MYCOMAX 100 cps dur 7x100 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

tídy u pacientov s AIDS: po ukončení úvodnej liečby sa ďalej podáva flukonazol doživotne v dávke 200 mg denne.

2. Na kandidémiu, diseminovanú kandidózu a ostatné invazívne kandidové infekcie sa bežne podáva 400 mg prvý deň a ďalej 200 mg denne. Podľa klinického stavu sa môže dávka zvýšiť na 400 mg denne. Dĺžka liečby závisí od klinickej odpovede.

3. Na orofaryngeálnu kandidózu sa bežne podáva 50 mg až 100 mg raz denne počas 7 – 14 dní. U pacientov so závažnou poruchou imunitných mechanizmov môže liečba v prípade potreby pokračovať dlhodobejšie. Pri atrofickej orálnej kandidóze súvisiacej s umelými zubnými protézami sa obyčajne podáva 50 mg raz denne počas 14 dní a súčasne sa ošetruje zubná protéza antiseptikami.

Na ostatné kandidové infekcie slizníc s výnimkou genitálnej kandidózy [pozri nižšie] (napr. pri ezofagitíde, neinvazívnych bronchopulmonálnych infekciách, kandidúrii, mukokutánnych kandidózach atď.) sa bežne podáva 50 mg až 100 mg denne počas 14 – 30 dní.

Ako prevenciu relapsu orofaryngeálnej kandidózy u pacientov s AIDS, po úplnom ukončení úvodnej liečby, možno ďalej podávať flukonazol v dávke 150 mg raz týždenne.

4. Na liečbu vaginálnej kandidózy sa podáva 150 mg flukonazolu v jednej perorálnej dávke.

Na zníženie výskytu recidivujúcej vaginálnej kandidózy možno podávať 150 mg flukonazolu raz za mesiac. Dĺžka liečby sa posudzuje individuálne, ale liečba bežne trvá 4 – 12 mesiacov. V niektorých prípadoch je potrebné podávať túto dávku častejšie.

Na liečbu kandidovej balanitídy sa podáva 150 mg flukonazolu v jednej perorálnej dávke.

5. Odporúčané dávkovanie flukonazolu pri prevencii kandidózy je 50 mg až 400 mg raz denne v závislosti od individuálneho rizika vzniku mykotickej infekcie. Pacientom s vysokým rizikom systémovej infekcie, napr. tam, kde sa dá predpokladať výrazná či dlhodobejšia neutropénia, sa odporúča podávať 400 mg denne v jednej dávke. Podávanie flukonazolu má začať niekoľko dní pred očakávaným začiatkom neutropénie a v podávaní sa pokračuje ešte 7 dní po vzostupe počtu neutrofilov nad 1000/ml.

6. Na kožné infekcie vrátane tinea pedis, corporis, cruris a kandidové infekcie sa odporúča dávkovanie 150 mg raz týždenne alebo 50 mg raz denne. Dĺžka liečby je 2 – 4 týždne, ale pri tinea pedis môže byť potrebná 6-týždňová terapia.

Pri tinea versicolor sa odporúča dávka 300 mg raz týždenne počas 2 týždňov. Niektorým pacientom môže byť potrebné podať aj tretiu 300 mg dávku, kým iným pacientom môže stačiť dávka 300 mg až 400 mg jednorazovo. Alternatívnym liečebným režimom je podávanie dávky 50 mg raz denne počas 2 – 4 týždňov.

V liečbe onychomykóz (tinea unguium) sa odporúča dávka 150 mg raz týždenne. Liečba má pokračovať až dovtedy, kým nie je onychomykózou poškodený necht nahradený novým nechtom. Narastenie nového nechtu na prstoch obvykle trvá 3 – 6 mesiacov a pri nechtoch na palcoch na nohe 6 – 12 mesiacov. Rýchlosť rastu nechtov je však veľmi individuálna a závisí aj od veku pacienta. Aj po úspešnej liečbe dlhotrvajúcej chronickej onychomykózy môže niekedy ostať necht zdeformovaný.

7. V liečbe systémových endemických mykóz sa môže podávať 200 mg až 400 mg flukonazolu denne niekedy až počas 2 rokov. Dĺžka liečby je individuálna, trvá priemerne 11 – 24 mesiacov pri kokcidioidomykóze, 2 – 17 mesiacov pri parakokcidioidomykóze, 1 – 16 mesiacov pri sporotrichóze a 3 – 17 mesiacov pri histoplazmóze.

Použitie u detí

Trvanie liečby, tak ako pri podobných infekciách u dospelých, závisí od klinickej a mykologickej odpovede. Maximálna denná dávka pre dospelých sa nesmie u detí prekročiť. Flukonazol sa podáva jednorazovo každý deň.

Odporúčané dávkovanie flukonazolu pri slizničnej kandidóze je 3 mg/kg/deň. Prvý deň liečby je vhodné podať nasycovaciu dávku 6 mg/kg, čím sa rýchlejšie dosiahne ustálená hladina.

V liečbe systémovej kandidózy a kryptokokových infekcií sa odporúča podávať 6 mg/kg/deň až 12 mg/kg/deň v závislosti od závažnosti ochorenia.

V profylaxii mykotických infekcií u rizikových pacientov s poruchou imunitných mechanizmov v dôsledku postchemoterapeutickej alebo postradiačnej neutropénie sa podáva flukonazol v dávke 3 mg/kg/deň až 12 mg/kg/deň podľa závažnosti a trvania vyvolanej neutropénie (pozri Použitie u dospelých).
 (U detí s poruchou funkcie obličiek pozri Použitie pri poruche funkcie obličiek).

Použitie u detí do 4. týždňa veku

U novorodencov prebieha vylučovanie flukonazolu pomaly. V prvých dvoch týždňoch života sa podáva rovnaká dávka lieku v mg/kg ako u starších detí, ale dávky sa podávajú každých 72 hodín. Počas 3. až 4. týždňa života podávame rovnakú dávku každých 48 hodín.

Použitie u starších osôb

Ak nie je prítomná porucha funkcie obličiek, platí bežný spôsob dávkovania. U pacientov s poruchou renálnej funkcie (klírens kreatinínu nižší ako 50 ml/min) sa dávkovanie upravuje tak, ako je uvedené nižšie.

Použitie pri poruche funkcie obličiek

Flukonazol sa vylučuje prevažne do moču v nezmenenej forme. Ak sa podáva flukonazol jednorazovo, liečbu nie je potrebné upravovať. Ak sa pacientom (vrátane detí) s poruchou renálnej funkcie podáva väčší počet dávok flukonazolu, má sa podať úvodná nasycovacia dávka 50 mg až 400 mg. Po nasycovacej dávke sa ďalšie denné dávky (podľa indikácie) majú upraviť podľa nasledovnej tabuľky:

Klírens kreatinínu (ml/min)	% odporúčanej dávky
> 50	100 %
£ 50 (bez dialýzy)	50 %
dialyzovaní pacienti	100 % po každej dialýze

Podávanie

Flukonazol sa podáva buď perorálne alebo formou intravenóznej infúzie, jej rýchlosť nemá prekročiť 10 ml/min. Spôsob podávania závisí od klinického stavu pacienta. Pri prechode z intravenózneho spôsobu podávania na perorálny (a naopak) sa denná dávka nemení. Flukonazol je pripravený v 0,9 % roztoku NaCl, na každých 200 mg (t.z. fľaška s obsahom 100 ml) pripadá po 15 mmol Na⁺ a Cl^-. Vzhľadom na to, že sa flukonazol dodáva riedený fyziologickým roztokom, treba u pacientov, u ktorých je potrebné obmedziť príjem sodíka či tekutín, venovať pozornosť množstvu podaných tekutín.

4. 3. Kontraindikácie

Podanie lieku je kontraindikované u pacientov s precitlivenosťou na liečivo flukonazol alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku lieku alebo na príbuzné azolové zlúčeniny.

Na základe výsledkov interakčnej štúdie pri podávaní viacnásobných dávok je kontraindikované súčasné podávanie terfenadínu spolu s flukonazolom, ak sa flukonazol podáva viac dní v dávke 400 mg denne alebo vyššej (pozri časť 4.5. Liekové a iné interakcie).

U pacientov liečených flukonazolom je kontraindikované súčasné podávanie cisapridu (pozri časť 4.5. Liekové a iné interakcie).

4. 4. Špeciálne upozornenia

Počas podávania flukonazolu boli zriedkavo zaznamenané prípady závažnej hepatotoxicity vrátane fatálnych, ktoré sa vyskytli predovšetkým u pacientov so závažným základným ochorením. V prípade hepatotoxicity súvisiacej s flukonazolom nebol pozorovaný žiaden súvis s celkovou dennou dávkou, dĺžkou liečby, pohlavím, ani vekom pacienta. Prejavy hepatotoxicity súvisiace s flukonazolom sú po prerušení liečby bežne reverzibilné. Ak sa počas liečby flukonazolom objavia abnormality pečeňových testov, pacientov treba monitorovať, aby nedošlo k závažnejšej hepatálnej lézii. Liečba flukonazolom sa má prerušiť, ak sa objavia klinické znaky a symptómy hepatálnej lézie, ktorá by mohla súvisieť s flukonazolom.

Počas podávania flukonazolu boli ojedinele zaznamenané prípady exfoliatívnych kožných reakcií, ako sú Stevensov–Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza. Pacienti s AIDS sú náchylnejší na závažné kožné reakcie počas užívania liekov. Ak sa u pacienta liečeného na povrchovú mykotickú infekciu objaví exantém, ktorý by mohol súvisieť s flukonazolom, liečba týmto liekom sa má prerušiť. Ak sa objaví exantém počas liečby systémovej alebo invazívnej mykotickej infekcie, odporúča sa pacienta starostlivo sledovať a liečba flukonazolom sa má prerušiť v prípade, ak sa objavia bulózne lézie alebo erythema multiforme.

Pri podávaní flukonazolu v dávkach nižších ako 400 mg denne spolu s terfenadínom je potrebné pacientov starostlivo sledovať (pozri časť 4.5. Liekové a iné interakcie).

Podobne ako pri iných azoloch sú známe zriedkavé prípady anafylaktických reakcií.

Niektoré azoly vrátane flukonazolu boli dávané do súvisu s predĺžením QT intervalu na elektrokardiograme. Počas postmarketingového sledovania boli pozorované veľmi zriedkavé prípady predĺženia QT intervalu a poruchy srdcového rytmu typu torsade de pointes u pacientov užívajúcich flukonazol. Tieto hlásenia zahrňovali ťažko chorých pacientov s viacerými rizikovými faktormi pre vznik týchto porúch, ako sú ochorenie srdca charakterizované zmenou jeho anatomických štruktúr, odchýlky v elektrolytoch a konkomitantná liečba, ktoré sa mohli podieľať na ich vzniku.

Flukonazol sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s týmito potenciálne proarytmogénnymi stavmi.

Laktóza
Liek obsahuje laktózu. Liek sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami: intoleranciou galaktózy, laponskou deficienciou laktázy alebo s poruchou absorpcie glukózy a galaktózy.


4. 5. Liekové a iné interakcie

Antikoagulanciá
V interakčnej štúdii sa zistilo, že flukonazol predlžoval u zdravých mužov pri podávaní warfarínu protrombínový čas (o 12 %). Podobne ako v prípade iných azolových antimykotík sa v postmarketingovom období pozorovali rôzne prejavy krvácania – (hematómy, epistaxia, gastrointestinálne krvácanie, hematúria, meléna). Tieto prejavy súviseli s predĺžením protrombínového času u pacientov, ktorí užívali flukonazol súčasne s warfarínom. U pacientov, ktorí užívajú kumarínový typ antikoagulancií, je potrebné pozorne monitorovať protrombínový čas.

Azitromycín
Otvorená, randomizovaná, trojnásobne skrížená štúdia u 18 zdravých jedincov hodnotila účinok jednorazovej 1 200 mg perorálnej dávky azitromycínu na farmakokinetiku jednorazovej 800 mg perorálnej dávky flukonazolu, ako aj účinok flukonazolu na farmakokinetiku azitromycínu. Medzi flukonazolom a azitromycínom nebola pozorovaná významná farmakokinetická interakcia.

Benzodiazepíny (s krátkym účinkom trvania)
Po perorálnom podaní midazolamu súčasne s flukonazolom sa podstatne zvýšili koncentrácie midazolamu a výskyt psychomotorických prejavov. Zdá sa, že tieto účinky midazolamu sú výraznejšie pri súčasnom perorálnom podávaní flukonazolu, než pri flukonazole podanom intravenózne. Ak je u pacientov liečených flukonazolom súčasne nevyhnutná liečba benzodiazepínmi, tak je potrebné venovať pozornosť zníženiu dávok benzodiazepínov a pacienti musia byť starostlivo sledovaní.

Cisaprid
U pacientov, ktorí užívali súčasne cisaprid a flukonazol, boli opísané prípady kardiálnych príhod vrátane torsade de pointes. Kontrolovaná štúdia ukázala, že súčasné podávanie flukonazolu 200 mg raz denne a cisapridu 20 mg štyrikrát denne viedlo k významnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií cisapridu a predĺženiu QTc intervalu. U pacientov liečených flukonazolom je kontraindikovaná súčasná liečba cisapridom (pozri časť 4.3 Kontraindikácie).

Cyklosporín
Kinetická štúdia u pacientov po transplantácii obličiek ukázala, že 200 mg flukonazolu denne pozvoľne zvyšuje koncentráciu cyklosporínu. V inej štúdii, v ktorej sa opakovane podávali dávky flukonazolu 100 mg denne, nedošlo u pacientov po transplantácii kostnej drene ku zmenám v hladinách cyklosporínu. Odporúča sa monitorovať plazmatické koncentrácie cyklosporínu u pacientov, ktorí súčasne užívajú flukonazol.

Hydrochlórotiazid
V kinetickej interakčnej štúdii, v ktorej bol zdravým dobrovoľníkom užívajúcim flukonazol viackrát podávaný hydrochlórotiazid, sa pozorovalo zvýšenie plazmatických koncentrácií flukonazolu o 40 %. Takéto zvýšenie nevyžaduje zmenu dávkovania flukonazolu pri súčasnom podávaní diuretík, ale je potrebné pri indikovaní liečby flukonazolom na to pamätať.

Perorálne kontraceptíva
Vykonali sa tri kinetické štúdie s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami a opakovane podávaným flukonazolom. V štúdii, v ktorej sa podávalo 50 mg flukonazolu, sa nepozorovala významnejšia zmena hladiny ani u jedného z hormónov, kým pri dávke 200 mg denne bola AUC (plocha pod krivkou) etinylestradiolu zvýšená o 40 % a levonorgestrelu o 24 %. V štúdii, v ktorej sa podávalo 300 mg flukonazolu denne, sa pozorovalo zvýšenie AUC etinylestradiolu o 24 % a noretindrónu o 13 %. Je teda nepravdepodobné, že by opakované podávanie flukonazolu v týchto dávkach ovplyvňovalo účinnosť kombinovaných perorálnych kontraceptív.

Fenytoín
Súčasné podávanie flukonazolu a fenytoínu môže klinicky významne zvýšiť hladinu fenytoínu. Ak je nevyhnutné podávať oba lieky súčasne, treba sledovať hladiny fenytoínu a jeho dávkovanie je potrebné upravovať tak, aby sa udržiavala terapeutická hladina.

Rifabutín
Jestvujú správy o tom, že dochádza k interakcii pri podávaní flukonazolu spolu s rifabutínom. Táto interakcia vedie k zvýšeniu sérových koncentrácií rifabutínu. Boli opísané prípady uveitídy pri súčasnom podávaní flukonazolu s rifabutínom. Pri užívaní rifabutínu spolu s flukonazolom je potrebné pacientov starostlivo sledovať.

Rifampicín
Súčasné podávanie flukonazolu a rifampicínu malo za následok zníženie AUC (plochy pod krivkou) flukonazolu o 25 % a skrátenie jeho polčasu o 20 %. Pokiaľ užíva pacient súčasne oba lieky, je potrebné zvážiť zvýšenie dávok flukonazolu.

Perorálne antidiabetiká zo skupiny derivátov sulfonylmočoviny
Flukonazol u zdravých dobrovoľníkov predlžoval sérový polčas súčasne podávaných perorálnych sulfonylmočovinových antidiabetík (chlórpropamid, glibenklamid, glipizid a tolbutamid). Flukonazol a perorálne sulfonylmočovinové antidiabetiká je možné diabetikom podávať súčasne, treba však myslieť na možnosť hypoglykemického stavu.

Takrolimus
Správy potvrdzujú, že dochádza k interakcii pri podávaní flukonazolu spolu s takrolimom. Táto interakcia vedie k zvýšeniu sérových koncentrácií takrolimu. Boli opísané prípady nefrotoxicity pri súčasnom podávaní takrolimu s flukonazolom. Pri užívaní takrolimu spolu s flukonazolom je potrebné pacientov starostlivo sledovať.

Terfenadín
Pretože bol popísaný výskyt závažných dysrytmií v dôsledku predĺženia QTc intervalu u pacientov, ktorí užívali azolové antimykotiká spolu s terfenadínom, vykonali sa interakčné štúdie. V jednej štúdii s dávkou 200 mg flukonazolu denne sa nepotvrdilo predĺženie QTc intervalu. V ďalšej štúdii s dávkami 400 mg a 800 mg flukonazolu denne sa ukázalo, že podávanie flukonazolu v dávke 400 mg denne alebo vyššej vedie k signifikantnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií terfenadínu, ak sa aplikuje súčasne. Súčasné podávanie flukonazolu v dávkach 400 mg denne a vyšších spolu s terfenadínom je kontraindikované (pozri časť 4.3. Kontraindikácie). Pri podávaní flukonazolu v dávkach nižších ako 400 mg denne spolu s terfenadínom je potrebné pacientov starostlivo sledovať.

Teofylín
V placebom kontrolovanej interakčnej štúdii došlo po podávaní 200 mg flukonazolu počas 14 dní k 18 %-nému poklesu priemerného plazmatického klírensu teofylínu. U pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky teofylínu, alebo ktorí sú z iného dôvodu vystavení väčšiemu riziku toxicity teofylínu, je potrebné pri súčasnej liečbe flukonazolom sledovať možné prejavy teofylínovej toxicity a v prípade potreby primerane upraviť liečbu.

Zidovudín
V dvoch kinetických štúdiách sa pozorovala zvýšená hladina zidovudínu veľmi pravdepodobne spôsobená zníženou konverziou zidovudínu na jeho hlavný metabolit. V prvej štúdii sa sledovala hladina zidovudínu u pacientov s AIDS alebo ARC pred a po podaní 200 mg flukonazolu počas 15 dní. Došlo k významnému zvýšeniu AUC (plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie) zidovudínu (20 %). V druhej, randomizovanej dvojfázovej dvojito skríženej štúdii, sa zisťovali hladiny zidovudínu u pacientov s HIV infekciou. V dvoch prípadoch s odstupom 21 dní pacienti dostávali zidovudín 200 mg každých 8 hodín, a to buď samostatne alebo s flukonazolom v dávke 400 mg denne počas 7 dní. Pri súčasnom podávaní flukonazolu došlo k podstatnému zvýšeniu AUC zidovudínu (74 %). Pacientov, ktorí užívajú túto kombináciu, treba monitorovať vzhľadom na možnosť nežiaducich účinkov spojených s vyššou hladinou zidovudínu.

Podávanie flukonazolu pacientom, ktorí súčasne užívajú lieky metabolizované cytochrómovým systémom P–450, môže byť spojené so zvýšením sérových koncentrácií týchto liekov. Keďže nie je k dispozícii dostatok údajov, aby sa mohol urobiť definitívny záver, odporúča sa zvýšená opatrnosť pri súčasnom podávaní flukonazolu a pacientov treba starostlivo sledovať.

V interakčných štúdiách sa ďalej zistilo, že absorpcia flukonazolu po perorálnom podaní spolu s jedlom, cimetidínom a antacidami alebo po celotelovom ožiarení pri transplantácii kostnej drene nie je klinicky významne ovplyvnená.

Lekári majú vziať do úvahy aj to, že hoci sa štúdie skúmajúce ďalšie liekové interakcie dosiaľ nevykonali, sú ďalšie interakcie možné.

4. 6. Používanie v gravidite a počas laktácie

Použitie v gravidite

U ťarchavých žien sa nevykonali postačujúce a kontrolované štúdie. Boli opísané prípady viacerých kongenitálnych abnormalít u detí, ktorých matky sa liečili 3 a viac mesiacov vysokými dávkami flukonazolu (400 mg/deň až 800 mg/deň) na kokcidioidomykózu. Súvislosť podávania flukonazolu s týmito prípadmi nie je zrejmá. U zvierat sa pozorovali nežiaduce účinky na plod len pri podávaní vysokých dávok, ktoré spôsobovali toxicitu matkám.

Pri podávaní 5 mg/kg alebo 10 mg/kg neboli pozorované účinky na plod. Pri dávkach 25 mg/kg a 50 mg/kg a vyšších bol pozorovaný nárast výskytu anatomických variácií plodu (nadpočetné rebrá, dilatácia obličkovej panvičky) a oneskorená osifikácia. Pri dávkach od 80 mg/kg (približne 20 – 60‑násobok odporúčanej humánnej dávky) do 320 mg/kg sa zvýšila embryonálna mortalita u potkanov. Z fetálnych anomálií boli pozorované deformácie rebier, rozštep podnebia a abnormálna kraniofaciálna osifikácia. Tieto účinky sa vyskytujú v dôsledku inhibície syntézy estrogénov u potkanov a môžu byť spôsobené známymi účinkami zníženia estrogénov na tehotenstvo, organogenézu a pôrod.

Flukonazol sa nemá počas ťarchavosti podávať, okrem prípadov závažných alebo potenciálne život ohrozujúcich mykotických infekcií, ak očakávaný prínos podávania flukonazolu preváži nad možným rizikom pre plod.

Použitie počas laktácie

Flukonazol sa v materskom mlieku nachádza v koncentráciách, ktoré sú podobné plazmatickým, preto sa podávanie dojčiacim matkám neodporúča.

4. 7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Skúsenosti ukazujú, že je nepravdepodobné, aby liečba flukonazolom ovplyvnila schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4. 8. Nežiaduce účinky

Flukonazol je vo všeobecnosti dobre tolerovaný.
 U 4 048 pacientov liečených v klinických hodnoteniach flukonazolom po dobu 7 dní alebo dlhšie sa zaznamenali následujúce nežiaduce účinky:

Triedy orgánových systémov	Veľmi časté (³1/10)	Časté (³1/100 až <1/10)	Menej časté (³1/1 000 až <1/100)	Zriedkavé (³1/10 000 až < 1/1 000)	Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			Slabosť, únava, malátnosť, horúčka
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy	kŕče, závraty, parestézie, tras, vertigo
Poruchy kože a podkožného tkaniva		kožná vyrážka	svrbenie, zvýšené potenie	exfoliatívna kožná reakcia (Stevensov-Johnsonov syndróm)
Poruchy gastrointestinálneho traktu		nauzea a vracanie, bolesť brucha, hnačka	nechutenstvo, zápcha, dyspepsia, flatulencia, sucho v ústach, zmeny vnímania chuti
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Myalgia
Psychické poruchy			Insomnia, Ospalosť
Poruchy pečene a žlčových ciest		klinicky významné zvýšenie hladín AST, ALT a alkalickej fosfatázy	cholestáza, hepatocelulárne poškodenie, žltačka. Klinicky významné zvýšenie celkového bilirubínu	Pečeňová nekróza
Poruchy krvi a lymfatického systému			Anémia
Poruchy imunitného systému				anafylaxia

Nežiaduce účinky sa hlásili častejšie u HIV-pozitívnych osôb (21 %) v porovnaní s HIV-negatívnymi osobami (13 %). Typy nežiaducich účinkov u HIV-pozitívnych a HIV-negatívnych osôb však boli podobné.

Ďalej sa vyskytli nasledujúce nežiaduce účinky v situáciach, kde je príčinná súvislosť neistá (napr. v otvorených štúdiach, skúsenosti po uvedení na trh):

Triedy orgánových systémov	Veľmi časté (³1/10)	Časté (³1/100 až <1/10)	Menej časté (³1/1 000 až <1/100)	Zriedkavé (³1/10 000 až < 1/1 000)	Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
Poruchy nervového systému				Epileptiformné záchvaty
Poruchy kože a podkožného tkaniva				Alopécie	exfoliatívna kožná reakcia (Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza), erythema exudativum multiforme
Poruchy pečene a žlčových ciest				Zlyhanie funkcie pečene, hepatitída, pečeňová nekróza
Poruchy imunitného systému					anafylaxia, angioedém, opuch tváre a svrbenie
Poruchy krvi a lymfatického systému				leukopénia vrátane neutropénie a agranulocytózy trombocytopénie
Poruchy metabolizmu a výživy				hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, hypokaliémia	'

4. 9. Predávkovanie

Boli zaznamenané prípady predávkovania flukonazolom. V jednom prípade, u 42‑ročného pacienta infikovaného vírusom HIV, po užití 8 200 mg flukonazolu boli opísané halucinácie a paranoidné správanie. Pacient bol hospitalizovaný a stav sa upravil po 48 hodinách.

Pri predávkovaní môže byť symptomatická liečba (s podpornými opatreniami a výplachom žalúdka v prípade potreby) postačujúca.

Hlavný spôsob vylučovania flukonazolu je do moču. Jeho eliminácia sa dá zrejme urýchliť forsírovanou diurézou. Trojhodinová hemodialýza zníži plazmatické hladiny asi o 50 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5. 1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotikum na systémové použitie / triazolový derivát / flukonazol
ATC kód: J02AC01

Flukonazol, triazolové antimykotikum, je silný špecifický inhibítor sterolovej syntézy v hubách.

Perorálne aj intravenózne podaný flukonazol bol účinný u mnohých modelových mykotických infekcií u zvierat. Bola preukázaná jeho účinnosť voči oportúnnym mykózam, napr. pri infekciách vyvolaných Candida sp. vrátane systémovej kandidózy u zvierat s poruchou imunity, Cryptococcus neoformans vrátane intrakraniálnych infekcií, Microsporum sp. a Trichophyton sp. Flukonazol bol účinný aj u zvieracích modelov endemických mykóz vrátane infekcií Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis vrátane intrakraniálnych infekcií, Histoplasma capsulatum u normálnych aj u imunosuprimovaných zvierat.

Vyskytli sa správy o prípadoch superinfekcie inými druhmi kandíd než Candida albicans, ktoré často nie sú primárne citlivé na liečbu flukonazolom (napríklad Candida krusei). Tieto prípady si vyžadujú inú antimykotickú liečbu.

Flukonazol má vysokú špecificitu voči enzýmom fungálneho cytochrómu P–450. Flukonazol v dávke 50 mg denne podávaný počas 28 dní neovplyvňuje plazmatické koncentrácie testosterónu u mužov ani koncentrácie steroidných hormónov u žien vo fertilnom veku. Flukonazol v dávke 200 mg až 400 mg denne nemá klinicky významný účinok na hladiny endogénnych steroidov a hormonálnu odpoveď po stimulácii ACTH u zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia. Interakčné štúdie s antipyrínom naznačujú, že ani jedna, ani viac dávok 50 mg flukonazolu neovplyvňuje metabolizmus tejto látky.

5. 2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu sú podobné po intravenóznom a po perorálnom podaní. Perorálne podaný flukonazol sa dobre vstrebáva, plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnosť) dosahujú viac ako 90 % hladín po intravenóznej aplikácii. Podanie flukonazolu spolu s jedlom neovplyvní jeho absorpciu. Vrchol plazmatickej koncentrácie po podaní nalačno sa objaví za 30 – 90 minút a polčas plazmatickej eliminácie je približne 30 hodín. Plazmatické koncentrácie sú úmerné podanej dávke. 90 % hladiny rovnovážneho stavu sa pri opakovanom dávkovaní v jednej dennej dávke dosiahne za 4 – 5 dní.

Podaním nasycovacej dávky (prvý deň liečby) vo výške dvojnásobku bežnej dennej dávky sa 90 % hladiny rovnovážneho stavu dosiahne už na druhý deň liečby. Zdanlivý distribučný objem lieku sa približuje objemu celkovej telesnej vody. Väzba na plazmatické proteíny je nízka (11 – 12 %).

Flukonazol dobre preniká do všetkých telesných tekutín. Hladiny flukonazolu v slinách a v spúte sú podobné plazmatickým. Hladiny flukonazolu v mozgovomiechovom moku u pacientov s mykotickou meningitídou predstavujú asi 80 % príslušných plazmatických hladín.

Vysoké koncentrácie v koži, vyššie než koncentrácie v sére, dosahuje flukonazol v stratum corneum, epidermis, dermis a tiež vo vylučovanom pote. Flukonazol sa akumuluje v stratum corneum. Pri dávke 50 mg raz denne bola koncentrácia flukonazolu po 12 dňoch 73 mg/g tkaniva a 7 dní po ukončení liečby bola koncentrácia flukonazolu ešte 5,8 mg/g tkaniva. Pri dávke 150 mg raz týždenne bola na 7. deň koncentrácia flukonazolu v stratum corneum 23,4 mg/g tkaniva a 7 dní po druhej dávke 7,1 mg/g tkaniva.

Koncentrácia flukonazolu v nechtoch po štyroch mesiacoch užívania dávky 150 mg raz týždenne bola 4,05 mg/g v zdravých nechtoch a 1,8 mg/g v postihnutých nechtoch. Ešte 6 mesiacov po ukončení liečby bolo možné zistiť prítomnosť flukonazolu v nechtoch.

Najvýznamnejšou exkrečnou cestou je vylučovanie obličkami, asi 80 % podanej dávky sa vylučuje do moču v nezmenenej podobe. Klírens flukonazolu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Cirkulujúce metabolity neboli dokázané.

Dlhý plazmatický polčas eliminácie umožňuje liečbu jedinou dávkou, ktorá sa používa pri vaginálnej kandidóze, a dávkovanie raz denne a raz týždenne v ostatných indikáciách.

Koncentrácie flukonazolu v plazme a v slinách sa porovnávali po užití jednej 100 mg dávky flukonazolu vo forme kapsuly alebo po 2‑minútovom vyplachovaní ústnej dutiny rovnakou dávkou flukonazolu vo forme suspenzie a jej následnom prehltnutí. Maximálna koncentrácia flukonazolu v slinách po podaní vo forme suspenzie bola zaznamenaná 5 minút po jej prehltnutí a bola 182‑krát vyššia ako maximálna koncentrácia v slinách po podaní vo forme kapsuly, ktorá bola zaznamenaná 4 hodiny po užití. Po 4 hodinách od podania boli plazmatické koncentrácie v slinách podobné. Priemerná AUC (0 – 96) v slinách bola významne vyššia po podaní vo forme suspenzie v porovnaní s kapsulou. Medzi kapsulami a suspenziou nebol zaznamenaný žiaden významný rozdiel v eliminácii zo slín a v plazmatických farmakokinetických ukazovateľoch.

Farmakokinetika u detí

U detí sa udávajú tieto farmakokinetické údaje:

Vek dieťaťa	Dávka (mg/kg)	Polčas (h)	AUC (mg.h/ml)
11 dní – 11 mesiacov	jednorazovo – IV 3 mg/kg	23	110.1
9 mesiacov – 13 rokov	jednorazovo – perorálne 2 mg/kg	25.0	94.7
9 mesiacov – 13 rokov	jednorazovo – perorálne 8 mg/kg	19.5	362.5
5 rokov – 15 rokov	opakovane –IV 2 mg/kg	17.4 *	67,4 *
5 rokov – 15 rokov	opakovane –IV 4 mg/kg	15.2 *	139,1 *
5 rokov – 15 rokov	opakovane –IV 8 mg/kg	17.6 *	196,7 *
Priemerný vek 7 rokov	opakovane – perorálne 3 mg/kg	15.5	41.6

* posledný deň

Predčasne narodeným novorodencom (gestačný vek asi 28 týždňov) bol podávaný flukonazol intravenózne v dávke 6 mg/kg každý tretí deň, maximálne 5 dávok počas ich pobytu na jednotke intenzívnej starostlivosti. Prvý deň bol priemerný polčas 74 h (v rozmedzí 44 – 185), postupne klesal na priemerný polčas 53 h (30 – 131) na siedmy deň a na 47 h (27 – 68) trinásty deň.

Priemerná hodnota plochy pod krivkou (mg.h/ml) bola 1. deň 271 (v rozmedzí 173 ‑ 385), postupne narastala a 7. deň bola priemerná hodnota AUC 490 (292 ‑ 734) a 13. deň poklesla na priemernú hodnotu 360 (167 – 566).

Distribučný objem bol 1. deň 1183 ml/kg (v rozmedzí 1070 – 1470), postupne narastal na priemernú hodnotu 1184 (510 – 2 130) na 7. deň a 1328 (1040 – 1680) 13. deň.

Farmakokinetika u starších osôb

Farmakokinetická štúdia bola vykonaná u 22 jedincov vo veku 65 rokov alebo starších, ktorí dostali jednorazovú perorálnu dávku 50 mg flukonazolu. Desať z týchto pacientov dostávalo súčasne diuretiká. Hodnota C_max 1,54 mg/ml sa dosiahla 1,3 hodiny po podaní. Priemerná hodnota AUC bola 76,4 ± 20,3 mg×h/ml a priemerný terminálny polčas bol 46,2 hodín. Tieto hodnoty farmakokinetických parametrov sú vyššie než analogické hodnoty hlásené u normálnych mladých dobrovoľníkov mužského pohlavia. Súčasné podávanie diuretík nezmenilo významne AUC alebo C_max. Okrem toho klírens kreatinínu (74 ml/min.), percento lieku izolovaného v moči v nezmenenej podobe (0 – 24 h, 22 %) a hodnota renálneho klírensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg) u starších osôb boli všeobecne nižšie než hodnoty u mladších dobrovoľníkov. Zdá sa teda, že zmena v hladinách flukonazolu u starších osôb súvisí so zníženou funkciou obličiek u tejto skupiny. Graf závislosti terminálnych polčasov eliminácie každého jedinca voči klírensu kreatinínu v porovnaní s predpokladanou krivkou závislosti polčasu – klírensu kreatinínu odvodenou od normálnych jedincov a jedincov s meniacim sa stupňom renálnej insuficiencie ukázal, že 21 z 22 jedincov splnilo 95 % limit spoľahlivosti na krivke závislosti predpokladaného polčasu – klírensu kreatinínu. Tieto výsledky sú v súlade s hypotézou, že vyššie hodnoty farmakokinetických parametrov, ktoré sa pozorovali u starších jedincov v porovnaní s normálnymi mladými dobrovoľníkmi mužského pohlavia, sú následkom zníženej funkcie obličiek, ktorá sa očakáva u starších jedincov.

5. 3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenéza

U myší a potkanov, ktorí boli liečení perorálne počas 24 mesiacov dávkami 2,5 mg/kg/deň, 5 mg/kg/deň a 10 mg/kg/deň (približne 2 – 7‑krát vyššími než dávky odporúčané pre človeka), nebol dokázaný žiadny karcinogénny účinok flukonazolu. U samcov potkana, ktorí boli liečení dávkami 5 mg/kg/deň a 10 mg/kg/deň, bola zaznamenaná zvýšená incidencia hepatocelulárnych adenómov.

Mutagenéza

Pred metabolickou aktiváciou flukonazolu i po nej testy mutagenity u 4 kmeňov S. typhimurium a v systéme myšacieho lymfómu L5178Y potvrdili negatívne výsledky. Cytogenetické štúdie in vivo (bunky kostnej drene myši po perorálnom podaní flukonazolu) aj in vitro (ľudské lymfocyty, vystavené pôsobeniu flukonazolu v dávke 1 000 mg/ml) nepriniesli dôkaz o chromozomálnych mutáciách.

Ovplyvnenie fertility

Flukonazol podávaný v dávkach 5 mg/kg, 10 mg/kg alebo 20 mg/kg denne perorálne ani v dávkach 5 mg/kg, 25 mg/kg alebo 75 mg/kg denne parenterálne neovplyvnil fertilitu samcov ani samíc potkana, aj keď bolo zaznamenané mierne oneskorenie pôrodu pri dávkach 20 mg/kg perorálne. V perinatálnej štúdii u potkanov s intravenóznou aplikáciou v dávkach 5 mg/kg, 20 mg/kg a 40 mg/kg bola u niektorých samíc pri dávkach 20 mg/kg (5 – 15‑krát vyššie dávky, ako sú odporučené dávky v humánnej medicíne) a 40 mg/kg, nie však pri dávkach 5 mg/kg, pozorovaná dystokia (sťažený pôrod) a protrahovaný pôrod. Tieto poruchy boli spojené s miernym zvýšením počtu mŕtvonarodených mláďat a znížením neonatálneho prežitia pri týchto dávkach. Ovplyvnenie pôrodu u potkanov súvisí s druhovo‑špecifickým účinkom vysokých dávok flukonazolu znižujúcim estrogén. U žien sa takáto hormonálna zmena nezistila (pozri časť 5.1. Farmakodynamické vlastnosti).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Mycomax 50, 150: lactosum monohydricum, maydis amylum pregelificatum, silica colloidalis anhydrica, natrii laurilsulfas, magnesii stearas, titanii dioxidum, gelatina, ceruleum protectum V, atramentum nigrum
Mycomax 100: lactosum monohydricum, maydis amylum pregelificatum, silica colloidalis anhydrica, natrii laurilsulfas, magnesii stearas, titanii dioxidum, ferri oxidum flavum, gelatina, ceruleum protectum V, atramentum nigrum

6.2. Inkompatibility
Nie sú známe

6.3. Čas použiteľnosti
3 roky

6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Bez zvláštnych požiadaviek.

6.5. Vlastnosti a zloženie vnútorného obalu a veľkosť balenia
Druh obalu: Blister PVC alebo PVC/PE/PVDC, Al fólia, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka.

Balenie:
Mycomax 50: 7, 28 alebo 70 kapsúl
Mycomax 100: 7, 28 alebo 70 kapsúl
Mycomax 150: 1 alebo 3 kapsuly

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Na perorálne užívanie.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Zentiva k.s., Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
Mycomax 50: 26/0006/00-S
Mycomax 100: 26/0007/00-S
Mycomax 150: 26/0008/00-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
19. januára 2000

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

január 2011