 (30,2, nedosiahnuté)	80 (39) 32,8 (27,8, nedosiahnuté)
	0,88 (0,63; 1,22)

SVd = selinexor-bortezomib-dexametazón, Vd = bortezomib-dexametazón, sCR = striktne úplná odpoveď, CR = úplná odpoveď, VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď, PR = čiastočná odpoveď
* Vykázané výsledky účinnosti zodpovedajú opisnej analýze založenej na údajoch získaných
k 15. februáru 2021.
a Pomer rizika je založený na stratifikovanej Coxovej regresívnej analýze pomerného rizika, p-hodnota je založená na stratifikovanom log-rank teste.
b Zahŕňa sCR + CR + VGPR + PR, p-hodnota na základe Cochran-Mantel-Haenszelovho testu.
c Zahŕňa pacientov s odpoveďou, ktorí dosiahli PR alebo lepšiu odpoveď

Obrázok 1: Kaplan-Meierova krivka PFS v štúdii BOSTON (medián následného sledovania
22,1 mesiaca)

1,00


0,75


SVd
Vd

0,50

0,25


0,00


Pomer rizík pre SVd vs. Vd: 0,71 (95 % IS: 0,54; 0,93)
p-hodnota: 0,0064

Počet ohrozených subjektov
Rameno SVd
Rameno Vd

Čas (mesiace)

Periferálna neuropatia 2. alebo vyššieho stupňa, vopred stanovený sekundárny kľúčový cieľový
ukazovateľ, bola nižšia v ramene SVd (21 %) v porovnaní s ramenom Vd (34 %); miera pravdepodobnosti 0,50 [95 % IS: 0,32; 0,79, p = 0,0013], z dôvodu nižšej dávky bortezomibu v ramene SVd.

S elinexor v kombinácii s dexametazónom (Sd) na liečbu pacientov s relapsovaným/refraktérnym mnohopočetným myelómom.

Do skúšania KPC-330-012 (STORM), otvoreného, multicentrického, jednoramenného skúšania
vo fáze 2, boli zaradení pacienti s relapsujúcim a/alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom (RRMM). Požiadavkou na zaradenie do 2. časti skúšania STORM bolo, aby pacienti mali merateľné ochorenie podľa kritérií IMWG, absolvovali minimálne tri alebo viac režimov liečby myelómu (alkylačné činidlo, glukokortikoidy, bortezomib, karfilzomib, lenalidomid, pomalidomid
a monoklonálne protilátky proti antigénu CD38) a ktorých myelóm bol zdokumentovaný ako refraktérny na glukokortikoidy, inhibítor proteazómu, imunomodulačnú látku a monoklonálne protilátky proti antigénu CD38 a na poslednú liečbu. Pacienti museli mať výkonnostný stav podľa ECOG ≤ 2 a primeranú funkciu pečene, obličiek a krvotvorby. Systémová ľahkoreťazcová
amyloidóza, aktívny myelóm centrálneho nervového systému, periferálna neuropatia 3. alebo vyššieho stupňa alebo neuropatia 2. alebo vyššieho stupňa boli vylučovacími kritériami.

Pacienti boli liečení dávkou 80 mg selinexoru v kombinácii s 20 mg dexametazónu v 1. a 3. deň každého týždňa. Liečba pokračovala do progresie choroby, úmrtia alebo výskytu neprijateľnej toxicity.

Z pacientov zaradených do 2. časti skúšania STORM (n = 123), 83 pacientov malo RRMM, ktorý bol refraktérny na dva inhibítory proteazómu (bortezomib, karfilzomib), dva imunomodulátory (lenalidomid, pomalidomid) a monoklonálne protilátky proti antigénu CD38 (daratumumab) Medián dĺžky liečby selinexorom u týchto 83 pacientov bol 9 týždňov (rozsah: 1 až 61 týždňov) Medián celkovej podanej dávky selinexoru bol 880 mg (rozsah: 160 až 6 220 mg), medián dávky podanej týždenne bol 105 mg (rozsah: 22 až 180 mg).

Údaje uvedené nižšie sú od 83 pacientov, ktorých choroba bola refraktérna na bortezomib (B), karfilzomib (C), lenalidomid (L), pomalidomid (P) a daratumumab (D) (refraktérnosť na 5 liečob).

V Tabuľke 7 je uvedená choroba pacientov a charakteristika predchádzajúcej liečby.

Tabuľka 7: Demografické údaje a charakteristika choroby u pacientov s relapsujúcim, refraktérnym mnohopočetným myelómom liečených dvakrát týždenne dávkou 80 mg selinexoru a 20 mg dexametazónu (n = 83)

Charakteristika
Medián od diagnózy do začiatku skúšanej liečby, roky (rozsah)	7 roka (1; 23)
Počet predchádzajúcich režimov liečby, medián (rozsah)	8 (4; 18)
Vek, medián (rozsah)	65 rokov (40; 86)
Pacienti vo veku < 65 rokov, n (%)	40 (48)
Pacienti vo veku 65 – 74 rokov, n (%)	31 (37)
Pacienti vo veku ≥ 75 rokov, n (%)	12 (15)
Muži: Ženy, n (%)	51 M (61): 32 Ž (39)
Refraktérny stav na špecifické kombinácie liečby, n (%)
Refraktérnosť na 5 liečob (BCLPD)	83 (100)
Daratumumab v akejkoľvek kombinácii	57 (69)
Daratumumab ako jediná liečba	26 (31)
Predchádzajúca transplantácia krvných buniek 1 , n (%) ≥ 2 transplantácie	67 (81) 23 (28)
Predchádzajúca bunková terapia CAR-T, n (%)	2 (2,4)
Revidovaný integrovaný systém klasifikácie na začiatku liečby, n (%)
I	10 (12)
II	56 (68)
III	17 (21)
Vysokoriziková cytogenetika, n (%) (zahŕňa ktorékoľvek z del(17p)/p53, t(14; 16), t(4; 14) alebo 1q21)	47 (57)
Výkonnostný stav podľa ECOG: 0 až 1, n (%)	74 (89)

1 Jeden pacient mal alogénnu transplantáciu kmeňových buniek.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola celková miera odpovede (ORR) na základe posúdenia Nezávislej hodnotiacej komisie podľa jednotných kritérií odpovede IMWG pre mnohopočetný myelóm. Odpovede boli hodnotené mesačne a podľa pokynov IMWG. V Tabuľke 8 je uvedený prehľad výsledkov účinnosti.

Tabuľka 8: Výsledky účinnosti: na základe hodnotenia Nezávislej hodnotiacej komisie (STORM, pacienti s relapsovaným refraktérnym mnohopočetným myelómom liečení dvakrát týždenne 80 mg selinexoru a 20 mg dexametazónu)

Cieľový ukazovateľ účinnosti	NEXPOVIO 80 mg + dexametazón 20 mg n = 83
Celková miera odpovede (ORR), n (%) (vrátane sCR + VGPR + PR)1	21 (25,3)
95 % interval spoľahlivosti	16,4; 36
sCR, MRD-negatívny, n (%)	1 (1,2)
CR, n (%)	0 (0)
VGPR, n (%)	4 (4,8)
PR, n (%)	16 (19,3)
Minimálna odpoveď (MR), n (%)	10 (12,0)
Stabilné ochorenie (SD), n (%)	32 (38,6)
Progresívne ochorenie (PD)/nehodnotiteľné (NE), n (%)	20 (24,1)
Medián času do prvej odpovede (týždne) (rozsah: 1 až 10 týždňov)	3,9
Medián trvania odpovede (DOR) mesiace (95 % interval spoľahlivosti)	3,8 (2,3; 10,8)

1sCR = striktne úplná odpoveď, CR = úplná odpoveď, VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď, PR = čiastočná odpoveď

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so selinexorom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe RRMM (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní selinexoru sa vrcholová koncentrácia v plazme (Cmax) dosiahne do 4 hodín. Podanie spolu s tučným jedlom (800 – 1 000 kalórií, približne 50 % celkového objemu kalórií jedla z tuku) nemalo klinicky významný účinok na farmakokinetiku selinexoru.

Distribúcia
Selinexor je 95,0 % viazaný na ľudské plazmatické bielkoviny. V analýze farmakokinetiky populácie bol zdanlivý distribučný objem (Vd/F) selinexoru u pacientov s rakovinou 133 l.

Biotransformácia
Selinexor sa metabolizuje pomocou CYP3A4, viacerých UDP-glukuronosyltransferáz (UGT)
a glutathion-S-transferáz (GST)

Eliminácia
Po podaní jednorazovej dávky 80 mg selinexoru je stredný polčas eliminácie (t½) 6 až 8 hodín.
V analýze farmakokinetiky populácie bol zdanlivý celkový klírens (CL/F) selinexoru u pacientov s rakovinou 18,6 l/h.

Osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie a rasa
Vek (18 až 94 rokov), pohlavie alebo rasa nemali žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetiku selinexoru.

V súbore údajov farmakokinetiky populácie vek a rasa neboli identifikované ako významný kovariát.

Pohlavie bolo identifikované ako významný kovariát.

Porucha funkcie obličiek
Stupeň poruchy funkcie obličiek bol stanovený klírensom kreatinínu na základe odhadu podľa Cockcroftovej-Gaultovej rovnice. Výsledky analýz farmakokinetiky populácie pacientov s normálnou (n = 283, CLcr: ≥ 90 ml/min), miernou (n = 309, CLcr: 60 až 89 ml/min), stredne závažnou (n = 185, CLcr: 30 až 59 ml/min) alebo závažnou (n = 13, CLcr: 15 až 29 ml/min) poruchou funkcie obličiek naznačili, že klírens kreatinínu nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku lieku NEXPOVIO. Neočakáva sa preto, že by mierna, stredne závažná alebo závažná porucha funkcie obličiek menila farmakokinetiku selinexoru a u pacientov s poruchou funkcie obličiek nie sú potrebné žiadne úpravy dávky selinexoru.

Porucha funkcie pečene
Analýza farmakokinetiky populácie ukázala, že mierna porucha funkcie pečene (bilirubín
> 1 – 1,5 x ULN alebo AST > ULN ale bilirubín ≤ ULN, n = 119) nemala žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku selinexoru. Podobné zistenie bolo pozorované u malého počtu pacientov
so stredne závažnou (bilirubín > 1,5 – 3 x ULN; akákoľvek hodnota AST, n = 10) a závažnou poruchou funkcie pečene (bilirubín > 3 x ULN; akákoľvek hodnota AST, n = 3).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicitapoopakovanompodávaní
Zisteniami pri opakovanej dávke počas 13-týždňovej štúdie na potkanoch boli zníženia prírastku telesnej hmotnosti a konzumácie potravy, hematopoetická/lymfoidná hypoplázia a účinky na samčie/samičie reprodukčné orgány. V 13-týždňovej štúdii na opiciach boli medzi účinkami súvisiacimi s liečbou pozorované úbytok telesnej hmotnosti, gastrointestinálne účinky
a lymfoidné/hematologické ochudobnenie. Bolo pozorované, že gastrointestinálne toxicity vrátane anorexie, zníženia prírastku telesnej hmotnosti a zníženej konzumácie potravy boli podmienené CNS. Pre tieto toxicity nie je možné stanoviť žiadne bezpečnostné limity.

Genotoxicita
Selinexor nebol mutagénny v bakteriálnom teste reverznej mutácie. Selinexor nebol klastogenický
v in vitro cytogenickom teste v ľudských lymfocytoch ani v in vivo mikronukleovom teste u potkanov.

Karcinogenita
Neuskutočnili sa štúdie karcinogenity so selinexorom.

Toxicitanareprodukciuavývoj
Neuskutočnili sa štúdie fertility u zvierat so selinexorom. V štúdiách toxicity pri opakovanej
perorálnej dávke sa selinexor podával až 13 týždňov potkanom a opiciam. U potkanov bol pozorovaný znížený počet spermií, spermatídov a zárodočných buniek v nadsemenníkoch a semenníkoch. Tiež bol pozorovaný znížený počet folikulov vaječníkov. U opíc bola pozorovaná nekróza jednotlivých buniek semenníkov. Tieto zistenia boli pozorované pri systémových expozíciách približne 0,11; 0,28;
resp. 0,53-násobok expozície (AUClast) u ľudí pri odporúčanej ľudskej dávke 80 mg. Vývojové účinky boli pozorované pri dennej expozícii u kotných potkanov pri systémových expozíciách pod hodnotou expozície (AUClast) u ľudí pri odporúčanej ľudskej dávke vo výške 80 mg.

Inétoxicity
Test senzibilizácie u morčiat vykázal, že selinexor v koncentrácii 25 % vyvolal odpoveď na miernu
(2. stupeň) precitlivenosť na kožný kontakt v období od 24 do 48 hodín.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6 .1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza (pH-101) (E460i) Sodná soľ kroskarmelózy (E468)
Povidón K30 (E1201)
Koloidný oxid kremičitý (E551)
Stearát horečnatý (E470b)
Mikrokryštalická celulóza (pH-102) (E460i) Laurylsíran sodný (E514i)

Obaltablety
Mastenec (E553b)
Polyvinylalkohol, čiastočne hydrolyzovaný (E1203) Glycerol-monostearát (E471)
Polysorbát 80 (E433) Oxid titaničitý (E171) Makrogol (E1521)
Indigokarmínový hlinitý lak (E132) Hlinitý lak brilantnej modrej FCF (E133)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PCTFE/PVC - hliníkové blistre obsahujúce 2, 3, 4, 5 alebo 8 filmom obalených tabliet.
Jedna vonkajšia škatuľka obsahuje štyri vnútorné škatuľky s detskou poistkou, každá obsahuje jeden blister. Škatuľky obsahujú celkom 8, 12, 16, 20 alebo 32 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Stemline Therapeutics B.V. Basisweg 10,
1043 AP Amsterdam
Holandsko

8 . REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/21/1537/005
EU/1/21/1537/001
EU/1/21/1537/002
EU/1/21/1537/003
EU/1/21/1537/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. marca 2021
Dátum posledného predĺženia registrácie: 13. mája 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.