adiny a znížiť výskyt bakteriálnych infekcií.

Sekundárne imunodeficiencie (podľa definície v časti 4.1)

Odporúčaná dávka je 0,2 – 0,4 g/kg raz za 3 až 4 týždne.
Minimálne hladiny IgG je nutné merať a hodnotiť v kombinácii s incidenciou infekcií. Dávku je nutné upraviť podľa potrieb s cieľom dosiahnuť optimálnu ochranu proti infekciám. U pacientov s perzistentnou infekciou môže byť nutné zvýšenie dávky. U pacientov, ktorí sú dlhší čas bez infekcií, je možné zvážiť zníženie dávky.

Imunomodulácia

Primárna imunitná trombocytopénia

Existujú dva alternatívne liečebné harmonogramy:
· 0,8 – 1 g/kg podávaných v deň 1; túto dávku je možné opakovať raz v priebehu 3 dní
· 0,4 g/kg podávaných denne počas 2 až 5 dní.
Liečbu je možné v prípade relapsu opakovať.

Guillainov-Barrého syndróm

0,4 g/kg/deň počas 5 dní (dávku je možné v prípade relapsu zopakovať).

Kawasakiho choroba

2 kg/kg je nutné podať ako jednu dávku. Pacienti majú dostávať súbežnú liečbu s kyselinou acetylsalicylovou.

Chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia (CIDP)

Úvodná dávka: 2 g/kg rozdelených na 2 až 5 po sebe nasledujúcich dní
Udržiavacia dávka:
1 g/kg počas 1 až 2 po sebe nasledujúcich dní raz za 3 týždne.
Efekt liečby je nutné vyhodnotiť po každom cykle; ak nie je po 6 mesiacoch pozorovaný žiadny efekt, liečbu ukončite.
Ak je liečba efektívna, jej dlhodobé pokračovanie je na uvážení lekára (podľa odpovede pacienta a udržiavacej odpovede). Dávku a interval môže byť potrebné upraviť podľa individuálneho priebehu ochorenia.

Multifokálna motorická neuropatia (MMN)

Úvodná dávka: 2 g/kg podaných počas 2 až 5 po sebe nasledujúcich dní
Udržiavacia dávka: 1 g/kg raz za 2 až 4 týždne alebo 2 g/kg raz za 4 až 8 týždňov.
Efekt liečby je nutné vyhodnotiť po každom cykle; ak nie je po 6 mesiacoch pozorovaný žiadny efekt, liečbu ukončite.
Ak je liečba efektívna, jej dlhodobé pokračovanie je na uvážení lekára (podľa odpovede pacienta a udržiavacej odpovede). Dávku a interval môže byť potrebné upraviť podľa individuálneho priebehu ochorenia.

Odporúčania pre dávku sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

Indikácia	Dávka	Frekvencia injekčných aplikácií
Náhradná terapia
Syndrómy primárnej imunodeficiencie	Úvodná dávka: 0,4 – 0,8 g/kg
	Udržiavacia dávka: 0,2 – 0,8 g/kg	raz za 3 – 4 týždne
Sekundárne imunodeficiencie (podľa definície v časti 4.1)	0,2 – 0,4 g/kg	raz za 3 – 4 týždne
Imunomodulácia
Primárna imunitná trombocytopénia	0,8 – 1 g/kg	v 1. deň, možné opakovať raz za 3 dni
	alebo 0,4 g/kg/deň	počas 2 – 5 dní
Guillainov-Barrého syndróm	0,4 g/kg/deň	počas 5 dní
Kawasakiho choroba	2 g/kg	v 1 dávke v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou
Chronická zápalová demyelinizačná polyradikuloneuropatia (CIDP)	Úvodná dávka: 2 g/kg	v rozdelených dávkach počas 2 – 5 dní
	Udržiavacia dávka: 1 g/kg	raz za 3 týždne počas 1 – 2 dní
Multifokálna motorická neuropatia (MMN)	Úvodná dávka: 2 g/kg	počas 2 – 5 po sebe nasledujúcich dní
	Udržiavacia dávka: 1 g/kg	raz za 2 – 4 týždne
	alebo 2 g/kg	alebo raz za 4 – 8 týždňov počas 2 – 5 dní

Pediatrická populácia

Dávkovanie u detí a dospievajúcich (0 – 18 rokov) sa nelíši od dospelých, keďže je pre každú indikáciu uvedené podľa telesnej hmotnosti a upravované podľa klinického výsledku pri vyššie uvedených stavoch.

Hepatopatia

Neexistujú žiadne dôkazy o nutnosti upraviť dávku.

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky nie je nutná, ak to nevyžaduje klinický stav, pozri časť 4.4.

Starší pacienti

Úprava dávky nie je nutná, ak to nevyžaduje klinický stav, pozri časť 4.4.

Spôsob podávania

Na intravenózne použitie.
Ľudský normálny imunoglobulín je nutné podávať infúziou intravenózne úvodnou rýchlosťou 0,5 ml/kg/h počas 20 minút. Ak je dobre tolerovaný, rýchlosť aplikácie je možné postupne zvýšiť na 1,0 ml/kg/h počas 20 minút a následne zvýšiť na maximálne 3,0 ml/kg/h u pacientov, ktorí podstupujú aplikáciu prvýkrát. U dospelých pacientov, ktorí dostávajú Nanogam pravidelne a vykazujú dobrú toleranciu, je možné zvýšiť rýchlosť infúzie na maximálne 7,0 ml/kg/h. Pozri časť 4.4. V prípade nežiaducich reakcií je nutné zvýšiť frekvenciu aplikácií alebo infúzie zastaviť.
Pri podávaní veľkého množstva Nanogamu je možné použiť obal z etylvinylacetátu. Pozri časť 6.6.
Pred podaním a počas jeho priebehu môže byť potrebné sledovať bilanciu tekutín, glykémie a sérových elektrolytov (pozri časti 4.4, 4.5, 4.6 a 4.8).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na účinnú látku (ľudské imunoglobulíny) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časti 4.4 a 6.1).
Pacienti so selektívnou IgA deficienciou, ktorí majú protilátky proti IgA, keďže podávanie lieku obsahujúceho IgA môže viesť k anafylaxii.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tento liek obsahuje 50 mg glukózy na ml ako pomocnú látku. S tým je nutné počítať pri latentnom diabete (kde sa môže objaviť prechodná glykozúria), diabete alebo u pacientov na nízkosacharidovej diéte. Informácie o akútnom renálnom zlyhaní nájdete nižšie.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Opatrenia pri používaní

Potenciálnym komplikáciám je možné predísť, ak skontrolujete, či pacienti spĺňajú nasledujúce podmienky:
· nie sú citliví na normálny ľudský imunoglobulín – na začiatku podávajte liek pomaly (0,01 ml/kg/min)
· sú dôsledne sledovaní na výskyt akýchkoľvek príznakov počas celej dĺžky trvania infúzie. Predovšetkým pacienti bez liečby normálnym ľudským imunoglobulínom v anamnéze, pacienti prechádzajúci z alternatívneho IVIg lieku alebo pacienti, u ktorých prešiel od predchádzajúcej infúzie dlhší čas, si vyžadujú sledovanie v nemocnici počas prvej infúzie a počas prvej hodiny po prvej infúzii, aby boli identifikované prípadné prejavy nežiaducich účinkov. U všetkých ostatných pacientov je nutné zabezpečiť minimálne 20-minútové sledovanie po podaní.
U všetkých pacientov si podanie IVIg vyžaduje:
· adekvátnu hydratáciu pred začatím infúzie IVIg,
· sledovanie výdaja moču,
· sledovanie sérových hladín kreatinínu,
· vyhýbanie sa súbežnému použitiu kľučkových diuretík (pozri časť 4.5).
V prípade nežiaducich reakcií je nutné zvýšiť frekvenciu aplikácií alebo infúzie zastaviť. Potrebná liečba závisí od charakteru a závažnosti nežiaducej reakcie.

Reakcia na infúziu

Určité nežiaduce reakcie (napr. bolesť hlavy, sčervenenie, zimnica, myalgia, dýchavičnosť, tachykardia, bolesť bedrovej chrbtice, nevoľnosť a hypotenzia) môžu byť spojené s rýchlosťou infúzie. Odporúčané rýchlosti infúzie uvádzané v časti 4.2 je nutné starostlivo dodržiavať. Pacienti vyžadujú dôsledné sledovanie prípadných príznakov počas celej dĺžky trvania infúzie.
K nežiaducim reakciám môže dochádzať častejšie:
· u pacientov, ktorí dostávajú normálny ľudský imunoglobulín prvýkrát alebo v zriedkavých prípadoch pri zmene lieku na báze normálneho ľudského imunoglobulínu alebo v prípade dlhého intervalu od predchádzajúcej infúzie,
· u pacientov, ktorí majú neliečenú infekciu alebo chronický zápal.

Precitlivenosť

Reakcie z precitlivenosti sú zriedkavé.
Anafylaktická reakcia sa môže objaviť u pacientov
· s nedetegovateľným IgA, ktorí majú protilátky proti IgA,
· ktorí dobre znášali predchádzajúcu liečbu normálnym ľudským imunoglobulínom.
V prípade šoku je nutné zabezpečiť štandardnú liečbu šoku.

Tromboembólia

Existujú klinické dôkazy o spojitosti medzi podávaním IVIg a tromboembolickými príhodami ako napr. infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda (vrátane mozgovej mŕtvice), pľúcna embólia a hlboké žilové trombózy, ktoré sú pravdepodobne spojené s relatívnym zvýšením krvnej viskozity v dôsledku podania väčšej dávky imunoglobulínu u rizikových pacientov. Pri predpisovaní a aplikácii IVIg u obéznych pacientov a pacientov s existujúcimi rizikovými faktormi pre tromboembolické príhody (napr. vyšší vek, hypertenzia, diabetes mellitus a anamnéza cievnych porúch či trombotických príhod, pacienti so získanými alebo zdedenými trombofilickými poruchami, dlhodobo imobilní pacienti, pacienti so závažnou hypovolémiou, pacienti s chorobami zvyšujúcimi viskozitu krvi)
Pacientom s rizikom tromboembolických nežiaducich reakcií je nutné podávať lieky s IVIg minimálnou rýchlosťou infúzie a v minimálnej možnej dávke.

Akútne renálne zlyhanie

U pacientov podstupujúcich terapiu IVIg boli hlásené prípady akútneho renálneho zlyhania. Vo väčšine prípadov boli identifikované rizikové faktory ako napr. predchádzajúca renálna insuficiencia, diabetes mellitus, hypovolémia, nadváha, konkomitantné nefrotoxické lieky alebo vek nad 65 rokov.
Pred infúznou aplikáciou IVIG je nutné vyhodnotiť renálne parametre, hlavne u pacientov s potenciálnym rizikom rozvoja akútneho renálneho zlyhania. Testy opakujte vo vhodných intervaloch. Pacientom s rizikom akútneho renálneho zlyhania je nutné lieky s IVIg podávať minimálnou rýchlosťou infúzie a v minimálnej možnej dávke. V prípade renálnej insuficiencie je nutné zvážiť ukončenie liečby IVIg.
Hlásené prípady renálnej dysfunkcie a akútneho renálneho zlyhania boli spojené s použitím mnohých registrovaných liekov IVIg obsahujúcich rôzne pomocné látky ako napr. sacharózu, glukózu a maltózu, produkty obsahujúce sacharózu ako stabilizátor predstavovali nepomerný podiel celkového počtu. U rizikových pacientov môže byť vhodné zvážiť použitie liekov IVIg, ktoré neobsahujú žiadne z týchto pomocných látok. Nanogam obsahuje glukózu (pozri pomocné látky vyššie). Nanogam neobsahuje sacharózu ani maltózu.

Hyponatrémia

V závislosti od základného klinického ochorenia pacienta a jeho schopnosti metabolizovať glukózu môže intravenózne podanie glukózy viesť k narušeniu rovnováhy elektrolytov, hypo- alebo hyperosmotickej hyponatrémii.
Pacienti s neosmotickým uvoľňovaním vazopresínu (napr. pri akútnom ochorení, bolesti, pooperačnom strese, infekciách, popáleninách, ochoreniach centrálneho nervového systému), pacienti s ochorením srdca, pečene a obličiek a pacienti vystavení agonistom vazopresínu a iným liekom, ktoré môžu znížiť sérovú hladinu sodíka (pozri časť 4.5), majú zvýšené riziko akútnej hyponatrémie.
Akútna hyponatrémia môže viesť k akútnemu opuchu mozgu a život ohrozujúcemu poraneniu mozgu.
Deti, ženy v plodnom veku a pacienti so zníženou schopnosťou mozgu prispôsobiť sa zmenám (napr. meningitída, intrakraniálne krvácanie a pomliaždenie mozgu) majú zvýšené riziko život ohrozujúceho edému mozgu kvôli hyponatrémii.

Syndróm aseptickej meningitídy (AMS)

Syndróm aseptickej meningitídy bol hlásený v kombinácii s liečbou IVIg. Syndróm obvykle začína niekoľko hodín až 2 dni po liečbe IVIg. Vyšetrenia mozgovomiechového moku často odhalia pleocytózu až niekoľko tisíc buniek na mm³, hlavne z granulocytárnej rady, zvýšené hladiny proteínov až na niekoľko stoviek mg/dl.
AMS sa môže vyskytovať častejšie pri liečbe vysokými dávkami IVIg (2 g/kg).
Pacienti vykazujúci takéto prejavy a príznaky majú podstúpiť komplexné neurologické vyšetrenie vrátane vyšetrenia mozgovomiechového moku s cieľom vylúčiť iné príčiny meningitídy.
Ukončenie liečby IVIg viedlo k remisii AMS do niekoľkých dní bez následkov.

Hemolytická anémia

Lieky IVIg môžu obsahovať protilátky proti krvným skupinám, ktoré môžu pôsobiť ako hemolyzíny a viesť k in vivoobaleniu erytrocytov imunoglobulínmi, čo vedie k pozitívnej priamej antiglobulínovej reakcii (Coombsov test) a zriedkavo k hemolýze. Pri následnej liečbe IVIg sa môže rozvinúť hemolytická anémia kvôli zvýšenej sekvestrácii erytrocytov (RBC). Pacientov liečených IVIg je nutné sledovať, či sa u nich nerozvinú prejavy a príznaky hemolýzy. (Pozri časť 4.8).

Neutropénia/leukopénia

Po liečbe IVIg bolo hlásené prechodné zníženie počtu neutrofilov a/alebo epizódy neutropénie, niekedy závažné. K tomu typicky dochádza v priebehu niekoľkých hodín alebo dní po aplikácii IVIg a problém sa spontánne vyrieši do 7 až 14 dní.

Akútne poškodenie pľúc po transfúzii (TRALI)

U pacientov, ktorí dostávajú IVIg bol hlásený akútny nekardiogénny pľúcny edém (akútne poškodenie pľúc pri transfúzii (TRALI- Transfusion Related Acute Lung Injury). TRALI sa vyznačuje závažnou hypoxiou, dyspnoe, tachypnoe, cyanózou, horúčkou a hypotenziou. Príznaky TRALI sa typicky rozvíjajú v priebehu 6 hodín od transfúzie, často do 1 až 2 hodín. Z tohto dôvodu je nutné pacientov dostávajúcich IVIg sledovať a v prípade výskytu nežiaducich pľúcnych reakcií infúziu IVIg okamžite zastaviť. TRALI je potenciálne život ohrozujúce ochorenie vyžadujúce okamžitú liečbu na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Interferencia so sérologickým testovaním

Po podaní imunoglobulínu môže prechodné zvýšenie rôznych pasívne prenesených protilátok v krvi pacienta viesť k zavádzajúcim pozitívnym výsledkom sérologického testovania.
Pasívny prenos protilátok voči erytrocytárnym antigénom, napr. A, B, D, môže interferovať s niektorými
sérologickými testami na protilátky proti erytrocytom, napr. priamy antiglobulínový test (DAT, priamy Coombsov test).

Prenosné agensy

Štandardné opatrenia v rámci prevencie infekcie v dôsledku použitia liekov pripravených z ľudskej krvi alebo plazmy zahŕňajú výber darcov, skríning individuálnych darovaných materiálov a plaziem na špecifické markery infekcie a zaradenie efektívnych výrobných krokov na inaktiváciu/odstránenie vírusov. Napriek týmto opatreniam nie je možné pri podávaní liekov pripravených z ľudskej krvi alebo plazmy úplne vylúčiť prenos infekčných agensov. To sa vzťahuje aj na neznáme alebo nové vírusy alebo iné patogény.
Zavedené opatrenia sú považované za efektívne na obalené vírusy, akými sú napr. vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV), vírus hepatitídy B (HBV) a vírus hepatitídy C (HCV), a neobalené vírusy, akými sú napr. vírus hepatitídy A (HAV) a parvovírus B19.
Klinické skúsenosti preukázali absenciu prenosu hepatitídy A alebo parvovírusu B19 s imunoglobulínmi. Takisto sa predpokladá, že obsah protilátok zvyšuje bezpečnosť proti vírusom.
Dôrazne odporúčame zapísať pri každom podaní Nanogamu pacientovi názov a číslo šarže, aby bolo možné dohľadať spojenie medzi pacientom a šaržou lieku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Živé atenuované vírusové vakcíny

Podanie imunoglobulínu môže na minimálne 6 týždňov a až počas 3 mesiacov znížiť účinnosť živých atenuovaných vírusových vakcín ako napr. morbilli, rubeola, infekčná parotitída a varicella. Po podaní tohto lieku je nutné počkať 3 mesiace, než prikročíte k očkovaniu živými atenuovanými vírusovými vakcínami. V prípade osýpok môže znížená účinnosť pretrvávať až 1 rok. Z toho dôvodu majú pacienti dostávajúci vakcínu proti osýpkam podstúpiť kontrolu stavu protilátok.

Lieky, ktoré môžu zvyšovať riziko hyponatrémie

Lieky, ktoré môžu znižovať sérovú hladinu sodíka, zvyšujú riziko získanej hyponatrémie po aplikácii intravenóznych tekutín s bilanciou nevhodnou pre pacienta (objem tekutiny, obsah sodíka – pozri časti 4.4, 4.6 a 4.8). To sa týka liekov so zvýšeným účinkom vazopresínu ako napr. chlórpropamid, klofibrát, karbamazepín, vinkristín, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu, 3,4-metyléndioxy-N-metamfetamín, ifosfamid, antipsychotiká, narkotiká, NSAID, cyklofosfamid, dezmopresín, oxytocín, vazopresín a terlipresín. Medzi lieky zvyšujúce riziko hyponatrémie takisto patria diuretiká a antiepileptiká ako napr. oxkarbamazepín.

Kľučkové diuretiká

Súbežné použitie kľučkových diuretík nie je vhodné.

Pediatrická populácia

Uvedené interakcie sa vzťahujú na dospelých i deti.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Klinické skúsenosti s imunoglobulínmi nenaznačujú žiadne škodlivé vplyvy na plodnosť.

Gravidita

Bezpečnosť tohto lieku u tehotných žien nebola stanovená v kontrolovaných klinických skúšaniach a z toho dôvodu je nutné liek podávať tehotným a dojčiacim ženám len opatrne. IVIg prechádzajú cez placentu, vo výraznejšej miere v priebehu tretieho trimestra. Klinické skúsenosti s imunoglobulínmi nenaznačujú škodlivé účinky na priebeh tehotenstva, plod ani novorodenca.
Pri podávaní Nanogamu tehotným ženám v priebehu pôrodu, hlavne pri podaní v kombinácii s oxytocínom, dochádza k zvýšeniu rizika hyponatrémie (pozri časti 4.4, 4.5 a 4.8).

Laktácia

Imunoglobulíny sa vylučujú do materského mlieka. Neočakávajú sa žiadne negatívne účinky na dojčených novorodencov/dojčatá.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nanogam nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektoré nežiaduce reakcie spojené s Nanogamom môžu obmedzovať schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, u ktorých sa v priebehu liečby objavia nežiaduce reakcie, majú počkať na ich odznenie a až potom majú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce reakcie spôsobené normálnymi ľudskými imunoglobulínmi zahŕňajú (zoradené s klesajúcou frekvenciou) (pozri takisto časť 4.4):
· Zimnicu, bolesť hlavy, závrat, horúčku, vracanie, alergické reakcie, nevoľnosť, artralgiu, nízky krvný tlak a stredne silná bolesť chrbta.
· Reverzibilné hemolytické reakcie, hlavne u pacientov s krvnými skupinami A, B a AB a (zriedkavo) s hemolytickou anémiou vyžadujúcou transfúziu.
· (Zriedkavo) náhly pokles krvného tlaku a v izolovaných prípadoch anafylaktický šok, aj keď pacient pri predchádzajúcich aplikáciách nevykazoval precitlivenosť.
· (Zriedkavé) prechodné kožné reakcie (vrátane kožného lupus erythematosus – frekvencia neznáma).
· (Veľmi zriedkavé) tromboembolické reakcie ako napr. infarkt myokardu, mozgový infarkt, pľúcna embólia, hlboké žilové trombózy.
· Prípady reverzibilnej aseptickej meningitídy.
· Prípady zvýšenej sérovej hladiny kreatinínu a/alebo rozvoj akútneho renálneho zlyhania.
· Prípady akútneho poškodenia pľúc pri transfúzii (TRALI).
Infúzia intravenóznych roztokov obsahujúcich glukózu môže viesť k hyponatrémii a hyponatremickej encefalopatii (pozri časť 4.4). Incidencia hyponatrémie a hyponatremickej encefalopatie nie je známa.

Klinické štúdie

V štúdii pri primárnej imunodeficiencii (PID), v ktorej sa skúmal Nanogam 50 mg/ml, došlo u jedného pacienta s hypogamaglobulinémiou k alergickej reakcii (vyrážka) podobnej predchádzajúcej alergickej reakcii, ktorá sa rozvinula pri použití iného IVIg v minulosti. Celkovo bolo v štúdii PID hlásených 84 nežiaducich udalostí (adverse events, AE), z toho 43 (51,1 %) bolo spojených s Nanogamom 50 mg/ml. Závažnosť väčšiny týchto príhod bola považovaná za miernu.
V štúdii pri primárnej imunitnej trombocytopénii (ITP) bolo hlásených celkovo 31 AE u 12 pacientov, z toho 16 (51,6 %) hlásených u 9 pacientov bolo potenciálne spojených s Nanogamom 50 mg/ml. Celkovo došlo k jednému alebo viacerým nežiaducim účinkom, väčšinou miernej až strednej závažnosti, spojených s Nanogamom u 10/61 infúzií (16 %). U všetkých pacientov bol pozorovaný pokles hemoglobínu v kombinácii so stabilnými pečeňovými funkciami a hladinami haptoglobínu Za pravdepodobnú príčinu týchto prípadov bol považovaný fenomén hemodilúcie, nie hemolýza v dôsledku infúzií Nanogamu.
V klinických skúšaniach s Nanogamom 100 mg/ml u pacientov s PID došlo k 33 AE spojených s liečbou u 16 pacientov (69,6 %). Neboli zistené žiadne významné rozdiely vo frekvencii ani incidencii AE podľa tried orgánových systémov (System Organ Class, SOC) medzi liečbou Nanogamom 50 mg/ml (obdobie 1) a Nanogam 100 mg/ml (obdobia 2 až 5). Tri z 33 AE boli skúšajúcim považované za potenciálne spojené s Nanogamom 100 mg/ml. Tieto AE zahŕňali tri prípady leukopénie (< 4,0 * 10⁹/l) po infúzii Nanogamu 100 mg/ml u dvoch pacientov. Hlásené prípady leukopénie boli miernej intenzity a bez klinických príznakov.
Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov
Tabuľka nižšie používa klasifikáciu orgánových systémov MedDRA (SOC a preferovaná terminológia pre úroveň). Frekvencie boli vyhodnotené podľa nasledujúcich intervalov: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
V každej frekvenčnej skupine sú nežiaduce udalosti uvádzané v poradí so znižujúcou závažnosťou.
Frekvencia nežiaducich reakcií (ADR) získaných zo sledovania Nanogamu po uvedení na trh. '

MedDRA Trieda orgánových systémov (SOC)	Nežiaduca reakcia	Frekvencia na pacienta	Frekvencia na infúziu
Poruchy krvi a lymfatického systému	Leukopénia, neutropénia	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému	Reakcie z precitlivenosti	Časté	Menej časté
Poruchy nervového systému	Migréna	Menej časté	Zriedkavé
	Bolesť hlavy	Časté	Menej časté
	Závrat	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Palpitácie, tachykardia	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy ciev	Hypertenzia, hypotenzia	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka	Menej časté	Zriedkavé
	Nevoľnosť	Časté	Menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Kožné poruchy (vyrážka, erytém, urtikária, pruritus, pľuzgiere, exfoliácia)	Časté	Menej časté
	Hyperhidróza	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Bolesť chrbta, bolesť krku, myalgia	Časté	Menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, zimnica, pyrexia, ochorenie podobné chrípke)	Časté	Menej časté

Bezpečnostné informácie o prenosných agensoch nájdete v časti 4.4.
Pediatrická populácia
Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí sú rovnaké ako u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie môže viesť k preťaženiu tekutinami a hyperviskozite, predovšetkým u rizikových pacientov vrátane starších pacientov alebo pacientov s kardiálnou či renálnou dysfunkciou (pozri časť 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunitné séra a imunoglobulíny: normálne ľudské imunoglobulíny na intravenózne použitie, Kód ATC: J06BA02
Normálny ľudský imunoglobulín obsahuje hlavne imunoglobulín G (IgG) so širokým spektrom protilátok proti infekčným agensom.
Normálny ľudský imunoglobulín obsahuje IgG protilátky prítomné v normálnej populácii. Obvykle sa pripravuje z plazmy z minimálne 1000 darovaných materiálov. Má distribúciu podtried imunoglobulínu G blížiacu sa pomeru v natívnej ľudskej plazme. Adekvátne dávky tohto liečiva môžu obnoviť abnormálne nízke hladiny imunoglobulínu G do normálneho rozmedzia.
Mechanizmus účinku v iných indikáciách než náhradná terapia nie je úplne objasnený.

Klinické štúdie

Prebehli dve prospektívne nekontrolované multicentrické štúdie s cieľom vyhodnotiť bezpečnosť a účinnosť Nanogamu 50 mg/ml. Celkovo bolo v klinických skúšaniach lieku vystavených 42 pacientov a dostali celkom 888 infúzií.
Štúdia primárnej imunodeficiencie (PID) pozostávala z dvoch častí. Do prvej časti (krátkodobé sledovanie / časť A) bolo zaradených 18 pacientov, ktorí podstúpili 6-mesačnú liečbu. Pacienti dostávali dávku v rozmedzí 150 až 400 mg/kg telesnej hmotnosti raz za 2 až 5 týždňov. Všetkých 18 pacientov (158 infúzií) dokončilo túto časť štúdie. Následne boli pacienti požiadaní o účasť v časti B, dlhodobom sledovaní účinnosti a bezpečnosti, kedy bol použitý rovnaký režim dávkovania. Táto časť pokračovala až do udelenia registrácie Nanogamu (3 roky po začatí časti B). Štrnásť (14) zo 17 pacientov dokončilo štúdiu (669 infúzií).
Do štúdie primárnej imunitnej trombocytopénie (ITP) bolo zaradených 24 pacientov, z toho 8 pacientov dostávalo 1 g/kg počas 1 dňa, 9 pacientov dostávalo 1 g/kg počas dvoch po sebe nasledujúcich dní a 7 pacientov dostávalo 400 mg/kg počas 5 po sebe nasledujúcich dní. Pacienti boli sledovaní 14 dní. Dvadsaťtri (23) z 24 pacientov dokončilo štúdiu podľa protokolu.
Nanogam 100 mg/ml bol predmetom jedného multicentrického prospektívneho nekontrolovaného klinického skúšania. Cieľom štúdie bolo doložiť bioekvivalenciu medzi liekmi Nanogam 50 mg/ml a Nanogam 100 mg/ml. Dvadsaťtri pacientov so syndrómami primárnej imunodeficiencie, ktorí boli stabilizovaní na liečbe Nanogamom 50 mg/ml, dostali jednu infúziu Nanogamu 50 mg/ml v súlade s ich aktuálnym liečebným režimom a následne štyri infúzie Nanogamu 100 mg/ml v rovnakom dávkovacom intervale a dávke (v gramoch) ako pri ich bežnej liečbe. Výsledky tejto štúdie preukázali, že lieky sú bioekvivalentné.

Pediatrická populácia

Neexistujú žiadne teoretické ani pozorované rozdiely v účinku imunoglobulínov u detí v porovnaní s dospelými.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Normálny ľudský imunoglobulín vykazuje po intravenóznom podaní okamžitú a kompletnú biologickú dostupnosť v obehu príjemcu. Distribúcia medzi plazmou a extravaskulárnou tekutinou je relatívne rýchla, rovnováha medzi intra- a extravaskulárnymi komponentmi je dosiahnutý po približne 3 až 5 dňoch.
Normálny ľudský imunoglobulín má biologický polčas asi 31 dní. Tento polčas sa môže líšiť od pacienta k pacientovi, hlavne pri primárnej imunodeficiencii.
IgG a komplexy IgG sa rozkladajú v bunkách retikuloendoteliálneho systému.
Farmakokinetický profil Nanogamu po infúznom podaní je porovnateľný pri použití sily 50 mg/ml a 100 mg/ml pri rovnakej rýchlosti infúzie (ml/kg/h).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Imunoglobulíny sú normálnymi zložkami ľudského tela a teda konvenčné predklinické testovanie toxicity u zvierat nie je možné vzhľadom na preťaženie obehu pri testovaní akútnej toxicity a rozvoja protilátok v štúdiách s opakovanými dávkami.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát glukózy
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi ani inými produktmi IVIg.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.
Z mikrobiologického hľadiska je nutné liek použiť ihneď po prebodnutí gumovej zátky. Ak nebude použitý okamžite, za dĺžku skladovania a podmienky pred použitím nesie zodpovednosť používateľ a nesmú byť za normálnych okolností dlhšie než 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, ak nebol obal prebodnutý v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C). Nezmrazujte. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Počas času použiteľnosti je možné liek skladovať pri teplote 25 °C alebo nižšej až 6 mesiacov bez opätovného uchovávania v chladničke. Ak nebude liek použitý v priebehu tohto obdobia, je nutné ho zlikvidovať. Dátum presunu do izbovej teploty je nutné zapísať na obal.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml (1 g) roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu II) so zátkou (brómbutyl) a tesnením.
25 ml (2,5 g) roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu II) so zátkou (brómbutyl) a tesnením.
50 ml (5 g) roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu II) so zátkou (brómbutyl) a tesnením.
100 ml (10 g) roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu II) so zátkou (brómbutyl) a tesnením.
200 ml (20 g) roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu II) so zátkou (brómbutyl) a tesnením.
300 ml (30 g) roztoku v injekčnej liekovke (sklo typu II) so zátkou (brómbutyl) a tesnením.
Pri všetkých vyššie uvedených druhoch obsahuje balenie 1 injekčnú liekovku.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Liek musí pred použitím dosiahnuť izbovú alebo telesnú teplotu. Roztok má byť priehľadný alebo zľahka zakalený a bezfarebný alebo bledožltý. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo obsahujú usadeniny.
Pre pacientov dostávajúcich veľké množstvá Nanogamu je tiež možné preniesť obsah niekoľkých liekoviek do obalu z etylvinylacetátu (obal na parenterálnu výživu Clintec^â EVA, Baxter, CE0123). Tieto obaly je možné naplniť Nanogamom do minimálne 20% a maximálne 80% celkového objemu obalu (pre obaly s objemom 500 ml a 1 l). Vo všetkých krokoch používajte aseptickú techniku. Z mikrobiologických dôvodov je nutné infúziu začať čo najskôr po prenesení Nanogamu do obalu EVA, nie však neskôr než 3 hodiny po prenesení.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sanquin Plasma Products B.V.
Plesmanlaan 125
NL-1066 CX Amsterdam
Holandsko
Tel.: +31 20 512 3355

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 59/0207/20-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

09/2020