NEXIUM CONTROL 20 MG GASTROREZISTENTNÉ TABLETY tbl ent 14x20 mg (blis.Al/Al)

s ritonavirom alebo bez neho). Liečba omeprazolom 40 mg jedenkrát za deň nemala žiadny vplyv na expozíciu lopinaviru (súbežne s ritonavirom).

Metotrexát
U niektorých pacientov sa hlásili zvýšené hladiny metotrexátu pri podávaní spolu s PPI. Pri podávaní vysokej dávky metotrexátu sa má zvážiť dočasné vynechanie ezomeprazolu.

Takrolimus
Pri súbežnom podávaní s ezomeprazolom sa hlásilo zvýšenie sérových hladín takrolimu. Koncentrácie takrolimu ako aj funkcia obličiek (klírens kreatinínu) sa majú starostlivo sledovať a v prípade potreby sa má upraviť dávka takrolimu.

LiečivásabsorpciouzávislouodpH
Potlačenie tvorby žalúdočnej kyseliny počas liečby ezomeprazolom a inými PPI môže znížiť alebo zvýšiť vstrebávanie liečiv, ktorých absorpcia je závislá od pH žalúdka. Absorpcia liekov užívaných perorálne ako sú ketokonazol, itrakonazol a erlotinib sa môže počas liečby ezomeprazolom znížiť
a absorpcia digoxínu sa môže počas liečby ezomeprazolom zvýšiť.

Súbežná liečba omeprazolom (20 mg denne) a digoxínom u zdravých jedincov zvyšuje biologickú dostupnosť digoxínu o 10 % (až do 30 % u dvoch z desiatich jedincov). Zriedkavo sa hlásila digoxínová toxicita. U starších pacientov je však potrebná opatrnosť pri podávaní ezomeprazolu
vo vysokých dávkach. V tomto prípade má byť terapeutické monitorovanie hladín digoxínu starostlivejšie.

LiečivámetabolizovanéCYP2C19
Ezomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavný enzým metabolizujúci ezomeprazol. Preto, ak sa ezomeprazol podáva spolu s liečivami metabolizovanými CYP2C19, ako je warfarín, fenytoín, citalopram, imipramín, klomipramín, diazepam a pod., môžu sa zvyšovať koncentrácie týchto liečiv v plazme a môže byť potrebné zníženie dávky. V prípade klopidogrelu, prekurzoru, ktorý je premenený prostredníctvom CYP2C19 na jeho aktívny metabolit, môžu byť plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu znížené.

Warfarín
Pri súbežnom podávaní 40 mg ezomeprazolu v klinickej štúdii u pacientov liečených warfarínom, boli koagulačné časy v prijateľnom rozsahu. Po uvedení lieku na trh, počas súbežnej liečby však bolo
hlásených niekoľko ojedinelých prípadov klinicky významného zvýšenia INR. Pri začatí a ukončení súbežnej liečby ezomeprazolom počas liečby warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi sa
odporúča sledovanie.

Klopidogrel
Výsledky zo štúdií u zdravých jedincov preukázali farmakokinetickú (FK)/farmakodynamickú (FD)
interakciu medzi klopidogrelom (nasycovacia dávka 300 mg/udržiavacia dávka 75 mg denne)
a ezomeprazolom (40 mg perorálne denne), ktorá viedla k zníženiu expozície aktívneho metabolitu klopidogrelu o priemerne 40 % a k zníženiu maximálnej inhibície (indukovanej ADP) agregácie krvných doštičiek o priemerne 14 %.

V štúdii u zdravých jedincov sa pri podávaní fixnej kombinácie 20 mg ezomeprazolu + 81 mg kyseliny acetylsalicylovej s klopidogrelom znížila expozícia aktívneho metabolitu klopidogrelu skoro o 40 % oproti klopidogrelu samotnému. Maximálne hladiny inhibície (indukovanej ADP) agregácie krvných doštičiek u týchto jedincov boli však rovnaké v oboch skupinách.

V pozorovacích a klinických štúdiách sa zaznamenali nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto FK/FD interakcie z hľadiska závažných kardiovaskulárnych udalostí. Ako preventívne opatrenie sa má zabrániť súbežnému použitiu ezomeprazolu a klopidogrelu.

Fenytoín
Súbežné podávanie 40 mg ezomeprazolu pacientom s epilepsiou spôsobilo zvýšenie minimálnych

plazmatických hladín fenytoínu o 13 %. Pri začatí alebo ukončení liečby ezomeprazolom sa odporúča sledovať plazmatické koncentrácie fenytoínu.

Vorikonazol
Omeprazol (40 mg jedenkrát denne) zvyšuje Cmax vorikonazolu (substrát CYP2C19) o 15 % a AUCτ
o 41 %.

Cilostazol
Omeprazol podobne ako ezomeprazol účinkuje ako inhibítor CYP2C19. Omeprazol podávaný
v dávkach 40 mg zdravým jedincom v skríženej štúdii zvýšil Cmax cilostazolu o 18 % a AUC o 26 % a
Cmax jedného z jeho aktívnych metabolitov o 29 % a AUC o 69 %.

Cisaprid
Súbežné podávanie 40 mg ezomeprazolu a cisapridu zdravým dobrovoľníkom spôsobilo zväčšenie plochy pod krivkou časovej závislosti plazmatickej koncentrácie (AUC) o 32 % a predĺžilo polčas vylučovania (t1/2) o 31 %, neviedlo však k významnému zvýšeniu maximálnych hladín cisapridu
v plazme. Mierne predĺžený QTc interval pozorovaný po podávaní samotného cisapridu nebol
predĺžený viac, ako keď sa podal cisaprid v kombinácii s ezomeprazolom.

Diazepam
Súbežné podávanie 30 mg ezomeprazolu spôsobilo 45 % zníženie klírensu diazepamu, substrátu
CYP2C19.

Sledovanéliekybezklinickyvýznamnýchinterakcií
Amoxicilín a chinidín
Preukázalo sa, že ezomeprazol nemá žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku amoxicilínu a chinidínu.

Naproxen alebo rofekoxib
Počas krátkodobých štúdií hodnotiacich súbežné podávanie ezomeprazolu s naproxenom alebo rofekoxibom sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Účinkyinýchliečivnafarmakokinetikuezomeprazolu
LiečiváinhibujúceCYP2C19a/aleboCYP3A4
Ezomeprazol je metabolizovaný CYP2C19 a CYP3A4. Súbežné podanie ezomeprazolu
a klaritromycínu (500 mg dvakrát denne (BID)), inhibítora CYP3A4, spôsobilo zdvojnásobenie expozície (AUC) ezomeprazolu. Súbežné podávanie ezomeprazolu a kombinovaných inhibítorov
CYP2C19 a CYP3A4, môže spôsobiť viac ako dvojnásobnú expozíciu ezomeprazolu. Vorikonazol,
inhibítor CYP2C19 a CYP3A4, zvýšil AUCt  omeprazolu o 280 %. Ani za týchto okolností nie je potrebné pravidelne upravovať dávku ezomeprazolu. Úpravu dávky je potrebné zvážiť u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene a pri dlhodobej liečbe.

LiečiváindukujúceCYP2C19a/aleboCYP3A4
Liečivá o ktorých je známe, že indukujú CYP2C19 alebo CYP3A4 alebo obidva (ako sú rifampicín
a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môžu zvýšením metabolizmu ezomeprazolu vyvolať zníženie jeho hladín v sére.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 – 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje
na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu ezomeprazolu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lieku Nexium Control počas gravidity.

Dojčenie
Nie je známe, či sa ezomeprazol/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné

informácie o účinkoch ezomeprazolu u novorodencov/dojčiat. Ezomeprazol sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita
Štúdie na zvieratách s perorálne podávanou racemickou zmesou omeprazolu nepreukázali účinky na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ezomeprazol má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Nežiaduce reakcie ako sú závrat a poruchy videnia sú menej časté (pozri časť 4.8). V prípade ich výskytu nemajú pacienti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie z klinických štúdií (a tiež po uvedení lieku na trh) patria bolesť hlavy, bolesť brucha, hnačka a nauzea. Okrem toho je bezpečnostný profil podobný pre rôzne
liekové formy, liečbu, indikácie, vekové skupiny a populácie pacientov. Nezistili sa žiadne nežiaduce reakcie súvisiace s dávkou.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Počas klinických štúdií s ezomeprazolom a po uvedení lieku na trh sa pozorovali, alebo bolo vyslovené podozrenie na nasledovné nežiaduce reakcie. Frekvencia reakcií je klasifikovaná podľa konvencií
MedDRA: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
zriedkavé (≥  1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému			leukopénia, thrombocytopé- nia	agranulocytóza, pancytopénia
Poruchy imunitného systému			reakcie z precitlivenosti napr. horúčka, angioedém a anafylaktická reakcia/šok
Poruchy metabolizmu a výživy		periférny edém	hyponatriémia		hypomagne- ziémia; závažná hypomagne- ziémia môže korelovať s hypokal- ciémiou; hypomagne- ziémia môže tiež viesť k hypokaliémii
Psychické poruchy		nespavosť	agitácia, zmätenosť, depresia	agresia, halucinácie

	Časté	Mene j časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	závrat, parestézia, somnolencia	porucha chute
Poruchy oka			rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			bronchospaz- mus
Poruchy gastrointestinál- neho traktu	bolesť brucha, zápcha, hnačka, flatulencia, nauzea/ vracanie, glandulárne polypy fundu (benígne)	sucho v ústach	stomatitída, gastrointestinál- na kandidóza		mikroskopic- ká kolitída
Poruchy pečene a žlčových ciest		zvýšené hladiny pečeňových enzýmov	hepatitída so žltačkou alebo bez nej	zlyhanie pečene, hepatálna encefalopatia u pacientov s už existujúcim ochorením pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva		dermatitída, pruritus, vyrážka, urtikária	alopécia, fotosenzitivita	multiformný erytém, Stevensov- Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (TEN)	subakútny kožný lupus erythematosus (pozri časť 4.4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			artralgia, myalgia	svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest				intersticiálna nefritída
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov				gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			malátnosť, zvýšené potenie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Zatiaľ sú k dispozícii veľmi obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním. Symptómy popísané v súvislosti s dávkou 280 mg boli gastrointestinálne symptómy a slabosť. Jednorazové dávky 80 mg ezomeprazolu nespôsobili žiadne problémy. Nie je známe špecifické antidotum. Ezomeprazol sa
v značnej miere viaže na plazmatické bielkoviny a preto sa nedá jednoducho odstrániť dialýzou. Liečba má byť symptomatická s použitím všeobecných podporných opatrení.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá pri poruchách acidity, inhibítory protónovej pumpy, ATC kód: A02BC05.

Ezomeprazol je S-izomér omeprazolu a znižuje sekréciu žalúdočnej kyseliny prostredníctvom špecificky cieleného mechanizmu účinku. Je to špecifický inhibítor kyselinovej pumpy v parietálnych bunkách. R- a S-izomér omeprazolu majú podobnú farmakodynamickú aktivitu.

Mechanizmusúčinku
Ezomeprazol je slabo zásaditá látka, ktorá sa koncentruje a konvertuje na aktívnu formu v silne kyslom
+  +
prostredí sekrečných kanálikov parietálnych buniek, kde inhibuje enzým H K -ATPázu ( kyselinovú
pumpu) a inhibuje bazálnu aj stimulovanú sekréciu kyseliny.

Farmakodynamickéúčinky
Po perorálnom podaní 20 mg a 40 mg ezomeprazolu nastupuje účinok do jednej hodiny.
Po opakovanom podávaní 20 mg ezomeprazolu jedenkrát denne počas piatich dní sa znižuje maximálny priemerný výdaj kyseliny po stimulácii pentagastrínom o 90 % pri meraní 6 – 7 hodín
po podaní na piaty deň.

Po piatich dňoch perorálneho podávania ezomeprazolu v dávke 20 mg a 40 mg sa udržuje intragastrické pH nad hodnotou 4 v priemere 13 hodín (20 mg) a 17 hodín (40 mg) počas 24 hodín
u symptomatických pacientov s gastroezofageálnym refluxom (GERD). Podiel pacientov, u ktorých sa po podaní dávky 20 mg ezomeprazolu udržiava intragastrické pH nad hodnotu 4 aspoň 8 hodín bol
76 %, 12 hodín 54 % a 16 hodín 24 %. Pri dávke 40 mg ezomeprazolu boli podiely nasledovné 8 hodín
97 %, 12 hodín 92 % a 16 hodín 56 %.

Pri použití AUC ako náhradného parametra plazmatickej koncentrácie sa preukázal vzťah medzi inhibíciou sekrécie kyseliny a expozíciou.

Počas liečby antisekrečnými liekmi sa zvyšuje sérová hladina gastrínu ako odpoveď na zníženú sekréciu kyseliny. Zvýši sa tiež hladina CgA v dôsledku zníženej kyslosti žalúdka. Zvýšená hladina CgA môže interferovať s vyšetreniami na neuroendokrinné nádory.

Z dostupných uverejnených dôkazov vyplýva, že inhibítory protónovej pumpy sa majú vysadiť 5 dní až
2 týždne pred meraniami hladiny CgA. To má umožniť, aby sa hladiny CgA, ktoré môžu byť po liečbe
PPI umelo zvýšené, vrátili do referenčného rozsahu.

Počas dlhodobej liečby ezomeprazolom sa u niektorých pacientov pozoroval zvýšený počet ECL
buniek, pravdepodobne súvisiaci so zvýšením hladín gastrínu v sére.

Zníženie acidity žalúdka spôsobenej čímkoľvek, vrátane PPI, zvyšuje počet baktérií v žalúdku, ktoré sú za normálnych okolností prítomné v gastrointestinálnom trakte. Liečba s PPI môže viesť
k miernemu zvýšeniu rizika gastrointestinálnych infekcií vyvolanými napr. Salmonella
a Campylobacter a u hospitalizovaných pacientov pravdepodobne aj Clostridium difficile.

Klinickáúčinnosť
Preukázalo sa, že ezomeprazol podávaný v dávke 20 mg je účinný pri liečbe častého pálenia záhy
u jedincov, ktorým sa podáva jedna dávka za 24 hodín počas 2 týždňov. V dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných hlavných štúdiách bolo
234 jedincov s častým pálením záhy v anamnéze liečených 20 mg ezomeprazolu počas 4 týždňov.
Symptómy spájané s refluxom žalúdočnej kyseliny (ako sú pálenie záhy a regurgitácia kyseliny) sa hodnotili spätne počas 24 hodín. V oboch štúdiách bolo podávanie 20 mg ezomeprazolu v porovnaní s placebom významne lepšie pre primárny koncový ukazovateľ, úplné odznenie pálenia záhy, definovaný ako stav bez výskytu pálenia záhy počas uplynulých 7 dní pred poslednou návštevou
(33,9 % – 41,6 % v porovnaní s placebom 11,9 – 13,7 %, (p < 0,001). Sekundárny koncový ukazovateľ úplného odznenia pálenia záhy, definovaný v karte pacienta ako žiadny výskyt pálenia záhy 7 po sebe
nasledujúcich dní, bol štatisticky významný v 1. týždni (10,0 % – 15,2 % v porovnaní s placebom 0,9
% – 2,4 %, p = 0,014, p < 0,001), ako aj v 2. týždni (25,2 % – 35,7 % v porovnaní s placebom 3,4 % –
9,0 %, p < 0,001).

Ostatné sekundárne koncové ukazovatele podporili primárny koncový ukazovateľ vrátane zmiernenia pálenia záhy počas 1. a 2. týždňa, percenta dní bez pálenia záhy počas celých 24 hodín v 1. a 2. týždni, priemernej závažnosti pálenia záhy v 1. a 2. týždni a času do prvého a trvalého vymiznutia pálenia záhy počas 24 hodín a počas noci v porovnaní s placebom. Približne u 78 % jedincov liečených 20 mg ezomeprazolu sa hlásilo prvé vymiznutie pálenia záhy počas prvého týždňa liečby v porovnaní
s 52 – 58 % pri placebe. Čas do trvalého vymiznutia pálenia záhy, definovaný ako 7 po sebe nasledujúcich dní odo dňa, keď sa pálenie záhy nezaznamenalo po prvýkrát, bol podstatne kratší
v skupine, ktorej bol podávaný ezomeprazol v dávke 20 mg (39,7 % – 48,7 % do 14. dňa v porovnaní s placebom 11,0 % – 20,2 %). Medián času do prvého vymiznutia pálenia záhy počas noci bol 1 deň, štatisticky významný v porovnaní s placebom v jednej štúdii (p = 0,048) a blížiaci sa k štatistickej
významnosti v ostatných štúdiách (p = 0,069). Okolo 80 % nocí bolo bez pálenia záhy počas celého obdobia a 90 % nocí bolo bez pálenia záhy v 2. týždni každej klinickej štúdie v porovnaní so 72,4 –
78,3 % v prípade placeba. Hodnotenie vymiznutia pálenia záhy skúšajúcimi bolo v súlade s hodnotením jedincov a vykazovalo štatisticky významné rozdiely medzi ezomeprazolom (34,7 % – 41,8 %) a placebom (8,0 % – 11,4 %). Skúšajúci ďalej zistili, že ezomeprazol bol podstatne účinnejší ako placebo
pri liečbe regurgitácie kyseliny (58,5 % – 63,6 % v porovnaní s placebom 28,3 % – 37,4 %) počas
2. týždňa skúšania.

Podľa celkového zhodnotenia liečby pacientov (Overall Treatment Evaluation (OTE)) sa hlásilo zlepšenie stavu v 2. týždni u 78,0 % – 80,7 % pacientov liečených 20 mg ezomeprazolu v porovnaní so 72,4 – 78,3 % pacientov liečených placebom. Väčšina z pacientov hodnotila dôležitosť tejto zmeny ako dôležitú až veľmi dôležitú s ohľadom na ich každodenné aktivity (79 % – 86 % v 2. týždni).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Ezomeprazol nie je stabilný v kyslom prostredí a podáva sa perorálne vo forme obalených granúl rozpustných v čreve. In vivo konverzia na R-izomér je zanedbateľná. Absorpcia ezomeprazolu je
rýchla, maximálne hladiny v plazme sa dosahujú približne 1 – 2 hodinách po podaní. Absolútna
biologická dostupnosť je 64 % po jednorazovej dávke 40 mg a zvyšuje sa na 89 % po opakovanom podávaní jedenkrát denne. Zodpovedajúce hodnoty pre ezomeprazol 20 mg sú 50 % a 68 %,
v uvedenom poradí. Príjem potravy predlžuje a znižuje absorpciu ezomeprazolu, čo však nemá
významný vplyv na účinok ezomeprazolu na vnútrožalúdočnú aciditu.

Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave u zdravých jedincov je približne 0,22 l/kg telesnej hmotnosti. Ezomeprazol sa z 97 % viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia
Ezomeprazol sa kompletne metabolizuje systémom cytochrómu P450 (CYP). Prevažná časť metabolizmu ezomeprazolu je závislá na polymorfnom CYP2C19, ktorý je zodpovedný za tvorbu
hydroxy- a demetyl- metabolitov ezomeprazolu. Zvyšná časť závisí od ďalšej špecifickej izoformy,
CYP3A4, zodpovednej za tvorbu ezomeprazol sulfónu, hlavného metabolitu v plazme.

Eliminácia
Parametre, uvedené nižšie odrážajú hlavne farmakokinetiku u osôb s funkčným enzýmom CYP2C19, silných metabolizérov.

Celkový plazmatický klírens je okolo 17 l/hod po jednej dávke a okolo 9 l/hod po opakovanom podávaní. Polčas eliminácie z plazmy po opakovanom podávaní jedenkrát denne je okolo 1,3 hodín. Ezomeprazol sa medzi jednotlivými dávkami úplne vylúči z plazmy bez tendencie ku kumulácii
pri podávaní jedenkrát denne. Hlavné metabolity ezomeprazolu nemajú žiaden účinok na sekréciu žalúdočnej kyseliny. Takmer 80 % perorálne podanej dávky ezomeprazolu sa vylúči vo forme
metabolitov močom, zvyšok stolicou. V moči sa zistí menej ako 1 % východiskovej zlúčeniny.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika ezomeprazolu sa sledovala pri dávkach do 40 mg BID. Plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatických koncentrácií sa po opakovanom podávaní ezomeprazolu zväčšuje. Toto
zväčšenie závisí od dávky a po opakovanom podaní vedie k zväčšeniu AUC, ktoré je, čo sa týka
proporcionálnosti k dávke, ešte väčšie. Táto závislosť od času a dávky je dôsledkom zníženia metabolizmu prvého prechodu a systémového klírensu, pravdepodobne spôsobených inhibíciou
enzýmu CYP2C19 ezomeprazolom a/alebo jeho sulfónovým metabolitom.

Osobitnéskupinypacientov
Slabímetabolizéri
Približne 2,9 ± 1,5 % populácie chýba funkčný enzým CYP2C19 a nazývajú sa slabí metabolizéri. U týchto osôb je metabolizmus ezomeprazolu pravdepodobne katalyzovaný hlavne CYP3A4.
Po opakovanom podaní 40 mg ezomeprazolu jedenkrát denne bola u slabých metabolizeróv priemerná plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatických koncentrácií približne o 100 % väčšia ako
u jedincov s funkčným enzýmom CYP2C19 (silní metabolizéri). Priemerné maximálne koncentrácie v plazme boli asi o 60 % vyššie.
Tieto zistenia nemajú žiadny význam pre dávkovanie ezomeprazolu.

Pohlavie
Po jednorazovej dávke 40 mg ezomeprazolu je priemerná plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatických koncentrácií približne o 30 % vyššia u žien ako u mužov. Po opakovanom podávaní jedenkrát denne sa rozdiely medzi pohlaviami nepreukázali. Tieto zistenia nemajú žiadny význam pre dávkovanie ezomeprazolu.

Poruchafunkciepečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene môže byť metabolizmus ezomeprazolu porušený. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je rýchlosť metabolizmu
znížená, čo vedie k zdvojnásobeniu plochy pod krivkou časovej závislosti plazmatických koncentrácií ezomeprazolu. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa preto nemá prekročiť maximálna
dávka 20 mg. Ezomeprazol, ani jeho hlavné metabolity, nevykazujú pri dávkovaní jedenkrát denne žiadnu tendenciu ku kumulácii.

Poruchafunkcieobličiek
U pacientov so zníženou funkciou obličiek sa nevykonali žiadne štúdie. Keďže obličky sú zodpovedné za vylučovanie metabolitov ezomeprazolu, nie však za vylučovanie východiskovej látky, u pacientov
s poruchou funkcie obličiek sa neočakávajú zmeny metabolizmu ezomeprazolu.

Staršípacienti(voveku≥65 rokov)
U starších pacientov (vo veku 71 – 80 rokov) sa metabolizmus ezomeprazolu významne nemení.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity
po opakovanom podávaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované
u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli tieto:
Štúdie karcinogenity na potkanoch s racemickou zmesou preukázali hyperpláziu žalúdočných buniek
ECL a karcinoidy. Tieto účinky na žalúdok potkanov sú výsledkom trvalej a výraznej hypergastrinémie vyvolanej zníženou tvorbou žalúdočnej kyseliny a pozorujú sa po dlhodobom podávaní inhibítorov sekrécie žalúdočnej kyseliny u potkanov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Glycerolmonostearát 40 – 55
Hydroxypropylcelulóza Hypromelóza 2910 (6 mPa s) Červenohnedý oxid železitý (E172) Žltý oxid železitý (E172)
Stearan horečnatý
30 % disperzia kopolyméru kyseliny metakrylovej s etylakrylátom (1:1) Mikrokryštalická celulóza
Syntetický parafín
Makrogol 6 000
Polysorbát 80
Krospovidón (typ A) Stearylfumaran sodný
Guľôčky cukru (sacharóza a kukuričný škrob) Mastenec
Oxid titaničitý (E171) Trietylcitrát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkový blister. Veľkosti balenia: 7, 14 a 28 gastrorezistentných tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Healthcare Ireland
9 Riverwalk
National Digital Park
Citywest Business Campus
Dublin 24
D24 NT20
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/860/001
EU/1/13/860/002
EU/1/13/860/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. Augusta 2013
Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. júna 2018



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Nexium Control 20 mg tvrdé gastrorezistentné kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá gastrorezistentná kapsula obsahuje 20 mg ezomeprazolu (vo forme trihydrátu horečnatej soli).

Pomocná látka so známym účinkom
Každá tvrdá gastrorezistentná kapsula obsahuje 11,5 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá gastrorezistentná kapsula (gastrorezistentná kapsula).

Kapsula s rozmermi približne 11 x 5 mm s priehľadným telom a ametystovým viečkom s bielym nápisom „NEXIUM 20 MG“. Kapsula má žltý prúžok v strede a obsahuje žlté a fialové pelety
s enterickým poťahom.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Nexium Control je indikovaný na krátkodobú liečbu refluxných symptómov (napr. pálenie záhy a regurgitácia kyseliny) u dospelých.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 20 mg ezomeprazolu (jedna kapsula) denne.

Na dosiahnutie zmiernenia príznakov môže byť potrebné užívať kapsuly počas 2 – 3 po sebe nasledujúcich dní. Trvanie liečby je menej ako 2 týždne. Po úplnom odznení príznakov sa má liečba ukončiť.

Ak sa nedosiahne úľava od príznakov počas 2 týždňov kontinuálnej liečby, je potrebné pacienta poučiť, aby sa poradil s lekárom.

Osobitnéskupinypacientov
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Vzhľadom na obmedzené skúsenosti u pacientov so závažnou renálnou insuficienciou, majú byť títo pacienti liečení
s opatrnosťou (pozri časť 5.2).

Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. Pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene má však lekár pred užitím lieku Nexium Control
poučiť (pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrick á populácia
Použitie lieku Nexium Control sa netýka pediatrickej populácie vo veku menej ako 18 rokov
pre indikáciu: „krátkodobá liečba refluxných symptómov (napr. pálenie záhy a regurgitácia kyseliny)“.

Spôsobpodávania
Kapsuly sa majú prehltnúť celé a zapiť polovicou pohára vody. Kapsuly sa nesmú žuvať, drviť ani otvoriť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, substituované benzimidazoly alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Ezomeprazol sa nesmie používať súbežne s nelfinavirom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecne
Pacienti majú byť poučení, aby sa poradili s lekárom ak:

· Majú výrazný neúmyselný pokles telesnej hmotnosti, opakujúce sa vracanie, dysfágiu, hematemézu alebo melénu a ak je podozrenie na žalúdočné vredy, alebo ak boli vredy diagnostikované, má sa vylúčiť malignita, pretože liečba ezomeprazolom môže zmierniť príznaky a oneskoriť stanovenie diagnózy.

· Mali žalúdočný vred v anamnéze alebo podstúpili gastrointestinálny chirurgický zákrok.

· Boli nepretržite symptomaticky liečení na poruchy trávenia alebo pálenie záhy počas 4 alebo viac týždňov.

· Majú žltačku alebo závažné ochorenie pečene.

· Sú vo veku 55 rokov a viac a majú nové alebo nedávno zmenené príznaky.

Pacienti s dlhodobými rekurentnými príznakmi poruchy trávenia alebo pálenia záhy majú pravidelne navštevovať svojho lekára. Pacienti vo veku 55 rokov a viac, užívajúci denne lieky na problémy
s trávením alebo pálením záhy, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, majú informovať svojho lekárnika alebo lekára.
Pacienti nemajú užívať liek Nexium Control ako liek na dlhodobú preventívnu liečbu. Liečba inhibítormi protónových púmp (PPI) môže viesť k miernemu zvýšeniu rizika
gastrointestinálnych infekcií vyvolanými napr. Salmonella a Campylobacter
a u hospitalizovaných pacientov pravdepodobne aj Clostridium difficile (pozri časť 5.1).

Pacienti, ktorí majú podstúpiť endoskopiu alebo ureázový dychový test, sa majú poradiť s lekárom pred užitím tohto lieku.

Kombinácia s inými liekmi
Súbežné podávanie ezomeprazolu s atazanavirom sa neodporúča (pozri časť 4.5). Ak sa kombinácia atazanaviru s PPI vyhodnotí ako nevyhnutná, pri kombinácii so zvýšením dávky atazanaviru na 400 mg
so 100 mg ritonaviru sa odporúča starostlivé klinické sledovanie. Dávka 20 mg ezomeprazolu sa nemá
prekročiť.

Ezomeprazol je inhibítor CYP2C19. Pri začatí alebo ukončení liečby ezomeprazolom sa majú zvážiť možné interakcie s liekmi metabolizovanými CYP2C19. Pozorovala sa interakcia medzi klopidogrelom a ezomeprazolom. Klinický význam tejto interakcie nie je známy. Použitiu ezomeprazolu

s klopidogrelom sa má zabrániť (pozri časť 4.5).
Pacienti nemajú súbežne užívať iné PPI alebo antagonisty H2.. Interferencias laboratórnymi testami
Zvýšená hladina chromogranínu A (CgA) môže interferovať s vyšetreniami na neuroendokrinné nádory. Aby sa zabránilo tejto interferencii, liečba liekom Nexium Control sa má zastaviť aspoň na 5 dní pred vykonaním meraní CgA (pozri časť 5.1). Ak sa hladina CgA a gastrínu nevráti po prvom meraní k referenčnému rozsahu, merania sa majú zopakovať 14 dní po ukončení liečby inhibítorom protónovej pumpy.

Subakútnykožný lupuserythematosus(SCLE,subacutecutaneouslupuserythematosus)
Inhibítory protónovej pumpy súvisia s veľmi zriedkavými prípadmi SCLE. Ak sa vyskytnú lézie, najmä v oblastiach kože vystavených slnku, a ak sú sprevádzané artralgiou, pacient má ihneď vyhľadať lekársku pomoc a zdravotnícky pracovník má zvážiť vysadenie lieku Nexium Control.
SCLE po predchádzajúcej liečbe inhibítorom protónovej pumpy môže zvýšiť riziko SCLE pri použití iných inhibítorov protónovej pumpy.

Sacharóza
Liek obsahuje guľôčky cukru (sacharózu). Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Účinky ezomeprazolu na farmakokinetiku iných liečiv
Ezomeprazol je jedným z enantiomérov omeprazolu a preto sa odporúča oboznámiť sa s interakciami hlásenými pre omperazol.

Inhibítoryproteázy
Hlásila sa interakcia omeprazolu s niektorými inhibítormi proteázy. Klinický význam a mechanizmus pozadia týchto hlásených interakcií nie je vždy známy. Zvýšené pH v žalúdku počas liečby omeprazolom môže meniť absorpciu inhibítorov proteázy. Ďalší možný mechanizmus interakcie je cez inhibíciu CYP2C19.

Pri súbežnom podávaní atazanaviru a nelfinaviru s omeprazolom sa hlásilo zníženie ich sérových hladín, a preto sa ich súbežné podávanie neodporúča. Súbežné podanie omeprazolu (40 mg jedenkrát denne) s atazanavirom 300 mg/ritonavir 100 mg zdravým dobrovoľníkom viedlo k podstatnému zníženiu expozície atazanaviru (približne 75 % zníženie AUC, Cmax a Cmin). Zvýšenie dávky
atazanaviru na 400 mg nekompenzovalo vplyv omeprazolu na expozíciu atazanaviru. Súbežné podanie
omeprazolu (20 mg jedenkrát za deň) s atazanavirom 400 mg/ritonavir 100 mg zdravým dobrovoľníkom viedlo k zníženiu expozície atazanaviru o približne 30 %, v porovnaní
s expozíciou sledovanou pri atazanavire 300 mg/ritonavir 100 mg jedenkrát za deň bez omeprazolu 20
mg jedenkrát za deň. Súbežné podávanie omeprazolu (40 mg jedenkrát za deň) znižuje priemernú AUC
nelfinaviru, Cmax a Cmin
o 36 – 39 % a priemerná AUC, Cmax a Cmin farmakologicky aktívneho metabolitu M8 boli znížené
o 75 – 92%. Vzhľadom na podobné farmakodynamické účinky a farmakokinetické vlastnosti
omeprazolu a ezomeprazolu sa súbežné podávanie ezomeprazolu s atazanavirom neodporúča a súbežné podávanie ezomeprazolu s nelfinavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3 a 4.4).

Počas súbežnej liečby omeprazolu (40 mg jedenkrát za deň) so sachinavirom (súbežne s ritonavirom) sa pozorovali zvýšené sérové hladiny (80 – 100 %). Liečba omeprazolom 20 mg jedenkrát za deň nemala žiadny vplyv na expozíciu darunaviru (súbežne s ritonavirom) a amprenaviru (súbežne s ritonavirom).

Liečba ezomeprazolom 20 mg jedenkrát za deň nemala žiadny vplyv na expozíciu amprenaviru
(súbežne
s ritonavirom alebo bez neho). Liečba omeprazolom 40 mg jedenkrát za deň nemala žiadny vplyv na expozíciu lopinaviru (súbežne s ritonavirom).

Metotrexát
U niektorých pacientov sa hlásili zvýšené hladiny metotrexátu pri podávaní spolu s PPI. Pri podávaní vysokej dávky metotrexátu sa má zvážiť dočasné vynechanie ezomeprazolu.

Takrolimus
Pri súbežnom podávaní s ezomeprazolom sa hlásilo zvýšenie sérových hladín takrolimu. Koncentrácie takrolimu ako aj funkcia obličiek (klírens kreatinínu) sa majú starostlivo sledovať a v prípade potreby sa má upraviť dávka takrolimu.

LiečivásabsorpciouzávislouodpH
Potlačenie tvorby žalúdočnej kyseliny počas liečby ezomeprazolom a inými PPI môže znížiť alebo zvýšiť vstrebávanie liečiv, ktorých absorpcia je závislá od pH žalúdka. Absorpcia liekov užívaných perorálne ako sú ketokonazol, itrakonazol a erlotinib sa môže počas liečby ezomeprazolom znížiť
a absorpcia digoxínu sa môže počas liečby ezomeprazolom zvýšiť.

Súbežná liečba omeprazolom (20 mg denne) a digoxínom u zdravých jedincov zvyšuje biologickú dostupnosť digoxínu o 10 % (až do 30 % u dvoch z desiatich jedincov). Zriedkavo sa hlásila digoxínová toxicita. U starších pacientov je však potrebná opatrnosť pri podávaní ezomeprazolu
vo vysokých dávkach. V tomto prípade má byť terapeutické monitorovanie hladín digoxínu starostlivejšie.

LiečivámetabolizovanéCYP2C19
Ezomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavný enzým metabolizujúci ezomeprazol. Preto, ak sa ezomeprazol podáva spolu s liečivami metabolizovanými CYP2C19, ako je warfarín, fenytoín, citalopram, imipramín, klomipramín, diazepam a pod., môžu sa zvyšovať koncentrácie týchto liečiv v plazme a môže byť potrebné zníženie dávky. V prípade klopidogrelu, prekurzoru, ktorý je premenený prostredníctvom CYP2C19 na jeho aktívny metabolit, môžu byť plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu znížené.

Warfarín
Pri súbežnom podávaní 40 mg ezomeprazolu v klinickej štúdii u pacientov liečených warfarínom, boli koagulačné časy v prijateľnom rozsahu. Po uvedení lieku na trh, počas súbežnej liečby však bolo hlásených niekoľko ojedinelých prípadov klinicky významného zvýšenia INR. Pri začatí a ukončení súbežnej liečby ezomeprazolom počas liečby warfarínom alebo inými kumarínovými derivátmi sa odporúča sledovanie.

Klopidogrel
Výsledky zo štúdií u zdravých jedincov preukázali farmakokinetickú (FK)/farmakodynamickú (FD)
interakciu medzi klopidogrelom (nasycovacia dávka 300 mg/udržiavacia dávka 75 mg denne)
a ezomeprazolom (40 mg perorálne denne), ktorá viedla k zníženiu expozície aktívneho metabolitu klopidogrelu o priemerne 40 % a k zníženiu maximálnej inhibície (indukovanej ADP) agregácie
krvných doštičiek o priemerne 14 %.

V štúdii u zdravých jedincov sa pri podávaní fixnej kombinácie 20 mg ezomeprazolu + 81 mg kyseliny acetylsalicylovej s klopidogrelom znížila expozícia aktívneho metabolitu klopidogrelu skoro o 40 % oproti klopidogrelu samotnému. Maximálne hladiny inhibície (indukovanej ADP) agregácie krvných doštičiek u týchto jedincov boli však rovnaké v oboch skupinách.

V pozorovacích a klinických štúdiách sa zaznamenali nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto FK/FD interakcie z hľadiska závažných kardiovaskulárnych udalostí. Ako preventívne opatrenie sa má zabrániť súbežnému použitiu ezomeprazolu a klopidogrelu.

Fenytoín
Súbežné podávanie 40 mg ezomeprazolu pacientom s epilepsiou spôsobilo zvýšenie minimálnych plazmatických hladín fenytoínu o 13 %. Pri začatí alebo ukončení liečby ezomeprazolom sa odporúča sledovať plazmatické koncentrácie fenytoínu.

Vorikonazol
Omeprazol (40 mg jedenkrát denne) zvyšuje Cmax vorikonazolu (substrát CYP2C19) o 15 % a AUCτ
o 41 %.

Cilostazol
Omeprazol podobne ako ezomeprazol účinkuje ako inhibítor CYP2C19. Omeprazol podávaný
v dávkach 40 mg zdravým jedincom v skríženej štúdii zvýšil Cmax cilostazolu o 18 % a AUC o 26 % a
Cmax jedného z jeho aktívnych metabolitov o 29 % a AUC o 69 %.

Cisaprid
Súbežné podávanie 40 mg ezomeprazolu a cisapridu zdravým dobrovoľníkom spôsobilo zväčšenie plochy pod krivkou časovej závislosti plazmatickej koncentrácie (AUC) o 32 % a predĺžilo polčas vylučovania (t1/2) o 31 %, neviedlo však k významnému zvýšeniu maximálnych hladín cisapridu
v plazme. Mierne predĺžený QTc interval pozorovaný po podávaní samotného cisapridu nebol
predĺžený viac, ako keď sa podal cisaprid v kombinácii s ezomeprazolom.

Diazepam
Súbežné podávanie 30 mg ezomeprazolu spôsobilo 45 % zníženie klírensu diazepamu, substrátu
CYP2C19.

Sledovanéliekybezklinickyvýznamnýchinterakcií
Amoxicilín a chinidín
Preukázalo sa, že ezomeprazol nemá žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku amoxicilínu a chinidínu.

Naproxen alebo rofekoxib
Počas krátkodobých štúdií hodnotiacich súbežné podávanie ezomeprazolu s naproxenom alebo rofekoxibom sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Účinkyinýchliečivnafarmakokinetikuezomeprazolu
LiečiváinhibujúceCYP2C19a/aleboCYP3A4
Ezomeprazol je metabolizovaný CYP2C19 a CYP3A4. Súbežné podanie ezomeprazolu
a klaritromycínu (500 mg dvakrát denne (BID)), inhibítora CYP3A4, spôsobilo zdvojnásobenie expozície (AUC) ezomeprazolu. Súbežné podávanie ezomeprazolu a kombinovaných inhibítorov
CYP2C19 a CYP3A4, môže spôsobiť viac ako dvojnásobnú expozíciu ezomeprazolu. Vorikonazol, inhibítor CYP2C19 a CYP3A4, zvýšil AUCt  omeprazolu o 280 %. Ani za týchto okolností nie je
potrebné pravidelne upravovať dávku ezomeprazolu. Úpravu dávky je potrebné zvážiť u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene a pri dlhodobej liečbe.

LiečiváindukujúceCYP2C19a/aleboCYP3A4
Liečivá o ktorých je známe, že indukujú CYP2C19 alebo CYP3A4 alebo obidva (ako sú rifampicín
a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) môžu zvýšením metabolizmu ezomeprazolu vyvolať zníženie jeho hladín v sére.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 – 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje
na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu ezomeprazolu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lieku Nexium Control počas gravidity.

Dojčenie
Nie je známe, či sa ezomeprazol/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch ezomeprazolu u novorodencov/dojčiat. Ezomeprazol sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita
Štúdie na zvieratách s perorálne podávanou racemickou zmesou omeprazolu nepreukázali účinky na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ezomeprazol má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Nežiaduce reakcie ako sú závrat a poruchy videnia sú menej časté (pozri časť 4.8). V prípade ich výskytu nemajú pacienti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu'
Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie z klinických štúdií (a tiež po uvedení lieku na trh) patria bolesť hlavy, bolesť brucha, hnačka a nauzea. Okrem toho je bezpečnostný profil podobný pre rôzne liekové formy, liečbu, indikácie, vekové skupiny a populácie pacientov. Nezistili sa žiadne nežiaduce reakcie súvisiace s dávkou.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Počas klinických štúdií s ezomeprazolom a po uvedení lieku na trh sa pozorovali, alebo bolo vyslovené podozrenie na nasledovné nežiaduce reakcie. Frekvencia reakcií je klasifikovaná podľa konvencií
MedDRA: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému			leukopénia, thrombocytopé- nia	agranulocytóza, pancytopénia
Poruchy imunitného systému			reakcie z precitlivenosti napr. horúčka, angioedém a anafylaktická reakcia/šok
Poruchy metabolizmu a výživy		periférny edém	hyponatriémia		hypomagne- ziémia; závažná hypomagne- ziémia môže korelovať s hypokal- ciémiou; hypomagne- ziémia môže tiež viesť k hypokaliémii

	Časté	Mene j časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Psychické poruchy		nespavosť	agitácia, zmätenosť, depresia	agresia, halucinácie
	Časté	Mene j časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	závrat, parestézia, somnolencia	porucha chute
Poruchy oka			rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu		vertigo
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			bronchospaz- mus
Poruchy gastrointestinálne ho traktu	bolesť brucha, zápcha, hnačka, flatulencia, nauzea/ vracanie, glandulárne polypy fundu (benígne)	sucho v ústach	stomatitída, gastrointestinál- na kandidóza		mikroskopic- ká kolitída
Poruchy pečene a žlčových ciest		zvýšené hladiny pečeňových enzýmov	hepatitída so žltačkou alebo bez nej	zlyhanie pečene, hepatálna encefalopatia u pacientov s už existujúcim ochorením pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva		dermatitída, pruritus, vyrážka, urtikária	alopécia, fotosenzitivita	multiformný erytém, Stevensov- Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (TEN)	subakútny kožný lupus erythematosus (pozri časť 4.4)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			artralgia, myalgia	svalová slabosť
Poruchy obličiek a močových ciest				intersticiálna nefritída

	Časté	Mene j časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov				gynekomastia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			malátnosť, zvýšené potenie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Zatiaľ sú k dispozícii veľmi obmedzené skúsenosti s úmyselným predávkovaním. Symptómy popísané v súvislosti s dávkou 280 mg boli gastrointestinálne symptómy a slabosť. Jednorazové dávky 80 mg ezomeprazolu nespôsobili žiadne problémy. Nie je známe špecifické antidotum. Ezomeprazol sa
v značnej miere viaže na plazmatické bielkoviny a preto sa nedá jednoducho odstrániť dialýzou. Liečba má byť symptomatická s použitím všeobecných podporných opatrení.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá pri poruchách acidity, inhibítory protónovej pumpy, ATC kód: A02BC05.

Ezomeprazol je S-izomér omeprazolu a znižuje sekréciu žalúdočnej kyseliny prostredníctvom špecificky cieleného mechanizmu účinku. Je to špecifický inhibítor kyselinovej pumpy v parietálnych bunkách. R- a S-izomér omeprazolu majú podobnú farmakodynamickú aktivitu.

Mechanizmusúčinku
Ezomeprazol je slabo zásaditá látka, ktorá sa koncentruje a konvertuje na aktívnu formu v silne kyslom
+  +
prostredí sekrečných kanálikov parietálnych buniek, kde inhibuje enzým H K -ATPázu ( kyselinovú
pumpu) a inhibuje bazálnu aj stimulovanú sekréciu kyseliny.

Farmakodynamickéúčinky
Po perorálnom podaní 20 mg a 40 mg ezomeprazolu nastupuje účinok do jednej hodiny.
Po opakovanom podávaní 20 mg ezomeprazolu jedenkrát denne počas piatich dní sa znižuje maximálny priemerný výdaj kyseliny po stimulácii pentagastrínom o 90 % pri meraní 6 – 7 hodín po podaní na piaty deň.

Po piatich dňoch perorálneho podávania ezomeprazolu v dávke 20 mg a 40 mg sa udržuje intragastrické pH nad hodnotou 4 v priemere 13 hodín (20 mg) a 17 hodín (40 mg) počas 24 hodín
u symptomatických pacientov s gastroezofageálnym refluxom (GERD). Podiel pacientov, u ktorých sa
po podaní dávky 20 mg ezomeprazolu udržiava intragastrické pH nad hodnotu 4 aspoň 8 hodín bol
76 %, 12 hodín 54 % a 16 hodín 24 %. Pri dávke 40 mg ezomeprazolu boli podiely pacientov nasledovné 8 hodín 97 %, 12 hodín 92 % a 16 hodín 56 %.

Pri použití AUC ako náhradného parametra plazmatickej koncentrácie sa preukázal vzťah medzi inhibíciou sekrécie kyseliny a expozíciou.

Počas liečby antisekrečnými liekmi sa zvyšuje sérová hladina gastrínu ako odpoveď na zníženú sekréciu kyseliny. Zvýši sa tiež hladina CgA v dôsledku zníženej kyslosti žalúdka. Zvýšená hladina CgA môže interferovať s vyšetreniami na neuroendokrinné nádory.

Z dostupných uverejnených dôkazov vyplýva, že inhibítory protónovej pumpy sa majú vysadiť 5 dní až
2 týždne pred meraniami hladiny CgA. To má umožniť, aby sa hladiny CgA, ktoré môžu byť po liečbe
PPI umelo zvýšené, vrátili do referenčného rozsahu.

Počas dlhodobej liečby ezomeprazolom sa u niektorých pacientov pozoroval zvýšený počet ECL
buniek, pravdepodobne súvisiaci so zvýšením hladín gastrínu v sére.

Zníženie acidity žalúdka spôsobenej čímkoľvek, vrátane PPI, zvyšuje počet baktérií v žalúdku, ktoré sú za normálnych okolností prítomné v gastrointestinálnom trakte. Liečba s PPI môže viesť
k miernemu zvýšeniu rizika gastrointestinálnych infekcií vyvolanými napr. Salmonella
a Campylobacter a u hospitalizovaných pacientov pravdepodobne aj Clostridium difficile.

Klinickáúčinnosť
Preukázalo sa, že ezomeprazol podávaný v dávke 20 mg je účinný pri liečbe častého pálenia záhy
u jedincov, ktorým sa podáva jedna dávka za 24 hodín počas 2 týždňov. V dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito-zaslepených, placebom kontrolovaných hlavných štúdiách bolo
234 jedincov s častým pálením záhy v anamnéze liečených 20 mg ezomeprazolu počas 4 týždňov. Symptómy spájané s refluxom žalúdočnej kyseliny (ako sú pálenie záhy a regurgitácia kyseliny) sa hodnotili spätne počas 24 hodín. V oboch štúdiách bolo podávanie 20 mg ezomeprazolu v porovnaní
s placebom významne lepšie pre primárny koncový ukazovateľ, úplné odznenie pálenia záhy, definovaný ako stav bez výskytu pálenia záhy počas uplynulých 7 dní pred poslednou návštevou
(33,9 % – 41,6 % v porovnaní s placebom 11,9 – 13,7 %, (p < 0,001). Sekundárny koncový ukazovateľ úplného odznenia pálenia záhy, definovaný v karte pacienta ako žiadny výskyt pálenia záhy 7 po sebe
nasledujúcich dní, bol štatisticky významný v 1. týždni (10,0 % – 15,2 % v porovnaní s placebom
0,9 % – 2,4 %, p = 0,014, p < 0,001), ako aj v 2. týždni (25,2 % – 35,7 % v porovnaní s placebom
3,4 % – 9,0 %, p < 0,001).

Ostatné sekundárne koncové ukazovatele podporili primárny koncový ukazovateľ vrátane zmiernenia pálenia záhy počas 1. a 2. týždňa, percenta dní bez pálenia záhy počas celých 24 hodín v 1. a 2. týždni, priemernej závažnosti pálenia záhy v 1. a 2. týždni a času do prvého a trvalého vymiznutia pálenia záhy počas 24 hodín a počas noci v porovnaní s placebom. Približne u 78 % jedincov liečených 20 mg ezomeprazolu sa hlásilo prvé vymiznutie pálenia záhy počas prvého týždňa liečby v porovnaní s
52 – 58 % pri placebe. Čas do trvalého vymiznutia pálenia záhy definovaný ako 7 po sebe nasledujúcich dní odo dňa, keď sa pálenie záhy nezaznamenalo po prvýkrát, bol podstatne kratší
v skupine, ktorej bol podávaný ezomeprazol v dávke 20 mg (39,7 % – 48,7 % do 14. dňa v porovnaní
s placebom 11,0 % – 20,2 %). Medián času do prvého vymiznutia pálenia záhy počas noci bol 1 deň, štatisticky významný v porovnaní s placebom v jednej štúdii (p = 0,048) a blížiaci sa k štatistickej
významnosti v ostatných štúdiách (p = 0,069). Okolo 80 % nocí bolo bez pálenia záhy počas celého
obdobia a 90 % nocí bolo bez pálenia záhy v 2. týždni každej klinickej štúdie v porovnaní so 72,4 –
78,3 % v prípade placeba. Hodnotenie vymiznutia pálenia záhy skúšajúcimi bolo v súlade s hodnotením jedincov a vykazovalo štatisticky významné rozdiely medzi ezomeprazolom (34,7 % – 41,8 %) a
placebom (8,0 % – 11,4 %). Skúšajúci ďalej zistili, že ezomeprazol bol podstatne účinnejší ako placebo pri liečbe regurgitácie kyseliny (58,5 % – 63,6 % v porovnaní s placebom 28,3 % – 37,4 %) počas
2. týždňa skúšania.

Podľa celkového zhodnotenia liečby pacientov (Overall Treatment Evaluation (OTE)) sa hlásilo zlepšenie stavu v 2. týždni u 78,0 % – 80,7 % pacientov liečených 20 mg ezomeprazolu v porovnaní so 72,4 – 78,3 % pacientov liečených placebom. Väčšina z pacientov hodnotila dôležitosť tejto zmeny ako dôležitú až veľmi dôležitú s ohľadom na ich každodenné aktivity (79 % – 86 % v 2. týždni).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Ezomeprazol nie je stabilný v kyslom prostredí a podáva sa perorálne vo forme obalených granúl rozpustných v čreve. In vivo konverzia na R-izomér je zanedbateľná. Absorpcia ezomeprazolu je rýchla, maximálne hladiny v plazme sa dosahujú približne 1 – 2 hodinách po podaní. Absolútna biologická dostupnosť je 64 % po jednorazovej dávke 40 mg a zvyšuje sa na 89 % po opakovanom podávaní jedenkrát denne. Zodpovedajúce hodnoty pre ezomeprazol 20 mg sú 50 % a 68 %,
v uvedenom poradí. Príjem potravy predlžuje a znižuje absorpciu ezomeprazolu, čo však nemá významný vplyv na účinok ezomeprazolu na vnútrožalúdočnú aciditu.

Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave u zdravých jedincov je približne 0,22 l/kg telesnej hmotnosti. Ezomeprazol sa z 97 % viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia
Ezomeprazol sa kompletne metabolizuje systémom cytochrómu P450 (CYP). Prevažná časť metabolizmu ezomeprazolu je závislá na polymorfnom CYP2C19, ktorý je zodpovedný za tvorbu
hydroxy- a demetyl- metabolitov ezomeprazolu. Zvyšná časť závisí od ďalšej špecifickej izoformy, CYP3A4, zodpovednej za tvorbu ezomeprazol sulfónu, hlavného metabolitu v plazme.

Eliminácia
Parametre, uvedené nižšie odrážajú hlavne farmakokinetiku u osôb s funkčným enzýmom CYP2C19, silných metabolizérov.

Celkový plazmatický klírens je okolo 17 l/hod po jednej dávke a okolo 9 l/hod po opakovanom podávaní. Polčas eliminácie z plazmy po opakovanom podávaní jedenkrát denne je okolo 1,3 hodín. Ezomeprazol sa medzi jednotlivými dávkami úplne vylúči z plazmy bez tendencie ku kumulácii
pri podávaní jedenkrát denne. Hlavné metabolity ezomeprazolu nemajú žiaden účinok na sekréciu žalúdočnej kyseliny. Takmer 80 % perorálne podanej dávky ezomeprazolu sa vylúči vo forme
metabolitov močom, zvyšok stolicou. V moči sa zistí menej ako 1 % východiskovej zlúčeniny.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika ezomeprazolu sa sledovala pri dávkach do 40 mg BID. Plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatických koncentrácií sa po opakovanom podávaní ezomeprazolu zväčšuje. Toto
zväčšenie závisí od dávky a po opakovanom podaní vedie k zväčšeniu AUC, ktoré je, čo sa týka proporcionálnosti k dávke, ešte väčšie. Táto závislosť od času a dávky je dôsledkom zníženia
metabolizmu prvého prechodu a systémového klírensu, pravdepodobne spôsobených inhibíciou enzýmu CYP2C19 ezomeprazolom a /alebo jeho sulfónovým metabolitom.

Osobitnéskupinypacientov
Slabímetabolizéri
Približne 2,9 ± 1,5 % populácie chýba funkčný enzým CYP2C19 a nazývajú sa slabí metabolizéri. U týchto osôb je metabolizmus ezomeprazolu pravdepodobne katalyzovaný hlavne CYP3A4.
Po opakovanom podaní 40 mg ezomeprazolu jedenkrát denne bola u slabých metabolizeróv priemerná
plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatických koncentrácií približne o 100 % väčšia ako
u jedincov s funkčným enzýmom CYP2C19 (silní metabolizéri). Priemerné maximálne koncentrácie v plazme boli asi o 60 % vyššie.
Tieto zistenia nemajú žiadny význam pre dávkovanie ezomeprazolu.

Pohlavie
Po jednorazovej dávke 40 mg ezomeprazolu je priemerná plocha pod krivkou časovej závislosti plazmatických koncentrácií približne o 30 % vyššia u žien ako u mužov. Po opakovanom podávaní
jedenkrát denne sa rozdiely medzi pohlaviami nepreukázali. Tieto zistenia nemajú žiadny význam
pre dávkovanie ezomeprazolu.

Poruch a funkci e pečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene môže byť metabolizmus ezomeprazolu porušený. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je rýchlosť metabolizmu znížená, čo vedie k zdvojnásobeniu plochy pod krivkou časovej závislosti plazmatických koncentrácií ezomeprazolu. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa preto nemá prekročiť maximálna dávka 20 mg. Ezomeprazol, ani jeho hlavné metabolity, nevykazujú pri dávkovaní jedenkrát denne žiadnu tendenciu ku kumulácii.

Poruchafunkcieobličiek
U pacientov so zníženou funkciou obličiek sa nevykonali žiadne štúdie. Keďže obličky sú zodpovedné za vylučovanie metabolitov ezomeprazolu, nie však za vylučovanie východiskovej látky, u pacientov
s poruchou funkcie obličiek sa neočakávajú zmeny metabolizmu ezomeprazolu.

Staršípacienti(voveku≥65 rokov)
U starších pacientov (vo veku 71 – 80 rokov) sa metabolizmus ezomeprazolu významne nemení.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity
po opakovanom podávaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované
u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli tieto:
Štúdie karcinogenity na potkanoch s racemickou zmesou preukázali hyperpláziu žalúdočných buniek
ECL a karcinoidy. Tieto účinky na žalúdok potkanov sú výsledkom trvalej a výraznej hypergastrinémie vyvolanej zníženou tvorbou žalúdočnej kyseliny a pozorujú sa po dlhodobom podávaní inhibítorov sekrécie žalúdočnej kyseliny u potkanov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsahkapsuly Glycerolmonostearát 40 – 55 hydroxypropylcelulóza hypromelóza 2910 (6 mPa s) stearan horečnatý
kyselina metakrylová s etylakrylátom 1:1 30 % disperzia kopolyméru polysorbát 80
guľôčky cukru (sacharóza a kukuričný škrob)
mastenec trietylcitrát karmín (E120)
indigokarmín (E132)
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)

Obal kapsuly želatína
indigokarmín (E132)
erytrozín (E127)
allura červená AC (E129)

Tlačiarenský atrament Povidón K-17 propylénglykol
šelak

hydroxid sodný
oxid titaničitý (E171)

Prúžok želatína
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s indukčným tesniacim uzáverom a detským bezpečnostným uzáverom obsahujúca 14 gastrorezistentných kapsúl. Fľaša tiež obsahuje tesniaci obal s vysúšacou látkou silikagél.

Nexium Control kapsuly sú dostupné vo veľkostiach balenia po 14 a 28 kapsúl. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Healthcare Ireland
9 Riverwalk
National Digital Park
Citywest Business Campus
Dublin 24
D24 NT20
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/860/003
EU/1/13/860/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. Augusta 2013
Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. júna 2018

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.