MOVENTIG 25 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 10x1x25 mg (blis.Al/Al-perf.)

Silné inhibítory CYP3A4
Súbežné použitie so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. klaritromycín, ketokonazol, itrakonazol alebo telitromycín; inhibítormi proteázy ako napríklad ritonavir, indinavir alebo sachinavir; grapefruitovou šťavou, ak je konzumovaná vo veľkých množstvách), pozri časť 4.5.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ochorenia so zvýšenou pravdepodobnosťou gastrointestinálnej perforácie
Počas používania periférne účinkujúcich antagonistov µ-ópiových receptorov po uvedení na trh sa u pacientov s pokročilým ochorením hlásili zriedkavé prípady gastrointestinálnej perforácie. Opatrnosť pri používaní naloxegolu je potrebná u pacientov s akýmkoľvek stavom, ktorý môže viesť k poškodeniu integrity steny tráviaceho traktu (napr. závažný peptický vred, Crohnova choroba, aktívna alebo rekurentná divertikulitída, tumorózna infiltrácia gastrointestinálneho traktu alebo
metastázy v peritoneu). Je potrebné zvážiť celkový profil prínosu a rizika u každého pacienta. Pacienti majú byť poučení, aby pri výskyte nezvyčajne závažnej a pretrvávajúcej bolesti brucha ukončili liečbu naloxegolom a okamžite to oznámili svojmu lekárovi.

Klinicky významné porušenia hematoencefalickej bariéry
Naloxegol je periférne účinkujúci antagonista µ-ópiových receptorov s obmedzeným prestupom do centrálneho nervového systému (CNS). Na minimalizáciu prechodu naloxegolu do CNS je dôležitá integrita hematoencefalickej bariéry. Pacienti s klinicky významnými porušeniami hematoencefalickej bariéry (napr. primárne malignity mozgu, metastázy v CNS alebo iné zápalové ochorenia, aktívna roztrúsená skleróza, pokročilá Alzheimerova choroba atď.) neboli zaradení do klinických štúdií
a existuje u nich riziko prechodu naloxegolu do CNS. Naloxegol sa má týmto pacientom predpisovať s opatrnosťou po zvážení ich individuálneho pomeru prínosu a rizika za sledovania možných účinkov na CNS, ako napríklad príznaky z vysadenia opiátov a/alebo rušenie opiátmi sprostredkovanej analgézie. Pri výskyte rušenia opiátmi sprostredkovanej analgézie alebo syndrómu z vysadenia opiátov majú byť pacienti poučení, aby ukončili užívanie Moventigu a kontaktovali svojho lekára.

Súbežné použitie s metadónom
U pacientov užívajúcich metadón ako primárnu liečbu bolestivého stavu sa v klinických skúšaniach pozorovala vyššia frekvencia gastrointestinálnych nežiaducich reakcií (ako napríklad bolesť brucha a hnačka) ako u pacientov, ktorí neužívali metadón. V niekoľkých prípadoch sa pri podávaní 25 mg
naloxegolu pacientom užívajúcim metadón proti bolesti pozorovali príznaky pripomínajúce príznaky
z vysadenia opiátov. Bolo to pozorované u väčšieho podielu pacientov užívajúcich metadón ako
u tých, ktorí metadón neužívali. V klinickom vývojovom programe neboli zahrnutí pacienti užívajúci metadón na liečbu závislosti od opiátov a k použitiu naloxegolu u týchto pacientov sa má pristupovať s opatrnosťou.

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie
V klinických skúšaniach s 25 mg dávkou sa pozorovali hlásenia závažnej bolesti brucha a hnačky, zvyčajne sa vyskytujúce krátko po začatí liečby. U pacientov užívajúcich 25 mg dávku bol oproti placebu zvýšený výskyt ukončenia liečby kvôli hnačke (0,7 % pre placebo oproti 3,1 % pre 25 mg naloxegolu) a kvôli bolesti brucha (0,2 % pre placebo oproti 2,9 % pre 25 mg naloxegolu). Pacienti majú byť poučení, aby okamžite hlásili závažné, pretrvávajúce alebo zhoršujúce sa príznaky svojmu lekárovi. U pacientov so závažnými gastrointestinálnymi nežiaducimi udalosťami v závislosti od individuálnej odpovede a znášanlivosti možno zvážiť zníženie dávky na 12,5 mg.

Syndróm z vysadenia opiátov
V klinickom programe s naloxegolom (DSM-5) boli hlásené prípady syndrómu z vysadenia opiátov. Syndróm z vysadenia opiátov je združenie troch alebo viacerých z nasledujúcich znakov alebo
príznakov: dysforická nálada, nauzea alebo vracanie, bolesti svalov, slzenie alebo rinorea, dilatácia
zreníc alebo piloerekcia alebo potenie, hnačka, zívanie, horúčka alebo nespavosť. Syndróm
z vysadenia opiátov sa zvyčajne vyvinie v priebehu minút až niekoľkých dní po podaní opiátového
antagonistu. V prípade podozrenia na syndróm z vysadenia opiátov má pacient ukončiť užívanie
Moventigu a kontaktovať svojho lekára.

Pacienti s kardiovaskulárnymi ochoreniami
V programe klinických skúšaní nebol naloxegol skúmaný u pacientov s nedávnou anamnézou infarktu myokardu za posledných 6 mesiacov, symptomatickým kongestívnym zlyhaním srdca, manifestným kardiovaskulárnym (KV) ochorením ani u pacientov s QT intervalom ³ 500 ms. U týchto pacientov sa má preto Moventig používať s opatrnosťou. Štúdia skúmajúca QTc uskutočnená s naloxegolom
u zdravých dobrovoľníkov nenaznačila žiadne predĺženie QT intervalu.

Induktory CYP3A4
Naloxegol sa neodporúča u pacientov užívajúcich silné induktory CYP3A4 (napr. karbamazepín,
rifampicín, ľubovník bodkovaný) (pozri časti 4.5).

Pre informácie týkajúce sa súbežného užívania s inhibítormi CYP3A4, pozri časti 4.2, 4.3 a 4.5.

Porucha funkcie obličiek
Začiatočná dávka u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou nedostatočnosťou obličiek je
12,5 mg. Ak sa vyskytnú vedľajšie účinky ovplyvňujúce znášanlivosť, liečba naloxegolom sa má ukončiť. Ak je dávka 12,5 mg pacientom dobre znášaná, dávku možno zvýšiť na 25 mg (pozri
časť 5.2).

Závažná porucha funkcie pečene
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa naloxegol neskúmal. Použitie naloxegolu
u týchto pacientov sa neodporúča.

Bolesť súvisiaca s rakovinou
Dostupné sú obmedzené klinické skúsenosti s použitím naloxegolu u pacientov s OIZ s bolesťou súvisiacou s rakovinou. Pri predpisovaní naloxegolu týmto pacientom je preto potrebná opatrnosť (pozri časť 4.3).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcia s inhibítormi a induktormi CYP3A4
Interakcia so silnými inhibítormi CYP3A4
V otvorenej, nerandomizovanej, skríženej, trojfázovej štúdii s fixnou sekvenciou a trojitou liečbou na vyhodnotenie účinku viacnásobných dávok ketokonazolu na farmakokinetiku jednorazovej dávky
naloxegolu, viedlo súbežné podávanie ketokonazolu a naloxegolu k 12,9-násobnému zvýšeniu AUC
naloxegolu (90 % IS: 11,3 – 14,6) a 9,6-násobnému zvýšeniu Cmax naloxegolu (90 % IS: 8,1 – 11,3)
v porovnaní s podávaním samotného naloxegolu. Súbežné použitie so silnými inhibítormi CYP3A4 je
preto kontraindikované (pozri časť 4.3). Grapefruitová šťava je klasifikovaná ako silný inhibítor
CYP3A4, ak je konzumovaná vo veľkých množstvách. K dispozícii nie sú žiadne údaje o súbežnom užívaní naloxegolu s grapefruitovou šťavou. Súbežnej konzumácii grapefruitovej šťavy počas užívania naloxegolu sa má vo všeobecnosti vyhnúť a zvážiť sa má len po konzultácii s lekárom (pozri časť 4.3).

Interakcia so stredne silnými inhibítormi CYP3A4
V otvorenej, nerandomizovanej, skríženej, trojfázovej štúdii s fixnou sekvenciou a trojitou liečbou na vyhodnotenie účinku viacnásobných dávok diltiazemu na farmakokinetiku jednorazovej dávky naloxegolu, viedlo súbežné podávanie diltiazemu a naloxegolu k 3,4-násobnému zvýšeniu AUC naloxegolu (90 % IS: 3,2 – 3,7) a 2,9-násobnému zvýšeniu Cmax naloxegolu (90 % IS: 2,6 – 3,1)
v porovnaní s podávaním samotného naloxegolu. Pri súbežnom podávaní s diltiazemom alebo inými
stredne silnými inhibítormi CYP3A4 sa preto odporúča úprava dávkovania naloxegolu (pozri
časť 4.2). Začiatočná dávka pre pacientov užívajúcich stredne silné inhibítory CYP3A4 je 12,5 mg jedenkrát denne a dávku možno zvýšiť na 25 mg, ak je dávka 12,5 mg pacientom dobre znášaná (pozri
časť 4.2).

U pacientov užívajúcich slabé inhibítory CYP3A4 nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

I nterakcia so silnými induktormi CYP3A4
V otvorenej, nerandomizovanej, skríženej, trojfázovej, jednodávkovej štúdii s fixnou sekvenciou a trojitou liečbou na vyhodnotenie účinku viacnásobných dávok rifampicínu na farmakokinetiku jednorazovej dávky naloxegolu, viedlo súbežné podávanie rifampicínu a naloxegolu k 89% zníženiu AUC naloxegolu (90 % IS: 88 % – 90 %) a 76% zníženiu Cmax naloxegolu (90 % IS: 69 % – 80 %)
v porovnaní s podávaním samotného naloxegolu. Moventig sa preto neodporúča u pacientov
užívajúcich silné induktory CYP3A4 (pozri časť 4.4).

Interakcia s inhibítormi P-gp
Dvojito zaslepená, randomizovaná, skrížená, unicentrická štúdia v dvoch častiach bola vykonaná
u zdravých dobrovoľníkov na vyhodnotenie účinku chinidínu na farmakokinetiku naloxegolu a účinku súbežného podávania naloxegolu a chinidínu na morfínom indukovanú miózu. Súbežné podávanie inhibítora P-gp chinidínu viedlo k 1,4-násobnému zvýšeniu AUC naloxegolu (90 % IS: 1,3 – 1,5)
a 2,4-násobnému zvýšeniu Cmax naloxegolu (90 % IS: 2,2 – 2,8). Súbežné podávanie naloxegolu
a chinidínu neantagonizovalo morfínom indukovaný miotický účinok, čo naznačuje, že inhibícia P-gp
významne nemení schopnosť naloxegolu v terapeutických dávkach prestupovať hematoencefalickou
bariérou.

Vzhľadom na to, že účinky inhibítorov P-gp na farmakokinetiku naloxegolu boli slabé v porovnaní s účinkami inhibítorov CYP3A4, odporúčania pre dávkovanie Moventigu pri súbežnom podávaní
s liekmi vyvolávajúcimi inhibíciu P-gp a CYP3A4 majú byť založené na stupni inhibície CYP3A4 -
silná, stredne silná alebo slabá (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.5).

Interakcie s inými opiátovými antagonistami
Je potrebné vyvarovať sa použitia naloxegolu s iným opiátovým antagonistom (napr. naltrexónom, naloxónom) kvôli možnosti aditívneho antagonistického účinku na opiátové receptory a zvýšenému
riziku rozvoja syndrómu z vysadenia opiátov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití naloxegolu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, pri ktorej bola systémová expozícia niekoľkonásobne vyššia ako hladina terapeutickej expozície (pozri časť 5.3).

Existuje teoretická možnosť vyvolania príznakov z vysadenia opiátov u plodu matiek užívajúcich antagonistu ópiových receptorov, ktoré sú súbežne liečené opiátom. Naloxegol sa preto neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie
Nie je známe, či sa naloxegol vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné toxikologické údaje u potkanov
preukázali vylučovanie naloxegolu do mlieka (pozri časť 5.3).

Pri terapeutických dávkach sa väčšina opiátov (napr. morfín, meperidín, metadón) vylučuje do
materského mlieka v minimálnych množstvách. Existuje teoretická možnosť vyvolania príznakov
z vysadenia opiátov u dojčeného novorodenca matky, ktorá užíva antagonistu ópiových receptorov.
Použitie u dojčiacich matiek sa preto neodporúča.

Fertilita
Účinok naloxegolu na fertilitu u ľudí sa neskúmal. Zistilo sa, že naloxegol nemá žiadny účinok na fertilitu samcov a samičiek potkanov pri perorálnych dávkach až do 1 000 mg/kg/deň (viac ako 1000- násobok terapeutickej expozície (AUC) pri odporúčanej dávke pre ľudí 25 mg/deň).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Moventig nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Zo súhrnných údajov z klinických skúšaní sú najčastejšími hlásenými nežiaducimi reakciami pri naloxegole (≥ 5 %): bolesť brucha, hnačka, nauzea, bolesť hlavy a plynatosť. Väčšina
gastrointestinálnych nežiaducich reakcií bola mierneho až stredne závažného stupňa, vyskytla sa na
začiatku liečby a ustúpila s pokračujúcou liečbou. Často boli hlásené ako súčasť diskomfortu spôsobeného kŕčmi.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa frekvencie a triedy orgánových systémov. Kategórie
frekvencií sú definované podľa nasledovných pravidiel: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 – Nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie

T rieda orgánových
systémov

V eľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Neznáme

I nfekcie a nákazy Nazofaryngitída

Poruchy imunitného
systému

Precitlivenosť

Poruchy nervového
systému

Bolesť hlavy Syndróm
z vysadenia opiátov

Poruchy
gastrointestinálneho traktu

Bolesť
bruchaa,
hnačka

Plynatosť,
nauzea, vracanie

Poruchy kože

Hyperhidróza

  a podkožné ho  t kani va
Poznámka: Výber nežiaducich reakcií a ich frekvencií na základe 25 mg dávky
a Odráža preferované termíny MedDRA: „abdominálna bolesť“, „bolesť v hornej časti brucha“, „bolesť
v spodnej časti brucha“ a „gastrointestinálna bolesť“.

Popisvybranýchnežiaducichreakcií
Syndróm z vysadenia opiátov
Naloxegol v terapeutický dávkach prestupuje cez hematoencefalickú bariéru v minimálnej miere.
U niektorých pacientov však bol hlásený súbor príznakov, ktoré pripomínali syndróm z centrálneho vysadenia opiátov. Väčšina takýchto hlásení sa pozorovala krátko po úvodnom podaní lieku a boli miernej až stredne závažnej intenzity.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách sa zdravým dobrovoľníkom podávali dávky naloxegolu až do 1 000 mg. Možný účinok na CNS (reverzia opiátmi indukovanej miózy, meraná pupilometricky) sa pozoroval
u 1 dobrovoľníka v skupine s dávkou 250 mg a u 1 dobrovoľníka v skupine s dávkou 1000 mg.
V klinickej štúdii u pacientov s OIZ sa denná dávka 50 mg spájala so zvýšeným výskytom netolerovateľných gastrointestinálnych účinkov (hlavne bolesť brucha).

Nie je známe žiadne antidotum naloxegolu a dialýza sa v klinickej štúdii u pacientov so zlyhaním
obličiek prejavila ako neefektívny spôsob eliminácie.

Ak dôjde k predávkovaniu pacienta liečeného opiátmi naloxegolom, má byť starostlivo sledovaný pre možné prejavy príznakov z vysadenia opiátov alebo reverzie centrálneho analgetického účinku.
V prípadoch známeho alebo suspektného predávkovania naloxegolom sa má začať symptomatická
liečba a zároveň sa majú sledovať vitálne funkcie.

Pediatrická populácia
Použitie naloxegolu v pediatrickej populácii sa neskúmalo.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na zápchu, antagonisty periférnych ópiových receptorov
ATC kód: A06AH03

Mechanizmusúčinkuafarmakodynamickéúčinky
Naloxegol je PEGylovaný derivát antagonistu µ-ópiového receptora, naloxónu. PEGylácia znižuje pasívnu priepustnosť naloxegolu a takisto zo zlúčeniny vytvára substrát pre P-glykoproteínový
transportér. Prienik naloxegolu do CNS je minimálny vďaka nižšej priepustnosti a zvýšenému efluxu
naloxegolu cez hematoencefalickú bariéru, ktorý súvisí s vlastnosťou byť substrátom P-glykoproteínu.

In vitro štúdie preukázali, že naloxegol je úplným neutrálnym antagonistom µ-ópiového receptora. Naloxegol účinkuje väzbou na µ-ópiové receptory v GI trakte cielene na základné príčiny OIZ (t.j. znížená GI motilita, hypertonicita a zvýšená absorpcia tekutín v dôsledku dlhodobej liečby opiátmi).

Naloxegol pôsobí ako periférny antagonista µ-ópiového receptora v gastrointestinálnom trakte, čím znižuje obstipačné účinky opiátov bez ovplyvnenia opiátmi sprostredkovaných analgetických účinkov na centrálny nervový systém.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť naloxegolu sa stanovila v dvoch opakovaných, dvojito zaslepených, placebom
kontrolovaných štúdiách u pacientov s OIZ a bolesťou nesúvisiacou s rakovinou (Kodiac 4 a Kodiac
5). Vhodnými boli pacienti užívajúci minimálne 30 morfínu ekvivalentných jednotiek (morphine equivalent units, meu) opiátov denne počas aspoň 4 týždňov pred vstupom do štúdie a osobne
hlásenou OIZ. OIZ bola potvrdená v priebehu dvojtýždňového úvodného obdobia a definovaná ako
< 3 spontánne stolice (spontaneous bowel movements, SBMs) v priemere za týždeň s obstipačnými príznakmi spojenými s aspoň 25 % stolíc. Pacienti mali zakázané užívať iné laxatíva než záchranné laxatívum s obsahom bisakodylu, pokiaľ nemali stolicu 72 hodín. SBM bola definovaná ako stolica bez užitia záchranného laxatíva za posledných 24 hodín. Kvôli riziku marenia výsledku účinnosti výslednou nekontrolovanou bolesťou neboli zaradení pacienti s priemerným skóre bolesti číselnej hodnotiacej stupnice (Numeric Rating Scale, NRS) rovným alebo vyšším než 7. Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti, ktorí mali pri vyšetrení QTcF > 500 ms, pacienti s nedávnou anamnézou infarktu myokardu v priebehu 6 mesiacov pred randomizáciou, pacienti so symptomatickým kongestívnym zlyhaním srdca alebo pacienti s akýmkoľvek iným manifestným kardiovaskulárnym ochorením. V podrobnej štúdii QT/QTc, definovanej smernicou ICH E14, sa nepozorovali žiadne

klinicky významné zmeny v HR, RR, QT, PR alebo QRS intervaloch ani v morfológii T vlny. Okrem toho sa v tejto štúdii neidentifikovali žiadne obavy o bezpečnosť a znášanlivosť až do najvyššej podanej dávky (150 mg). Podľa smernice ICH E14 táto štúdia je považovaná za rozhodne negatívnu podrobnú QT/QTc štúdiu. Zo štúdií fázy III (Kodiac 4 a 5) boli vylúčení pacienti so stredne závažnou alebo závažnou nedostatočnosťou pečene (Childovo-Pughovo skóre B alebo C). Z toho dôvodu nebol naloxegol skúmaný u pacientov s OIZ so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene. Obe štúdie boli riadené a vrstvené tak, že aspoň 50 % randomizovaných pacientov v každej
z liečebných skupín spĺňalo základné kritériá na zaradenie do kategórie nedostatočne odpovedajúcich na laxatíva (laxative inadequate responder, LIR).

Definícia nedostatočne odpovedajúceho na laxatíva
Na to, aby boli pacienti kvalifikovaní ako LIR, museli v priebehu dvoch týždňoch pred prvou návštevou v štúdii hlásiť súbežné príznaky OIZ aspoň strednej závažnosti, zatiaľ čo počas minimálne
štyroch dní v období pred štúdiou užívali aspoň jednu skupinu laxatív.

Účinnosťvcieľovejpopuláciipacientovtohtosúhrnucharakteristickýchvlastnostílieku
Odpoveď v skupine LIR v priebehu 12 týždňov
Účinnosť a trvanie účinku sa merali v primárnom ukazovateli ako odpoveď na naloxegol počas
obdobia 12-týždňovej liečby definovaná ako > 3 SBM za týždeň a zmena z východiskovej hodnoty o > 1 SBM týždenne počas aspoň 9 z 12 týždňov štúdie a počas aspoň 3 zo 4 posledných týždňov. Prvým z troch multiplicitou chránených sekundárnych ukazovateľov bola 12-týždňová frekvencia odpovede v podskupine LIR.

Dávka 25 mg vykazovala oproti placebu štatisticky významný rozdiel vo frekvencii odpovede
v podskupine LIR v štúdii Kodiac 4 (p=0,002) a Kodiac 5 (p=0,014). Pri multiplicitnom postupe
testovania bol štatistický význam pre liečebnú skupinu 12,5 mg oproti placebu v podskupine LIR pozorovaný v štúdii Kodiac 4 (p=0,028), ale nie v štúdii Kodiac 5 (p=0,074). V štúdii Kodiac 4 boli frekvencie odpovede v podskupine LIR 28,8 % v placebo skupine, 42,6 % v skupine 12,5 mg a 48,7 % v skupine 25 mg, zatiaľ čo v štúdii Kodiac 5 boli príslušné frekvencie odpovede 31,4 %; 42,4 %
a 46,8 %. V združených údajoch zo štúdie Kodiac 4 a Kodiac 5 boli frekvencie odpovedajúcich v podskupine LIR 30,1 % pre placebo; 42,5 % pre dávku 12,5 mg a 47,7 % pre dávku 25 mg,
s relatívnym rizikom (95 % IS) liečebného účinku oproti placebu 1,410 (1,106; 1,797) pre skupinu
12,5 mg a 1,584 (1,253; 2,001) pre skupinu 25 mg.

Odpoveď u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na aspoň dve skupiny laxatív v priebehu 12 týždňov Odpoveď na naloxegol v priebehu 12 týždňov bola sledovaná v podskupine približne 20 % randomizovaných pacientov s nedostatočnou odpoveďou aspoň na dve skupiny laxatív. V spojenej analýze štúdií Kodiac 4 a Kodiac 5 (90 pacientov v skupine s placebom, 88 v skupine 12,5 mg a 99 pacientov v skupine 25 mg), boli v tejto populácii v porovnaní s placebom pozorované vyššie frekvencie odpovede v skupine s dávkou 25 mg (p=0,040). Frekvencie odpovedajúcich v tejto populácii boli 30,0 % pre placebo, 44,3 % pre dávku 12,5 mg a 44,4 % pre dávku 25 mg.

Čas do prvej spontánnej stolice
V štúdii Kodiac 4 (p<0,001) a Kodiac 5 (p=0,002) bol v podskupine LIR čas do prvej SBM po užití
prvej dávky v porovnaní s placebom kratší pre dávku 25 mg. Dávka 12,5 mg takisto vykazovala
v podskupine LIR v porovnaní s placebom kratší čas do prvej SBM po užití dávky v štúdii Kodiac 4 (p=0,002) a Kodiac 5 (p<0,001). V štúdii Kodiac 4 bol medián času do prvej SBM po užití dávky pre placebo 43,4 hodín, 20,6 hodín pre dávku 12,5 mg a 5,4 hodín pre dávku 25 mg. V štúdii Kodiac 5 boli príslušné časy do prvej SBM po užití dávky38,2; 12,8 a 18,1 hodín v tomto poradí.

Priemerný počet dní za týždeň s aspoň jednou SBM
V štúdii Kodiac 4 a Kodiac 5 (p<0,001 v oboch štúdiách) bolo pozorované zvýšenie priemerného počtu dní za týždeň s aspoň jednou SBM v podskupine LIR pre dávku 25 mg a tiež pre dávku 12,5 mg
(p=0,006 v oboch štúdiách).

Zlepšenie príznakov OIZ
Dávka 25 mg v podskupine LIR znížila rektálnu námahu (Kodiac 4 p=0,043; Kodiac 5 p<0,001). Konzistencia stolice v podskupine LIR meraná podľa Bristolskej škály foriem stolice sa oproti placebu zlepšila v štúdii Kodiac 5 (p<0,001), ale nie v štúdii Kodiac 4 (p=0,156). V oboch štúdiách (Kodiac 4 p=0,002; Kodiac 5 p<0,001), dávka 25 mg v porovnaní s placebom zvýšila v podskupine LIR priemerný počet dní za týždeň s aspoň 1 úplnou spontánnou stolicou (complete spontaneous bowel movement, CSBM).

Ukazovateľ odpovedajúcich na symptómy
„Odpovedajúci na symptómy“ bol definovaný splnením oboch kritérií: 12-týždňovej odpovede
a zlepšenia vopred špecifikovaných príznakov OIZ, bez ich zhoršenia. Dávka 25 mg v porovnaní s placebom zvýšila v podskupine LIR frekvencie odpovedajúcich na symptómy v oboch štúdiách (Kodiac 4 p=0,001; Kodiac 5 p=0,005). Frekvencie odpovedajúcich na symptómy v podskupine LIR v štúdii Kodiac 4 boli 24,6 % pre skupinu s placebom, 36,5 % pre skupinu 12,5 mg, 45,3 % pre skupinu 25 mg a frekvencie odpovedajúcich na symptómy v štúdii Kodiac 5 boli 25,6 %; 33,6 %
a 42,7 %.

Dotazník pacientovho hodnotenia obstipačných symptómov (Patient assessment of constipation
symptoms, PAC-SYM)
Dávka naloxegolu 25 mg v porovnaní s placebom viedla v podskupine LIR k významnému zlepšeniu
(zmena zo základu) celkových výsledkov pacientovho hodnotenia obstipačných symptómov
(PAC-SYM) v oboch štúdiách po 12 týždňoch (Kodiac 4 p=0,023; Kodiac 5, p=0,002). Dávka
12,5 mg v porovnaní s placebom takisto viedla v podskupine LIR k významnému zlepšeniu celkových
výsledkov PAC-SYM v oboch štúdiách po 12 týždňoch (p=0,020 a p=0,001 v tomto poradí). Dávka naloxegolu 25 mg v porovnaní s placebom takisto viedla k významnému zlepšeniu (zmena zo základu) výsledkov rektálnej oblasti PAC-SYM v 12. týždni v oboch štúdiách (p=0,004 v štúdii Kodiac 4
a p<0,001 v štúdii Kodiac 5) a výsledkov v oblasti stolice v štúdii Kodiac 4 (p=0,031) a Kodiac 5 (p<0,001). V žiadnej zo štúdií sa nepozoroval relevantný vplyv na brušné príznaky (p=0,256 v štúdii'
Kodiac 4 a p=0,916 v štúdii Kodiac 5).

Možnosť rušenia opiátmi sprostredkovanej analgézie
Počas 12-týždňovej štúdie sa nezistili žiadne klinicky relevantné rozdiely medzi 12,5 mg; 25 mg naloxegolu a placebom v hodnoteniach priemernej intenzity bolesti, dennej dávky opiátu alebo
príznakov z vysadenia opiátu.

V 12-týždňových štúdiách (Kodiac 4 a 5) bola frekvencia nežiaducich udalostí bolesti chrbta 4,3 % pre
25 mg naloxegolu oproti 2,0 % pri placebe, a frekvencia nežiaducich udalostí bolesti končatiny bola
2,2 % pre 25 mg naloxegolu oproti 0,7 % pri placebe. V dlhodobej štúdii bezpečnosti (Kodiac 8) bola frekvencia hlásení nežiaducich udalostí bolesti chrbta 8,9 % pre 25 mg naloxegolu oproti 8,8 % pri zvyčajnej liečbe. Pre bolesť končatiny bola frekvencia pre 25 mg naloxegolu 3,5 % oproti 3,3 % pri zvyčajnej liečbe.

Bezpečnosť a znášanlivosť počas predĺženého 12-týždňového obdobia
Kodiac 7 bolo 12-týždňové bezpečnostné predĺženie, ktoré umožnilo pacientom zo štúdie Kodiac 4 pokračovať v rovnakej zaslepenej liečbe zo štúdie Kodiac 4 ďalších 12 týždňov (placebo, 12,5 mg alebo 25 mg naloxegolu denne). Primárnym cieľom bolo porovnanie bezpečnosti a znášanlivosti medzi troma liečebnými skupinami počas ďalších 12 týždňov (mimo pozorovania v štúdii Kodiac 4) s použitím deskriptívnej štatistiky. V tejto štúdii bol naloxegol v dávkach 12,5 mg a 25 mg
v porovnaní s placebom všeobecne bezpečný a dobre tolerovaný v liečbe OIZ u pacientov s bolesťou
nesúvisiacou s rakovinou.

Zlepšenia v oblasti PAC-SYM, ktoré boli pozorované v štúdii Kodiac 4, sa udržali u pacientov
pokračujúcich v štúdii Kodiac 7 vo všetkých liečebných skupinách, vrátane placeba.

Dlhodobá bezpečnosť a znášanlivosť
Kodiac 8 bola 52-týždňová, multicentrická, otvorená, randomizovaná štúdia fázy III s paralelnou
skupinou, porovnávajúca bezpečnosť a znášanlivosť naloxegolu oproti bežnej starostlivosti v liečbe

OIZ u pacientov s bolesťou nesúvisiacou s rakovinou. Primárnym cieľom bolo hodnotenie dlhodobej bezpečnosti a znášanlivosti 25 mg naloxegolu a porovnanie s bežnou liečbou s použitím deskriptívnej štatistiky.

Vhodní pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1, pričom dostávali buď 25 mg naloxegolu denne (každý deň) alebo bežnú liečbu na OIZ počas 52 týždňov. Pacienti, ktorým bola pridelená bežná liečba sa pridržiavali liečebného režimu s laxatívami na OIZ, určenými podľa najlepšieho klinického úsudku skúšajúceho, s výnimkou antagonistov periférnych µ-ópiových receptorov.
61,1 % z 844 randomizovaných pacientov dokončilo štúdiu (definovaní absolvovaním následnej
2-týždňovej prehliadky po 52-týždňovom období liečby). V tejto štúdii bolo celkovo 393 pacientov
exponovaných naloxegolu aspoň 6 mesiacov a 317 pacientov aspoň 12 mesiacov, čo spĺňalo špecifikované požiadavky na expozíciu.

Dlhodobá expozícia 25 mg naloxegolu, až do 52 týždňov, bola všeobecne bezpečná a dobre tolerovaná v liečbe OIZ u pacientov s bolesťou nesúvisiacou s rakovinou. Počas 52-týždňového obdobia liečby neboli zistené žiadne významné neočakávané rozdiely týkajúce sa bezpečnosti a znášanlivosti, medzi liečebnou skupinou s 25 mg naloxegolu a skupinou s bežnou liečebnou starostlivosťou.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre liek Moventig
v liečbe opiátmi indukovanej zápchy u detí a dospievajúcich vo veku 6 mesiacov až 18 rokov v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (PIP) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní je naloxegol rýchlo absorbovaný s maximálnymi koncentráciami (Cmax)
dosiahnutými za menej než 2 hodiny. U väčšiny jedincov bolo pozorované sekundárne maximum plazmatickej koncentrácie naloxegolu približne 0,4 až 3 hodiny po prvom maxime. Vysvetlením môže
byť enterohepatálny obeh, keďže u potkanov bola pozorovaná rozsiahla žlčová exkrécia.

Vplyv potravy: Jedlo s vysokým obsahom tuku zvýšilo rozsah a rýchlosť absorpcie naloxegolu. Cmax
bola zvýšená približne o 30 % a plocha pod krivkou plazmatická koncentrácia-čas (AUC) približne
o 45 %.

Naloxegol vo forme rozdrvenej tablety zmiešanej s vodou, podávaný perorálne alebo nazogastrickou sondou do žalúdka, je bioekvivalentný s tabletou vcelku, s mediánom tmax 0,75 hodín pre rozdrvenú tabletu podávanú perorálne a 1,50 hodín pre rozdrvenú tabletu podávanú nazogastrickou sondou (rozmedzie 0,23 až 5,02 hodín).

Distribúcia
Priemerný zdanlivý distribučný objem počas terminálnej fázy (Vz/F) u zdravých dobrovoľníkov bol v rozmedzí od 968 do 2140 l naprieč dávkovacími skupinami a štúdiami. Výsledky štúdie QWBA (kvantitatívna celotelová autorádiografia) u potkanov a nedostatočný antagonizmus účinkov opiátov na CNS u ľudí pri dávkach naloxegolu nižších než 250 mg, svedčia o minimálnej distribúcii naloxegolu do CNS. Väzba naloxegolu na plazmatické bielkoviny u ľudí bola nízka a neviazaný podiel bol v rozmedzí od 80 % do 100 %.

Biotransformácia
V štúdii hmotnostnej bilancie (mass balance study) u ľudí bolo identifikovaných celkovo
6 metabolitov v plazme, moči a stolici. Tieto metabolity predstavovali viac než 32 % podanej dávky a vznikli N-dealkyláciou, O-demetyláciou, oxidáciou a parciálnou stratou PEG reťazca. Žiaden
z metabolitov nebol prítomný v > 10 % plazmatickej koncentrácie východiskového alebo celkového
východiskového a s metabolitom súvisiaceho materiálu.

Eliminácia
Po perorálnom podaní rádioaktívne označeného naloxegolu sa 68 % celkovej podanej dávky zachytilo v stolici a 16 % v moči. Pôvodný naloxegol vylúčený močom predstavoval menej než 6 % celkovej podanej dávky. Renálna exkrécia je teda menšinovou cestou eliminácie naloxegolu. V štúdiách klinickej farmakológie siahal biologický polčas naloxegolu pri terapeutickej dávke od 6 do 11 hodín.

Linearita/nelinearita
Naprieč rozsahom hodnotených dávok sa maximálna plazmatická koncentrácia a AUC zvyšovali
dávkovo-úmerným, alebo približne dávkovo-úmerným spôsobom.

Osobitné skupiny pacientov
Vek a pohlavie
Vek má slabý vplyv na farmakokinetiku naloxegolu (približne 0,7% zväčšenie AUC pre každý ročný prírastok veku). U starších pacientov sa neodporúča úprava dávky. V štúdiách fázy III boli zastúpení pacienti vo veku viac ako 65 rokov. Klinické štúdie s naloxegolom nezahŕňali dostatočné počty pacientov vo veku 75 rokov alebo starších na to, aby stanovili či reagujú odlišne než mladší pacienti, avšak na základe spôsobu účinku liečiva nie sú žiadne teoretické dôvody na akúkoľvek potrebu úprav dávky v tejto vekovej skupine. Odporúčané dávkovanie u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou nedostatočnosťou obličiek, pozri časť 4.2. Pohlavie nemá vplyv na farmakokinetiku naloxegolu.

Rasa
Rasa má slabý vplyv na farmakokinetiku naloxegolu (približne 20% zmenšenie AUC naloxegolu pri
porovnávaní ostatných rás k bielej), úprava dávky preto nie je potrebná.

Telesná hmotnosť
So zvyšujúcou sa hmotnosťou bolo zistené zvýšenie expozície naloxegolu, avšak rozdiely v expozícii
neboli považované za klinicky relevantné.

Porucha funkcie obličiek
Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku naloxegolu, bez ohľadu na závažnosť (t.j. stredne závažná, závažná porucha funkcie obličiek a terminálne štádium zlyhania obličiek), bol u väčšiny jedincov minimálny, keďže eliminácia obličkami predstavuje menšinovú cestu eliminácie naloxegolu. U 2 z 8 pacientov (v oboch skupinách, so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek, ale nie v skupine s terminálnym štádiom zlyhania obličiek) však boli pozorované až 10-násobné zvýšenia expozície naloxegolu. Porucha funkcie obličiek môže u týchto pacientov nepriaznivo ovplyvniť ostatné cesty eliminácie (pečeňový/črevný metabolizmus liečiva, atď.), čo vedie k zvýšenej expozícii. Začiatočná dávka u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek je
12,5 mg. Ak sa objavia vedľajšie účinky, ktoré ovplyvňujú znášanlivosť, liečba naloxegolom sa má ukončiť. Dávku možno zvýšiť na 25 mg, ak je dávka 12,5 mg pacientom dobre znášaná (pozri
časť 4.2). Expozícia naloxegolu u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (end-stage renal disease, ESRD) na hemodialýze bola podobná zdravým dobrovoľníkom s normálnou funkciou obličiek.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A a B) bolo pozorované menej než 20% zníženie AUC a 10% zníženie Cmax. Vplyv závažnej poruchy funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre C) na farmakokinetiku naloxegolu sa nehodnotil. Použitie
u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča.

Pediatrická populácia
Farmakokinetika naloxegolu sa v pediatrickej populácii neskúmala.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a fertility neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Štúdie embryonálno-fetálneho vývoja boli vykonané u potkanov a králikov. V štúdii embryonálno- fetálneho vývoja u potkanov bol pri najvyššej testovanej dávke pozorovaný potenciálne s liečbou súvisiaci zvýšený výskyt kostrového typu s dvojdielnym telom stavcov a jeden plod s anorchizmom. V štúdii embryonálno-fetálneho vývoja u králikov bola pri najvyššej testovanej dávke pozorovaná potenciálne s liečbou súvisiaca malformácia kostry plodu v podobe zrastených oblúkov stavcov, za neprítomnosti materskej toxicity.

V osobitnej štúdii pre- a postnatálneho vývoja u potkanov boli telesné hmotnosti mláďat samcov nižšie po podaní vysokej dávky matke. Všetky tieto účinky boli pozorované len pri expozíciách považovaných za dostatočne presahujúce maximálne expozície u ľudí, čo svedčí o nízkej relevantnosti pre klinické použitie.

Štúdie karcinogenity naloxegolu boli vykonané u potkanov a myší. Pri expozíciách považovaných za dostatočne presahujúce maximálnu expozíciu u ľudí bolo u samcov potkanov pozorované s dávkou súvisiace zvýšenie počtu adenómov Leydigových buniek a hyperplázie intersticiálnych buniek. Pozorované neoplastické zmeny sú dobre známe hormonálne a centrálne sprostredkované účinky
u potkanov, ktoré nie sú relevantné pre ľudí.

Štúdie u dojčených mláďat potkanov preukázali, že naloxegol sa vylučuje do materského mlieka.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety manitol (E421)
mikrokryštalická celulóza (E460)
sodná soľ kroskarmelózy (E468)
magnéziumstearát (E470b)
propylgalát (E310)

Obal tablety hypromelóza (E464) oxid titaničitý (E171) makrogol (E1521)
červený oxid železitý (E172)
čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/al blister.

12,5 mg filmom obalené tablety
Veľkosti balenia po 30 a 90 filmom obalených tabliet v neperforovaných blistroch.
Veľkosti balenia po 30 x 1 a 90 x 1 filmom obalená tableta v perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.

25 mg filmom obalené tablety
Veľkosti balenia po 10, 30 a 90 filmom obalených tabliet v neperforovaných blistroch.
Veľkosti balenia po 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 a 100 x 1 filmom obalená tableta v perforovaných blistroch s jednotlivými dávkami.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu. Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má
zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Kyowa Kirin Holdings B.V. Bloemlaan 2
2132NP Hoofddorp
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/14/962/001
EU/1/14/962/002
EU/1/14/962/003
EU/1/14/962/004
EU/1/14/962/005
EU/1/14/962/006
EU/1/14/962/007
EU/1/14/962/008
EU/1/14/962/009
EU/1/14/962/010
EU/1/14/962/011



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8. decembra 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.