MULPLEO 3 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 7x3 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

príznakov a typu invazívneho výkonu. Účinnosť a bezpečnosť sa nestanovili pri podaní po laparotómii, torakotómii, otvorenej operácii srdca, kraniotómii alebo excízii orgánov.

Opakovaná liečba

O použití lusutrombopagu u pacientov skôr exponovaných lusutrombopagu sú iba obmedzené údaje.

Použitie u  pacientov so splenektómiou v anamnéze

Účinnosť a bezpečnosť lusutrombopagu pri podaní pacientom so splenektómiou v anamnéze sa
nestanovili. U pacientov so splenektómiou v anamnéze, ktorí sú liečení lusutrombopagom, sa má
starostlivo sledovať počet trombocytov.

Súbežné podanies  liekmi na báze interferónov

O liekoch na báze interferónov je známe, že znižujú počet trombocytov, čo je potrebné brať do úvahy
v prípade súbežného podania lusutrombopagu s liekmi na báze interferónov.

Pacienti s telesnou hmotnosťou  < 45kg

O použití lusutrombopagu u pacientov s telesnou hmotnosťou < 45kg sú obmedzené údaje. Počet
trombocytov sa má stanoviť aspoň jedenkrát približne 5 dňov po prvej dávke a ďalej podľa potreby.
Ak počet trombocytov dosiahne ≥50 000/µl ako dôsledok navýšenia o 20 000/µl od východiskovej
hodnoty, je nutné prijať príslušné opatrenia, napr. ukončiť liečbu lusutrombopagom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory P-gp a BCRP

Lusutrombopag je substrátom P-Pg a BCRP, ale nie je substrátom OATP1B1, OATP1B3 a OCT1.
V klinickej štúdii liekových interakcií súbežné podanie cyklosporínu, ktorý je duálnym inhibítorom
P-pg a BCRP, zvýšilo hodnoty Cmax a AUCinf lusutrombopagu približne o 20 % v porovnaní s podaním samotného lusutrombopagu. Preto sa nedá vylúčiť prípadná interakcia s inhibítormi P-pg alebo BCRP,
ale pri odporúčanej klinickej dávke 3 mg u dospelých nie je potrebná žiadna úprava dávky.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku/antikoncepcia

Pri užívaní Lusutrombopagu Shionogi sa má užívať antikoncepcia (pozri odsek Gravidita a časť 5.3).

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití lusutrombopagu
u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Lusutrombopag sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lusutrombopag alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Štúdie
na zvieratách preukázali, že sa lusutrombopag vylučuje do mlieka laktujúcich potkaních samíc (pozri
časť 5.3). Preto sa nedá vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Keďže sa Mulpleo vylučoval do materského
mlieka zvierat, nemá sa podávať dojčiacim ženám.

Fertilita

Lusutrombopag neovplyvňoval fertilitu potkaních samcov alebo samíc až do 176- násobku a 252-
násobku humánnej klinickej expozície založenej na AUC u dospelých mužov a žien, v tomto poradí
(pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lusutrombopag nemá žiadny známy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli bolesť hlavy (4,7 %, 8/171 pacientov v skupine
na lusutrombopagu ; 3,5 %, 6/170 pacientov v skupine na placebe), nauzea (2,3 %, 4/171 pacientov
v skupine na lusutrombopagu ; 4,1 %, 7/170 pacientov v skupine na placebe), trombóza portálnej žily
(1,2 %, 2/171 pacientov v skupine na lusutrombopagu; 1,2 %, 2/170 pacientov v skupine na placebe)
a vyrážka (1,2 %,2/171 pacientov v skupine na lusutrombopagu ; 0 %, 0/170 pacientov v skupine na placebe).

Zoznam nežiaducich reakciívtabuľke

Nežiaduce reakcie lusutrombopagu v dávke 3 mg jedenkrát denne počas až 7 dní v randomizovanom,
dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní u pacientov s trombocytopéniou a chronickým
pečeňovým ochorením, ktorí podstupovali invazívny výkon (M0626, M0631 a M0634; n = 171) sú uvedené v tabluľke 1 podľa MeDRA tried orgánových systémov.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia - Časté
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest	Trombóza portálnej žily
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážka

a Kategória frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10),; časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100);
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Popis vybraných nežiadúcichreakcií

Trombotické/tromboembolické komplikácie
V randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy 3 s 3 mg lusutrombopagu jedenkrát denne počas až 7 dní boli hlásené trombózy portálnej žily (1,2 %, 2/171
pacientov); incidencia bola porovnateľná ako v skupine s placebom (1,2 % 2/170); len v skupine
s lusutrombopagom bol hlásený jeden prípad trombózy srdcovej komory (0,6 %, 1/171). V štúdii
fázy 2b bola u jedného pacienta hlásená trombóza portálnej žily ako nežiaduca udalosť vyvolaná liečbou (treatment-emergent adverse event, TEAE;) v skupinách s 2 mg a 4 mg. U jedného pacienta bola ako TEAE hlásená trombóza mezenterickej žily v skupine s lusutrombopagom 4 mg; u dvoch pacientov boli ako TEAE hlásené trombózy mezenterickej žily v skupine na placebe (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie môže spôsobiť nadmerné zvýšenie počtu trombocytov a to môže následne vyvolať zdravotný stav náchylný na vznik trombózy alebo tromboembolizmu. Na predávkovanie lusutrombopagom neexistuje žiadne špecifické antidotum. Je potrebné často stanovovať počet trombocytov a dôkladne sledovať stav pacienta. Keďže miera väzby lusutrombopagu na sérové bielkoviny je vysoká, nepredpokladá sa, že by hemodialýza bola účinná.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragiká, iné systémové hemostatiká, ATC kód: B02BX07

Mechanizmus účinku

Lusutrombopag je perorálne účinný agonista TPO receptoru. Lusutrombopag pôsobí na
hematoopoetické kmeňové bunky a na transmembránovú doménu ľudských TPO receptorov exprimovaných na megakaryocytoch, čím stimuluje megakaryocyty k proliferácii a diferenciácii prostredníctvom signálnej dráhy na zvýšenie produkcie, ktorá je podobná ceste využívavanej endogénnym TPO, a tak vedie k trombocytopoéze.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Za účelom zhodnotenia lusutrombopagu oproti placebu sa uskutočnili dve randomizované, dvojito
zaslepené, placebom kontrolované štúdie fázy 3 u osôb s trombocytopéniou (počet trombocytov
< 50 000/µl) pri chronickom pečeňovom ochorení (triedy A a B podľa Childa-Pugha), ktorí podstupovali elektívne invazívne výkony (s výnimkou laparotómie, torakotómie, kraniotómie, otvorenej operácie srdca, resekcie orgánu alebo čiastočnej resekcie orgánu) v Japonsku (M0631
(L-PLUS 1)) a v rôznych krajinách (M0634 (L–PLUS 2)). Osoby boli randomizované do skupiny buď s lusutrombopagom 3 mg alebo s placebom v pomere 1:1. Randomizácia bola stratifikovaná podľa počtu krvných dostičiek pri skríningu/zaradení a podľa primárneho invazívneho výkonu. Študijný liek sa podával perorálne až 7 dní. V 5. až 7. deň pred podaním študijného lieku sa meral počet trombocytov. Podávanie lieku sa zastavilo, ak počet trombocytov bol ≥ 50 000/µl spolu s vzostupom
o ≥ 20 000/µl od východiskovej hodnoty.

Inavzívny výkon sa uskutočnil medzi 9. a 14. dňom.

V štúdii M0631 dostávalo 96 osôb lusutrombopag alebo placebo jedenkrát denne: 48 osôb v skupine
s lusutrombopagom a 48 osôb v skupine s placebom. Osem osôb liečených lusutrombopagom a dvaja pacienti na placebe dostávali liek menej ako 7 dní, pretože tieto osoby splnili kritériá pre respondenta pred 7. dňom. Zo 48 osôb v skupine liečenej lusutrombopagom dostávalo 40 osôb lusutrombopag
7 dní, 4 osoby 6 dní, 1 osoba 5 dní a 3 osoby 4 dni. Zo 48 osôb v skupine s placebom bolo 46
liečených 7 dní a 2 boli liečení 4 dni.

Do štúdie M0634 bolo randomizovaných 215 osôb: 108 do skupiny s lusutrombopagom 3 mg a 107 do skupiny s placebom. Jedna osoba v skupine s lusutrombopagom odstúpila zo štúdie pred podaním študijného lieku. V skupine s lusutrombopagom 73/107 osôb (68,2 %) dostávalo študijný liek počas
7 dní. Z ostatných osôb v skupine s lusutrombopagom 15, 8 a 11 osôb dostávalo študijný liek 4, 5, a 6
dní, v tomto poradí. V skupine s placebom 94/107 osôb (87,9 %) dostávalo študijný liek 7 dní.
Z ostatných osôb v skupine s placebom 5, 4 a 4 osoby dostávali študijný liek 4, 5 a 6 dní, v tomto poradí.

Primárnym koncovým ukazovateľom v štúdii M0631 bol podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov (t.j. dosiahli počet trombocytov > 50 000 µl) pred primárnym invazívnym výkonom. Primárnym koncovým ukazovateľom v štúdii M0634 bol podiel osôb, ktorých stav pred

primárnym invazívnym výkonom nevyžadoval transfúziu trombocytov (t.j. dosiahli počet trombocytov
> 50 000 µl) a od randomizácie do 7 dní po primárnom invazívnom výkone záchrannú terapiu kvôli krvácaniu.

Aby bolo umožnené celkové porovnanie výsledkov v štúdiách M0631 a M0634, ako sú prezentované v tabuľkách 2 až 5, boli údaje zo štúdie M0631 znovu analyzované podľa primárneho koncového ukazovateľa štúdie M0634. Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov pred primárnym invazívnym výkonom, ani záchrannú terapiu kvôli krvácaniu od randomizácie do 7 dní po primárnom invazívanom výkone, bol štatisticky významne vačší v skupine s lusutrombopagom
v porovnaní so skupinou s placebom pre jednotlivú štúdiu a združené analýzy (tabuľka 2).

Štúdia M0631 Štúdia M0634 Celkom LUSU 3 mg n = 49 Placebo n = 48 LUSU 3 mg n = 108 Placebo n = 107 LUSU 3 mg n = 157 Placebo n = 155 Podiel osôb [a] (počet subjektov) 75,5 % (37) 12,5 % (6) 64,8 % (70) 29,0 % (31) 68,2 % (107) 23,9 % (37) Porovnanie s placebom [b]: Rozdiel podielu (95% CI) 61,8 (46,4; 77,2) 36,6 (24,6; 48,5) 44,4 (34,9; 54,0) Hodnota p < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

Tabuľka 2  Podiel subjektov, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov, ani záchrannú terapiu












LUSU = lusutrombopag
[a] Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov pred primárnym invazívnym výkonom, ani záchrannú terapiu (vrátane transfúzie trombocytov) kvôli krvácaniu od randomizácie do 7 dní po primárnom invazívanom výkone. Spolu s osobami, ktoré dostali transfúziu trombocytov, sa za osoby, ktoré dostali
transfúziu trombocytov, zahrnuli aj tie osoby, ktoré nepodstúpili invazívny výkon, bez ohľadu na príčinu.
[b] Test podľa Cochrana-Mantela-Haenszela so stratifikáciou podľa počtu trombocytov pri zaradení.
V analýze združených údajov bola štúdia priadná ako stratum. Hodnota p a interval spoľahlivosti bolivypočítané
použitím Waldovej metódy.

Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi v štúdii M0631 a M0634 boli:

Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov počas štúdie (od 1. dňa po 35. deň )
Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov počas štúdie bol významne väčší
v skupine s lusutrombopagom v jednotlivých štúdiách a združenej (štúdie M0631 a M0634) skupine s lusutrombopagom v porovnaní s placebom (tabuľka 3).

Tabuľka 3  Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov počas štúdie (od  1.
dňa po 35. deň)

	Štúdia M0631		Štúdia M0634		Celkom
	LUSU 3 mg n = 49	Placebo n = 48	LUSU 3 mg n = 108	Placebo n = 107	LUSU 3 mg n = 157	Placebo n = 155
Podiel osôb [a] (počet osôb)	77,6 % (38)	12,5 % (6)	63,0 % (68)	29,0 % (31)	67,5 % (106)	23,9 % (37)
Porovnanie s placebom [b]: Rozdiel podielu (95% CI)	63,8 (48,7; 78,9)		34,7 (22,6; 46,8)		43,8 (34,2; 53,4)
Hodnota p	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001

[a] Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov počas štúdie (od 1. dňa po 35. deň). Spolu
s osobami, ktoré dostali transfúziu trombocytov, sa za osoby, ktoré dostali transfúziu trombocytov, zahrnuli aj tie osoby, ktoré nepodstúpili invazívny výkon bez ohľadu na príčinu.
[b] Test podľa Cochrana-Mantela-Haenszela so stratifikáciou podľa počtu trombocytov pri zaradení. V analýze združených údajov bola štúdia pridaná ako stratum. Hodnota p a interval spoľahlivosti boli vypočítané použitím Waldovej metódy.

Podiel respondentov
Podiel osôb, ktoré splnili kritéria respondenta (definované ako vzostup počtu krvných doštičiek
na ≥ 50 000/μl so vzostupom o ≥ 20 000/μl od východiskovej hodnoty) počas štúdie bol významne vyšší v skupine s lusutrombopagom v jednotlivých štúdiách a združenej (štúdie M0631 a M0634) skupine s lusutrombopagom v porovnaní s placebom (tabuľka 4).

Tabuľka 4  Podiel respondentov

	Štúdia M0631		Štúdia M0634		Celkom
	LUSU 3 mg n = 49	Placebo n = 48	LUSU 3 mg n = 108	Placebo n = 107	LUSU 3 mg n = 157	Placebo n = 155
Podiel osôb [a] (počet osôb)	75,5 % (37)	6,3 % (3)	64,8 % (70)	13,1 % (14)	68,2 % (107)	11,0 % (17)
Porovnanie s placebom [b]: Rozdiel podielu (95% CI)	68,4 (54,4; 82.3)		51,7 (41,1; 62,4)		56,9 (48,4; 65,4)
Hodnota p	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001

[a] Ako respondenti boli definované tie osoby, ktoré dosiahli počet trombocytov ≥ 50 000/μl so vzostupom
≥ 20 000/μl od východiskovej hodnoty. Za non-respondentov sa považovali tie osoby, u ktorých sa splnili kritériá pre respondenta až po transfúzii trombocytov.
[b] Test podľa Cochrana-Mantela-Haenszela so stratifikáciou podľa počtu trombocytov pri zaradení.
V analýze združených údajov bola štúdia pridaná ako stratum. Hodnota p a interval spoľahlivosti boli vypočítané
použitím Waldovej metódy.

Trvanie vzostupu počtu trombocytov na ≥ 50 000/μl
Trvanie vzostupu počtu trombocytov na ≥ 50 000/μl v štúdiách M0631 a M0634 a združenej (štúdie
M0631 a M0634) skupine s lusutrombopagom bol významne väčší v porovnaní s placebom
(tabuľka 5)

Tabuľka 5 Trvanie vzostupu počtu trombocytovna ≥ 50 000/µl

	Štúdia M0631		Štúdia M0634		Celkom
	LUSU 3 mg n = 49	Placebo n = 48	LUSU 3 mg n = 108	Placebo n = 107	LUSU 3 mg n = 157	Placebo n = 155
Súčet
- n	48	48	107	107	155	155
- Medián (dni)	21,1	3,4	15,1	1,0	17,3	1,8
- (Q1, Q3)	(13,7; 25,5)	(0,0; 11,3)	(6,6; 23,9)	(0,0; 9,2)	(9,7; 24,4)	(0,0; 9,5)
- Hodnota p [a]	0,0197		0,0002		<0,0001

LUSU = lusutrombopag; Q1 = 25. percentil; Q3 = 75. percentil
[a] Hodnota p sa vypočítala pomocou van Elterenovho testu so stratifikáciu podľa stavu transfúzie
trombocytov. V analýze združených dát bola štúdia pridaná ako stratum.

Vývoj počtu trombocytov v čase
Priemerný (rozmedzie) maximálny počet trombocytov u osôb bez transfúzie trombocytov v skupine
s lusutrombopagom v štúdiách M0631 a M0634 bol 90 200 (59 000 až 145 000)/µl a 86 900 (25 000
až 219 000)/µl, v tomto poradí; medián (rozmedzie) času na dosiahnutie maximálneho počtu trombocytov bol (6 až 28) dní a 12,0 (5 až 35) dní, v tomto poradí, a potom sa očakával pokles počtu trombocytov.
Časový priebeh počtu trombocytov u pacientov liečených lusutrombopagom bez transfúzie trombocytov a u pacientov na placebe s transfúziou trombocytov v štúdiách M0631 a M0634 je
uvedený v obrázku 1.

O brázok 1  Profily časového priebehu počtu trombocytov krvných doštičiek v štúdiách fázy 3
u trombocytopenických pacientov s chronickým ochorením pečene (pacienti liečení lusutrombopagom bez transfúzie trombocytov a pacienti na placebe s transfúziou trombocytov)

0 5 0 5 0

10,


7,


5,


2,

Fáza 3 štúdie M0631

0,
Východisková hodnota



Deň

L iečebná skupina Lusutrombopag 3 mg Placebo

0 5 0 5 0

10,


7,


5,


2,


0,

Fáza 3 štúdie M0634

Východisková hodnota



Deň

L iečebná skupina Lusutrombopag 3 mg Placebo


Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene
V štúdii M0634 boli nesprávne zaradené 3 osoby s  ochorením pečene Childovej-Pughovej triedy C (všetci v skupine s lusutrombopagom). Všetci 3 boli liečení počas 7 dní lusutrombopagom. Tieto obmedzené údaje naznačujú, že v tejto subpopulácii nedochádza k žiadnej abnormálnej schéme vzostupu trombocytov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií
s Lusutrombopagom Shionogi vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre'
sekundárnu trombocytopéniu pri ochoreniach pečene (informácie o použití v pediatrickej populácii,
pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Lusutrombopag sa po perorálnom podaní absorbuje a dosahuje maximum koncentrácie za 6 až 8 hodín.
Akumulačné pomery Cmax a AUC sú približne 2 pri opakovaných dávkach jedenkrát denne a javí sa, že
ustálený stav plazmatickej koncentrácie lusutrombopagu sa dosahuje po 5. dni. Farmakokinetika lusutrombopagu bola podobná aj u zdravých osôb, aj u populácie s chronickým pečeňovým ochorením. Farmakokinetické parametre u pacientov s chronickým pečeňovým ochorením sú uvedené v tabuľke 6.

Cmax (ng/ml) Tmax (hod) AUC0-τ (ng·hod/ml) Cl/F (l/hod) 157 (34,7) 5,95 (2,03; 7,85) 2 737 (36,1) 1,10 (36,1)

T abuľka 6  Farmakokinetické parametre lusutrombopagu po dávke 3 mg jedenkrát denne u pacientov s trombocytopéniou s chronickým pečeňovým ochorením (Štúdia M0634)



n = 9.
Geometrický priemer (% variačný koeficient) iný ako pre Tmax, kde je strednou hodnotou medián (rozmedzie).

Interakcie s jedlom:
Ani jedlo (vrátane jedla s vysokým obsahom tukov alebo vysoko kalorických diét), ani súbežné
podanie s kalciom nemalo klinicky významný účinok na farmakokinetiku lusutrombopagu.

Distribúcia

Pomer väzby na ľudské plazmatické bielkoviny je ≥ 99,9 %. Priemerný (% variačný koeficient) zjavný
objem distribúcie počas terminálnej fázy lusutrombopagu u zdravých dospelých osôb (n =16) bol
39,5 l (23,5 %).

Výsledky poukazovali, že u potkanov lusutrombopag a jeho metabolity prechádzali cez placentu k plodu.

Biotransformácia

Lusutrombopag je substrátom P-gp a BCRP, ale nie je substrátom OATP1B1, OATP1B3 alebo OCT1.
V štúdii hmotnostnej bilancie u ľudí, použitím [14C]-lusutrombopagu, bol hlavným cirkulujúcim komponentom nezmenený lusutrombopag (97 % rádioaktivity v plazme) a metabolity ako deshexyl,
β-oxidovaná karboxylová kyselina, taurínový konjugát β-oxidovanej karboxylovej kyseliny a acyl-
glukuronid sa detegovali v menej ako 2,6 % rádioaktivity v plazme. Komponenty rádioaktivity
v stolici tvorili nezmenený lusutrombopag (16 % podanej rádioaktívnej dávky) a metabolity súvisiace s β-oxidáciou (35 % podanej rádioaktívnej dávky), čo naznačuje, že lusutrombopag sa najprv
metabolizuje ω-oxidáciou a následne β-oxidáciou postranného reťazca O-hexyl. In vitro štúdie odhalili, že enzýmy CYP4A vrátane CYP4A11 a čiastočne CYP3A4 prispievali k ω-oxidácii
s vytvorením 6-hydroxylovaného lusutrombopagu. Liekové interakcie sprostredkované inhibíciou a indukciou niektorého enzýmu CYP4A neboli v klinickom použití hlásené. Preto nie je pravdepodobné, že induktory a inhibítory enzýmov CYP4A, vrátane CYP4A11 ovplyvňujú
farmakokinetiku lusutrombopagu.
Lusutrombopag má nízky potenciál inhibovať enzýmy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,
2D6 a 3A4/5) a indukovať enzýmy CYP (CYP1A2, 2C9, a 3A4), aj enzýmy UGT (UGT1A2, 1A6,
a 2B7). Lusutrombopag má tiež nízky potenciál inhibovať P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K a BSEP. Nepredpokladá sa, že lusutrombopag ovplyvňuje
farmakokinetiku súbežne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov alebo transportérov.

Eliminácia

Lusutrombopag sa u ľudí vylučoval hlavne stolicou (približne 83 % do stolice a 1 % do moča).
Geometrický priemer t1/2 (% variačný koeficient) bol 38,3 hodiny (18,7 %) po opakovanej perorálnej dávke 3 mg lusutrombopagu.

Linearita/nelinearita

Cmax aj AUC lusutrombopagu sa zvyšujú proporcionálne v dávkovacom rozmedzí s opakovanou perorálnou dávkou 0,25 až 4 mg jedenkrát denne u pacientov s chronickým pečeňovým ochorením.

Farmakokinetika v subpopuláciách

Vek, pohlavie a rasa
Populačná farmakokinetická analýza s použitím plazmatických koncentrácií lusutrombopagu
z klinických štúdií s lusutrombopagom neidentifikovala klinicky významný účinok veku, pohlavia
alebo rasy na farmakokinetiku lusutrombopagu.

Pediatrická populácia:
U detí neboli získané žiadne farmakokinetické údaje.

Porucha funkcie obličiek:
Lusutrombopag sa vzácne vylučuje do moča (približne 1 %). Populačná farmakokinetická analýza
s použitím plazmatických koncentrácií lusutrombopagu z klinických štúdií s lusutrombopagom neidentifikovala klinicky významný účinok renálnej funkcie na farmakokinetiku lusutrombopagu.

Porucha funkcie pečene:
Očakáva sa, že mierna a stredne ťažká porucha funkcie pečene (mierna, Childova-Pughova trieda A;
stredne ťažká, Childova-Pughova trieda B) má malý účinok na farmakokinetiku lusutrombopagu. Rozdiely vo farmakokinetike jednorázovej dávky 0,75 mg lusutrombopagu boli relatívne malé u osôb
s miernou poruchou funkcie pečene, aj u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene,
v porovnaní so zodpovedajúcou zdravou kontrolnou skupinou. Pomery AUC vzhľadom
na zodpovedajúcu zdravú kontrolnu skupinu boli 1,05 u osôb s miernou poruchou funkcie pečene
a 1,20 u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene.

Rozmedzie pozorovaných Cmax a AUC0-τ sa prekrývali u pacientov s triedami A, B a C podľa Childa- Pugha. Cmax a AUC0-τ všetkých pacientov s triedou C podľa Childa-Pugha nepresahovali maximálne hodnoty z tried A a B podľa Childa-Pugha. Kvôli obmedzene dostupným informáciám sa nemá lusutrombopag používať u pacientov s triedou C podľa Childa-Pugha, pokiaľ očakávaný prínos nepreváži očakávané riziká.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kvôli jedinečnej špecifickosti ľudského TPO receptoru lusutrombopag nestimuluje u druhov použitých na toxikologické testovanie tvorbu trombocytov. Z tohto dôvodu údaje z toxikologického programu s týmito zvieratami neposkytujú informácie o prípadných nežiaducich účinkoch vzhľadom na nadsadenú farmakológiu u ľudí.

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Lusutrombopag a jeho metabolity sa u potkanov vylučujú do mlieka a koncentrácie v mlieku klesajú rovnako ako v plazme.

Toxicita pri opakovanom podávaní

Hlavné nálezy týkajúce sa toxicity spojené s podaním lusutrombopagu zahŕňali prolongáciu PT
a APTT (potkany), zvýšené aktivity plazmatických ALT a AST (potkany a psi), adrenálnu toxicitu
(potkany a psi), kožné lézie a lézie predžalúdka (potkany) a renálnu toxicitu (potkany).

Liečba vysokými dávkami lusutrombopagu (10 mg/kg/deň) a dlhodobá liečba (8 týždňov) lusutrombopagom predstavuje potenciálne riziko fibrózy kostnej drene sprostredkovanej TPO receptorom, čo je založené na výsledkoch štúdie na myšiach kmeňa TPOR-Ki/Shi s chimérickou humánnou transmembránovou doménou TPO receptoru, vloženou do myšieho TPO receptoru.

K a r cinogenéza

Lusutrombopag nebol u myší karcinogénny do dávok 20 mg/kg/deň u samcov a samíc (najmenej
45-násobná dávka humánnej klinickej expozície u dospelých založenej na AUC) alebo u potkanov do dávok 20 mg/kg/deň u samcov a 2 mg/kg/deň u samíc (49- a 30-násobok humánnej klinickej expozície u dospelých založenej na AUC, v tomto poradí).

Mutagenéza

Lusutrombopag nebol genotoxický pri použití testu bakteriálnej reverznej mutácie, testu
chromozomálnej aberácie na kultivovaných pľúcnych bunkách čínskeho škrečka alebo pri
mikronukleovom teste in vivo na bunkách kostnej drene myší.

Fertilita

Lusutrombopag neovlyvňoval fertilitu samcov a samíc ani skorý vývoj embrya u potkanov pri
dávkach do 100 mg/kg/deň (176- a 252-násobok humánnej klinickej expozície u dospelých, založenej
na AUC, v tomto poradí).

Embryo-fetálny vývoj

Na potkanoch a králikoch sa nepreukázala teratotoxicita lusutrombopagu pri dávke do 80 mg/kg/deň
a 1 000 mg/kg/deň, v tomto poradí. Nepozoroval sa žiadny účinok na viabilitu plodu alebo embryo- fetálny vývoj u králikov pri dávke do 1 000 mg/kg/deň (161-násobok humánnej klinickej expozície
u dospelých, založenej na AUC). U potkanov boli nežiaduce účinky lusutrombopagu na intrauterinný
rast plodu a morfológiu skeletu nasledovné: potlačenie intrauterinného rastu plodu (nízka telesná hmotnosť plodu a pokles počtu osifikovaných častí hrudnej kosti pred zrastom) pri 80 mg/kg/deň, vysoká incidencia krátkych nadpoč
etných krčných rebier pri 40 mg/kg/deň alebo vyšších, a vysoká incidencia krátkych nadpočetných
hrudno-driekových rebier pri 4 mg/kg/deň alebo vyšších. Supresia intrauterinného rastu plodu
aj prítomnosť cervikálních rebier sa objavili pri dávkach 40 mg/kg/deň alebo vyšších, čo poukazuje
na maternálnu toxicitu. Naopak krátke nadpočetné torakolumbálne rebrá sa pozorovali pri dávkach bez
maternálnej toxicity. V štúdii prenátálneho a postnatálneho vývoja sa zaznamenali zmeny aj
u generácie F1 mláďat v deň 4 po narodení (postnatal day, PND) pri dávke 12,5 mg/kg/deň alebo vyšších; zrelé zvieratá generácie F1 však nevykazovali prítomnosť celého alebo krátkeho nadpočetného hrudno-driekového rebra. Na základe výsledkov štúdie embryo-fetálneho vývoja
u potkanov sa odhadla úroveň bez pozorovaných nežiaducich účinkov (no observed adverse effect
level, NOAEL,) blízko 4 mg/kg/deň (23-násobok humánnej klinickej expozície u dospelých, založenej
na AUC).

Prenatálny a postnatálny vývoj

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja na potkanoch pri dávke do 40 mg/kg/deň boli nežiaduce
účinky lusutrombopagu na postnatálny vývoj pri 40 mg/kg/deň nasledovné: predĺženie gestačného obdobia matiek, nízka viabilita pred odstavením, oneskorený postnatálny rast ako oneskorená negatívna geotaxia alebo oneskorené otvorenie očných viečok, nízka telesná hmotnosť mláďat, nízky index fertility samíc, sklon k nízkemu počtu žltých teliesok alebo implantácií a sklon k zvýšenému pomeru predimplačných strát a abnormálne klinické znaky, ako prominujúce anulárne prstence na chvoste po odstavení. Pri dávkach do 12,5 mg/kg/deň (89-násobok humánnej klinickej expozície
u dospelých založenej na AUC) nebol prítomný na samiciach generácie F0 žiaden účinok na brezivosť, pôrod, laktáciu a postnatálny vývoj mláďat generácie F1.

Fototoxicita

V štúdii kožnej fototoxicity nemal lusutrombopag žiaden fototoxický potenciál na bezsrstých myšiach
v dávke do 500 mg/kg (96,3 µg/ml) (613-násobok humánnej klinickej expozície u dospelých,
založenej na Cmax [0,157 µg/ml])

H odnotenie environmentálneho rizika (Environmental Risk Assessment, ERA)

Štúdie na hodnotenie environmentálneho rizika ukázali, že lusutrombopag je veľmi perzistentý, vo
veľkej miere sa akumuluje v biologickom materiáli a je toxický pre životné prostredie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

manitol
mikrokryštalická celulóza oxid horečnatý
laurylsíran sodný hydroxypropylcelulóza vápenatá soľ karmelózy
stearan horečnatý

Filmový obal

hypromelóza
oxid titaničitý trietylcitrát mastenec
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister z OPA/hliníkovej fólie/PVC filmu s pretlačovacím krytom z hliníkovej fólie, zabalený v kartónovej škatuli. Každá škatuľa obsahuje 7 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Shionogi B.V. Kingsfordweg 151,
1043GR Amsterdam
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/18/1348



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

02/2019



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/ema/.