NAGLAZYME 1 MG/ ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 6x5 ml/5 mg (liek.inj.skl.)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri starostlivosti o a liečbe pacientov s oslabenou funkciou dýchacích ciest sa musí postupovať opatrne a obmedziť alebo pozorne monitorovať používanie antihistaminík alebo iných sedatív. V klinicky náležitých situáciách sa musí sa zvážiť zabezpečenie pozitívneho tlaku v dýchacích cestách počas spánku a potenciálnej tracheostómie.

Zvážte odklad podania infúzie Naglazyme u pacientov, ktorí majú akútnu febrilné alebo respiračné ochorenie.

Bezpečnosť a účinnosť Naglazyme u detí mladších ako 5 rokov a u pacientov starších ako 65 rokov neboli stanovené.

Bezpečnosť a účinnosť Naglazyme u pacientov trpiacich renálnou alebo pečeňovou nedostatočnosťou neboli stanovené (pozri časť 5.2).

U pacientov liečených Naglazyme sa vyvinuli reakcie súvisiace s infúznym podaním (Infusion Associated Reactions, IARs), definované ako nežiaduce udalosti súvisiace s liekom a vyskytujúce sa počas infúzie alebo do konca dňa, keď bola infúzia podaná (pozri časť 4.8).

Podľa údajov získaných z klinických skúšok s Naglazyme sa u väčšiny pacientov očakáva vývoj IgG protilátok na galsulfatázu do 4-8 týždňov od začatia liečby. V klinických štúdiách s Naglazyme sa IARs dali zvyčajne zvládnuť prerušením alebo spomalením infúzie a (pred-) liečbou pacientov antihistaminikami a/alebo antipyretikami (paracetamol), umožniac tak pacientom pokračovať v liečbe.

Keďže existuje len málo skúseností v oblasti obnovenia liečby po jej dlhšom prerušení, je vzhľadom na teoretické zvýšené riziko hypersenzitívnej reakcie potrebné postupovať opatrne.

Odporúča sa, aby sa pred podaním Naglazyme podala pacientom predliečenie (antihistaminiká s alebo bez antipyretík) približne 30-60 minút pred začatím infúzie a tak sa minimalizoval potenciálny výskyt IARs.

V prípade slabej alebo strednej IAR sa musí zvážiť liečba antihistaminikami a paracetamolom a/alebo zníženie infúznej rýchlosti na polovicu hodnoty, pri ktorej sa reakcia vyskytla.

V prípade jednej závažnej IAR sa musí infúzia zastaviť, kým príznaky pominú a musí sa zvážiť liečba antihistaminikami a paracetamolom. Infúziu možno opäť spustiť s infúznou rýchlosťou zníženou na
50%-25% rýchlosti, pri ktorej sa reakcia vyskytla.

V prípade opätovného objavenia sa strednej IAR alebo opätovnej infúzii po jednej závažnej IAR sa musí zvážiť predliečenie (antihistaminiká a paracetamol a/alebo kortikosteroidy) a zníženie infúznej rýchlosti na 50%-25% rýchlosti, pri ktorej sa predchádzajúca reakcia vyskytla.

Ako v prípade akéhokoľvek produktu na báze intrávenózne podávaného proteínu, možné sú závažné hypersenzitívne reakcie alergického typu. Ak sa tieto reakcie vyskytnú, odporúča sa okamžité prerušenie podávania Naglazyme a musí sa začať s patričnou liečbou. V pohotovostnej liečbe sa musia zachovať súčasné liečebné štandardné postupy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Naglazyme. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryo-fetálny vývoj (pozri časť 5.3). Naglazyme má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Nie je známe, či sa galsulfáza vylučuje do materského mlieka, preto sa dojčenie musí počas liečby
Naglazyme zastaviť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

U všetkých pacientov zúčastnených na klinickej štúdii fázy 3 sa objavili nežiaduce reakcie lieku
(adverse drug reactions, ADRs), bez ohľadu na to, či dostávali Naglazyme alebo placebo.

ADRs hlásené počas fázy 3 štúdie od 39 pacientov liečených do 6 mesiacov sú zoradené
v doleuvedenej tabuľke podľa telových systémov. ADRs sú zoradené podľa odporúčanej konvencie frekvencií.

Veľmi časté nežiaduce udalosti sú tie, ktorých frekvencia je viac ako 1 v 10. Časté udalosti majú frekvenciu viac ako 1 v 100. Počas tejto štúdie sa vyskytol jeden prípad apnoe počas spánku.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Počet a percento pacientov s vyznačenými nežiaducimi udalosťami v placebom kontrolovanej štúdii

MedDRA Trieda orgánových systémov	MedDRA Uprednostnený názov	Frekvencia	Naglazyme % (pts)	Placebo % (pts)
Infekcie a nákazy	Faryngitída	Časté	16 (3)	5 (1)
	Gastroenteritída	Časté	11 (2)	0 (0)
Poruchy nervového systému	Areflexia	Časté	11 (2)	0 (0)
Ochorenia oka	Konjunktivitída	Časté	21 (4)	0 (0)
	Zákal rohovky	Časté	11 (2)	0 (0)
Ochorenia ucha a labyrintu	Bolesť ucha	Veľmi časté	42 (8)	20 (4)
Cievne poruchy	Hypertenzia	Časté	11 (2)	0 (0)
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoe	Veľmi časté	21 (4)	10 (2)
	Apnoe	Časté	5 (1)	0 (0)
	Upchanie nosa	Časté	11 (2)	0 (0)
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	Abdominálna bolesť	Veľmi časté	42 (8)	30 (6)
	Pupočná prietrž	Časté	11 (2)	0 (0)
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Edém tváre	Časté	11 (2)	0 (0)
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania	Bolesť	Veľmi časté	26 (5)	5 (1)
	Bolesť na hrudi	Časté	16 (3)	5 (1)
	Stuhnutosť	Časté	21 (4)	0 (0)
	Nevoľnosť	Časté	11 (2)	0 (0)

U 30 (56%) z 54 pacientov liečených Naglazyme vo všetkých klinických štúdiách sa pozorovali
reakcie súvisiace s infúznym podaním, charakterizované opakujúcim sa typom príznakov vyskytujúcich sa počas infúzie Naglazyme. Reakcie začali skoro, už v 6. týždni, ale aj neskoro, až
v 55. týždni liečby študovaným liekom a objavili sa počas viacnásobných infúzií aj keď nie vždy v za sebou nasledujúcich týždňoch. Najčastejšie príznaky z týchto reakcií súvisiacich s infúznym podaním zahŕňali horúčku, zimnicu/stuhnutosť, vyrážku a žihľavku, hoci hypotenzia, nutkanie na dávenie, dávenie, dyspnoe, bronchospazmus, retrosternálna bolesť, abdominálna bolesť, bolesť hlavy, nevoľnosť, respiračné napätie, angioneurotický edém a bolesť kĺbov boli tiež hlásené.

52/54 pacientov (96%) liečených Naglazyme vo všetkých štúdiách boli pozitívni na protilátky galsulfázy. Klinický význam protilátok galsufázy nie je známa.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiadny prípad predávkovania s Naglazyme. Niekoľkí pacienti dostali celkovú dávku Naglazyme v podmienkach približne dvojnásobnej odporúčanej rýchlosti infúzie bez akýchkoľvek zjavných nežiaducich udalostí.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Produkty výživového traktu a metabolizmu – enzýmy, ATC kód: A16AB

Tento liek bol schválený za takzvaných „mimoriadnych okolností“.
To znamená, že v dôsledku zriedkavosti ochorenia nebolo možné získať kompletné informácie o prínosoch a rizikách tohto lieku.
Európska lieková agentúra (EMEA) bude každý rok posudzovať nové informácie o lieku, ktoré budú dostupné a toto SPC bude podľa potreby aktualizované.

Poruchy skladovania mukopolysacharidov sú spôsobené nedostatkom špecifických lyzozómových enzýmov nevyhnutných pre katabolizmus glykózaminoglykánov (GAGs). MPS VI je heterogénna a multisystémová porucha charakterizovaná nedostatkom N-acetylgalaktozamín 4-sulfatázy,
lyzozómovej hydrolázy katalyzujúcej hydrolýzu sulfátovej skupiny glykózaminoglykánu, dermatan sulfátu. Znížená alebo neprítomná aktivita N-acetylgalaktozamín 4-sulfatázy vedie k akumulácii dermatan sulfátu vo viacerých typoch buniek a tkanív.

Základom enzýmovej substitučnej liečby je obnovenie hladiny enzýmovej aktivity potrebnej na hydrolýzu akumulovaného substrátu a na prevenciu ďalšej akumulácie.

Purifikovaná galsulfáza, rekombinantná forma ľudskej N-acetylgalaktozamín 4-sulfatázy, je glykoproteín s molekulovou hmotnosťou približne 56 kD. Galsufáza pozostáva zo 495 aminokyselín po odštiepení N-konca. Molekula obsahuje 6 N-spojených oligosacharidových modifikovaných miest. Po intravenóznej infúzii je galsulfáza z cirkulácie rýchlo odstránená a odnesená bunkami do lyzozómov, najpravdepodobnejšie cestou receptorov manóza-6-fosfátu.

Tri klinické štúdie uskutočnené s Naglazyme sa zamerali na hodnotenie systematických manifestácií MPS VI, ako sú výdrž, pohyblivosť kĺbov, bolesť a stuhnutosť kĺbov, obštrukcia horných dýchacích ciest, manuálna zručnosť a vizuálna aktivita.

Bezpečnosť a účinnosť Naglazyme boli hodnotené v randomizovaných, dvojito-slepých, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 u 39 MPS VI pacientov, vo veku od 5 do 29 rokov. Väčšina pacientov bola nízkeho telesného vzrastu, mala zníženú výdrž a muskuloskeletálne príznaky. Pacienti, ktorí mohli prejsť viac ako 5 metrov (m), ale nie viac ako 250 m počas 6 minút v rámci testu 12 minútovej prechádzky alebo menej ako 400 m v čase 12 minút v kontrolnej línii boli zaradení do štúdie.'

Pacientom bol podaný buď 1 mg/kg galsulfázy alebo placebo každý týždeň počas celkom 24 týždňov. Základný vyhodnocovací parameter účinnosti bol počet metrov prejdených za 12 minút v týždni 24
v porovnaní s počtom metrov prejedených v kontrolnej línii. Druhé vyhodnocovacie parametre účinnosti boli rýchlosti, akými pacienti vyšli hore schodmi v čase troch minút a exkrécia glykózaminoglykánu močom u liečených pacientov v porovnaní s placebom v 24. týždni. Tridsaťosem pacientov bolo následne zaregistrovaných v nezaslepenej prídavnej štúdii, v ktorej dostali 1 mg/kg galsulfázy každý týždeň.

Po 24-týždňovej liečbe sa u pacientov liečených Naglazyme vyskytlo 92 ± 40 m zlepšenie vo vzdialenosti prejdenej za 12 minút v porovnaní s placebom liečenými pacientmi (p = 0,025). Liečení pacienti zaznamenali zlepšenie o 5,7 schodov za minútu v 3-minútovom prejdení schodmi v porovnaní s placebom liečenými pacientmi. U liečených pacientov sa tiež vyskytol mierny pokles vylučovania glykózaminoglykánu močom z 238 ± 17,8 μg/mg kreatinínu ± S.E. po 24 týždňoch liečby v porovnaní s placebom liečenými pacientmi. GAG výsledky boli v rámci normálneho rozpätia vzhľadom na vek pacientov v skupine liečenej Naglazyme.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika galsulfázy bola hodnotená u 13 pacientov s MPS VI, ktorí dostali 1 mg/kg galsulfázy formou 4-hodinovej infúzie. Po 24 týždňoch liečby bola priemerná (± štandardná odchýlka [S.D.]) maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) 2,357 (± 1,560) ng/ml a priemerná (± S.D.) plocha pod krivkou závislosti plazmatická koncentrácia-čas (AUC0-t) 5,860 (± 4,184) hod × ng/ml. Priemerný
(± S.D.) distribučný objem (Vz) bol 316 (± 752) ml/kg a priemerný (± S.D.) plazmatický klírens (CL)
7,9 (± 14,7) ml/min/kg. Priemerný (± S.D.) eliminačný polčas (t1/2) bol 22,8 (± 10,7) minút v týždni
24.

Farmakokinetické parametre pacientov v štúdii fázy 1 ostali stále počas dlhej doby (aspoň počas 194
týždňov).

Galsulfáza je proteín a očakáva sa, že bude metabolizovaný štiepením peptidovou hydrolýzou. V dôsledku toho sa neočakáva, že poškodenie funkcie pečene ovplyvní klinicky významným spôsobom farmakokinetiku galsulfázy. Eliminácia galsulfázy renálnou cestou sa považuje za minoritný spôsob klírens (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity jednej dávky, toxicity po opakovanom podávaní, a všeobecnej reprodukčnej schopnosti alebo embryo-fetálneho vývoja u potkanov alebo králikov neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.,Peri- a postnatálna toxicita nebola študovaná. Genotoxický a karcinogénny potenciál sa neočakáva.
Príčina klinickej dôležitosti pečeňovej toxicity (hyperplázia žlčovodu/peripotálny zápal) pri klinicky relevantných dávkach zaznamenaná v štúdii toxicity opakovanej dávky u opíc nie je známa.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný
Monohydrát dihydrogéfosforečnanu sodného Heptahydrát hydrogéfosforečnanu sodného Polysorbát 80
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky: 36 mesiacov. Pripravené roztoky:
Chemická a fyzikálna stabilita počas použitia bola dokázaná po dobu 4 dní pri izbovej teplote
(23°C - 27°C).

Z pohľadu mikrobiologickej bezpečnosti musí byť Naglazyme použitý ihneď. Ak sa ihneď nepoužije, časy a podmienky skladovania počas používania sú zodpovednosťou používateľa a obyčajne nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri 2°C – 8°C, nasledované 24 hodinami počas podávania pri izbovej teplote (23°C - 27°C).
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C až 8°C) Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka (sklo typu I) so zátkou (silikonizovaná chlórbutylová guma) a uzáverom (hliník)
so snímateľnou čiapočkou (polypropylén), 1 injekčná liekovka v jednom kartónovom obale.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Každá injekčná liekovka Naglazyme je určená len na jedno použitie. Infúzny koncentrát musí byť zriedený infúznym roztokom 9 mg/ml chloridu sodného (0,9%) používajúc aseptickú techniku. Odporúča sa, aby sa nariedený roztok Naglazyme podal pacientom formou infúzie vybavenej nasadeným 0,2 µm filtrom.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

6.7 Príprava infúzie Naglazyme (má sa použiť aseptická technika)

Musí sa stanoviť počet injekčných liekoviek na zriedenie založený na individuálnej telesnej hmotnosti pacienta a vybrať z chladničky približne 20 minút pred použitím, aby sa zabezpečilo dosiahnutie izbovej teploty.

Pred nariedením sa musí každá injekčná liekovka skontrolovať, či neobsahuje zvláštne častice a nemá zmenenú farbu. Číry až mierne opaleskujúci a bezfarebný až slabožltý roztok nesmie obsahovať žiadne častice.

Objem infúzneho roztoku 9 mg/ml chloridu sodného (0,9%), ktorý sa naberie z 250 ml infúzneho vrecka je rovnaký ako celkový objem Naglazyme, ktorý sa má pridať. Použitie infúznych vreciek
s objemom 100 ml sa má zvážiť u pacientov náchylných na preťaženie vodou a vážiacich menej ako
20 kg; v tomto prípade má byť infúzna rýchlosť (ml/min) znížená tak, aby bola celková doba infúzie menej ako 4 hodiny. Pri použití vreciek s objemom 100 ml sa objem Naglazyme môže pridať priamo do infúzneho vrecka.

Objem Naglazyme sa má pomaly pridať k infúznemu roztoku 9 mg/ml chloridu sodného (0,9%). Roztok sa má pre infúziou jemne premiešať.
Roztok sa má pred použitím vizuálne skontrolovať, či neobsahuje zvláštne častice. Iba číry a bezfarebný roztok bez viditeľných častíc sa smie použiť.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BioMarin Europe Ltd., Axtell House
23-24 Warwick Street London, W1B 5NQ Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/05/324/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

24 január 2006



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU