rstvo enzymaticky vyčistenej ploche je potrebné venovať pozornosť očisteniu a osvieženiu vyčisteného lôžka rany, napríklad očistením kefkou alebo zoškrabaním, aby sa umožnilo priliehanie k obväzu.
Ochrana očí
Je potrebné zabrániť priamemu kontaktu s očami. Pokiaľ existuje nebezpečenstvo zasiahnutia očí,
pacient má mať oči chránené mastnou očnou masťou.
V prípade kontaktu s očami, vyplachujte postihnuté oči veľkým množstvom vody po dobu najmenej
15 minút.
Reakcie precitlivenosti, kontakt s kožou
Klinické údaje na posúdenie senzibilizačnej schopnosti NexoBridu sú obmedzené.
V literatúre boli popísané alergické reakcie na bromelaín (vrátane anafylaktických reakcií a iných reakcií okamžitého typu s prejavmi, ako je bronchospazmus, angioedém, žihľavka a slizničné
a gastrointestinálne reakcie). Hlásené bolo podozrenie na senzibilizáciu po orálnej expozícii a po
hlásené alergické kožné reakcie oneskoreného typu (cheilitída) po dlhodobej dermálnej expozícii (ústna voda).
Schopnosť NexoBridu (bielkovinový prípravok) spôsobiť senzibilizáciu je potrebné vziať do úvahy pri neskoršom zopakovaní expozície pacientov prípravkom obsahujúcim bromelaín. Použitie NexoBridu pri následnom popálení sa neodporúča.
Aby sa znížila pravdepodobnosť senzibilizácie kože, v prípade kontaktu s kožou sa má NexoBrid
opláchnuť vodou (pozri časť 6.6).
Skrížená precitlivenosť
V literatúre bola zaznamenaná skrížená precitlivenosť medzi bromelaínom a papaínom, ako aj
latexovými proteínmi (známa ako latexový ovocný syndróm), včelím jedom a peľom olivovníka.
Koagulopatia
Nie je známe, či aplikácia NexoBridu má klinicky významný vplyv na hemostázu.
Zrýchlenie srdcovej činnosti (vrátane tachykardie), zníženie zhlukovania krvných doštičiek
a plazmatických hladín fibrinogénu, a mierny nárast parciálneho tromboplastínového
a protrombínového času boli uvádzané v literatúre ako možné účinky po perorálnom podaní bromelaínu. Údaje z in vitro štúdií a zo štúdií na zvieratách naznačujú, že bromelaín môže takisto podporiť fibrinolýzu. Počas klinického vývoja NexoBridu nič nenasvedčovalo tomu, že by bol zvýšený sklon ku krvácaniu alebo krvácaniu v mieste debridementu.
U pacientov s poruchami zrážanlivosti, nízkym počtom krvných doštičiek a zvýšeným rizikom krvácania z iných príčin, ako sú peptické vredy žalúdka a sepsa, treba NexoBrid používať opatrne. U pacientov sa majú sledovať prípadné príznaky koagulačných abnormalít.
Monitorovanie
Okrem rutinných vyšetrení vykonávaných u popálených pacientov (napr. meranie základných
životných funkcií, stav objemu krvi, tekutín a elektrolytov, kompletné vyšetrenie krvného obrazu, hladiny sérového albumínu a pečeňových enzýmov) sa má u pacientov ošetrených NexoBridom sledovať aj:
- zvýšenie telesnej teploty.
- príznaky lokálnych a systémových zápalových a infekčných procesov.
- stavy, ktoré by mohla urýchliť alebo zhoršiť analgetická premedikácia (napr. roztiahnutie žalúdka, nevoľnosť a riziko náhleho vracania, zápcha) alebo antibiotická profylaxia (napr. hnačka).
- príznaky lokálnych alebo systémových alergických reakcií.
- možné účinky na hemostázu (pozri vyššie).
Odstránenie lokálne aplikovaných antibakteriálnych liekov pred aplikáciou NexoBridu
Všetky lokálne aplikované antibakteriálne lieky musia byť pred aplikáciou NexoBridu odstránené.
Zvyšné antibakteriálne lieky môžu narúšať pôsobenie NexoBridu znížením jeho účinnosti.
4.5 Liekové a iné interakcie
S NexoBridom sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie.
Zníženie zhlukovania krvných doštičiek a plazmatických hladín fibrinogénu, a mierny nárast parciálneho tromboplastínového a protrombínového času boli hlásené ako možné účinky po perorálnom podaní bromelaínu. Údaje z in vitro štúdií a zo štúdií na zvieratách naznačujú, že
bromelaín môže takisto podporiť fibrinolýzu. Preto je pri predpisovaní súbežne podávaných liekov,
ktoré majú vplyv na zrážanlivosť, potrebná opatrnosť a sledovanie. Pozri tiež časť 4.4.
Po vstrebaní je NexoBrid inhibítorom cytochrómu P 450 2C8 (CYP2C8) a P 450 2C9 (CYP2C9). To je potrebné vziať do úvahy, keď sa NexoBrid používa u pacientov užívajúcich substráty CYP2C8 (vrátane amiodarónu, amodiachinu, chlorochinínu, fluvastatínu, paklitaxelu, pioglitazónu, repaglinidu, rosiglitazónu, sorafenibu a torasemidu) a substráty P 450 2C9 (vrátane ibuprofénu, tolbutamidu, glipizidu, losartanu, celekoxibu, warfarínu a fenytoínu).
Lokálne aplikované antibakteriálne lieky (napr. strieborná soľ sulfadiazínu alebo jódovaný povidón)
môžu znížiť účinnosť NexoBridu (pozri časť 4.4). Bromelaín môže zvýšiť účinky fluorouracilu a vinkristínu.
Bromelaín môže zvýšiť hypotenzívny účinok inhibítorov ACE, čo spôsobuje väčšie zníženie krvného tlaku, než sa očakáva.
Bromelaín môže zvýšiť ospalosť spôsobenú niektorými liekmi (napr. benzodiazepínmi, barbiturátmi, narkotikami a antidepresívami).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití NexoBridu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách sú nedostatočné na to, aby sa dalo správne posúdiť, či NexoBrid môže narušiť embryonálny/fetálny vývoj (pozri časť 5.3).
Keďže bezpečnosť používania NexoBridu počas gravidity nebola zatiaľ stanovená, NexoBrid sa neodporúča užívať počas gravidity.
Laktácia
Nie je známe, či sa koncentrát proteolytických enzýmov obohatený o bromelaín alebo jeho metabolity
vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Laktácia má byť po aplikácii NexoBridu aspoň na 4 dni prerušená.
Fertilita
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na posúdenie účinkov NexoBridu na fertilitu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Netýka sa.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami spojenými s použitím NexoBridu sú lokálna bolesť
a prechodná horúčka alebo hypertermia. Keď sa NexoBrid používal v liečebnom režime, ktorý zahŕňal odporúčanú preventívnu analgéziu bežne používanú pri rozsiahlych preväzoch popálených pacientov, ako aj namočenie ošetrovanej oblasti antibakteriálnym roztokom pred aplikáciou a po aplikácii NexoBridu (pozri časť 4.2), bolesť sa zaznamenala u 3,6 % pacientov a horúčka alebo hypertermia
u 19,1 % pacientov. Frekvencia výskytu bolesti a horúčky alebo hypertermie bola vyššia bez týchto preventívnych opatrení (pozri nižšie).
T
abuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledujúce definície sa vzťahujú na ďalej používanú terminológiu frekvencie:
Veľmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100) Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)
Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie vyjadrujú použitie NexoBridu pri odstraňovaní príškvaru z hlbokých popálenín čiastočnej hrúbky kože alebo popálenín celej hrúbky kože v liečebnom režime s lokálnou antibakteriálnou profylaxiou, odporúčanou analgéziou a pokrytím rany po aplikácii NexoBridu okluzívnym obväzom po dobu 4 hodín na zachytenie NexoBridu na rane.
Hviezdička (*) označuje, že o príslušnej nežiaducej reakcii sú pod zoznamom nežiaducich reakcií
uvedené dodatočné informácie.
Infekcie a nákazy
Časté: infekcia rany
Poruchy kože a podkožného tkaniva / Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté: komplikácie s ranou*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté: pyrexia/hypertermia* Časté: lokálna bolesť*
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Horúčka a hypertermia
V štúdiách, v ktorých sa vykonávalo rutinné antibakteriálne namáčanie ošetrovanej oblasti pred aplikáciou a po aplikácii NexoBridu (porzi časť 4.2), bola horúčka alebo hypertermia hlásená
u 19,1 % pacientov liečených NexoBridom a u 15,8 % kontrolných pacientov liečených v súlade so štandardnou starostlivosťou. V skupine s NexoBridom bola táto udalosť ohodnotená ako mierna, stredne ťažká alebo ťažká u 9,1 %, 9,1 % a 0 % pacientov, v tomto poradí.
V štúdiách bez antibakteriálneho namáčania bola horúčka alebo hypertermia hlásená u 35,6 %
pacientov liečených NexoBridom v porovnaní s 18,6 % kontrolných pacientov. V skupine
s NexoBridom bola táto udalosť ohodnotená ako mierna, stredne ťažká alebo ťažká u 30,0 %, 5,6 %
a 1,1 % pacientov, v tomto poradí.
Bolesť
V štúdiách, kde liečebný režim s NexoBridom zahŕňal odporúčanú preventívnu analgéziu bežne používanú pri rozsiahlych preväzoch popálených pacientov (pozri časť 4.2), bola lokálna bolesť hlásená u 3,6 % pacientov liečených NexoBridom a u 4,0 % kontrolných pacientov liečených v súlade so štandardnou starostlivosťou. V skupine s NexoBridom bola táto udalosť ohodnotená ako mierna, stredne ťažká alebo ťažká u 0,9 %, 0,9 % a 1,8 % pacientov, v tomto poradí.
V štúdiách, kde bola pacientom liečeným NexoBridom analgézia poskytnutá na požiadanie, bola
lokálna bolesť hlásená u 23,3 % pacientov liečených NexoBridom a u 11,4 % kontrolných pacientov.
V skupine s NexoBridom bola táto udalosť ohodnotená ako mierna, stredne ťažká alebo ťažká u 6,7 %,
7,8 % a 8,9 % pacientov, v tomto poradí.
Komplikácie s ranou
V klinických štúdiách fázy 2 a fázy 3 boli určité typy komplikácií s ranou častejšie hlásené u skupiny s NexoBridom ako u skupiny liečenej v súlade so štandardnou starostlivosťou (Standard of Care, SOC) pracovísk klinických skúšaní. K týmto udalostiam patrili: prehĺbenie alebo vysušenie (rozklad) rany u 5 pacientov (2,4 %) s NexoBridom a u 0 pacientov so štandardnou starostlivosťou, a takisto (čiastočné) zlyhanie štepu u 6 pacientov (2,9 %) liečených NexoBridom a u 2 pacientov (1,6 %), ktorým bola poskytnutá štandardná starostlivosť (pozri časť 4.4).
Celkové infekcie
V klinických štúdiách fázy 2 a fázy 3 boli celkové infekcie (nesúvisiace s ranou, napr. infekcie
močových ciest, vírusové infekcie) hlásené častejšie v skupine s NexoBridom (0,147 výskytu na pacienta) než v skupine liečenej v súlade so štandardnou starostlivosťou (0,079 výskytu na pacienta).
Deti a dospievajúci
Z použitia u detí a dospievajúcich sa získali len obmedzené údaje o bezpečnosti. Podľa týchto údajov
sa očakáva, že celkový bezpečnostný profil u detí vo veku 4 roky a starších a u dospievajúcich bude podobný profilu u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Liečba koncentrátom proteolytických enzýmov obohateným o bromelaín, pripraveným v pomere 1:5 (prášok – gél) (0,16 g na 1 g zmiešaného gélu) u pacientov s hlbokými popáleninami čiastočnej hrúbky kože a/alebo popáleninami celej hrúbky kože v rámci klinickej štúdie neviedla k výrazne odlišným záverom týkajúcim sa bezpečnosti v porovnaní s liečbou koncentrátom proteolytických enzýmov obohateným o bromelaín, pripraveným v pomere 1:10 (prášok - gél) (0,09 g na 1 g zmiešaného gélu).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ATC kód: D03BA03 bromelains
Koncentrát proteolytických enzýmov obohatený o bromelaín je látkou slúžiacou na odstránenie nezdravého tkaniva, ktorá sa lokálne používa na odstránenie príškvaru u hlbokých popálenín čiastočnej hrúbky kože a popálenín celej hrúbky kože.
Spôsob účinku
Zmes enzýmov v NexoBride rozpúšťa príškvar popáleniny. Špecifické zložky zodpovedné za tento
účinok neboli zistené. Hlavnou zložkou je stonkový bromelaín.
Klinická účinnosť
Počas klinického vývoja bolo koncentrátom proteolytických enzýmov obohateným o bromelaín
liečených celkom 362 pacientov.
V randomizovanej, multicentrickej, medzinárodnej otvorenej štúdii potvrdzujúcej fázy 3 sa hodnotila
účinnosť NexoBridu v porovnaní so štandardnou starostlivosťou, u hospitalizovaných pacientov
s hlbokými termickými popáleninami čiastočnej hrúbky kože a termickými popáleninami celej hrúbky kože pokrývajúcimi 5 až 30 % celkového povrchu tela, avšak s celkovou plochou popálenín najviac
30 % celkového povrchu tela.
NexoBrid (2 g/100 cm2, zodpovedá 0,02 g/cm2) sa použil podľa popisu v časti 4.2.
Štandardná starostlivosť pozostávala z primárnej chirurgickej excízie a nechirurgického debridementu, použitím topických liekov na vyvolanie macerácie a autolýzy príškvaru, v súlade so štandardnou
praxou každého pracoviska klinického skúšania.
V skupine liečenej NexoBridom bolo vekové rozpätie 4,4 až 55,7 rokov. Vekové rozpätie v skupine so
štandardnou starostlivosťou bolo 5,1 až 55,7 rokov.
Účinnosť odstránenia príškvaru bola hodnotená stanovením percentuálneho podielu poranenej plochy, na ktorej zostal príškvar, u ktorého bolo potrebné ďalšie odstránenie formou excízie alebo dermabrázie, a percentuálneho podielu rán, u ktorých bolo takéto chirurgické odstránenie potrebné. Vplyv na načasovanie odstránenia príškvaru bol hodnotený u pacientov s úspešným odstránením príškvaru (s minimálne 90 % odstránením príškvaru na všetkých ranách pacienta dohromady), stanovením času od zranenia a takisto od získania informovaného súhlasu po úspešné odstránenie.
Primárnymi cieľovými ukazovateľmi analýzy účinnosti boli:
- percentuálny podiel hlbokých popálenín čiastočnej hrúbky kože vyžadujúcich excíziu alebo dermabráziu, a
- percentuálny podiel hlbokých popálenín čiastočnej hrúbky kože, u ktorých sa vykonala autotransplantácia.
Tento cieľový ukazovateľ možno zhodnotiť len pri hlbokých popáleninách čiastočnej hrúbky kože bez plôch s popáleninami celej hrúbky kože, pretože popáleniny celej hrúbky kože vždy vyžadujú transplantáciu.
Údaje o účinnosti vygenerované v rámci tejto štúdie pre všetky vekové skupiny dohromady a údaje získané z analýzy podskupiny detí a dospievajúcich sú zhrnuté nižšie.
| NexoBrid
| Štandardná
starostlivosť
| Hodnota p
|
Hlboké rany čiastočnej hrúbky kože vyžadujúce excíziu alebo dermabráziu
(chirurgický zákrok)
|
Počet rán
| 106
| 88
|
|
% rán vyžadujúcich chirurgický zákrok
| 15,1 %
| 62,5 %
| <0,0001
|
% plochy rán, na ktorých bola vykonaná excízia alebo dermabrázia1 (priemer ± SD)
| 5,5 % ± 14,6
| 52,0 % ± 44,5
| <0,0001
|
Hlboké rany čiastočnej hrúbky, na ktorých sa vykonala autotransplantácia*
|
Počet rán
| 106
| 88
|
|
% autotransplantovaných rán
| 17,9 %
| 34,1 %
| 0,0099
|
% plochy rán, na ktorých bola vykonaná autotransplantácia (priemer ± SD)
| 8,4 % ± 21,3
| 21,5 % ± 34,8
| 0,0054
|
Hlboké rany čiastočnej hrúbky kože a/alebo rany celej hrúbky kože vyžadujúce excíziu alebo dermabráziu (chirurgický zákrok)
|
Počet rán
| 163
| 170
|
|
% rán vyžadujúcich
| 24,5 %
| 70,0 %
| <0,0001
|
chirurgický zákrok
|
|
|
|
% plochy rán, na ktorých bola vykonaná excízia alebo dermabrázia1 (priemer ± SD)
|
13,1 % ± 26,9
|
56,7 % ± 43,3
|
<0,0001
|
Č
as do úplného uzavretia rany (čas od podpísania FIS**)
|
Počet pacientov2
|
70
|
78
|
|
Počet dní do uzavretia
poslednej rany (priemer ± SD)
|
36,2 ± 18,5
|
28,8 ± 15,6
|
0,0185
|
Č
as do úspešného odstránenia príškvaru
|
Počet pacientov
|
67
|
73
|
|
Počet dní (priemer ± SD) od zranenia
|
2,2 ± 1,4
|
8,7 ± 5,7
|
<0,0001
|
Počet dní (priemer ± SD) od získania súhlasu
|
0,8 ± 0,8
|
6,7 ± 5,8
|
<0,0001
|
Pacienti, u ktorých nebolo zaznamenané úspešné odstránenie príškvaru
|
7
|
8
|
|
|
|
1 Merané pri prvom chirurgickom zákroku, ak bol vykonaný viac ako jeden chirurgický zákrok.
2 Všetci randomizovaní pacienti, u ktorých boli k dispozícii údaje o úplnom uzavretí rany.
* Koncový cieľ možno zhodnotiť len pri hlbokých popáleninách čiastočnej hrúbky kože bez plôch
s popáleninami celej hrúbky kože, pretože popáleniny celej hrúbky kože vždy vyžadujú transplantáciu.
** Formulár informovaného súhlasu.
Nasledujúca tabuľka uvádza výsledky v prípade zmiešaných rán. Porovnania výsledkov zmiešaných rán je potrebné vykladať opatrne, pretože tieto porovnania sú založené na skupinách, ktoré nie sú úplne randomizované a zmiešané rany ošetrené NexoBridom boli celkove väčšie a mali väčšie plochy s popáleninami celej hrúbky kože.
Zmiešané rany (plochy s popáleninami čiastočnej a celej hrúbky kože) vyžadujúce excíziu alebo dermabráziu (chirurgický zákrok)
| NexoBrid
(počet rán)
| Štandardná starostlivosť
(počet rán)
|
% rán vyžadujúcich chirurgický zákrok
| 41,7 % (20/48)
| 78,3 % (47/60)
|
% plochy rán, na ktorých bola
vykonaná excízia alebo dermabrázia
| 25,5 % (n=48)
| 64,0 % (n=60)
|
Autotransplantované zmiešané rany (plochy s popáleninami čiastočnej a celej hrúbky kože)
| NexoBrid
(počet rán)
| Štandardná starostlivosť
(počet rán)
|
Charakteristické vlastnosti všetkých zmiešaných rán na začiatku štúdie
| 48 rán
| 60 rán
|
Veľkosť: % priemerného
TBSA
| 7,43
| 6,33
|
Hĺbka:
|
|
|
Povrchové (%TBSA)
| 0,67
| 0,92
|
Hlboké čiastočnej hrúbky
kože (% TBSA)
| 3,85
| 3,13
|
Celej hrúbky kože (% TBSA)
| 2,90
| 2,29
|
Incidencia autotransplantácie
| 70,8 % (34/48)
| 63,3 % (38/60)
|
% autotransplantovanej plochy rany
| 55,5 % (n=48)
| 45,8 % (n=60)
|
Nasledujúca tabuľka uvádza čas do úplného uzavretia rany od začiatku debridementu.*
Typ rany
| NexoBrid
| Štandardná
starostlivosť
|
| Počet dní (priemer ±
SD)
(počet rán)
| Počet dní (priemer ± SD)
(počet rán)
|
Všetky rany (ITT1)
| 30,5 ± 16,9 (154)
| 26,1 ± 16,0 (164)
|
Rany bez autotransplantácie (ITT)
| 23,9 ± 13,0 (95)
| 24,5 ± 14,1 (85)
|
Rany po autotransplantácii (ITT)
| 41,0 ± 17,3 (59)
| 27,8 ± 17,7 (79)
|
Hlboké rany čiastočnej hrúbky kože
| 26,6 ± 15,4 (101)
| 23,7 ± 13,6 (87)
|
Rany celej hrúbky kože
| 31,9 ± 10,1 (7)
| 36,3 ± 26,0 (14)
|
Zmiešané rany
(hlboké čiastočnej a celej hrúbky kože)
| 40,2 ± 17,1 (44)
| 27,7 ± 15,8 (59)
|
Zmiešané rany bez autotransplantácie
| 29,5 ± 12,1 (11)
| 30,3 ± 15,5 (22)
|
Zmiešané rany po autotransplantácii
| 43,7 ± 17,3 (33)
| 26,2 ± 16,0 (37)
|
*Tieto porovnania výsledkov je potrebné interpretovať opatrne, pretože sú založené na skupinách, ktoré nie sú úplne randomizované.
1 ITT (populácia zámeru liečiť,
Intent To Treat): všetci randomizovaní pacienti
Rozdiel v čase do úplného uzavretia rany súvisí predovšetkým so stratégiou starostlivosti o ranu, ktorú používa lekár v prípade, keď pokus minimalizovať transplantáciu a umožniť spontánnu epitelizáciu rán, na ktorých je stále koža môže predĺžiť čas do použitia prvého autoštepu (čas do použitia
autoštepu: NexoBrid: 14,7 dní v porovnaní so štandardnou starostlivosťou: 5,9 dní
) a predĺžiť tak čas
do úplného uzavretia rany.
Deti a dospievajúciÚdaje o účinnosti vygenerované z analýzy podskupiny detí a dospievajúcich sú zhrnuté nižšie. K dispozícii sú len obmedzené údaje a NexoBrid sa nemá používať u pacientov mladších ako
18 rokov.
| NexoBrid
| Štandardná starostlivosť
| Hodnota p
|
Hlboké rany čiastočnej hrúbky kože vyžadujúce excíziu alebo dermabráziu (chirurgický
zákrok)
|
Počet rán
| 23
| 22
|
|
% rán vyžadujúcich chirurgický zákrok
| 21,7 %
| 68,2 %
| 0,0017
|
% plochy rán, na ktorých bola vykonaná excízia alebo dermabrázia1 (priemer ± SD)
| 7,3 % ± 15,7 %
| 64,9 % ± 46,4 %
| <0,0001
|
Hlboké rany čiastočnej hrúbky, na ktorých sa vykonala autotransplantácia*
|
Počet rán
|
23
|
22
|
|
% autotransplantovaných rán
|
21,7%
|
31,8%
|
0,4447
|
% plochy rán, na ktorých bola vykonaná autotransplantácia (priemer ± SD)
|
6,1 % ± 14,7 %
|
24,5 % ± 40,6 %
|
0,0754
|
Hl
boké rany čiastočnej hrúbky kože alebo rany celej hrúbky kože vyžadujúce excíziu
alebo dermabráziu (chirurgický zákrok)
|
Počet rán
|
29
|
41
|
|
% rán vyžadujúcich chirurgický zákrok
|
20,7 %
|
78 %
|
<0,0001
|
% plochy rán, na ktorých bola vykonaná excízia alebo dermabrázia1 (priemer ± SD)
|
7,9 % ± 17,6 %
|
73,3 % ± 41,1 %
|
<0,0001
|
Č
as do úplného uzavretia rany (čas od podpísania FIS**)
|
Počet pacientov2
|
14
|
15
|
|
Počet dní do uzavretia
poslednej rany (priemer ± SD)
|
29,9 ± 14,3
|
32,1 ± 18,9
|
0,6075
|
Č
as do úspešného odstránenia príškvaru
|
Počet pacientov
|
14
|
15
|
|
Počet dní (priemer ± SD) od zranenia
|
1,9 ± 0,8
|
8,1 ± 6,3
|
<0,0001
|
Počet dní (priemer ± SD) od získania súhlasu
|
0,9 ± 0,7
|
6,5 ± 5,9
|
<0,0001
|
Pacienti, u ktorých nebolo zaznamenané úspešné odstránenie príškvaru
|
0
|
1
|
|
|
|
1 Merané pri prvom chirurgickom zákroku, ak bol vykonaný viac ako jeden chirurgický zákrok.
2 Všetci randomizovaní pacienti, u ktorých boli k dispozícii údaje o úplnom uzavretí rany.
* Koncový cieľ možno zhodnotiť len pri hlbokých popáleninách čiastočnej hrúbky kože bez plôch
s popáleninami celej hrúbky kože, pretože popáleniny celej hrúbky kože vždy vyžadujú transplantáciu.
** Formulár informovaného súhlasu.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre NexoBrid v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pri liečbe popálenín vonkajšieho povrchu tela (informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnostiRozsah systémovej absorpcie z popáleniny, Cmax , T max , AUC, a t½ bromelaínu z NexoBridu boli skúmané u 16 popálených pacientov s termickými popáleninami čiastočnej hrúbky (stredne hlboké a hlboké) kože. Priemerný celkový povrch tela pokrytý popáleninami bol 10 %. 60 % ošetrovanej plochy tvorili popáleniny čiastočnej a/alebo celej hrúbky kože. NexoBrid bol raz aplikovaný na popáleniny v dávke 2 g prášku NexoBrid/20 g gélu/100 cm2 kože.
Sérové koncentrácie NexoBridu boli stanovené použitím upravenej vrstvovej
elektrochemiluminiscenčnej (ECL) imunoanalýzy.
Rozsah celkovej použitej dávky bol 5 až 30 g koncentrátu proteolytických enzýmov obohateného
o bromelaín z NexoBridu. U 4 pacientov, ktorým bola podaná dávka 5, 9, 12 a 17 g, v tomto poradí, boli náznaky výrazne vyššej systémovej absorpcie.
U skupiny 15 pacientov bola hodnota Cmax 6 020 ± 5 020 ng/ml (priemer ± SD), v rozsahu 888 až
15 700 ng/ml. U 4 pacientov s náznakmi vyššej absorpcie bola hodnota Cmax normalizovaná na dávku
v rozmedzí 788 - 900 ng/ml na gram NexoBridu. U ďalších pacientov bola hodnota Cmax
normalizovaná na dávku v rozmedzí 141 - 523 ng/ml na gram NexoBridu.
Hodnota Cmax 40 µg/ml je možná u ľudí, ktorým je NexoBrid podávaný podľa podmienok licencie, keď sa zoberie do úvahy, že FK bola zhodnotená len u pacientov s prevažne povrchovými popáleninami, ktorým bola podaná polovica maximálnej dávky.
Hodnota AUC bola od času 0 do 48 hodín po podaní (AUClast ) u skupiny 15 pacientov
43 400 ± 46 100 ngh/ml (priemer ± SD), s rozsahom 4 560 až 167 000 ngh/ml. U pacientov
s náznakmi vyššej absorpcie bola hodnota AUClast normalizovaná na dávku (na gram NexoBridu) v rozmedzí 4 500 - 9 820 ngh/ml na gram NexoBridu. U ďalších pacientov bola hodnota AUClast normalizovaná na dávku v rozmedzí od 887 - 3 930 ngh/ml na gram NexoBridu.
Tieto výsledky hodnôt Cmax a AUClast svedčia o tom, že systémová absorpcia môže závisieť od použitej dávky NexoBridu (úmerná pokrytej ploche rán) a iných faktorov špecifických pre daného pacienta.
Hodnota T max u 10 z 15 pacientov bola 2 hodiny a u 5 pacientov bola Tmax 4 hodiny.
Konečný polčas (stanovený použitím údajov z doby od 16 do 48 hodín po aplikácii u 12 pacientov)
bol 11,7 ± 3,5 hodín (priemer ± SD), s rozsahom od 8,5 do 19,9 hodín.
Podľa jednej literárnej správy sa približne 50 % bromelaínu v plazme viaže na ľudské plazmatické antiproteinázy α2 -makroglobulín a α1 -antichymotrypsín.
Deti a dospievajúci
Farmakokinetické parametre a rozsah absorpcie neboli u detí skúmané.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
NexoBrid bol pri aplikácii na neporušenú kožu mini prasiatok dobre znášaný, ale pri aplikácii na poškodenú (odretú) kožu spôsobil závažné podráždenie.
Jedna intravenózna infúzia roztoku pripravená z prášku NexoBridu bola u mini prasiatka v dávkach do
12 mg/kg dobre znášaná (s dosiahnutím plazmatických hladín predstavujúcich 2,5-násobok ľudskej plazmatickej hladiny po aplikácii navrhovanej klinickej dávky na 15 % celkového povrchu tela), ale vyššie dávky boli zjavne toxické, čo spôsobilo v niekoľkých tkanivách krvácanie. Opakované podávanie intravenóznej injekcie mini prasiatku v dávkach do 12 mg/kg každý tretí deň bolo dobre znášané u prvých troch injekcií, ale po zostávajúcich troch injekciách sa pozorovali závažné klinické príznaky toxicity (napr. hemorágie v niekoľkých orgánoch). Tieto účinky bolo možné pozorovať aj po
2-týždňovej rekonvalescencii.
V štúdiách embryofetálneho vývoja u potkanov a králikov nepreukázal intravenózne podávaný NexoBrid žiadnu nepriamu ani priamu toxicitu na vyvíjajúce sa embryo/plod. Hladiny expozície matky však boli značne nižšie ako maximálne hladiny hlásené v klinickom prostredí (10-500 násobne nižšie ako hodnota AUC u ľudí, 3-50 násobne nižšie ako hodnota Cmax u ľudí). Vzhľadom k tomu, že NexoBrid bol u rodičovských zvierat zle tolerovaný, tieto štúdie nie sú pre posúdenie rizík u ľudí považované za relevantné. Pri skúmaní v štandardných in vitro a in vivo štúdiách nevykazoval NexoBrid žiadnu genotoxickú aktivitu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok NexoBrid síran amónny kyselina octová
Gél
karbomér 980
bezvodý fosforečnan disodný hydroxid sodný
voda na injekcie
6.2 Inkompatibility
Lieky lokálne aplikované na miesto rany (napr. strieborná soľ sulfadiazínu alebo jódovaný povidón) musia byť odstránené a rana musí byť pred aplikáciou NexoBridu očistená. Zvyšné antibakteriálne lieky môžu narúšať pôsobenie NexoBridu znížením jeho účinnosti.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
Z mikrobiologického hľadiska, a keďže enzymatická aktivita lieku po jeho zmiešaní postupne klesá,
rekonštituovaný liek sa má po jeho príprave (do 15 minút) okamžite použiť.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte a prepravujte v chlade (2°C - 8°C).
Uchovávajte vo zvislej polohe, aby zostal gél na dne fľaše a v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Neuchovávajte v mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
2 g prášku v liekovke (sklo typu II) hermeticky uzavretej gumenou (brombutyl) zátkou a zakrytej viečkom (hliník), a 20 g gélu vo fľaši (borosilikát, sklo typu I) hermeticky uzavretej gumenou zátkou a zakrytej uzáverom so závitom (polypropylén, chránený pred neoprávnenou manipuláciou).
Balenie po 1 kuse.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Zaznamenali sa expozície bromelaínu pri práci vedúce k senzibilizácii. K senzibilizácii mohlo dôjsť následkom vdychovania bromelaínového prášku. K alergickým reakciám na bromelaín patria anafylaktické reakcie a iné reakcie okamžitého typu s prejavmi, ako je bronchospazmus, angioedém, žihľavka a slizničné a gastrointestinálne reakcie. To treba brať pri miešaní prášku NexoBrid s gélom do úvahy. Prášok sa nemá vdychovať. V NexoBride je prášok obsahujúci koncentrát proteolytických enzýmov obohatený o bromelaín vo forme koláča, čo znižuje pravdepodobnosť inhalačnej expozície. Pozri tiež časť 4.4.
Je potrebné vyhýbať sa náhodnému kontaktu s očami. V prípade kontaktu s očami, sa musia
postihnuté oči vyplachovať veľkým množstvom vody po dobu najmenej 15 minút. V prípade kontaktu s pokožkou, sa musí NexoBrid opláchnuť vodou.
Príprava gélu NexoBrid (zmiešanie prášku s gélom)
• Prášok a gél NexoBrid sú sterilné. Pri miešaní prášku s gélom sa musí používať aseptická
technika.
• Liekovka s práškom NexoBrid sa musí silno pretrepať, aby sa rozpadol práškový koláč
NexoBrid.
• Liekovka s práškom sa musí otvoriť tak, že sa opatrne strhne hliníkové viečko a odstráni sa gumená zátka.
• Pri otváraní fľaše s gélom je potrebné si overiť, že poistný krúžok sa oddeľuje od viečka fľaše.
Ak už bol pred otvorením poistný krúžok od viečka oddelený, fľaša s gélom sa musí vyhodiť
a použiť iná, nová fľaša s gélom.
• Prášok sa potom presype do zodpovedajúcej fľaše s gélom. V prípade potreby, pred presypaním, sa na rozbitie suchého práškového koláča v liekovke môže použiť sterilná špachtľa.
• Prášok a gél sa musia dôkladne premiešať, kým sa nedosiahne svetložltkasto-hnedá až
svetlohnedá zmes. To si zvyčajne vyžaduje miešanie prášku a gélu po dobu 1 až 2 minúty.
• Gél sa má pripraviť pri pacientovej posteli.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIMediWound Germany GmbH Eisenstrasse 5
65428 Rüsselsheim
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)EU/1/12/803/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 18. Decembra 2012
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.
1. NÁZOV LIEKUNexoBrid 5 g prášok a gél na prípravu gélu
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEJedna liekovka obsahuje 5 g koncentrátu proteolytických enzýmov obohateného o bromelaín, čo po
zmiešaní zodpovedá 0,09 g/g koncentrátu proteolytických enzýmov obohateného o bromelaín (alebo
5 g/55 g gélu).
Proteolytické enzýmy sú zmesou enzýmov zo stonky rastliny Ananas comosus (ananás).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMAPrášok a gél na prípravu gélu.
Prášok je belavý až svetložltkasto-hnedý. Gél je číry a bezfarebný.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieNexoBrid je indikovaný na odstránenie príškvaru u dospelých s hlbokými termickými popáleninami
čiastočnej hrúbky kože a popáleninami celej hrúbky kože.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaNexoBrid majú aplikovať len vyškolení zdravotnícki pracovníci v špecializovaných popáleninových centrách.
Dávkovanie5 g prášku NexoBrid v 50 g gélu sa aplikuje na popáleninu veľkosti 250 cm2.
NexoBrid sa nemá aplikovať na viac ako 15 % celkového povrchu tela (
Total Body Surface Area,TBSA) (pozri tiež časť 4.4, Koagulopatia).
NexoBrid sa má ponechať v kontakte s popáleninou po dobu 4 hodín.O použití NexoBridu na miestach, kde zostal príškvar po prvej aplikácii existujú len veľmi obmedzené informácie. Druhá a ďalšia aplikácia sa neodporúča.
Osobitné skupiny pacientovPoškodenie funkcie obličiekNeexistujú žiadne informácie o použití NexoBridu u pacientov s poškodením obličiek.
Poškodenie funkcie pečene
Neexistujú žiadne informácie o použití NexoBridu u pacientov s poškodením pečene.
Starší pacienti
Skúsenosti s NexoBridom u starších pacientov (>65 rokov) sú obmedzené. Pri posudzovaní prínosov a rizík sa má u starších pacientov brať do úvahy častejší výskyt sprievodného ochorenia alebo iná medikamentózna liečba. Nie je potrebné upravovať dávku.
Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť NexoBridu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v časti 4.8 a 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.
NexoBrid nie je indikovaný na použitie u pacientov mladších ako 18 rokov.
Spôsob podania
Dermálne použitie.
Pred použitím prípravku je potrebné zmiešať prášok s gélom, čím sa vytvorí homogénny gél.
NexoBrid sa má aplikovať na čistú a vlhkú ranu bez rohoviny (pľuzgiere odstránené).
Lieky lokálne aplikované na miesto rany (napr. strieborná soľ sulfadiazínu alebo jódovaný povidón)
musia byť odstránené a rana musí byť pred aplikáciou NexoBridu očistená.
Návod na prípravu gélu NexoBrid pozri v časti 6.6.
Príprava pacienta a rany
Celkový rozsah rany, ktorá sa môže NexoBridom ošetriť je maximálne 15 % celkového povrchu tela
(pozri tiež časť 4.4, Koagulopatia).
• Musí sa využiť spôsob tlmenia bolesti, ktorý sa bežne uplatňuje pri rozsiahlych preväzoch. Má sa s ním začať aspoň 15 minút pred aplikáciou NexoBridu.
• Rana sa musí dôkladne očistiť a odstrániť z nej povrchová rohovinová vrstva
a pľuzgiere, pretože rohovina oddelí príškvar od priameho kontaktu s NexoBridom a zabráni tak odstráneniu príškvaru NexoBridom.
• Obväz napustený antibakteriálnym roztokom sa musí aplikovať po dobu 2 hodín.
• Pred aplikáciou NexoBridu sa musia odstrániť všetky lokálne aplikované antibakteriálne lieky.
Zvyšné antibakteriálne lieky môžu narúšať pôsobenie NexoBridu znížením jeho účinnosti.
• V okolí miesta, z ktorého chcete odstrániť príškvar sa musí aplikovať
(použitím dávkovača) sterilná parafínová adhezívna bariérová masť, niekoľko
centimetrov mimo ošetrovanej oblasti. Parafínová vrstva nesmie prísť do styku s ošetrovanou oblasťou, aby sa nezakryl príškvar a neizoloval sa tak od priameho kontaktu s NexoBridom. Aby sa zabránilo možnému podráždeniu odretej kože pri náhodnom kontakte s NexoBridom, možno tieto oblasti chrániť vrstvou sterilnej mastnej masti.
• Popálenina sa musí pokropiť sterilným izotonickým
roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Počas aplikácie je potrebné udržiavať ranu vlhkú.
Aplikácia NexoBridu
• NexoBrid musí byť do 15 minút od zmiešania aplikovaný lokálne na
zvlhčenú popáleninu v hrúbke 1,5 až 3 milimetrov.
• Rana sa musí následne prekryť sterilným okluzívnym filmovým obväzom, ktorý prilieha k sterilnému adhezívnemu bariérovému materiálu aplikovanému podľa uvedeného
návodu (pozri Príprava pacienta a rany). Gél NexoBrid musí vypĺňať celý okluzívny obväz
a osobitnú pozornosť treba venovať tomu, aby pod okluzívnym obväzom nezostal
vzduch. Jemným pritláčaním okluzívneho obväzu v oblasti kontaktu s adhezívnym bariérovým
materiálom sa zabezpečí, že okluzívny film a sterilný adhezívny bariérový materiál budú k sebe
priliehať a dosiahne sa úplné zachytenie NexoBridu na ošetrovanom mieste.
• Ošetrená rana sa musí prekryť voľným, hrubým nadýchaným obväzom udržiavaným na mieste
bandážou.
• Obväz musí zostať na mieste po dobu 4 hodín.
Odstránenie NexoBridu
• Musia sa podať vhodné preventívne analgetické lieky.
• Po 4 hodinách liečby NexoBridom sa musí použitím aseptickej techniky odstrániť okluzívny
obväz.
• Použitím sterilného nástroja s tupými hranami (napr. drevená špachtľa) sa musí odstrániť
adhezívny bariérový materiál.
• Z rany sa musí odstrániť rozpustený príškvar, a to zotretím sterilnou pomôckou s tupými hranami.
• Rana sa musí najprv dôkladne utrieť veľkou sterilnou suchou gázou alebo obrúskom, potom sterilnou gázou alebo obrúskom napusteným sterilným izotonickým roztokom chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %). Ošetrovaná plocha sa musí trieť, kým sa neobjaví ružovkastý povrch s krvácajúcimi miestami alebo belavým tkanivom. Trením sa na miestach, kde ešte
zostal príškvar, prichytený nerozpustený príškvar neodstráni.
• Obväz napustený antibakteriálnym roztokom sa musí aplikovať po dobu ďalších 2 hodín.
Starostlivosť o ranu po odstránení nekrotického alebo infikovaného tkaniva (debridement)
• Plocha vyčistená formou debridementu musí byť okamžite zakrytá dočasnými alebo trvalými
kožnými náhradami alebo obväzom, aby sa zabránilo vysychaniu a tvorbe pseudopríškvaru a infekcie.
• Pred použitím trvalého kožného krytia alebo dočasnej kožnej náhrady
na čerstvo enzymaticky vyčistenej ploche sa musí aplikovať gáza, ktorá sa má namočiť a nechať na rane vyschnúť.
• Pred použitím štepu alebo hlavného obväzu musí byť po odstránení nezdravého tkaniva lôžko rany očistené a osviežené, napr. očistením kefkou alebo zoškrabaním, aby sa umožnilo priliehanie k obväzu.
• U rán s hlbokými popáleninami celej hrúbky kože je po ich vyčistení NexoBridom potrebné čo najskôr vykonať autotransplantáciu kože. Krátko po vyčistení rany NexoBridom treba pozorne zvážiť aj aplikáciu trvalého kožného krytia (napr. autoštepu) na hlboké popáleniny čiastočnej hrúbky kože.
Pozri časť 4.4.
Každá liekovka, gél alebo rekonštituovaný gél NexoBrid sa majú použiť len u jedného pacienta.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo, ananás alebo papaín (pozri tiež časť 4.4), alebo na ktorúkoľvek
z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Koncentrát proteolytických enzýmov obohatený o bromelaín sa z popálenín vstrebáva systémovo
(pozri časť 5.2).
NexoBrid sa neodporúča používať:
- na prenikajúce popáleniny, pri ktorých sú, alebo by mohli byť, cudzie materiály (napr. implantáty, kardiostimulátory a shunty) a/alebo na vitálne štruktúry (napr. väčšie cievy, oči) počas debridementu odhalené;
- na chemické popáleniny;
- na rany znečistené rádioaktívnymi alebo inými nebezpečnými látkami, aby sa zabránilo nepredvídateľným reakciám na liek a zvýšenému riziku šírenia škodlivej látky.
Použitie u pacientov s kardiopulmonálnym a pulmonálnym ochorením
U pacientov s kardiopulmonálnym a pulmonálnym ochorením vrátane pulmonálnych popáleninových úrazov a suspektných pulmonálnych popáleninových úrazov je potrebné používať NexoBrid opatrne.
Pri použití NexoBridu je potrebné dodržiavať všeobecné zásady správneho ošetrenia popáleniny,
vrátane správneho prekrytia rany u exponovaného tkaniva.
Popáleniny, s ktorými sú obmedzené alebo nie sú žiadne skúsenosti
Neexistujú žiadne skúsenosti s použitím NexoBridu na:
- perineálnych a genitálnych popáleninách,
- popáleninách elektrickým prúdom.
Existujú len obmedzené informácie o použití NexoBridu napopáleninách tváre. U týchto pacientov sa musí NexoBrid používať opatrne.
O použití u pacientov s pokrytím viac ako 15 % celkového povrchu tela existujú len obmedzené farmakokinetické údaje. Z bezpečnostných dôvodov (pozri tiež časť 4.4, Koagulopatia) sa NexoBrid nemá aplikovať na viac ako 15 % celkového povrchu tela (Total Body Surface Area, TBSA).
Prevencia komplikácií s ranou
V štúdiách s NexoBridom sa rany s viditeľnými zvyškami kože nechali zahojiť spontánnou
epitelizáciou. V niekoľkých prípadoch nedošlo k adekvátnemu zahojeniu a neskôr bola potrebná autotransplantácia, čo viedlo k výraznému oneskoreniu v uzavretí rán, ktoré sa spája so zvýšeným rizikom vzniku komplikácií súvisiacich s ranou. Preto je u rán s hlbokými popáleninami celej hrúbkykože poichvyčisteníNexoBridompotrebnéčonajskôrvykonaťautotransplantáciukože (výsledky štúdií, pozri časť 5.1). Krátko po vyčistení rany NexoBridom treba pozorne zvážiť aj aplikáciu trvalého kožného krytia (napr. autoštepu) na hlboké popáleniny čiastočnej hrúbky kože. Pozri tiež časť 4.2 a 4.8.
Tak ako v prípade chirurgicky vyčisteného lôžka rany, aby sa
zabránilo vysychaniu a tvorbe pseudopríškvaru a/alebo infekcie, musí byť plocha vyčistená formou debridementu okamžite zakrytá dočasnými alebo trvalými kožnými náhradami alebo obväzom. Pri použití trvalého kožného krytia (napr. autoštep) alebo dočasnej kožnej náhrady (napr. aloštep)
na čerstvo enzymaticky vyčistenej ploche je potrebné venovať pozornosť očisteniu a osvieženiu vyčisteného lôžka rany, napríklad očistením kefkou alebo zoškrabaním, aby sa umožnilo priliehanie k obväzu.
Ochrana očí
Je potrebné zabrániť priamemu kontaktu s očami. Pokiaľ existuje nebezpečenstvo zasiahnutia očí,
pacient má mať oči chránené mastnou očnou masťou.
V prípade kontaktu s očami, vyplachujte postihnuté oči veľkým množstvom vody po dobu najmenej
15 minút.
Reakcie precitlivenosti, kontakt s kožou
Klinické údaje na posúdenie senzibilizačnej schopnosti NexoBridu sú obmedzené.
V literatúre boli popísané alergické reakcie na bromelaín (vrátane anafylaktických reakcií a iných reakcií okamžitého typu s prejavmi, ako je bronchospazmus, angioedém, žihľavka a slizničné
a gastrointestinálne reakcie). Hlásené bolo podozrenie na senzibilizáciu po orálnej expozícii a po
hlásené alergické kožné reakcie oneskoreného typu (cheilitída) po dlhodobej dermálnej expozícii (ústna voda).
Schopnosť NexoBridu (bielkovinový prípravok) spôsobiť senzibilizáciu je potrebné vziať do úvahy pri neskoršom zopakovaní expozície pacientov prípravkom obsahujúcim bromelaín. Použitie NexoBridu pri následnom popálení sa neodporúča.
Aby sa znížila pravdepodobnosť senzibilizácie kože, v prípade kontaktu s kožou sa má NexoBrid
opláchnuť vodou (pozri časť 6.6).
Skrížená precitlivenosť
V literatúre bola zaznamenaná skrížená precitlivenosť medzi bromelaínom a papaínom, ako aj
latexovými proteínmi (známa ako latexový ovocný syndróm), včelím jedom a peľom olivovníka.
Koagulopatia
Nie je známe, či aplikácia NexoBridu má klinicky významný vplyv na hemostázu.
Zrýchlenie srdcovej činnosti (vrátane tachykardie), zníženie zhlukovania krvných doštičiek
a plazmatických hladín fibrinogénu, a mierny nárast parciálneho tromboplastínového
a protrombínového času boli uvádzané v literatúre ako možné účinky po perorálnom podaní bromelaínu. Údaje z in vitro štúdií a zo štúdií na zvieratách naznačujú, že bromelaín môže takisto podporiť fibrinolýzu. Počas klinického vývoja NexoBridu nič nenasvedčovalo tomu, že by bol zvýšený sklon ku krvácaniu alebo krvácaniu v mieste debridementu.
U pacientov s poruchami zrážanlivosti, nízkym počtom krvných doštičiek a zvýšeným rizikom krvácania z iných príčin, ako sú peptické vredy žalúdka a sepsa, treba NexoBrid používať opatrne. U pacientov sa majú sledovať prípadné príznaky koagulačných abnormalít.
Monitorovanie
Okrem rutinných vyšetrení vykonávaných u popálených pacientov (napr. meranie základných
životných funkcií, stav objemu krvi, tekutín a elektrolytov, kompletné vyšetrenie krvného obrazu, hladiny sérového albumínu a pečeňových enzýmov) sa má u pacientov ošetrených NexoBridom sledovať aj:
- zvýšenie telesnej teploty.
- príznaky lokálnych a systémových zápalových a infekčných procesov.
- stavy, ktoré by mohla urýchliť alebo zhoršiť analgetická premedikácia (napr. roztiahnutie žalúdka, nevoľnosť a riziko náhleho vracania, zápcha) alebo antibiotická profylaxia (napr. hnačka).
- príznaky lokálnych alebo systémových alergických reakcií.
- možné účinky na hemostázu (pozri vyššie).
Odstránenie lokálne aplikovaných antibakteriálnych liekov pred aplikáciou NexoBridu
Všetky lokálne aplikované antibakteriálne lieky musia byť pred aplikáciou NexoBridu odstránené.
Zvyšné antibakteriálne lieky môžu narúšať pôsobenie NexoBridu znížením jeho účinnosti.
4.5 Liekové a iné interakcie
S NexoBridom sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie.
Zníženie zhlukovania krvných doštičiek a plazmatických hladín fibrinogénu, a mierny nárast parciálneho tromboplastínového a protrombínového času boli hlásené ako možné účinky po perorálnom podaní bromelaínu. Údaje z in vitro štúdií a zo štúdií na zvieratách naznačujú, že
bromelaín môže takisto podporiť fibrinolýzu. Preto je pri predpisovaní súbežne podávaných liekov,
ktoré majú vplyv na zrážanlivosť potrebná opatrnosť a sledovanie. Pozri tiež časť 4.4.
Po vstrebaní je NexoBrid inhibítorom cytochrómu P 450 2C8 (CYP2C8) a P 450 2C9 (CYP2C9). To je potrebné vziať do úvahy, keď sa NexoBrid používa u pacientov užívajúcich substráty CYP2C8 (vrátane amiodarónu, amodiachinu, chlorochinínu, fluvastatínu, paklitaxelu, pioglitazónu, repaglinidu, rosiglitazónu, sorafenibu a torasemidu) a substráty P 450 2C9 (vrátane ibuprofénu, tolbutamidu, glipizidu, losartanu, celekoxibu, warfarínu a fenytoínu).
Lokálne aplikované antibakteriálne lieky (napr. strieborná soľ sulfadiazínu alebo jódovaný povidón)
môžu znížiť účinnosť NexoBridu (pozri časť 4.4).
Bromelaín môže zvýšiť účinky fluorouracilu a vinkristínu.
Bromelaín môže zvýšiť hypotenzívny účinok inhibítorov ACE, čo spôsobuje väčšie zníženie krvného tlaku, než sa očakáva.
Bromelaín môže zvýšiť ospalosť spôsobenú niektorými liekmi (napr. benzodiazepínmi, barbiturátmi,
narkotikami a antidepresívami).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití NexoBridu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách sú nedostatočné na to, aby sa dalo správne posúdiť, či NexoBrid môže narušiť embryonálny/fetálny vývoj (pozri časť 5.3).
Keďže bezpečnosť používania NexoBridu počas gravidity nebola zatiaľ stanovená, NexoBrid sa
neodporúča užívať počas gravidity.
Laktácia
Nie je známe, či sa koncentrát proteolytických enzýmov obohatený o bromelaín alebo jeho metabolity
vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Laktácia má byť po aplikácii NexoBridu aspoň na 4 dni prerušená.
Fertilita
Neuskutočnili sa žiadne štúdie na posúdenie účinkov NexoBridu na fertilitu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Netýka sa.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami spojenými s použitím NexoBridu sú lokálna bolesť
a prechodná horúčka alebo hypertermia. Keď sa NexoBrid používal v liečebnom režime, ktorý zahŕňal odporúčanú preventívnu analgéziu bežne používanú pri rozsiahlych preväzoch popálených pacientov, ako aj namočenie ošetrovanej oblasti antibakteriálnym roztokom pred aplikáciou a po aplikácii NexoBridu (pozri časť 4.2), bolesť sa zaznamenala u 3,6 % pacientov a horúčka alebo hypertermia
u 19,1 % pacientov. Frekvencia výskytu bolesti a horúčky alebo hypertermie bola vyššia bez týchto
preventívnych opatrení (pozri nižšie).
T
abuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledujúce definície sa vzťahujú na ďalej používanú terminológiu frekvencie:
Veľmi časté (≥1/10)
Časté (≥1/100 až <1/10)
Menej časté (≥1/1 000 až <1/100) Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov)
Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie vyjadrujú použitie NexoBridu pri odstraňovaní príškvaru z hlbokých popálenín čiastočnej hrúbky kože alebo popálenín celej hrúbky kože v liečebnom režime s lokálnou antibakteriálnou profylaxiou, odporúčanou analgéziou a pokrytím rany po aplikácii NexoBridu okluzívnym obväzom po dobu 4 hodín na zachytenie NexoBridu na rane.
Hviezdička (*) označuje, že o príslušnej nežiaducej reakcii sú pod zoznamom nežiaducich reakcií
uvedené dodatočné informácie.
Infekcie a nákazy
Časté: infekcia rany
Poruchy kože a podkožného tkaniva / Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté: komplikácie s ranou*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté: pyrexia/hypertermia* Časté: lokálna bolesť*
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Horúčka a hypertermia
V štúdiách, v ktorých sa vykonávalo rutinné antibakteriálne namáčanie ošetrovanej oblasti pred
aplikáciou a po aplikácii NexoBridu (porzi časť 4.2), bola horúčka alebo hypertermia hlásená
u 19,1 % pacientov liečených NexoBridom a u 15,8 % kontrolných pacientov liečených v súlade so štandardnou starostlivosťou. V skupine s NexoBridom bola táto udalosť ohodnotená ako mierna, stredne ťažká alebo ťažká u 9,1 %, 9,1 % a 0 % pacientov, v tomto poradí.
V štúdiách bez antibakteriálneho namáčania bola horúčka alebo hypertermia hlásená u 35,6 %
pacientov liečených NexoBridom v porovnaní s 18,6 % kontrolných pacientov. V skupine
s NexoBridom bola táto udalosť ohodnotená ako mierna, stredne ťažká alebo ťažká u 30,0 %, 5,6 %
a 1,1 % pacientov, v tomto poradí.
Bolesť
V štúdiách, kde liečebný režim s NexoBridom zahŕňal odporúčanú preventívnu analgéziu bežne používanú pri rozsiahlych preväzoch popálených pacientov (pozri časť 4.2), bola lokálna bolesť hlásená u 3,6 % pacientov liečených NexoBridom a u 4,0 % kontrolných pacientov liečených v súlade so štandardnou starostlivosťou. V skupine s NexoBridom bola táto udalosť ohodnotená ako mierna, stredne ťažká alebo ťažká u 0,9 %, 0,9 % a 1,8 % pacientov, v tomto poradí.
V štúdiách, kde bola pacientom liečeným NexoBridom analgézia poskytnutá na požiadanie, bola
lokálna bolesť hlásená u 23,3 % pacientov liečených NexoBridom a u 11,4 % kontrolných pacientov.
V skupine s NexoBridom bola táto udalosť ohodnotená ako mierna, stredne ťažká alebo ťažká u 6,7 %,
7,8 % a 8,9 % pacientov, v tomto poradí.
Komplikácie s ranou
V klinických štúdiách fázy 2 a fázy 3 boli určité typy komplikácií s ranou častejšie hlásené u skupiny s NexoBridom ako u skupiny liečenej v súlade so štandardnou starostlivosťou (Standard of Care, SOC) pracovísk klinických skúšaní. K týmto udalostiam patrili: prehĺbenie alebo vysušenie (rozklad) rany u 5 pacientov (2,4 %) s NexoBridom a u 0 pacientov so štandardnou starostlivosťou, a takisto (čiastočné) zlyhanie štepu u 6 pacientov (2,9 %) liečených NexoBridom a u 2 pacientov (1,6 %), ktorým bola poskytnutá štandardná starostlivosť (pozri časť 4.4).
Celkové infekcie
V klinických štúdiách fázy 2 a fázy 3 boli celkové infekcie (nesúvisiace s ranou, napr. infekcie
močových ciest, vírusové infekcie) hlásené častejšie v skupine s NexoBridom (0,147 výskytu na pacienta) než v skupine liečenej v súlade so štandardnou starostlivosťou (0,079 výskytu na pacienta).'
Deti a dospievajúci
Z použitia u detí a dospievajúcich sa získali len obmedzené údaje o bezpečnosti. Podľa týchto údajov
sa očakáva, že celkový bezpečnostný profil u detí vo veku 4 roky a starších a u dospievajúcich bude podobný profilu u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Liečba koncentrátom proteolytických enzýmov obohateným o bromelaín, pripraveným v pomere 1:5 (prášok – gél) (0,16 g na 1 g zmiešaného gélu) u pacientov s hlbokými popáleninami čiastočnej hrúbky kože a/alebo popáleninami celej hrúbky kože v rámci klinickej štúdie neviedla k výrazne odlišným záverom týkajúcim sa bezpečnosti v porovnaní s liečbou koncentrátom proteolytických enzýmov obohateným o bromelaín, pripraveným v pomere 1:10 (prášok - gél) (0,09 g na 1 g zmiešaného gélu).
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ATC kód: D03BA03 bromelains
Koncentrát proteolytických enzýmov obohatený o bromelaín je látkou slúžiacou na odstránenie nezdravého tkaniva, ktorá sa lokálne používa na odstránenie príškvaru u hlbokých popálenín čiastočnej hrúbky kože a popálenín celej hrúbky kože.
Spôsob účinku
Zmes enzýmov v NexoBride rozpúšťa príškvar popáleniny. Špecifické zložky zodpovedné za tento
účinok neboli zistené. Hlavnou zložkou je stonkový bromelaín.
Klinická účinnosť
Počas klinického vývoja bolo koncentrátom proteolytických enzýmov obohateným o bromelaín
liečených celkom 362 pacientov.
V randomizovanej, multicentrickej, medzinárodnej otvorenej štúdii potvrdzujúcej fázy 3 sa hodnotila
účinnosť NexoBridu, v porovnaní so štandardnou starostlivosťou, u hospitalizovaných pacientov
s hlbokými termickými popáleninami čiastočnej hrúbky kože a termickými popáleninami celej hrúbky kože pokrývajúcimi 5 až 30 % celkového povrchu tela, avšak s celkovou plochou popálenín najviac
30 % celkového povrchu tela.
NexoBrid (2 g/100 cm2, zodpovedá 0,02 g/cm2) sa použil podľa popisu v časti 4.2.
Štandardná starostlivosť pozostávala z primárnej chirurgickej excízie a nechirurgického debridementu, použitím topických liekov na vyvolanie macerácie a autolýzy príškvaru, v súlade so štandardnou
praxou každého pracoviska klinického skúšania.
V skupine liečenej NexoBridom bolo vekové rozpätie 4,4 až 55,7 rokov. Vekové rozpätie v skupine so
štandardnou starostlivosťou bolo 5,1 až 55,7 rokov.
Účinnosť odstránenia príškvaru bola hodnotená stanovením percentuálneho podielu poranenej plochy, na ktorej zostal príškvar, u ktorého bolo potrebné ďalšie odstránenie formou excízie alebo dermabrázie, a percentuálneho podielu rán, u ktorých bolo takéto chirurgické odstránenie potrebné. Vplyv na načasovanie odstránenia príškvaru bol hodnotený u pacientov s úspešným odstránením príškvaru (s minimálne 90 % odstránením príškvaru na všetkých ranách pacienta dohromady), stanovením času od zranenia a takisto od získania informovaného súhlasu po úspešné odstránenie.
Primárnymi cieľovými ukazovateľmi analýzy účinnosti boli:
- percentuálny podiel hlbokých popálenín čiastočnej hrúbky kože vyžadujúcich excíziu alebo
dermabráziu, a
- percentuálny podiel hlbokých popálenín čiastočnej hrúbky kože, u ktorých sa vykonala autotransplantácia.
Tento cieľový ukazovateľ možno zhodnotiť len pri hlbokých popáleninách čiastočnej hrúbky kože bez plôch s popáleninami celej hrúbky kože, pretože popáleniny celej hrúbky kože vždy vyžadujú transplantáciu.
Údaje o účinnosti vygenerované v rámci tejto štúdie pre všetky vekové skupiny dohromady a údaje získané z analýzy podskupiny detí a dospievajúcich sú zhrnuté nižšie.
| NexoBrid
| Štandardná
starostlivosť
| Hodnota p
|
Hlboké rany čiastočnej hrúbky kože vyžadujúce excíziu alebo dermabráziu
(chirurgický zákrok)
|
Počet rán
| 106
| 88
|
|
% rán vyžadujúcich chirurgický zákrok
| 15,1 %
| 62,5 %
| <0,0001
|
% plochy rán, na ktorých bola vykonaná excízia alebo dermabrázia1 (priemer ± SD)
| 5,5 % ± 14,6
| 52,0 % ± 44,5
| <0,0001
|
Hlboké rany čiastočnej hrúbky, na ktorých sa vykonala autotransplantácia*
|
Počet rán
| 106
| 88
|
|
% autotransplantovaných rán
| 17,9 %
| 34,1 %
| 0,0099
|
% plochy rán, na ktorých bola vykonaná autotransplantácia (priemer ± SD)
| 8,4 % ± 21,3
| 21,5 % ± 34,8
| 0,0054
|
Hlboké rany čiastočnej hrúbky kože a/alebo rany celej hrúbky kože vyžadujúce excíziu alebo dermabráziu (chirurgický zákrok)
|
Počet rán
| 163
| 170
|
|
% rán vyžadujúcich
| 24,5 %
| 70,0 %
| <0,0001
|
chirurgický zákrok
|
|
|
|
% plochy rán, na ktorých bola vykonaná excízia alebo dermabrázia1 (priemer ± SD)
|
13,1 % ± 26,9
|
56,7 % ± 43,3
|
<0,0001
|
Č
as do úplného uzavretia rany (čas od podpísania FIS**)
|
Počet pacientov2
|
70
|
78
|
|
Počet dní do uzavretia
poslednej rany (priemer ± SD)
|
36,2 ± 18,5
|
28,8 ± 15,6
|
0,0185
|
Č
as do úspešného odstránenia príškvaru
|
Počet pacientov
|
67
|
73
|
|
Počet dní (priemer ± SD) od zranenia
|
2,2 ± 1,4
|
8,7 ± 5,7
|
<0,0001
|
Počet dní (priemer ± SD) od získania súhlasu
|
0,8 ± 0,8
|
6,7 ± 5,8
|
<0,0001
|
Pacienti, u ktorých nebolo zaznamenané úspešné odstránenie príškvaru
|
7
|
8
|
|
|
|
1 Merané pri prvom chirurgickom zákroku, ak bol vykonaný viac ako jeden chirurgický zákrok.
2 Všetci randomizovaní pacienti, u ktorých boli k dispozícii údaje o úplnom uzavretí rany.
* Koncový cieľ možno zhodnotiť len pri hlbokých popáleninách čiastočnej hrúbky kože bez plôch
s popáleninami celej hrúbky kože, pretože popáleniny celej hrúbky kože vždy vyžadujú transplantáciu.
** Formulár informovaného súhlasu.
Nasledujúca tabuľka uvádza výsledky v prípade zmiešaných rán. Porovnania výsledkov zmiešaných rán je potrebné vykladať opatrne, pretože tieto porovnania sú založené na skupinách, ktoré nie sú úplne randomizované a zmiešané rany ošetrené NexoBridom boli celkove väčšie a mali väčšie plochy s popáleninami celej hrúbky kože.
Zmiešané rany (plochy s popáleninami čiastočnej a celej hrúbky kože) vyžadujúce excíziu alebo dermabráziu (chirurgický zákrok)
| NexoBrid
(počet rán)
| Štandardná starostlivosť
(počet rán)
|
% rán vyžadujúcich chirurgický zákrok
| 41,7 % (20/48)
| 78,3 % (47/60)
|
% plochy rán, na ktorých bola
vykonaná excízia alebo dermabrázia
| 25,5 % (n=48)
| 64,0 % (n=60)
|
Autotransplantované zmiešané rany (plochy s popáleninami čiastočnej a celej hrúbky kože)
| NexoBrid
(počet rán)
| Štandardná starostlivosť
(počet rán)
|
Charakteristické vlastnosti všetkých zmiešaných rán na začiatku štúdie
| 48 rán
| 60 rán
|
Veľkosť: % priemerného
TBSA
| 7,43
| 6,33
|
Hĺbka:
|
|
|
Povrchové (%TBSA)
| 0,67
| 0,92
|
Hlboké čiastočnej hrúbky
kože (% TBSA)
| 3,85
| 3,13
|
Celej hrúbky kože (% TBSA)
| 2,90
| 2,29
|
Incidencia autotransplantácie
| 70,8 % (34/48)
| 63,3 % (38/60)
|
% autotransplantovanej plochy rany
| 55,5 % (n=48)
| 45,8 % (n=60)
|
Nasledujúca tabuľka uvádza čas do úplného uzavretia rany od začiatku debridementu.*
Typ rany
| NexoBrid
| Štandardná
starostlivosť
|
| Počet dní (priemer ±
SD)
(počet rán)
| Počet dní (priemer ±
SD)
(počet rán)
|
Všetky rany (ITT1)
| 30,5 ± 16,9 (154)
| 26,1 ± 16,0 (164)
|
Rany bez autotransplantácie (ITT)
| 23,9 ± 13,0 (95)
| 24,5 ± 14,1 (85)
|
Rany po autotransplantácii (ITT)
| 41,0 ± 17,3 (59)
| 27,8 ± 17,7 (79)
|
Hlboké rany čiastočnej hrúbky kože
| 26,6 ± 15,4 (101)
| 23,7 ± 13,6 (87)
|
Rany celej hrúbky kože
| 31,9 ± 10,1 (7)
| 36,3 ± 26,0 (14)
|
Zmiešané rany
(hlboké čiastočnej a celej hrúbky kože)
| 40,2 ± 17,1 (44)
| 27,7 ± 15,8 (59)
|
Zmiešané rany bez autotransplantácie
| 29,5 ± 12,1 (11)
| 30,3 ± 15,5 (22)
|
Zmiešané rany po autotransplantácii
| 43,7 ± 17,3 (33)
| 26,2 ± 16,0 (37)
|
*Tieto porovnania výsledkov je potrebné interpretovať opatrne, pretože sú založené na skupinách, ktoré nie sú úplne randomizované.
1 ITT (populácia zámeru liečiť,
Intent To Treat): všetci randomizovaní pacienti
Rozdiel v čase do úplného uzavretia rany súvisí predovšetkým so stratégiou starostlivosti o ranu, ktorú používa lekár v prípade, keď pokus minimalizovať transplantáciu a umožniť spontánnu epitelizáciu rán, na ktorých je stále koža môže predĺžiť čas do použitia prvého autoštepu (čas do použitia
autoštepu: NexoBrid: 14,7 dní v porovnaní so štandardnou starostlivosťou: 5,9 dní
) a predĺžiť tak čas
do úplného uzavretia rany.
Deti a dospievajúciÚdaje o účinnosti vygenerované z analýzy podskupiny detí a dospievajúcich sú zhrnuté nižšie. K dispozícii sú len obmedzené údaje a NexoBrid sa nemá používať u pacientov mladších ako
18 rokov.
| NexoBrid
| Štandardná
starostlivosť
| Hodnota p
|
Hlboké rany čiastočnej hrúbky kože vyžadujúce excíziu alebo dermabráziu (chirurgický zákrok)
|
Počet rán
| 23
| 22
|
|
% rán vyžadujúcich chirurgický zákrok
| 21,7 %
| 68,2 %
| 0,0017
|
% plochy rán, na ktorých bola vykonaná excízia alebo dermabrázia1 (priemer ± SD)
| 7,3 % ± 15,7 %
| 64,9 % ± 46,4 %
| <0,0001
|
Hlboké rany čiastočnej hrúbky, na ktorých sa vykonala autotransplantácia*
|
Počet rán
|
23
|
22
|
|
% autotransplantovaných rán
|
21,7%
|
31,8%
|
0,4447
|
% plochy rán, na ktorých bola vykonaná autotransplantácia (priemer ± SD)
|
6,1 % ± 14,7 %
|
24,5 % ± 40,6 %
|
0,0754
|
Hl
boké rany čiastočnej hrúbky kože alebo rany celej hrúbky kože vyžadujúce excíziu alebo dermabráziu (chirurgický zákrok)
|
Počet rán
|
29
|
41
|
|
% rán vyžadujúcich chirurgický zákrok
|
20,7 %
|
78 %
|
<0,0001
|
% plochy rán, na ktorých bola vykonaná excízia alebo dermabrázia1 (priemer ± SD)
|
7,9 % ± 17,6 %
|
73,3 % ± 41,1 %
|
<0,0001
|
Č
as do úplného uzavretia rany (čas od podpísania FIS**)
|
Počet pacientov2
|
14
|
15
|
|
Počet dní do uzavretia
poslednej rany (priemer ± SD)
|
29,9 ± 14,3
|
32,1 ± 18,9
|
0,6075
|
Č
as do úspešného odstránenia príškvaru
|
Počet pacientov
|
14
|
15
|
|
Počet dní (priemer ± SD) od zranenia
|
1,9 ± 0,8
|
8,1 ± 6,3
|
<0,0001
|
Počet dní (priemer ± SD) od získania súhlasu
|
0,9 ± 0,7
|
6,5 ± 5,9
|
<0,0001
|
Pacienti, u ktorých nebolo zaznamenané úspešné odstránenie príškvaru
|
0
|
1
|
|
|
|
1 Merané pri prvom chirurgickom zákroku, ak bol vykonaný viac ako jeden chirurgický zákrok.
2 Všetci randomizovaní pacienti, u ktorých boli k dispozícii údaje o úplnom uzavretí rany.
* Koncový cieľ možno zhodnotiť len pri hlbokých popáleninách čiastočnej hrúbky kože bez plôch
s popáleninami celej hrúbky kože, pretože popáleniny celej hrúbky kože vždy vyžadujú transplantáciu.
** Formulár informovaného súhlasu.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre NexoBrid v jednej alebo vo viacerých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pri liečbe popálenín vonkajšieho povrchu tela (informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnostiRozsah systémovej absorpcie z popáleniny, Cmax , T max , AUC, a t½ bromelaínu z NexoBridu boli skúmané u 16 popálených pacientov s termickými popáleninami čiastočnej hrúbky (stredne hlboké a hlboké) kože. Priemerný celkový povrch tela pokrytý popáleninami bol 10 %. 60 % ošetrovanej plochy tvorili popáleniny čiastočnej a/alebo celej hrúbky kože. NexoBrid bol raz aplikovaný na popáleniny v dávke 2 g prášku NexoBrid/20 g gélu/100 cm2 kože.
Sérové koncentrácie NexoBridu boli stanovené použitím upravenej vrstvovej
elektrochemiluminiscenčnej (ECL) imunoanalýzy.
Rozsah celkovej použitej dávky bol 5 až 30 g koncentrátu proteolytických enzýmov obohateného
o bromelaín z NexoBridu. U 4 pacientov, ktorým bola podaná dávka 5, 9, 12 a 17 g, v tomto poradí, boli náznaky výrazne vyššej systémovej absorpcie.
U skupiny 15 pacientov bola hodnota Cmax 6 020 ± 5 020 ng/ml (priemer ± SD), v rozsahu 888 až
15 700 ng/ml. U 4 pacientov s náznakmi vyššej absorpcie bola hodnota Cmax normalizovaná na dávku
v rozmedzí 788 - 900 ng/ml na gram NexoBridu. U ďalších pacientov bola hodnota Cmax
normalizovaná na dávku v rozmedzí 141 - 523 ng/ml na gram NexoBridu.
Hodnota Cmax 40 µg/ml je možná u ľudí, ktorým je NexoBrid podávaný podľa podmienok licencie, keď sa zoberie do úvahy, že FK bola zhodnotená len u pacientov s prevažne povrchovými popáleninami, ktorým bola podaná polovica maximálnej dávky.
Hodnota AUC bola od času 0 do 48 hodín po podaní (AUClast ) u skupiny 15 pacientov
43 400 ± 46 100 ngh/ml (priemer ± SD), s rozsahom 4 560 až 167 000 ngh/ml. U pacientov
s náznakmi vyššej absorpcie bola hodnota AUClast normalizovaná na dávku (na gram NexoBridu) v rozmedzí 4 500 - 9 820 ngh/ml na gram NexoBridu. U ďalších pacientov bola hodnota AUClast normalizovaná na dávku v rozmedzí od 887 - 3 930 ngh/ml na gram NexoBridu.
Tieto výsledky hodnôt Cmax a AUClast svedčia o tom, že systémová absorpcia môže závisieť od použitej dávky NexoBridu (úmerná pokrytej ploche rán) a iných faktorov špecifických pre daného pacienta.
Hodnota T max u 10 z 15 pacientov bola 2 hodiny a u 5 pacientov bola Tmax 4 hodiny.
Konečný polčas (stanovený použitím údajov z doby od 16 do 48 hodín po aplikácii u 12 pacientov)
bol 11,7 ± 3,5 hodín (priemer ± SD), s rozsahom od 8,5 do 19,9 hodín.
Podľa jednej literárnej správy sa približne 50 % bromelaínu v plazme viaže na ľudské plazmatické antiproteinázy α2 -makroglobulín a α1 -antichymotrypsín.
Deti a dospievajúci
Farmakokinetické parametre a rozsah absorpcie neboli u detí skúmané.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
NexoBrid bol pri aplikácii na neporušenú kožu mini prasiatok dobre znášaný, ale pri aplikácii na poškodenú (odretú) kožu spôsobil závažné podráždenie.
Jedna intravenózna infúzia roztoku pripravená z prášku NexoBridu bola u mini prasiatka v dávkach do
12 mg/kg dobre znášaná (s dosiahnutím plazmatických hladín predstavujúcich 2,5-násobok ľudskej plazmatickej hladiny po aplikácii navrhovanej klinickej dávky na 15 % celkového povrchu tela), ale vyššie dávky boli zjavne toxické, čo spôsobilo v niekoľkých tkanivách krvácanie. Opakované podávanie intravenóznej injekcie mini prasiatku v dávkach do 12 mg/kg každý tretí deň bolo dobre znášané u prvých troch injekcií, ale po zostávajúcich troch injekciách sa pozorovali závažné klinické príznaky toxicity (napr. hemorágie v niekoľkých orgánoch). Tieto účinky bolo možné pozorovať aj po
2-týždňovej rekonvalescencii.
V štúdiách embryofetálneho vývoja u potkanov a králikov nepreukázal intravenózne podávaný NexoBrid žiadnu nepriamu ani priamu toxicitu na vyvíjajúce sa embryo/plod. Hladiny expozície matky však boli značne nižšie ako maximálne hladiny hlásené v klinickom prostredí (10-500 násobne nižšie ako hodnota AUC u ľudí, 3-50 násobne nižšie ako hodnota Cmax u ľudí). Vzhľadom k tomu, že NexoBrid bol u rodičovských zvierat zle tolerovaný, tieto štúdie nie sú pre posúdenie rizík u ľudí považované za relevantné. Pri skúmaní v štandardných in vitro a in vivo štúdiách nevykazoval NexoBrid žiadnu genotoxickú aktivitu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Prášok NexoBrid síran amónny kyselina octová
Gél
karbomér 980
bezvodý fosforečnan disodný
hydroxid sodný voda na injekcie
6.2 Inkompatibility
Lieky lokálne aplikované na miesto rany (napr. strieborná soľ sulfadiazínu alebo jódovaný povidón) musia byť odstránené a rana musí byť pred aplikáciou NexoBridu očistená. Zvyšné antibakteriálne lieky môžu narúšať pôsobenie NexoBridu znížením jeho účinnosti.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
Z mikrobiologického hľadiska, a keďže enzymatická aktivita lieku po jeho zmiešaní postupne klesá,
rekonštituovaný liek sa má po jeho príprave (do 15 minút) okamžite použiť.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte a prepravujte v chlade (2°C - 8°C).
Uchovávajte vo zvislej polohe, aby zostal gél na dne fľaše a v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Neuchovávajte v mrazničke.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
5 g prášku v liekovke (sklo typu II) hermeticky uzavretej gumenou (brombutyl) zátkou a zakrytej viečkom (hliník), a 50 g gélu vo fľaši (borosilikát, sklo typu I) hermeticky uzavretej gumenou zátkou a zakrytej uzáverom so závitom (polypropylén, chránený pred neoprávnenou manipuláciou).
Balenie po 1 kuse.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Zaznamenali sa expozície bromelaínu pri práci vedúce k senzibilizácii. K senzibilizácii mohlo dôjsť následkom vdychovania bromelaínového prášku. K alergickým reakciám na bromelaín patria anafylaktické reakcie a iné reakcie okamžitého typu s prejavmi, ako je bronchospazmus, angioedém, žihľavka a slizničné a gastrointestinálne reakcie. To treba brať pri miešaní prášku NexoBrid s gélom do úvahy. Prášok sa nemá vdychovať. V NexoBride je prášok obsahujúci koncentrát proteolytických enzýmov obohatený o bromelaín vo forme koláča, čo znižuje pravdepodobnosť inhalačnej expozície. Pozri tiež časť 4.4.
Je potrebné vyhýbať sa náhodnému kontaktu s očami. V prípade kontaktu s očami, sa musia
postihnuté oči vyplachovať veľkým množstvom vody po dobu najmenej 15 minút. V prípade kontaktu s pokožkou, sa musí NexoBrid opláchnuť vodou.
Príprava gélu NexoBrid (zmiešanie prášku s gélom)
• Prášok a gél NexoBrid sú sterilné. Pri miešaní prášku s gélom sa musí používať aseptická
technika.
• Liekovka s práškom NexoBrid sa musí silno pretrepať, aby sa rozpadol práškový koláč
NexoBrid.
• Liekovka s práškom sa musí otvoriť tak, že sa opatrne strhne hliníkové viečko a odstráni sa gumená zátka.
• Pri otváraní fľaše s gélom je potrebné si overiť, že poistný krúžok sa oddeľuje od viečka fľaše.
Ak už bol pred otvorením poistný krúžok od viečka oddelený, fľaša s gélom sa musí vyhodiť
a použiť iná, nová fľaša s gélom.
• Prášok sa potom presype do zodpovedajúcej fľaše s gélom. V prípade potreby, pred presypaním,
sa na rozbitie suchého práškového koláča v liekovke môže použiť sterilná špachtľa.
• Prášok a gél sa musia dôkladne premiešať, kým sa nedosiahne svetložltkasto-hnedá až
svetlohnedá zmes. To si zvyčajne vyžaduje miešanie prášku a gélu po dobu 1 až 2 minúty.
• Gél sa má pripraviť pri pacientovej posteli.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIMediWound Germany GmbH Eisenstrasse 5
65428 Rüsselsheim
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)EU/1/12/803/002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 18. Decembra 2012
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.