MULTAQ 400 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 60x400 mg (blis.PVC/Al)

Pacienti, ktorí majú v anamnéze alebo aktuálne prítomné srdcové zlyhanie alebo systolickú dysfunkciu
ľavej komory
Multaq je kontraindikovaný u pacientov v nestabilnom hemodynamickom stave, u pacientov, ktorí majú v anamnéze alebo aktuálne prítomné srdcové zlyhanie alebo systolickú dysfunkciu ľavej komory (pozri časť 4.3).
Pacientov je potrebné dôkladne sledovať, či nemajú príznaky kongestívneho srdcového zlyhania. Počas liečby Multaqom boli spontánne hlásené udalosti nového alebo zhoršeného srdcového zlyhania. Pacientov treba poučiť, aby sa poradili s lekárom v prípade, že sa u nich rozvinú alebo ak pocítia znaky alebo príznaky srdcového zlyhania, ako napríklad prírastok hmotnosti, ortostatický edém alebo zvýšené dyspnoe. Ak sa vyskytne srdcové zlyhanie liečbu Multaqom je nutné ukončiť.
Pacientov treba vyšetrovať, či sa u nich počas liečby neobjaví systolická dysfunkcia ľavej komory. Ak sa objaví systolická dysfunkcia ľavej komory, liečba Multaqom sa musí ukončiť.

Pacienti s ischemickou chorobou srdca
U pacientov s ischemickou chorobou srdca je potrebná opatrnosť.

Starší pacienti
U starších pacientov vo veku ≥ 75 rokov s viacerými komorbiditami je potrebná opatrnosť (pozri časti 4.2 a
5.1).

Poškodenie pečene
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady hepatocelulárneho poškodenia pečene vrátane život ohrozujúceho zlyhávania pečene u pacientov užívajúcich Multaq. Pred začatím liečby dronedarónom, potom po jednom týždni po začatí liečby a po jednom mesiaci po začatí liečby sa majú urobiť pečeňové testy, ktoré treba opakovať každý mesiac počas 6 mesiacov, potom v 9. a 12. mesiaci a ďalej periodicky. Ak je hladina ALT zvýšená na ≥ 3-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper limit of normal,
ULN), stanovenie hladiny je potrebné zopakovať v priebehu 48 až 72 hodín. Ak sa potvrdí, že hladina ALT je ≥ 3-násobok ULN, liečba dronedarónom sa má ukončiť. Primerané vyšetrenia a dôkladné pozorovanie pacientov má pokračovať až dovtedy, kým hladina ALT nie je v referenčných hodnotách.
Pacienti majú okamžite nahlásiť svojmu lekárovi akékoľvek príznaky možného poškodenia pečene (ako pretrvávajúca novovzniknutá bolesť brucha, anorexia, nevoľnosť, vracanie, horúčka, malátnosť, únava, žltačka, tmavý moč alebo svrbenie).

Liečba pri zvýšenej plazmatickej hladine kreatinínu
Pri dávke 400 mg dronedarónu dvakrát denne bolo u zdravých subjektov a u pacientov pozorované zvýšenie plazmatického kreatinínu (priemerný nárast 10 μmol/l). U väčšiny pacientov sa toto zvýšenie objavuje skoro po začatí liečby a rovnovážny stav sa dosahuje po 7 dňoch. Odporúča sa merať hodnoty plazmatického kreatinínu pred začatím liečby a na siedmy deň po začatí liečby dronedarónom. Ak sa zistí
vzostup kreatinémie, sérový kreatinín sa musí opäť zmerať po ďalších siedmych dňoch. Ak sa nezistí
ďalšie zvýšenie kreatinémie, táto hodnota sa musí použiť ako nový referenčný východiskový bod berúc do úvahy, že pri dronedaróne to možno očakávať. Ak zvyšovanie sérového kreatinínu ďalej pokračuje, treba zvážiť ďalšie vyšetrenia a ukončenie liečby.
Vzostup kreatinémie nemusí nevyhnutne viesť k ukončeniu liečby ACE-inhibítormi alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II (ARBs).
Po uvedení lieku na trh sa zaznamenali prípady s väčším nárastom kreatinínu po začatí liečby dronedarónom. V niektorých prípadoch bolo hlásené zvýšenie dusíka močoviny v krvi. Vo väčšine prípadov sa ukázalo, že tieto účinky sú po ukončení liečby reverzibilné.

Pacienti s poškodenou funkciou obličiek
Multaq je kontraindikovaný u pacientov s CrCl <30 ml/min (pozri časť 4.3).

Nerovnováha elektrolytov
Keďže u pacientov s hypokaliémiou môžu byť antiarytmiká neúčinné alebo arytmogénne, akýkoľvek deficit draslíka alebo horčíka sa musí pred začatím liečby dronedarónom a počas nej upraviť.

Predĺženie QT

Farmakologický účinok dronedarónu môže vyvolať stredne veľké predĺženie QTc podľa Bazettovho vzorca (približne 10 milisekúnd) v súvislosti s predĺženou repolarizáciou. Tieto zmeny súvisia s terapeutickým účinkom dronedarónu a nevyjadrujú toxicitu. Počas liečby sa odporúča sledovanie vrátane sledovania EKG (elektrokardiogram). Ak je QTc interval podľa Bazettovho vzorca ≥500 milisekúnd, liečbu dronedarónom
je potrebné ukončiť (pozri časť 4.3).
Na základe klinickej skúsenosti má dronedarón nízky proarytmický účinok a preukázal pokles arytmickej smrti v štúdii ATHENA (pozri časť 5.1).
V špeciálnych situáciách, ako je napríklad súčasné používanie liekov podporujúcich arytmiu a/alebo poruchy elektrolytov (pozri časti 4.4 a 4.5) sa však proarytmické účinky môžu vyskytnúť.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady intersticiálneho ochorenia pľúc vrátane pneumonitídy a pľúcnej fibrózy. Nástup dyspnoe alebo neproduktívneho kašľa môže byť spojený s pľúcnou toxicitou
a pacientov je potrebné dôkladne klinicky vyšetriť. Ak sa pľúcna toxicita potvrdí, liečba sa musí ukončiť.

Interakcie (pozri časť4.5)
Digoxín. Podávanie dronedarónu pacientom užívajúcim digoxín spôsobuje zvýšenie plazmatickej koncentrácie digoxínu a teda zvýrazní príznaky a znaky spojené s toxicitou digoxínu. Odporúča sa klinické sledovanie, EKG a biologické sledovanie a dávka digoxínu sa musí znížiť na polovicu. Taktiež je možný synergický účinok na tepovú frekvenciu srdca a atrioventrikulárne vedenie.
Súčasné podávanie beta-blokátorov alebo antagonistov kalcia s depresívnym účinkom na sinusový a atrioventrikulárny uzol je potrebné robiť s opatrnosťou. Liečba týmito liekmi sa má začínať s nízkymi dávkami a titrácia na vyššie dávky sa musí robiť len po vyhodnotení EKG. U pacientov, ktorí v čase začatia liečby dronedarónom už užívajú antagonisty kalcia alebo betablokátory, sa musí urobiť EKG a v prípade potreby dávku upraviť.

Antikoagulanciá
Pacientov je potrebné liečiť vhodnou antikoagulačnou liečbou v súlade s klinickými AF odporúčaniami. Po začatí liečby dronedarónom u pacientov užívajúcich antagonisty vitamínu K v súlade s ich SPC je nutné dôkladne sledovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalized Ratio, INR).

Dabigatran
Dronedarón zvyšuje expozíciu dabigatranu (pozri časť 4.5). O súčasnom užívaní týchto liekov u pacientov s AF nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje. Ich súčasné podávanie sa neodporúča.

Silné induktory CYP3A4 ako je rifampicín, fenobarbital, karbamazepín, fenytoín alebo ľubovník bodkovaný sa neodporúčajú.
MAO inhibítory môžu znížiť klírens aktívneho metabolitu dronedarónu a preto sa musia používať s opatrnosťou.

Pri statínoch je potrebná opatrnosť. Musí sa zvážiť nižšia úvodná dávka a udržiavacie dávky statínov a musia sa monitorovať klinické znaky muskulárnej toxicity.
Pacienti musia byť upozornení na to, aby počas liečby dronedarónom nekonzumovali nápoje obsahujúce grapefruitovú šťavu.

Pacienti s intoleranciou galaktózy
Vzhľadom na prítomnosť laktózy v tomto lieku, pacienti, ktorí majú zriedkavé dedičné problémy galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malasorpcie, nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Dronedarón sa primárne metabolizuje CYP 3A4 (pozri časť 5.2). Preto majú inhibítory a induktory CYP
3A4 potenciál interakcií s dronedarónom. Dronedarón je stredne silný inhibítor CYP 3A4, mierny inhibítor CYP 2D6 a silný inhibítor P-glykoproteínov (P-gp). Z toho dôvodu má dronedarón potenciál interakcií s liekmi, ktoré sú substrátmi P-glykoproteínov, CYP 3A4 alebo CYP 2D6. Preukázalo sa, že dronedarón
a/alebo jeho metabolity inhibujú aj transport proteínov skupín organického aniónového transportéru (OAT),
organického anión transportujúceho polypeptidu (OATP) a organického katiónového transportéru (OCT) in vitro. Dronedarón nemá významný potenciál inhibície CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 a CYP
2B6.
Potenciálne farmakodynamické interakcie možno tiež očakávať s betablokátormi, antagonistami kalcia a digitálisom.

Lieky indukujúce torsades de pointes

Lieky indukujúce torsades de pointes ako napríklad fenotiazíny, cisaprid, bepridil, tricyklické
antidepresíva, niektoré perorálne makrolidy (ako je erytromycín), terfenadín a antiarytmiká triedy I a III, sú kontraindikované pre potenciálne riziko proarytmie (pozri časť 4.3). Opatrnosť je taktiež potrebná pri súčasnom užívaní betablokátorov alebo digoxínu.

Účinok iných liekov na Multaq

Silné inhibítory CYP 3A4
Opakované dávky 200 mg ketokonazolu denne mali za následok 17-násobný vzostup expozície dronedarónu. Preto je súčasné užívanie ketokonazolu ako aj ďalších silných inhibítorov CYP 3A4, ako je
itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, ritonavir, telitromycín, klaritromycín alebo nefazodón,
kontraindikované (pozri časť 4.3).

Stredne silné/slabé inhibítory CYP 3A4
Erytromycín
Erytromycín ako perorálny makrolid môže indukovať torsades de pointes, a preto je kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Opakované dávky erytromycínu (500 mg trikrát denne počas 10 dní) mali za následok zvýšenie expozície dronedarónom v rovnovážnom stave o 3,8-násobok.

Antagonisty kalcia
Antagonisty kalcia, diltiazem a verapamil, sú substráty a/alebo stredne silné inhibítory CYP 3A4. Okrem toho verapamil a diltiazém majú pre svoju schopnosť znižovať tepovú frekvenciu srdca potenciál interakcie s dronedarónom z farmakodynamického hľadiska.
Opakované dávky diltiazemu (240 mg dvakrát denne) mali za následok vzostup expozície dronedarónu o
1,7-násobok, verapamilu (240 mg jedenkrát denne) o 1,4-násobok a nifedipínu (20 mg dvakrát denne) 1,2- násobok. Expozícia antagonistov kalcia bola taktiež zvýšená dronedarónom (400 mg dvakrát denne) (verapamil o 1,4- násobok a nizoldipín o 1,5-násobok). V klinických štúdiách dostávalo 13 % pacientov liečbu antagonistami kalcia súčasne s dronedarónom. Nezaznamenalo sa žiadne zvýšené riziko hypotenzie, bradykardie ani srdcového zlyhania.
Celkovo vzhľadom na farmakokinetické interakcie a možné farmakodynamické interakcie sa majú antagonisty kalcia s depresívnym účinkom na sínusový a atrioventrikulárny uzol, ako je napríklad
verapamil a diltiazem v spojení s dronedarónom užívať s opatrnosťou. Liečba týmito liekmi sa musí začať s nízkou dávkou a titráciu dávky je potrebné robiť až po vyhodnotení EKG. U pacientov, ktorí v čase začatia
liečby dronedarónom sa už liečia antagonistami kalcia, sa musí urobiť EKG a v prípade potreby upraviť ich dávka. (pozri časť 4.4).

Ďalšie stredne silné/slabé inhibítory CYP 3A4
Je pravdepodobné, že iné stredne silné inhibítory CYP3A4 zvyšujú expozíciu dronedarónu.

Induktory CYP 3A4

Rifampicín (600 mg jedenkrát denne) znižoval expozíciu dronedarónu o 80 % pričom expozícia jeho aktívneho metabolitu sa významne nemenila. Súčasné podávanie rifampicínu a ďalších silných induktorov CYP 3A4, ako je napríklad fenobarbital, karbamazepín, fenytoín alebo ľubovník bodkovaný sa neodporúča, keďže znižujú expozíciu dronedarónu.

Inhibítory MAO
V šúdii in vitro MAO prispievali k metabolizmu aktívneho metabolitu dronedarónu. Klinická relevancia tohto pozorovania nie je známa (pozri časti 4.4 a 5.2).

Účinok Multaqu na iné lieky

Pôsobenie na lieky, ktoré sa metabolizujú CYP 3A4

· Statíny:
Dronedarón môže zvýšiť expozíciu statínov, ktoré sú substrátmi CYP 3A4 a/alebo P-glykoproteínov. Dronedarón (400 mg dvakrát denne) zvyšuje expozíciu simvastatínu o 4-násobok a kyseliny
simvastatínovej o 2-násobok. Predpokladá sa, že dronedarón môže taktiež zvyšovať expozíciu lovastatínu v rovnakom rozsahu ako u kyseliny simvastatínovej. Slabá interakcia bola medzi dronedarónom a atorvastatínom (mala za následok v priemere 1,7-násobné zvýšenie expozície atorvastatínom). V klinických štúdiách, kde bol dronedarón podávaný súčasne so statínmi metabolizujúcimi sa CYP 3A4, neboli
preukázané žiadne problémy súvisiace s bezpečnosťou.
Slabá interakcia bola medzi dronedarónom a statínmi transportovanými OATP, ako je rosuvastatín (mala zanásledok v priemere 1,4-násobné zvýšenie expozície rosuvastatínom).

Keďže vysoké dávky statínov zvyšujú riziko myopatie, je potrebné súčasné užívanie statínov dôkladne zvážiť. Najnižšia úvodná dávka a udržiavacie dávky statínov sa majú zvážiť podľa odporúčaní uvedených v informácii o konkrétnom statíne a pacienti majú byť monitorovaní pre klinické príznaky muskulárnej toxicity (pozri časť 4.4).

· Antagonisty kalcia
Pôsobenie dronedarónu na antagonistov kalcia je uvedené vyššie (pozri časť 4.4).

· Sirolimus, takrolimus
Dronedarón môže zvýšiť plazmatické koncentrácie takrolimusu a sirolimusu. V prípade súčasnej liečby spolu s dronedarónom sa odporúča monitorovanie ich plazmatických koncentrácií a vhodná úprava dávok.

· Perorálne kontraceptíva
U zdravých jedincov, ktorí užívali dronedarón (800 mg dvakrát denne) súčasne s perorálnymi kontraceptívami, sa nepozoroval žiadny pokles etinylestradiolu a levonorgestrelu.

Pôsobenie na lieky, ktoré sa metabolizujú CYP 2D6: betablokátory, antidepresíva

· Betablokátory
Betablokátory, ktoré sa metabolizujú CYP 2D6, môžu mať expozíciu zvýšenú vplyvom dronedarónu. Okrem toho majú betablokátory potenciál interakcie s dronedarónom aj z farmakodynamického hľadiska. Dronedarón 800 mg denne zvyšoval expozíciu metoprololu o 1,6- násobok a propanololu o 1,3-násobok (t.j. oveľa menej ako je 6-násobný rozdiel pozorovaný medzi slabými a silnými metabolizérmi CYP 2D6). V klinických štúdiách, kde sa dronedarón podával v kombinácii s betablokátormi, sa častejšie pozorovala bradykardia.
Pri súčasnom užívaní betablokátorov s dronedarónom je potrebná opatrnosť kvôli farmakokinetickým interakciám a možným farmakodynamickým interakciám. Liečba týmito liekmi sa musí začať s nízkou dávkou a titráciu dávky je potrebné robiť až po vyhodnotení EKG. U pacientov, ktorí v čase začatia liečby dronedarónom už užívajú betablokátory, sa musí urobiť EKG a v prípade potreby sa musí ich dávka upraviť (pozri časť 4.4).

· Antidepresíva

Keďže je dronedarón slabý inhibítor CYP 2D6 u ľudí, predpokladá sa, že jeho pôsobenie na antidepresíva metabolizované CYP 2D6 je obmedzené.

Interakcie P-gp substrátu
· Digoxín
Dronedarón (400 mg dvakrát denne) zvyšoval expozíciu digoxínu o 2,5-násobok inhibíciou transportéru P- gp. Digitális má potenciál interakcie s dronedarónom aj z farmakodynamického hľadiska. Je možný synergický účinok na tepovú frekvenciu srdca a atrioventrikulárne vedenie. V klinických štúdiách, kde bol dronedarón súčasne podávaný s digitálisom, bola pozorovaná zvýšená hladina digitálisu a/alebo gastrointestinálne poruchy indikujúce digitálisovú toxicitu.
Dávka digoxínu sa musí zredukovať približne o 50%, sérová hladina digoxínu sa musí dôkladne monitorovať a odporúča sa klinické sledovanie a monitorovanie EKG.

· Dabigatran
Keď sa podával dabigatran etexilát 150 mg jedenkrát denne súčasne s dronedarónom 400 mg dvakrát denne, zvýšila sa u dabigatranu AUC0-24 o 100 % a Cmax o 70 %. Nie sú k dispozícii žiadne údaje
o súčasnom podávaní týchto liekov pacientom s AF. Ich súčasné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Pôsobenie na warfarín a losartan (substráty CYP 2C9)
· Warfarín a iné antagonisty vitamínu K
Dronedarón (600 mg dvakrát denne) zvyšoval S-warfarín o 1,2-násobok bez zmeny u R-warfarínu a iba s
1,07-násobným nárastom International Normalized Ratio (INR).
Avšak u pacientov užívajúcich perorálne antikoagulanciá bolo hlásené klinicky významné zvýšenie INR (≥5) obvykle v priebehu 1 týždňa po začatí liečby dronedarónom. Preto je nutné po začatí liečby dronedarónom u pacientov užívajúcich antagonisty vitamínu K podľa ich označenia dôkladne sledovať INR.

Losartan a iné ARBs (antagonisty receptoru pre angiotenzín II)
Medzi dronedarónom a losartanom sa nepozorovali žiadne interakcie a interakcie medzi dronedarónom a inými ARBs sa neočakávajú.

Pôsobenie na teofylín (substráty CYP 1A2)
Dronedarón 400 mg dvakrát denne nezvyšuje rovnovážny stav expozície teofylínu.

Interakcia s metformínom (substráty OCT1 a OCT2)
Medzi dronedarónom a metformínom (substráty OCT1 a OCT2) sa nepozorovala žiadna interakcia.

Interakcia s omeprazolom (substrát CYP 2C19)
Dronedarón nemá vplyv na farmakokinetiku omeprazolu, substrát CYP 2C19.

Interakcia s klopidogrelom
Dronedarón nemá vplyv na farmakokinetiku klopidogrelu a jeho aktívny metabolit.

Ďalšie informácie
Pantoprazol (40 mg jedenkrát denne), liek zvyšujúci žalúdočné pH bez akéhokoľvek účinku na cytochróm
P450, nemal na farmakokinetiku dronedarónu významný vplyv.

Grapefruitový džús (inhibítor CYP 3A4)
Opakované dávky 300 ml grapefruitového džúsu trikrát denne mali za následok trojnásobné zvýšenie expozície dronedarónu. Preto pacienti musia byť upozornení, aby počas liečby dronedarónom vylúčili konzumáciu nápojov obsahujúcich grapefruitový džús (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita
V štúdiách na zvieratách sa nepreukázalo, že by dronedarón zhoršoval fertilitu.

Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje alebo je len obmedzené množstvo údajov o použití dronedarónu
u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Multaq sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Laktácia
Nie je známe, či dronedarón a jeho metabolity prechádzajú do materského mlieka. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje preukázali vylučovanie dronedarónu a jeho metabolitov do mlieka. Nemožno vylúčiť riziko pre novorodencov/dojčatá.
Je treba prijať rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu Multaqom, pričom treba zvažovať
prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnostný profil dronedarónu 400 mg dvakrát denne u pacientov s atriálnou fibriláciou (AF) alebo atriálnym flutterom (AFL) vychádza z 5 štúdií kontrolovaných placebom, v ktorých bolo randomizovaných celkovo 6285 pacientov (3282 pacientov dostávalo 400 mg dronedarónu dvakrát denne a 2875 dostávalo placebo).
Priemerná expozícia v rámci štúdií bola 13 mesiacov. V štúdii ATHENA bol maximálny follow-up 30
mesiacov.

Vyhodnotenie vplyvu prirodzených faktorov ako je pohlavie alebo vek na výskyt akýchkoľvek nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou preukázalo vplyv pohlavia (pacienti ženského pohlavia) na výskyt všetkých nežiaducich účinkov a na závažné nežiaduce účinky.

V klinických štúdiách sa zaznamenalo predčasné ukončenie liečby kvôli nežiaducim účinkom v 11,8 % u pacientov liečených dronedarónom a v 7,7 % v skupine s placebom. Najčastejším dôvodom pre ukončenie liečby Multaqom boli gastrointestinálne poruchy (3,2 % pacientov oproti 1,8 % v skupine s placebom).

Najčastejšie nežiaduce účinky, ktoré sa pozorovali pri dronedaróne v dávke 400 mg dvakrát denne v 5
štúdiách, boli hnačka, nevoľnosť a vracanie, únava a asténia.



b. Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte
V tabuľke 1 sú nežiaduce účinky súvisiace s dronedarónom v dávke 400 mg dvakrát denne u pacientov s AF alebo AFL uvedené podľa triedy orgánového systému a v poradí podľa klesajúcej frekvencie výskytu. Definícia frekvencií: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).
V rámci každej frekvencie výskytu sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1:Nežiaduce účinky

Trieda orgánového systému	Veľmi časté (³1/10)	Časté (³1/100 až <1/10)	Menej časté (³1/1 000 až <1/100)	Zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000)
Poruchy nervového systému			Dysgeúzia	Ageúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Kongestívne zlyhanie srdca (pozri odsek c	Bradykardia

Trieda orgánového systému	Veľmi časté (³1/10)	Časté (³1/100 až <1/10)	Menej časté (³1/1 000 až <1/100)	Z r iedkavé (³1/10 000 až <1/1 000)
	v tejto časti)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Intersticiálne ochorenie pľúc vrátane pneumonitídy a pľúcnej fibrózy (pozri odstavec c)
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Hnačka Vracanie Nevoľnosť Bolesti brucha Dyspepsia
Poruchy pečene a žlčových ciest		Abnormality pečeňových testov		Hepatocelulárne poškodenie pečene vrátane život ohrozujúceho akútneho zlyhávania pečene (pozri časť 4.4)
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka (vrátane generalizovanej, makulárnej, makulopapulárnej) Pruritus	Erytém (vrátane erytému a erytematóznej vyrážky) Ekzém Fotosenzitívna reakcia Alergická dermatitída Dermatitída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Únava Asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšená hladina kreatinínu v krvi* Predĺženie QTc intervalu podľa Bazettovho vzorca #

* ≥10% päť dní po začatí liečby
# >450 milisekúnd u mužov, >470 milisekúnd u žien

c. Opis vybraných nežiaducich reakcií

V 5 placebom kontrolovaných štúdiách sa vyskytlo kongestívne zlyhanie srdca (CHF) v skupine
s dronedarónom v pomere, ktorý je porovnateľný s placebom (veľmi často, 11,2% oproti 10,9%). Tento pomer je treba brať do úvahy v kontexte základného zvýšeného výskytu CHF u pacientov s AF. Prípady CHF sa zaznamenali aj po uvedení lieku na trh (neznáma frekvencia) (pozri časť 4.4).

V 5 placebom kontrolovaných štúdiách malo pľúcne udalosti 0,6% pacientov v skupine s dronedarónom oproti 0,8% pacientov dostávajúcich placebo. Po uvedení na trh boli hlásené prípady intersticiálneho ochorenia pľúc vrátane pneumonitídy a pľúcnej fibrózy (frekvencia výskytu neznáma). Nejaký počet pacientov bol predtým vystavený účinku amiodarónu (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Nie je známe, či je možné dronedarón a/alebo jeho metabolity odstrániť z tela dialýzou (hemodialýzou, peritoneálnou dialýzou alebo hemofiltráciou).

Nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Pri predávkovaní je potrebná podporná liečba a liečba na zmiernenie príznakov.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiarytmikum, ATC kód:: C01BD07

Spôsob účinku
U zvierat dronedarón zabraňuje atriálnej fibrilácii alebo obnovuje normálny sínusový rytmus v závislosti od použitého modelu. V niekoľkých zvieracích modeloch zabraňuje taktiež ventrikulárnej tachykardii a ventrikulárnej fibrilácii. Tieto účinky najpravdepodobnejšie vyplývajú z jeho elektrofyziologických vlastností patriacich do všetkých štyroch tried podľa klasifikácie Vaughan-Williamsa. Dronedarón je multikanálový blokátor inhibujúci káliové kanály (vrátane IK(Ach), IKur, IKr, IKs ) a teda predlžujúci akčný potenciál srdca a refraktérne periódy (trieda III). Taktiež inhibuje nátriové kanály (trieda Ib)
a kalciové kanály (trieda IV). Nekompetitívne antagonizuje adrenergné účinky (trieda II).

Farmakodynamické vlastnosti
U zvieracích modeloch dronedarón znižuje tepovú frekvenciu srdca. Predlžuje dĺžku Wenckebachovho cyklu a AH-, PQ-, QT- interval; má nevýznamný účinok alebo slabo predlžuje QTc-interval so žiadnou zmenou v HV- a QRS-intervale. Predlžuje efektívne refraktérne periódy (ERP) predsiene, atrioventrikulárneho uzla a komorové ERP boli mierne predĺžené s minimálnym stupňom reverznej frekvenčnej závislosti.
Dronedarón znižuje artériový krvný tlak a kontraktilitu myokardu (dP/dt max), pričom sa nemení ejekčná frakcia ľavej komory a znižuje spotrebu kyslíka myokardom.
Dronedarón má vazodilatačné vlastnosti v koronárnych artériach (súvisiacu s aktiváciou dráhy oxidu dusnatého) a v periférnych artériach.
Dronedarón preukazuje nepriame antiadrenergné účinky a parciálny antagonizmus voči adrenergnej stimulácii. Znižuje alfa-adrenergnú odpoveď krvného tlaku na adrenalín a beta1 a beta2 odpovede na
izoproterenol.

Klinické údaje

Redukcia rizika hospitalizácií súvisiacich s AF

Účinnosť dronedarónu pri redukcii rizika hospitalizácie súvisiacej s AF bola preukázaná u pacientov s AF alebo s anamnézou AF a prídavnými rizikovými faktormi v multicentrickej, multinárodnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej a placebom kontrolovanej štúdii ATHENA.
Pacienti mali aspoň jeden rizikový faktor (vrátane veku, hypertenzie, diabetu, prekonanej mozgovo-cievnej príhody, priemeru ľavej predsiene ≥50 mm alebo LVEF < 0,40) spolu s AF/AFL a sínusovým rytmom, pričom obidva boli zaznamenané v priebehu posledných 6 mesiacov. Pacienti, ktorí dostávali amiodarón v priebehu 4 týždňov pred randomizáciou, neboli zaradení. Pacienti mohli mať AF/AFL alebo sínusový rytmus po spontánnej konverzii alebo po liečbe.'

Štyritisícšesťstodvadsaťosem (4628) pacientov bolo randomizovaných a liečených maximálne do 30 mesiacov (medián sledovania: 22 mesiacov) buď dronedarónom 400 mg dvakrát denne (2301 pacientov) alebo placebom (2327 pacientov) ako prídavok ku konvenčnej liečbe vrátane betablokátorov (71 %), ACE inhibítorov alebo antagonistov receptoru angiotenzín II ARBs (69 %) digitálisu (14 %), antagonistov kalcia (14 %), statínov (39 %), perorálnych antikoagulancií (60 %), dlhodobej protidoštičkovej liečby (6 %) a/alebo diuretík (54 %).

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bol čas do prvej hospitalizácie z kardiovaskulárnych dôvodov alebo smrti z akejkoľvek príčiny.
Vek pacientov bol od 23 do 97 rokov a 42 % pacientov bolo vo veku nad 75 rokov. Štyridsaťsedem percent
(47 %) bolo ženského pohlavia a väčšina bola bielej rasy (89 %).

Väčšina pacientov mala hypertenziu (86 %) a štrukturálne zmeny srdca (60 %) (vrátane ischemickej choroby srdca: 30 %; kongestívneho srdcového zlyhania (CHF): 30 % ; LVEF < 45 %: 12 %). Dvadsaťpäť percent (25 %) pacientov malo na začiatku štúdie AF.

Dronedarón znižoval výskyt kardiovaskulárnej hospitalizácie alebo smrti z akejkoľvek príčiny o 24,2 % v porovnaní s placebom (p<0,0001).

Redukcia kardiovaskulárnej hospitalizácie alebo smrti z akejkoľvek príčiny bola konzistentná vo všetkých podskupinách bez ohľadu na základnú charakteristiku alebo medikáciu (ACE inhibítory alebo antagonisty receptoru angiotenzín II (ARBs); betablokátory, digitális, statíny, antagonisty kalcia, diuretiká) (pozri obrázok 1).

Obrázok 1 – Relatívne riziko (dronedarón 400 mg dvakrát denne oproti placebu) odhadované s intervalom spoľahlivosti 95% podľa vybraných bazálnych charakteristík- prvá kardiovaskulárna hospitalizácia alebo smrť z akejkoľvek príčiny.

a stanovené z modelu Cox regresie modelu
b P-hodnota interakcie medzi bazálnymi charakteristikami a liečbou založenou na modele Cox regresie
c antagonisty kalcia s účinkami znižujúcimi tepovú frekvenciu srdca obmedzené na diltiazem, verapamil a bepridil

Podobné výsledky sa získali pri výskyte kardiovaskulárnej hospitalizácie so znížením rizika o 25,5 % (p<0,0001).
Počas trvania štúdie bol počet smrtí z akejkoľvek príčiny v skupine s dronedarónom (116/2 301)
porovnateľný so skupinou s placebom (139/2 327).

Udržiavanie sínusového rytmu

V štúdiách EURIDIS a ADONIS bolo randomizovaných celkovo 1237 ambulantných pacientov s predošlou epizódou AF alebo AFL, liečených buď dronedarónom 400 mg dvakrát denne (n = 828) alebo placebom (n = 409) popri konvenčnej liečbe (vrátane perorálnych antikoagulancií, betablokátorov, ACE inhibítorov alebo antagonistov receptoru angiotenzín II (ARBs), dlhodobej protidoštičkovej liečby, diuretík, statínov, digitálisu a antagonistov kalcia). Pacienti mali aspoň raz epizódu AF/AFL zdokumentovanú na EKG v priebehu posledných 3 mesiacov a mali sínusový rytmus najmenej jednu hodinu, čas sledovania bol 12 mesiacov. U pacientov užívajúcich amiodarón sa robilo EKG približne 4 hodiny po prvom podaní na overenie dobrej tolerability. Iné antiarytmiká sa museli vysadiť najmenej na dobu zodpovedajúcu 5 plazmatickým polčasom pred prvým podaním.
Vekový rozsah pacientov bol od 20 do 88 rokov s prevahou pacientov bielej rasy (97 %) a mužského pohlavia (69 %). Najčastejšie komorbidity boli hypertenzia (56,8 %) a štrukturálne zmeny srdca (41,5 %) vrátane ischemickej choroby srdca (21,8 %).

Podľa údajov získaných zo štúdií EURIDIS a ADONIS ako aj z jednotlivých skúšaní dronedarón konzistentne oddialil čas do prvého opätovného výskytu AF/AFL (primárny koncový ukazovateľ). Dronedarón znižoval riziko prvého opätovného výskytu AF/AFL počas 12 mesačného sledovaného časového obdobia o 25 % v porovnaní s placebom (p = 0,00007). Priemerný čas od randomizácie do prvého opätovného výskytu AF/AFL v skupine s dronedarónom bol 116 dní, t.j. 2,2-násobok v porovnaní so skupinou s placebom (53 dní).

Štúdia DIONYSOS porovnávala účinnosť a bezpečnosť dronedarónu (400 mg dvakrát denne) oproti amiodarónu (600 mg denne počas 28 dní, potom 200 mg denne) po dobu 6 mesiacov. Celkovo bolo randomizovaných 504 pacientov so zdokumentovanou AF, 249 dostávalo dronedarón a 255 dostávalo amiodarón. Výskyt primárneho koncového ukazovateľa pre účinnosť definovaného ako prvý opätovný výskyt AF alebo predčasné ukončenie užívania skúšaného lieku pre intoleranciu alebo nedostatočnú účinnosť za 12 mesiacov bol 75 % v skupine s dronedarónom a 59 % v skupine s amiodarónom (hazard ratio=1,59, log-rank p-hodnota <0,0001). Opätovný výskyt AF bol 63,5% v skupine s dronedarónom oproti
42% v skupine s amiodarónom. Opätovný výskyt AF (vrátane absencie konverzie) bol častejší v skupine s dronedarónom, kým predčasné ukončenie užívania skúšaného lieku pre intoleranciu bol častejší v skupine s amiodarónom. Výskyt hlavného koncového ukazovateľa pre bezpečnosť definovaného ako výskyt tyroidných, pečeňových, pľúcnych, neurologických, kožných, zrakových alebo gastrointestinálnych
udalostí alebo predčasné ukončenie užívania skúšaného lieku po akejkoľvek nežiaducej udalosti bol nižší
o 20 % v skupine s dronedarónom v porovnaní so skupinou s amiodarónom (p=0,129). Toto zníženie bolo spôsobené tým, že sa vyskytlo signifikantne menej tyroidných a neurologických udalostí s tendenciou k menšiemu výskytu kožných a očných udalostí a menším počtom predčasne ukončeného užívania skúšaného lieku v porovnaní so skupinou s amiodarónom.
Viac gastrointestinálnych nežiaducich účinkov, najmä hnačky, sa pozorovalo v skupine s dronedarónom
(12,9 % oproti 5,1 %).



Pacienti s príznakmi srdcového zlyhania v pokoji alebo pri minimálnej námahe v priebehu predchádzajúceho mesiaca alebo pacienti hospitalizovaní z dôvodu srdcového zlyhania počas prechádzajúceho mesiaca.

V štúdii ANDROMEDA bolo 627 pacientov s dysfunkciou ľavej komory, hospitalizovaných pre nové alebo zhoršené srdcové zlyhanie, ktorí mali najmenej jednu epizódu sťaženého dýchania pri minimálnej námahe alebo v pokoji (podľa klasifikácie NYHA trieda III alebo IV) alebo paroxyzmálnu nočnú dýchavicu v priebehu jedného mesiaca pred hospitalizáciou.

Štúdia bola predčasne ukončená pre zistenú nerovnováhu úmrtí v skupine s dronedarónom [n = 25 oproti
12 (placebo), p = 0,027] (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pacienti s permanentnou atriálnou fibriláciou:
Randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia PALLAS skúmala klinický prínos dronedarónu v dávke
400 mg dvakrát denne pridanej k štandardnej liečbe u pacientov s permanentnou atriálnou fibriláciou a
ďalšími rizikovými faktormi (pacienti s kongestívnym zlyhaním srdca ~ 69%, ischemickou chorobou srdca
~ 41%, predchádzajúcou mozgovou príhodou alebo TIA ~ 27%; LVEF ≤ 40% ~ 20,7 % a pacienti ≥ 75 rokov s hypertenziou a diabetom ~ 18%). Štúdia bola predčasne ukončená po randomizácii 3149 pacientov (placebo=1577; dronedarón=1572) pre významný nárast srdcových zlyhaní (placebo=33; dronedarón=80; HR=2,49 (1,66-3,74)]; mozgových príhod [placebo=8; dronedarón=17; HR= 2,14 (0,92-4,96)] a úmrtí z kardiovaskulárnych príčin [placebo=6; dronedarón=15; HR= 2,53 (0,98-6,53)] (pozri časti 4.3 a 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom užití v stave nasýtenia sa dronedarón dobre vstrebáva (najmenej 70 %). Avšak absolútna biologická dostupnosť dronedarónu z dôvodu presystémového prvého priechodu pečeňou (“first pass metabolism”) je 15 % (ak sa podáva s jedlom). Pri súčasnej konzumácii jedla sa zvyšuje biologická
dostupnosť dronedarónu v priemere o 2 až 4-násobok. Po perorálnom podaní v stave nasýtenia sa dosahuje
maximálna plazmatická koncentrácia dronedarónu a hlavného cirkulujúceho aktívneho metabolitu (N- debutylu) v priebehu 3 až 6 hodín. Po opakovanom podaní 400 mg dvakrát denne sa dosahuje rovnovážny stav v priebehu 4 až 8 dní liečby a priemerný pomer akumulácie pre dronedarón sa pohybuje v rozsahu od
2,6 do 4,5. Priemerná koncentrácia dronedarónu v rovnovážnom stave Cmax je 84-147 ng/ml a expozícia hlavného metabolitu N-debutylu je podobná ako u materskej zlúčeniny. Farmakokinetika dronedarónu a jeho hlavného metabolitu N-debutylu sa mierne odchyľuje od dávkovej proporcionality: 2-násobné zvýšenie dávky sa prejaví v približne 2,5- až 3,0-násobnom zvýšení Cmax a AUC.

Distribúcia
Viazanie dronedarónu a jeho hlavného metabolitu N-debutylu na proteíny v plazme in vitro je 99,7 % v prípade dronedarónu a 98,5 % v prípade N-debutylu a nie je nasýtiteľné. Obidve zlúčeniny sa viažu najmä
na albumín. Po intravenóznom (IV) podaní sa distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) pohybuje v rozsahu 1200 až 1400 l.

Metabolizmus
Dronedarón sa extenzívne metabolizuje, najmä CYP 3A4 (pozri časť 4.5). Hlavnú metabolickú dráhu predstavuje N-debutylácia, čím vzniká hlavný cirkulujúci aktívny metabolit, potom dochádza k oxidácii,
oxidačnej deaminácii s tvorbou neaktívneho metabolitu kyseliny propiónovej, nasleduje oxidácia a priama oxidácia. Monoaminooxidázy čiastočne prispievajú k metabolizmu aktívneho metabolitu dronedarónu (pozri časť 4.5).
Metabolit N-debutyl vykazuje farmakodynamickú aktivitu, ale je 3 až 10-krát menej účinný ako dronedarón. Tento metabolit prispieva k farmakologickej aktivite dronedarónu u ľudí.

Eliminácia
Po perorálnom podaní sa približne 6 % označenej dávky vylučuje močom najmä vo forme metabolitov (nezmenená materská zlúčenina v moči nebola) a 84 % sa vylučuje stolicou najmä vo forme metabolitov. Po IV podaní sa klírens dronedarónu v plazme pohybuje v rozsahu od 130 do 150 l/h. Terminálny polčas
eliminácie dronedarónu je približne 25-30 hodín a jeho metabolitu N-debutylu približne 20-25 hodín. U
pacientov sa dronedarón a jeho metabolity úplne vylučujú z plazmy v priebehu 2 týždňov po ukončení liečby dávkami 400 mg dvakrát denne.

Špeciálne skupiny pacientov
Farmakokinetika dronedarónu u pacientov s AF je konzistentná ako u zdravých jedincov. Faktory ovplyvňujúce farmakokinetiku dronedarónu sú pohlavie, vek a hmotnosť. Každý z týchto faktorov má na dronedarón obmedzený vplyv.

Pohlavie

U žien je expozícia dronedarónu a jeho metabolitu N-debutylu v porovnaní s pacientmi mužského pohlavia v priemere 1,3 až 1,9-násobne vyššia.

Starší pacienti
Z celkového počtu jedincov v klinických štúdiách s dronedarónom bolo 73 % vo veku 65 rokov a viac a
34 % bolo vo veku 75 rokov a viac. U pacientov vo veku 65 rokov a viac bola expozícia dronedarónu v porovnaní s pacientmi vo veku do 65 rokov o 23 % vyššia.

Poškodená funkcia pečene
U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou pečene je expozícia voľného dronedarónu zvýšená o 2- násobok. U aktívneho metabolitu je znížená o 47 % (pozri časť 4.2).
Účinok ťažko poškodenej funkcie pečene na farmakokinetiku sa nevyhodnocoval (pozri časť 4.3).

Poškodená funkcia obličiek
Účinok poškodenej funkcie obličiek na farmakokinetiku dronedarónu sa v špecifickej štúdii neskúmal. Neočakáva sa, že by poškodená funkcia obličiek menila farmakokinetiku dronedarónu, pretože močom sa dronedarón v nezmenenej forme nevylučuje a vo forme metabolitov sa vylúčilo močom iba približne 6 % dávky (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe výsledkov mikronukleárneho testu na myšiach in vivo a štyroch testov in vitro dronedarón nemá žiadne genotoxické účinky.
V dvojročných štúdiách perorálnej karcinogenity najvyššia dávka dronedarónu podávaného 24 mesiacov bola 70 mg/kg/deň u potkanov a 300 mg/kg/deň u myší.
Pozoroval sa zvýšený výskyt tumorov prsnej žľazy u samíc myší, histiocytové sarkómy u myší a hemangiómy v mezenterických lymfatických uzlinách u potkanov, všetko len pri najvyššej skúmanej dávke (zodpovedá expozícii o 5 až 10-krát vyššej ako je expozícia terapeutickej dávke u ľudí). Hemangiómy nie
sú prekanceróznymi zmenami a netransformujú sa na malígne hemangiokarcinómy ani u zvierat ani u
človeka. Žiadne z uvedených pozorovaní sa nepovažuje za relevantné pre ľudí.

V štúdiách chronickej toxicity sa pozorovala mierna a reverzibilná fosfolipidóza (akumulácia penových makrofágov) v mezenterických lymfatických uzlinách hlavne u potkanov. Tento účinok sa považuje za druhovo špecifický a pre ľudí nerelevantný.

Dronedarón vo vysokých dávkach má u potkanov výrazné účinky na embryo-fetálny vývoj ako napríklad zvýšené postimplantačné straty, zníženie hmotnosti plodu a placenty a externé, viscerálne a kostrové malformácie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tabliet: hypromelóza (E464), kukuričný škrob, krospovidón (E1202), poloxamér 407, monohydrát laktózy,
koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát (E572).

Filmová vrstva / politúra tabliet:
hypromelóza (E464), makrogol 6000,
oxid titaničitý (E171),

karnaubský vosk (E903).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

· 20, 50 a 60 filmom obalených tabliet v nepriehľadných PVC/alumínium pretlačovacích baleniach
(blistroch)
· 100 x 1 filmom obalená tableta v nepriehľadných PVC/alumínium pretlačovacích baleniach (blistroch)
po jednotkovej dávke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

sanofi-aventis
174, avenue de France F-75013 Paris Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/09/591/001 – škatule obsahujúce 20 filmom obalených tabliet EU/1/09/591/002 - škatule obsahujúce 50 filmom obalených tabliet EU/1/09/591/003 - škatule obsahujúce 60 filmom obalených tabliet EU/1/09/591/004 – škatule obsahujúce 100 x 1 filmom obalená tableta



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. 11 2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu