NEOFORDEX 40 MG TABLETY tbl 10x1x40 mg (blis.OPA/Al/PVC-Al-perf.)

imunizácia imunoglobulínom proti varicella zoster (VZIG). Vystaveným pacientom sa odporúča, aby
bezodkladne vyhľadali lekársku pomoc.

Neofordex sa nemá používať spolu so živými oslabenými vakcínami (pozri časť 4.5). Vakcinácie inaktivovanými vakcínami sú zvyčajne možné. Imunitná odpoveď aj účinok vakcinácie však môžu byť znížené v dôsledku vysokých dávok glukokortikoidov.

Dexametazón môže potláčať kožné reakcie na testovanie alergie. Môže tiež ovplyvniť test
s nitrotetrazoliovou modrou (NBT) na bakteriálne infekcie a môže zapríčiniť falošne negatívne výsledky.

Psychické poruchy
Pacienti a/alebo opatrovatelia sa majú upozorniť, že pri podávaní systémových steroidov sa môžu vyskytnúť
potenciálne závažné psychiatrické nežiaduce reakcie (pozri časť 4.8). Symptómy sa zvyčajne objavia
do niekoľkých dní alebo týždňov po začatí liečby. Riziko môže byť vyššie pri vysokých dávkach (pozri tiež časť 4.5, kde sú uvedené farmakokinetické interakcie, ktoré môžu zvýšiť riziko nežiaducich reakcií), hoci dávková hladina neumožňuje predvídať nástup, typ, závažnosť alebo trvanie reakcií. Väčšina reakcií odznie po znížení dávky alebo po vysadení lieku, ale možno bude potrebná špecifická liečba. Pacientom/opatrovateľom sa má odporučiť, aby v prípade výskytu znepokojujúcich psychických symptómov vyhľadali lekársku pomoc, najmä ak je podozrenie na depresívnu náladu alebo samovražedné myšlienky. Pacienti/opatrovatelia majú tiež dávať pozor na možné psychiatrické poruchy, ktoré sa môžu vyskytnúť buď počas liečby alebo bezprostredne po liečbe, pri znižovaní dávky/vysadení systémových steroidov, hoci takéto reakcie boli hlásené zriedka.

Mimoriadna starostlivosť sa vyžaduje, keď sa uvažuje o použití systémových kortikosteroidov u pacientov
s existujúcou alebo predchádzajúcou anamnézou závažných afektívnych porúch u týchto pacientov alebo
u príbuzných prvého stupňa. Tieto poruchy by mohli zahŕňať depresiu alebo mániodepresiu a predchádzajúce
steroidné psychózy.

Nespavosť sa môže minimalizovať tak, že sa Neofordex bude podávať ráno.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Liečba aktívnej žalúdočnej alebo dvanástnikovej ulcerácie sa má začať pred nasadením kortikosteroidov.
V prípade pacientov s predchádzajúcou anamnézou žalúdočných alebo duodenálnych ulcerácií, hemorágií, perforácie alebo s rizikovými faktormi týchto ochorení  sa má zvážiť primeraná profylaxia. Pacienti sa majú
klinicky sledovať vrátane endoskopie.

Poruchy oka
Systémová liečba glukokortikoidmi môže vyvolať chorioretinopatiu, ktorá môže viesť k poruche zraku vrátane slepoty.

Následkom predĺženého používania kortikosteroidov môže byť subkapsulárna katarakta, glaukóm s možným poškodením očných nervov a zvýšené riziko vzniku sekundárnych očných infekcií zapríčinených plesňami alebo vírusmi. Mimoriadna opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s glaukómom (alebo s rodinnou anamnézou glaukómu) a tiež pri liečbe pacientov s herpesom simplex v oku vzhľadom na možnú perforáciu rohovky.

Tendinitída
Kortikosteroidy môžu napomáhať rozvoju tendinitídy a vo výnimočných prípadoch vzniku ruptúry
postihnutej šľachy. Toto riziko sa zvyšuje pri súbežnom používaní fluórchinolónov a v prípade pacientov
podstupujúcich dialýzu so sekundárnou hyperparatyreózou alebo po transplantácii obličky.

Starší pacienti
Časté nežiaduce reakcie na systémové kortikosteroidy môžu byť spojené so závažnejšími následkami
v staršom veku, najmä s osteoporózou, hypertenziou, hypokalémiou, cukrovkou, náchylnosťou na infekciu
a stenčením kože. Na zabránenie reakciám ohrozujúcim život sa vyžaduje prísny klinický dohľad.

Sledovanie
Používanie kortikosteroidov si vyžaduje náležité sledovanie u pacientov s ulceratívnou kolitídou (z dôvodu rizika perforácie), nedávnymi črevnými anastomózami, divertikulitídou, nedávnym infarktom myokardu
(riziko ruptúry voľnej steny ľavej srdcovej komory), ochorením diabetes mellitus (alebo rodinnou anamnézou), renálnou nedostatočnosťou, poruchou funkcie pečene, osteoporózou a myasténiou gravis.

Dlhodobáliečba
Počas liečby treba dodržiavať diétu s nízkym obsahom jednoduchých cukrov a vysokým obsahom proteínov
z dôvodu hyperglykemického účinku kortikosteroidov a ich stimulácie katabolizmu proteínov s negatívnou dusíkovou bilanciou.

Časté je zadržiavanie vody a sodíka, čo môže viesť k hypertenzii. Má sa znížiť príjem sodíka a sledovať krvný tlak. Mimoriadna opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s poruchou funkcie obličiek, hypertenziou alebo kongestívnym zlyhávaním srdca.

Počas liečby sa má sledovať hladina draslíka. Doplnok draslíka sa má podávať najmä v prípade rizika srdcovej arytmie alebo pri súbežnom podávaní hypokalemických liekov.

Liečba glukokortikoidmi môže znížiť účinok antidiabetickej a antihypertenznej liečby. Možno bude potrebné zvýšiť dávku inzulínu, perorálnych antidiabetických liekov a antihypertenzných liekov.

V závislosti od dĺžky liečby môže byť narušený metabolizmus vápnika. Majú sa sledovať hladiny vápnika a vitamínu D. U pacientov, ktorým už nie sú predpisované bisfosfonáty na ochorenie kostí súvisiace s mnohopočetným myelómom, sa má  zvážiť používanie bisfosfonátov, najmä ak sú prítomné rizikové faktory pre osteoporózu.

Intolerancia laktózy
Neofordex obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej intolerancie nesmú užívať tento liek.

Použitie v kombinácii s inou liečbouv prípade mnohopočetného myelómu

Keď sa Neofordex podáva v kombinácii s inými liekmi, pred začatím liečby Neofordexom si treba
prečítať súhrn charakteristických vlastností lieku pre tieto ďalšie lieky.

Keď sa Neofordex používa v kombinácii so známymi teratogénmi (napr. s talidomidom, lenalidomidom, pomalidomidom a plerixaforom), je potrebné venovať mimoriadnu pozornosť testovaniu gravidity a požiadavkám na prevenciu gravidity (pozri časť 4.6).

Venózne a arteriálne tromboembolické udalosti
U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinácia dexametazónu s talidomidom a jeho analógmi spojená so zvýšeným rizikom venózneho tromboembolizmu (hlavne s trombózou hlbokých žíl a pľúcnou embóliou) a arteriálneho tromboembolizmu (prevažne s infarktom myokardu a cerebrovaskulárnou udalosťou) (pozri časti 4.5 a 4.8).

Pacienti so známymi rizikovými faktormi pre tromboembolizmus (vrátane predchádzajúcej trombózy) majú byť preto prísne sledovaní. Majú sa podniknúť kroky s úsilím minimalizovať všetky zmeniteľné rizikové faktory (napr. fajčenie, hypertenziu a hyperlipidémiu). Aj súbežné podávanie erytropoetických liekov môže u týchto pacientov zvýšiť riziko trombózy. Erytropoetické lieky alebo ďalšie lieky, ktoré môžu zvýšiť riziko trombózy, ako je napríklad hormonálna substitučná terapia, sa preto musia používať obozretne u pacientov
s mnohopočetným myelómom užívajúcich dexametazón spolu s talidomidom a jeho analógmi. Koncentrácia
hemoglobínu vyššia ako 12 g/dl by mohla viesť k vysadeniu erytropoetických liekov.

Pacientom a lekárom sa odporúča, aby si všímali prejavy a príznaky tromboembolizmu. Pacienti majú byť poučení, aby v prípade výskytu takých symptómov, ako je dýchavičnosť, bolesť v hrudníku alebo opuch rúk

či nôh, vyhľadali lekársku pomoc. Má sa odporučiť profylaktická antitrombotická liečba, najmä u pacientov
s ďalšími trombotickými rizikovými faktormi. Rozhodnutie prijať antitrombotické profylaktické opatrenia sa
má uskutočniť na základe dôkladného posúdenia základných rizikových faktorov každého pacienta.

Ak sa u pacienta vyskytne akákoľvek tromboembolická udalosť, liečba sa musí prerušiť a musí sa začať štandardná antikoagulačná liečba. Keď bol pacient stabilizovaný antikoagulačnou liečbou a boli zvládnuté všetky komplikácie tromboembolickej udalosti, môže sa znova začať liečba dexametazónom a talidomidom alebo jeho analógmi v pôvodnej dávke, v závislosti od posúdenia prínosu a rizika. Pacient má pokračovať
v antikoagulačnej liečbe počas liečebnej terapie dexametazónom a talidomidom alebo jeho analógmi.

Neutropénia a trombocytopénia
Kombinácia dexametazónu s lenalidomidom u pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (5,1 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní
s 0,6 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8). Zriedkavo sa pozorovali epizódy
febrilnej neutropénie 4. stupňa (0,6 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní
s 0,0 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8). Najčastejšie hlásená
hematologická nežiaduca reakcia 3. alebo 4. stupňa u pacientov s recidivujúcim/refraktérnym mnohopočetným myelómom liečených kombináciou dexametazónu s pomalidomidom bola neutropénia. Pacienti musia byť sledovaní na hematologické nežiaduce reakcie, najmä na neutropéniu. Pacientom sa má odporučiť, aby ihneď nahlásili febrilné epizódy. Možno bude potrebné znížiť dávku lenalidomidu alebo pomalidomidu. V prípade neutropénie má lekár pri liečbe pacientov zvážiť použitie rastových faktorov.

Kombinácia dexametazónu s lenalidomidom u pacientov s mnohopočetným myelómom súvisí s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (9,9 %, resp. 1,4 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 2,3 %, resp. 0,0 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom) (pozri časť 4.8). Pacienti s recidivujúcim/refraktérnym mnohopočetným myelómom liečení kombináciou dexametazónu s pomalidomidom veľmi často hlásili tiež trombocytopéniu. Pacientom a lekárom sa odporúča, aby si všímali prejavy a príznaky krvácania vrátane petechie a epistaxy, najmä v prípade súbežnej liečby, ktorá môže vyvolať krvácanie. Možno bude potrebné znížiť dávku lenalidomidu alebo pomalidomidu.

Na začiatku liečby dexametazónom/lenalidomidom sa každý týždeň počas prvých 8 týždňov liečby, a potom raz za mesiac, má uskutočniť vyšetrenie úplného krvného obrazu vrátane počtu bielych krviniek
s diferenciálnym počtom, počtu krvných doštičiek, hladiny hemoglobínu a hematokrit na sledovanie
cytopénií.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pred použitím Neofordexu v kombinácii s akýmkoľvek iným liekom si treba prečítať súhrn charakteristických vlastností lieku pre tento liek.

Farmakodynamické interakcie

Z dôvodu výhrad týkajúcich sa bezpečnosti sa treba vyhýbať týmto kombináciám:
• podávaniu s kyselinou acetylsalicylovou v dávkach ≥ 1 g na dávku alebo 3 g denne z dôvodu zvýšeného rizika krvácania. Pri dávkach ≥ 500 mg na dávku alebo < 3 g denne sa vyžadujú určité opatrenia z dôvodu zvýšeného rizika hemorágie, ulcerácií a gastrointestinálnej perforácie. Antitrombotická profylaxia kyselinou acetylsalicylovou v nízkej dávke je však možná,
• podávaniu so živými oslabenými vakcínami z dôvodu rizika ochorenia súvisiaceho s vakcínou s rizikom smrti.

Nasledujúce kombinácie vyžadujú určité opatrenia z dôvodu výhrad týkajúcich sa bezpečnosti:
• podávanie s hypokalemickými liekmi: hypokalemické diuretiká, samostatne alebo v kombinácii, laxatíva, tetrakosaktid, intravenózny amfotericín B z dôvodu zvýšeného rizika hypokalémie. Majú sa sledovať hladiny draslíka a v prípade potreby sa má vykonať korekcia. Súbežné použitie
amfotericínu B nesie tiež riziko zväčšenia srdca a zlyhávania srdca,

• podávanie s digitalisom, keďže hypokalémia zvyšuje toxické účinky digitalisu. Hypokalémia sa má
korigovať a pacienti sa majú sledovať klinicky na elektrolyty a elektrokardiograficky,
• podávanie s liekmi, ktoré sú spojené s rizikom Torsades de Pointes z dôvodu zvýšeného rizika ventrikulárnej arytmie. Hypokalémia sa má korigovať a pacienti sa majú sledovať klinicky
na elektrolyty a elektrokardiograficky,
• podávanie s erytropoetickými liekmi alebo ďalšími liekmi, ktoré môžu zvýšiť riziko trombózy, ako je napríklad hormonálna substitučná terapia u pacientov užívajúcich talidomid alebo jeho analógy spolu s Neofordexom (pozri časti 4.4 a 4.8),
• podávanie s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID) z dôvodu zvýšeného rizika gastrointestinálnej ulcerácie,
• podávanie s hypoglykemickými liekmi, keďže dexametazón môže zvýšiť glykemické hladiny
a znížiť toleranciu glukózy s možnosťou ketoacidózy. Pacienti majú byť informovaní o tomto riziku a má sa odporučiť sledovanie krvi a moču samotnými pacientmi, najmä na začiatku liečby. Dávkovanie antidiabetických liekov sa možno bude musieť upraviť počas liečby a po liečbe dexametazónom,
• podávanie s antihypertenznými liekmi z dôvodu zníženia ich účinku (zadržiavanie vody a sodíka).
Dávka antihypertenzného lieku sa možno bude musieť upraviť počas liečby dexametazónom,
• podávanie s fluórchinolónmi z dôvodu možnosti zvýšeného rizika tendinitídy a vo výnimočných
prípadoch ruptúry postihnutej šľachy, najmä po dlhodobej liečbe,
• podávanie s metotrexátom z dôvodu zvýšeného rizika hematologickej toxicity.

Farmakokinetické interakcie


Účinkyinýchliekovnadexametazón

Dexametazón sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a je transportovaný P-
glykoproteínom (P-gp, známy tiež ako MDR1). Súbežné podávanie dexametazónu spolu s induktormi alebo inhibítormi CYP3A4 alebo P-gp môže viesť k zníženým alebo zvýšeným plazmatických koncentráciám dexametazónu.

Nasledujúce kombinácie si vyžadujú určité opatrenia z dôvodu zmien vo farmakokinetike dexametazónu:
− Lieky, ktoré môžu znížiť plazmatickú koncentráciu dexametazónu:
• aminoglutetimid z dôvodu zníženia účinnosti dexametazónu zvýšením jeho metabolizmu v pečeni,
• antikonvulzívne lieky, ktoré sú induktormi pečeňových enzýmov: karbamazepínu, fosfenytoínu, fenobarbitalu, fenytoínu a primidónu z dôvodu zníženia plazmatickej hladiny dexametazónu, a tým aj jeho účinnosti,
• rifampicín z dôvodu zníženia plazmatických koncentrácií dexametazónu a účinnosti v dôsledku zvýšenia jeho metabolizmu v pečeni,
• lokálne gastrointestinálne lieky, antacidá a aktívne uhlie a tiež kolestyramín z dôvodu zníženia absorpcie dexametazónu v čreve. Medzi podaním týchto liekov a Neofordexu majú uplynúť aspoň dve hodiny,
• efedrín z dôvodu zníženia plazmatických hladín dexametazónu zvýšením metabolického klírensu.
− Lieky, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu dexametazónu:
• aprepitant a fosaprepitant z dôvodu zvýšenia plazmatických koncentrácií dexametazónu znížením
jeho metabolizmu v pečeni,
• klaritromycín, erytromycín, telitromycín, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, nelfinavir a ritonavir: plazmatická koncentrácia dexametazónu môže byť zvýšená z dôvodu zníženia jeho metabolizmu v pečeni inhibítormi týchto enzýmov.

Účinkydexametazónunainé lieky
Dexametazón je stredne silný induktor CYP3A4 a P-gp. Súbežné podávanie dexametazónu s látkami, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 alebo transportujú pomocou P-gp, by mohlo viesť k zvýšenému
klírensu a zníženým plazmatickým koncentráciám týchto látok:

• perorálna antikoncepcia, keďže sa nedá vylúčiť, že účinnosť perorálnej antikoncepcie môže byť počas liečby znížená. Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s perorálnou antikoncepciou. Musia

sa prijať účinné opatrenia na zabránenie gravidity (pozri časť 4.6). Účinnosť hormonálnej substitučnej terapie môže byť tiež znížená,
• perorálne antikoagulanty z dôvodu možného vplyvu kortikosteroidov na metabolizmus perorálneho antikoagulantu a na koagulačné faktory, ako aj riziko krvácania (v sliznici tráviaceho traktu
pre krehkosť ciev) pri dexametazónovej liečbe pri použití vysokých dávok alebo liečby trvajúcej
viac ako 10 dní. Ak sa vyžaduje táto kombinácia, má sa posilniť sledovanie a kontrola koagulačných
parametrov po jednom týždni, a potom každý druhý týždeň liečby, ako aj po skončení liečby,
• docetaxel a cyklofosfamid z dôvodu zníženia ich plazmatických hladín indukciou CYP3A a P-gp,
• lapatinib z dôvodu zvýšenej hepatotoxicite lapatinibu, pravdepodobne v dôsledku indukcie metabolizmu CYP3A4,
• cyklosporín z dôvodu zníženej biologickej dostupnosti a plazmatických hladín cyklosporínu.
Cyklosporín môže tiež zvýšiť vnútrobunkový príjem dexametazónu. Pri súbežnom používaní dexametazónu s cyklosporínom boli okrem toho hlásené kŕče. Súbežnému používaniu dexametazónu
a cyklosporínu sa treba vyhnúť,
• midazolam z dôvodu zníženia plazmatických hladín midazolamu indukciou CYP3A4. Účinnosť midazolamu môže byť znížená,
• ivermektín z dôvodu zníženia plazmatických hladín ivermektínu. Odstránenie parazitov musí byť
úspešne dokončené pred použitím dexametazónu (pozri časť 4.4),
• rifabutín z dôvodu znížených plazmatických hladín rifabutínu indukciou CYP3A4 v črevách
a pečeni,
• indinavir z dôvodu výrazného zníženia plazmatických hladín indinaviru indukciou CYP3A4
v črevách,
• erytromycín z dôvodu zvýšeného metabolizmu erytromycínu po liečbe dexametazónom u osôb, ktoré nemajú alelu CYP3A5*1,
• izoniazid, keďže glukokortikoidy môžu znížiť plazmatickú koncentráciu izoniazidu, pravdepodobne stimuláciou metabolizmu izoniazidu v pečeni a znížením metabolizmu glukokortikoidov,
• prazikvantel z dôvodu zníženia plazmatických koncentrácií prazikvantelu v dôsledku zvýšenia jeho metabolizmu v pečeni prostredníctvom dexametazónu s rizikom neúspešnosti liečby. Medzi liečbou týmito dvomi liekmi má uplynúť najmenej jeden týždeň.

Opakované každodenné podávanie dexametazónu vedie tiež k zníženým plazmatickým hladinám dexametazónu v dôsledku indukcie CYP3A4 a P-gp. Pri liečbe mnohopočetného myelómu nie je potrebná úprava dávky.

Nepozorovala sa žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia dexametazónu s talidomidom, lenalidomidom, pomalidomidom, bortezomibom, vinkristínom alebo doxorubicínom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Ženy majú počas liečby Neofordexom zabrániť gravidite. Dexametazón môže zapríčiniť vrodené malformácie
(pozri časť 5.3). Dexametazón sa môže používať spolu so známymi teratogénmi (napr. s talidomidom,
lenalidomidom, pomalidomidom a plerixaforom) alebo s cytotoxickými látkami, ktoré sú kontraindikované počas gravidity. Pacientky užívajúce Neofordex v kombinácii s liekmi obsahujúcimi talidomid, lenalidomid alebo pomalidomid musia dodržiavať programy na prevenciu gravidity pre tieto lieky. Pred začatím akejkoľvek kombinovanej liečby sa majú prečítať ďalšie informácie vo všetkých príslušných súhrnoch charakteristických vlastností lieku.

Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku a ich partneri majú prijať primerané antikoncepčné opatrenia. Pri kombinovanej liečbe
obsahujúcej talidomid alebo jeho analógy sa musia dodržiavať požiadavky programu na prevenciu gravidity. Účinnosť perorálnej antikoncepcie môže byť počas dexametazónovej liečby znížená (pozri časť 4.5).

G r avidita
Skúsenosti získané u ľudí naznačujú, že dexametazón spôsobuje vrodené malformácie, keď je podávaný počas gravidity, najmä spomalenie vnútromaternicového rastu a v zriedkavých prípadoch nedostatočnosť nadobličiek u novorodencov.
V štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita (pozri časť 5.3).

Neofordex sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu dexametazónom.

Laktácia
Glukokortikoidy sa vylučujú do materského mlieka a boli preukázané účinky na dojčených novorodencov/dojčatá liečených žien.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu Neofordexom sa má urobiť po zvážení
prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
Štúdie na zvieratách preukázali zníženú fertilitu u samíc (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne údaje
o fertilite samcov.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neofordex má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Dexametazón môže zapríčiniť zmätenosť, halucinácie, závraty, ospalosť, únavu, synkopu a neostré videnie (pozri časť 4.8). Ak majú pacienti takéto príznaky, majú byť poučení, aby počas liečby dexametazónom neviedli vozidlo, neobsluhovali stroje a nevykonávali nebezpečné úlohy.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
Nežiaduce reakcie na Neofordex zodpovedajú predvídateľnému bezpečnostnému profilu glukokortikoidov. Veľmi často sa vyskytuje hyperglykémia, insomnia, bolesť a slabosť svalov, asténia, únava, edém a zvýšenie hmotnosti. K menej častým, ale závažným nežiaducim reakciám patria: pneumónia a ďalšie infekcie
a psychické poruchy (pozri časť 4.4). Najzávažnejšie nežiaduce reakcie v kombinácii s talidomidom alebo jeho analógmi boli venózne tromboembolické udalosti, prevažne trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia a myelosupresia, najmä neutropénia a trombocytopénia (pozri časť 4.4).

Výskyt predvídateľných nežiaducich reakcií vrátane adrenálnej atrofie koreluje s dávkou, časom podávania
a dĺžkou liečby (pozri časť 4.4).

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Ďalej sú uvedené nežiaduce reakcie pozorované u pacientov liečených dexametazónom podľa triedy
orgánových systémov a frekvencie. Údaje sú odvodené zo skúseností a klinických štúdií z minulosti u pacientov s mnohopočetným myelómom, v ktorých sa použil dexametazón v monoterapii alebo
v kombinácii s placebom. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000
vrátane ojedinelých prípadov), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov Nežiaduce reakcie
Infekcie a nákazy Časté: pneumónia, herpes zoster, infekcia horných dýchacích ciest, infekcia dolných dýchacích ciest, orálna kandidóza, orálna
plesňová infekcia, infekcia močových ciest, herpes simplex,
kandidózna infekcia
Neznáme: infekcia, sepsa

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté: neutropénia, anémia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia, leukocytóza
Menej časté: febrilná neutropénia, pancytopénia, koagulopatia

Poruchy endokrinného systému Časté: Cushingov syndróm
Menej časté: hypotyreóza
Neznáme: adrenálna atrofia, syndróm vysadenia steroidov, adrenálna insuficiencia, hirzutizmus, nepravidelná menštruácia
Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté: hyperglykémia
Časté: hypokalémia, diabetes mellitus, anorexia, zvýšená alebo
znížená chuť do jedla, hypoalbuminémia, zadržiavanie tekutín,
hyperurikémia
Menej časté: dehydratácia, hypokalcémia, hypomagnezémia
Neznáme: porucha tolerancie glukózy, zadržiavanie sodíka, metabolická alkalóza
Psychické poruchy Veľmi časté: insomnia
Časté: depresia, úzkosť, agresivita, zmätenosť, podráždenosť,
nervozita, zmena nálady, agitácia, euforická nálada
Menej časté: výkyvy nálady, halucinácie
Neznáme: mánia, psychóza, porucha správania
Poruchy nervového systému Časté: periférna neuropatia, závraty, psychomotorická hyperaktivita, porucha pozornosti, porucha pamäte, tremor, parestézia, bolesť hlavy, ageúzia, dysgeúzia, somnolencia, letargia, porucha rovnováhy, dysfónia
Menej časté: cerebrovaskulárna príhoda, prechodný ischemický atak, amnézia, abnormálna koordinácia, ataxia, synkopa
Neznáme: kŕče
Poruchy oka Časté: neostré videnie, katarakta
Menej časté: konjunktivitída, zvýšené slzenie
Neznáme: chorioretinopatia, glaukóm
Poruchy ucha a labyrintu Časté: vertigot

Poruchy srdca a srdcovej
činnosti

Časté: fibrilácia predsiení, supraventrikulárne extrasystoly, tachykardia, palpitácie
Menej časté: ischémia myokardu, bradykardia
Neznáme: kongestívne zlyhávanie srdca

Poruchy ciev Časté: venózne tromboembolické reakcie, prevažne trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia, hypertenzia, hypotenzia, návaly tepla, zvýšený krvný tlak, znížený diastolický krvný tlak Neznáme: purpura, modriny

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastina Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bronchitída, kašeľ, dyspnoe, faryngolaryngeálna bolesť,
zachrípnutie, štikútka
Veľmi časté: zápcha
Časté: vracanie, hnačka, nauzea, dyspepsia, stomatitída, gastritída,
abdominálna bolesť, sucho v ústach, abdominálna distenzia,
flatulencia
Neznáme: pankreatitída, gastrointestinálna perforácia, gastrointestinálna hemorágia, gastrointestinálny vred

Poruchy pečene a žlčových ciest Časté: abnormálne testy na funkciu pečene, zvýšená hladina'
alanínaminotransferázy

Poruchy kože a podkožného tkaniva



Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva




Poruchy obličiek a močových
ciest

Časté: vyrážka, erytém, hyperhidróza, pruritus, suchá koža, alopécia
Menej časté: urtikária
Neznáme: atrofia kože, akné
Veľmi časté: svalová slabosť, svalové kŕče
Časté: myopatia, muskuloskeletálna bolesť, artralgia, bolesť
v končatine
Neznáme: patologická fraktúra, osteonekróza, osteoporóza, ruptúra šliach
Časté: polakiúria
Menej časté: zlyhávanie obličiek

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania



Laboratórne a funkčné
vyšetrenia

Veľmi časté: únava, asténia, edém (vrátane periférneho a tvárového edému)
Časté: bolesť, zápal slizníc, pyrexia, zimnica, nevoľnosť
Neznáme: zhoršené hojenie
Časté: zníženie hmotnosti, zvýšenie hmotnosti

O pis vybraných nežiaducich reakcií

P r ed použitím Neofordexu v kombinácii s akýmkoľvek iným liekom si treba prečítať súhrn
charakteristických vlastností lieku pre tento liek.

Miera výskytu určitých nežiaducich reakcií závisí od použitej kombinovanej liečby.

Kombinácia dexametazónu s lenalidomidom u pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom je spojená s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (5,1 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,6 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom). Zriedkavo sa pozorovali epizódy febrilnej neutropénie 4. stupňa (0,6 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,0 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom). Podobný výskyt neutropénie vysokého stupňa bol hlásený u novodiagnostikovaných pacientov liečených kombináciou lenalidomidu a dexametazónu.

Neutropénia sa vyskytla u 45,3 % pacientov s recidivujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali nízku dávku dexametazónu a pomalidomid (Pom + LD-Dex), a u 19,5 % pacientov, ktorí dostávali vysokú dávku dexametazónu (HD-Dex). Neutropénia 3. alebo 4. stupňa bola hlásená u 41,7 % pacientov, ktorí dostávali Pom + LD-Dex v porovnaní so 14,8 % pacientmi, ktorí dostávali HD-Dex. Neutropénia u pacientov liečených liekmi Pom + LD-Dex bola zriedkavo závažná (2,0 % pacientov), neviedla k ukončeniu liečby a k prerušeniu liečby viedla u 21,0 % pacientov a k zníženiu dávky u 7,7 % pacientov. Febrilná neutropénia (FN) sa vyskytla u 6,7 % pacientov, ktorí dostávali Pom + LD-Dex a nevyskytla sa u žiadneho z pacientov, ktorí dostávali HD-Dex. FN dosiahla vo všetkých prípadoch 3. alebo 4. stupeň. FN bola hlásená ako závažná
u 4,0 % pacientov. FN viedla k prerušeniu dávkovania u 3,7 % pacientov a k zníženiu dávky u 1,3 %
pacientov, pričom liečba nebola ukončená v žiadnom prípade.

Kombinácia dexametazónu s lenalidomidom u pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom je spojená s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (9,9 %, respektíve 1,4 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 2,3 %, respektíve 0,0 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom). Podobný výskyt trombocytopénie vysokého stupňa bol hlásený
u novodiagnostikovaných pacientov liečených kombináciou lenalidomidu a dexametazónu. Trombocytopénia
sa vyskytla u 27,0 % pacientov s recidivujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali Pom + LD-Dex, a u 26,8 % pacientov, ktorí dostávali HD-Dex. Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa bola hlásená u 20,7 % pacientov, ktorí dostávali Pom + LD-Dex, a u 24,2 % pacientov, ktorí dostávali HD-Dex. U pacientov liečených liekmi Pom + LD-Dex trombocytopénia bola závažná u 1,7 % pacientov, k zníženiu dávky viedla u 6,3 % pacientov, k prerušeniu dávkovania u 8 % pacientov a k ukončeniu liečby u 0,7 % pacientov.

Kombinácia lenalidomidu, talidomidu alebo pomalidomidu s dexametazónom je spojená so zvýšeným rizikom trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie u pacientov s mnohopočetným myelómom (pozri časť 4.5). Súbežné podávanie erytropoetických liekov alebo predchádzajúca anamnéza trombózy hlbokých žíl môžu zvýšiť trombotické riziko u týchto pacientov.

Až u 34 % pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom sa pri použití dexametazónu
v monoterapii pozorujú periférne neuropatické reakcie nízkeho stupňa, prevažne parestézia 1. stupňa. Výskyt aj závažnosť periférmej neuropatie sa však zvyšujú pri súbežnom podávaní bortezomibu alebo talidomidu.
V jednej štúdii malo neuropatické reakcie 3. alebo 4. stupňa 10,7 % pacientov liečených talidomidom
a dexametazónom v porovnaní s 0,9 % pacientov liečených dexametazónom v monoterapii.

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútna toxicita dexametazónu je slabá a toxické účinky po akútnom predávkovaní boli pozorované zriedka. Nie je k dispozícii žiadne antidotum a liečba je symptomatická.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kortikosteroidy na systémové použitie, glukokortikoidy, ATC kód: H02AB02

Mechanizmus účinku

Dexametazón je syntetický glukokortikoid. Kombinuje silný protizápalový účinok so slabou
mineralokortikoidnou aktivitou. Vo vysokých dávkach (napr. 40 mg) znižuje imunitnú odpoveď.

Preukázalo sa, že dexametazón indukuje pri mnohopočetnom myelóme bunkovú smrť (apoptózu) reguláciou aktivity nukleárneho faktora κB smerom dole a aktiváciou kaspázy 9 prostredníctvo uvoľnenia druhého aktivátora kaspázy odvodeného z mitochondrií (Smac; faktor podporujúci apoptózu). Na dosiahnutie maximálnych hladín apoptotických markerov a zvýšenej aktivácie kaspázy 3 a fragmentácie DNA bola nevyhnutná predĺžená expozícia. Dexametazón tiež reguloval smerom dole antiapoptotické gény a zvýšil hladinu proteínu IκB-α.

Apoptotická aktivita dexametazónu sa zvyšuje pri použití kombinácie s talidomidom alebo jeho analógmi a s inhibítorom proteazómov (napr. bortezomib).

Mnohopočetný myelóm je progresívne zriedkavé hematologické ochorenie. Je charakterizované nadmerným počtom abnormálnych plazmatických buniek v kostnej dreni a nadmernou produkciou intaktného monoklonálneho imunoglobulínu (IgG, IgA, IgD alebo IgE) alebo iba Bence-Jonesovho proteínu (voľné ľahké reťazce monoklonálnych imunoglobubínov κ a λ).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Neuskutočnili sa žiadne štúdie klinickej účinnosti a bezpečnosti s Neofordexom pri liečbe mnohopočetného
myelómu.

Účinnosť a bezpečnosť dexametazónovej kombinovanej liečby v prípade mnohopočetného myelómu sa potvrdila v mnohých klinických štúdiách u novodiagnostikovaných pacientov a u pacientov s relapsujúcim alebo refraktérnym ochorením. Skúmané skupiny pacientov zahŕňali pacientov rôzneho veku a tiež pacientov, ktorí sa považovali za vhodných alebo nevhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek. Perorálny dexametazón vo vysokej dávke (40 mg alebo 20 mg) sa skúmal pri liečbe mnohopočetného myelómu
v kombinácii s chemoterapiou v režime VAD (vinkristín, adriamycín/doxorubicín a dexametazón) alebo spolu s novými liekmi vrátane talidomidu a jeho analógmi a tiež s inhibítormi proteazómov. V kontrolovaných
štúdiách kombinovaná liečba s dexametazónom preukázala konzistentne lepšie výsledky, pokiaľ ide o prežitie
a odpoveď, ako pri použití dexametazónu v monoterapii.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky v prípade mnohopočetného myelómu udelila výnimku z povinnosti predložiť
výsledky štúdií s Neofordexom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní Neofordexu sa maximálne plazmatické hladiny dexametazónu dosiahnu priemerne
za tri hodiny. Biologická dostupnosť dexametazónu je približne 80 %. Medzi podanou dávkou a biologicky
dostupnou dávkou je lineárny vzťah.
Dexametazón je transportovaný pomocou P-glykoproteínu (známy tiež ako MDR1). Na transporte dexametazónu sa môžu podieľať aj ďalšie transportéry MDR.

Distribúcia
Dexametazón sa viaže na plazmatické proteíny, najmä na albumín, až do približne 80 % v závislosti
od podanej dávky. Pri veľmi vysokých dávkach väčšina dexametazónu cirkuluje v krvi v nenaviazanej forme. Distribučný objem je približne 1 l/kg. Dexametazón prekračuje krvno-mozgovú bariéru a placentálnu bariéru a prechádza do materského mlieka.

Biotransformácia
Menšia časť podaného dexametazónu sa vylúči v nezmenenej forme obličkami. Väčšia časť je u ľudí
hydrogenovaná alebo hydroxylovaná, pričom hlavné metabolity sú hydroxy-6-dexametazón a dihydro-20- dexametazón. 30 až 40 % sa konjuguje na kyselinu glukurónovú alebo sulfatuje v ľudskej pečeni a vylúči sa v tejto forme v moči. Dexametazón je metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4). Na biotransformácii dexametazónu sa môžu podieľať aj ďalšie izoenzýmy cytochrómu P450.

Eliminácia
Plazmatický polčas dexametazónu je približne 250 minút.

Osobitné skupiny pacientov

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o biotransformácii dexametazónu u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Fajčenie nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku dexametazónu. Medzi jedincami európskeho a ázijského
pôvodu (Indonézania a Japonci) sa nezistili žiadne rozdiely vo farmakokinetike dexametazónu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Glukokortikoidy majú slabú akútnu toxicitu. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o chronickej toxicite
a karcinogenite. Preukázalo sa, že genotoxické zistenia sú artificiálne. V štúdiách reprodukčnej toxicity
na myšiach, potkanoch, škrečkoch, králikoch a psoch dexametazón viedol k embryofetálnym malformáciám, ako je zvýšený výskyt rázštepu podnebia a poruchy kostí; znížená hmotnosť týmusu, sleziny a nadobličiek; abnormalita pľúc, pečene a obličiek a inhibícia rastu. Vyhodnotenie postnatálneho vývinu zvierat liečených prenatálne preukázalo zníženú toleranciu glukózy a citlivosť na inzulín, zmeny správania a zníženie hmotnosti mozgu a telesnej hmotnosti. Samce môžu mať zníženú fertilitu v dôsledku apoptózy zárodočných buniek
a poruchy spermatogenézy. Údaje o fertilite samíc sú protichodné.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza magnéziumstearát

bezvodý koloidný oxid kremičitý.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Tablety majú ostať v blistroch až do podania. Jednotlivé tablety sa vyberajú z neporušeného blistra perforáciou, napr. na použitie v dávkovači liekov s viacerými priehradkami. Rozdelené tablety, ktoré nie sú užité ihneď, treba zlikvidovať (pozri časť 6.6).


6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 x 1 tableta v blistri s perforovanými jednotkami na dávkovanie z OPA/hliníka/PVC/hliníka. Veľkosť
balenia: 10 tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Pacientov treba informovať, aby nepoužité tablety nelikvidovali domovým odpadom alebo odpadovou vodou.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Laboratoires CTRS
63, rue de l’Est
92100 Boulogne-Billancourt
Francúzsko
E-mail: ctrs@ctrs.fr



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/15/1053/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.