MISTRA tbl flm 3x21 (blis. PVC/PE/PVDC/Al)

môže byť znížená. Pri vynechaní tabliet je možné sa riadiť nasledujúcimi dvoma základnými pravidlami:
- Užívanie tabliet sa nikdy nesmie prerušiť na obdobie dlhšie ako 7 dní.
- Aby sa dosiahla dostatočná inhibícia systému hypotalamus-hypofýza-vaječníky, musia sa tablety užívať 7 dní bez prerušenia.

Na základe týchto pravidiel sa môžu poskytnúť nasledujúce odporúčania pre každodennú prax:

Prvý týždeň
Používateľka má užiť poslednú zabudnutú tabletu, len čo si spomenie, dokonca aj vtedy, ak by to znamenalo užitie dvoch tabliet súbežne. Potom má pokračovať v užívaní tabliet v obvyklom čase. V priebehu nasledujúcich 7 dní má byť okrem toho použitá bariérová antikoncepčná metóda napr. kondóm. Ak však už v predchádzajúcich 7 dňoch došlo k pohlavnému styku, musí sa zvážiť možnosť gravidity. Čím viac tabliet sa vynechá a čím viac je toto obdobie vynechania tabliet bližšie k pravidelnému intervalu bez tabliet, tým vyššie je riziko gravidity.

Druhý týždeň
Používateľka má užiť poslednú zabudnutú tabletu, len čo si spomenie, dokonca aj vtedy, ak by to znamenalo užitie dvoch tabliet súbežne. Potom má pokračovať v užívaní tabliet v obvyklom čase. Za predpokladu, že žena užívala tablety správne 7 dní pred prvou vynechanou tabletou, nie sú potrebné ďalšie antikoncepčné opatrenia. Avšak, ak vynechala viac ako 1 tabletu, žene sa má odporučiť, aby používala ďalšie antikoncepčné opatrenia počas 7 dní.

Tretí týždeň
V tomto týždni je riziko nedostatočnej ochrany proti otehotneniu veľmi vysoké kvôli približujúcemu sa intervalu bez tabliet. Avšak úpravou schémy užívania tabliet sa dá zabrániť zníženiu antikoncepčnej ochrany.
Ak pacientka bude postupovať podľa jedného z nasledovných dvoch postupov, nie sú potrebné žiadne doplnkové antikoncepčné opatrenia, za predpokladu, že počas 7 dní predchádzajúcich vynechaniu tablety žena užívala tablety pravidelne. Ak nie, má postupovať podľa prvého z nasledujúcich dvoch postupov a v priebehu nasledujúcich 7 dní používať doplnkové opatrenia.

Používateľka má užiť poslednú zabudnutú tabletu, len čo si spomenie, dokonca aj vtedy, ak by to znamenalo užitie dvoch tabliet súbežne. Potom má pokračovať v užívaní tabliet v obvyklom čase. Ďalšie balenie treba začať používať hneď po skončení užívania predchádzajúceho, t.j. balenia musia byť užité hneď po sebe bez pauzy. U používateľky pravdepodobne nedôjde ku krvácaniu z vysadenia tabliet skôr ako po skončení používania druhého balenia, pričom počas užívania tabliet môže dôjsť k špineniu alebo k intermenštruačnému krvácaniu.
Žene sa taktiež môže odporučiť, aby nepokračovala v užívaní tabliet zo súčasne používaného balenia. Potom má mať 7-dňový interval bez užívania tabliet, vrátane dní, kedy vynechala tablety a následne má pokračovať v ďalšom balení.

Ak pacientka vynechala niekoľko tabliet zo súčasného balenia a počas intervalu bez tabliet nedôjde ku krvácaniu z vysadenia, treba vylúčiť možnú graviditu.

Odporúčania v prípade gastrointestinálnych ťažkostí
Ak v priebehu 3-4 hodín od užitia filmom obalenej tablety dôjde k vracaniu alebo ťažkej hnačke, absorpcia tablety nemusí byť úplná a majú sa prijať ďalšie antikoncepčné opatrenia. V takých prípadoch sa má čo najskôr užiť nová (náhradná) tableta. Pokiaľ je to možné, nová tableta sa má užiť do 12 hodín od zvyčajného času užívania tabliet. Ak uplynulo viac ako 12 hodín, treba dodržať pokyny v časti 4.2 „Pokyny pri vynechaní tabliet“. Ak žena nechce narušiť poradie tabliet v súčasnom balení, musí užiť jednu tabletu (alebo viac tabliet) z náhradného balenia.

Ako oddialiť krvácanie z vysadenia
Ak chce žena oddialiť menštruačné krvácanie, musí pokračovať v užívaní Mistry bez prerušenia, bez intervalu bez užívania tabliet. Počas používania druhého balenia sa u ženy môže vyskytnúť špinenie alebo intermenštruačné krvácanie. Pravidelné užívanie Mistry potom začne po obvyklej 7-dňovej prestávke bez užívania tabliet.

Ak chce žena posunúť začiatok menštruačného cyklu na iný deň v týždni, ako je deň pri súčasnom používaní, možno jej odporučiť skrátiť nadchádzajúci interval bez tabliet o toľko dní, o koľko dní si praje posunúť začiatok menštruácie. Čím kratší je interval bez tabliet, tým väčšie je riziko, že nedôjde ku krvácaniu z vysadenia a že sa vyskytne špinenie alebo intermenštruačné krvácanie počas používania ďalšieho balenia (podobne ako v prípade oddialenia menštruačného krvácania).

4.3 Kontraindikácie

Užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie je kontraindikované v prípade ktoréhokoľvek z nižšie uvedených stavov. Pri prvom výskyte niektorého z ochorení počas užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie sa musí jej užívanie ukončiť.

Mistra sa nemá používať v žiadnom z týchto prípadov:
- precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;
- existujúca venózna trombóza (hlboká venózna trombóza, pľúcna embólia) alebo jej pozitívna anamnéza;
- existujúca arteriálna trombóza (napr. infarkt myokardu) alebo pozitívna anamnéza, alebo prodromálne príznaky (napr. angína pectoris a prechodný ischemický záchvat);
- výskyt závažných alebo viacpočetných rizikových faktorov arteriálnej trombózy
- diabetes mellitus s postihnutím ciev;
- závažná hypertenzia;
- závažná dyslipoproteinémia;
- dedičná alebo získaná predispozícia venóznej alebo arteriálnej trombózy, ako je rezistencia na aktivovaný proteín C (APC), nedostatok antitrombínu III, nedostatok proteínu C, nedostatok proteínu S, hyperhomocysteinémia, antifosfolipidové protilátky (antikardiolipínové protilátky, lupus antikoagulans);
- závažné alebo mnohonásobné rizikové faktory pre vznik venóznej alebo arteriálnej trombózy môžu takisto predstavovať kontraindikáciu (pozri časť 4.4);
- aktívne závažné ochorenie pečene alebo pozitívna anamnéza pacientky, pokiaľ sa výsledky testov funkcie pečene nevrátili do normálu;
- aktívne tumory pečene (benígne alebo malígne) alebo pozitívna anamnéza pacientky;
- existujúce alebo suspektné malignity dependentné od hladiny pohlavných steroidov (napr. tumory pohlavných orgánov alebo prsníkov);
- vaginálne krvácanie neznámeho pôvodu;
- migrény s fokálnymi neurologickými symptómami v anamnéze pacientky.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia
Ak sa vyskytuje akýkoľvek z nižšie uvedených stavov/rizikových faktorov, je potrebné u každej ženy individuálne zvážiť prínos užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie v porovnaní s možnými rizikami a prediskutovať ich s ňou, kým sa rozhodne začať s jej užívaním. Ženu je potrebné upozorniť, že v prípade zhoršenia, exacerbácie alebo prvého výskytu akéhokoľvek z nižšie uvedených stavov je potrebné okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Lekár potom musí rozhodnúť, či je potrebné prerušiť užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie.

Obehové poruchy
Pred začatím užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie je z dôvodu možnosti závažného poškodenia zdravia spojeného s trombembolizmom (pozri časť 4.8), sa musí prítomnosť rizikových faktorov (ako napríklad kŕčové žily, pokročilé štádium tromboflebitídy a trombózy, ochorenia srdca, významná obezita, poruchy zrážanlivosti) dôkladne vyšetriť.

Užívanie akejkoľvek kombinovanej perorálnej antikoncepcie zvyšuje riziko výskytu venózneho trombembolizmu (VTE) v porovnaní s jej neužívaním. Najvyššie riziko výskytu VTE je v prvom roku, kedy žena začne s užívaním kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Zvýšené riziko VTE spojené s užívaním kombinovanej perorálnej antikoncepcie je menšie ako riziko spojené s tehotenstvom, kedy je to asi 60 prípadov zo 100 000 tehotenstiev. VTE je smrteľný v 1-2 % prípadov.

Riziko VTE u žien, ktoré užívajú kombinovanú perorálnu antikoncepciu s obsahom 30 μg etinylestradiolu a levonorgestrelom je až 20 prípadov na 100 000 žien rokov.

Výsledky klinických štúdií, prieskumov a post-marketingových štúdií nepreukázali zvýšené riziko u používania kombinácie dienogestu a etinylestradiolu v porovnaní s kombinovanou perorálnou antikoncepciou obsahujúcou levonorgestrel.

U pacientok užívajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu bol veľmi zriedkavo hlásený výskyt trombózy iných krvných ciev, napr. hepatických, mezenterických, renálnych, cerebrálnych alebo retinálnych žíl a artérií. Neexistuje všeobecná zhoda, či sa výskyt týchto príhod spája s užívaním hormonálnej antikoncepcie.

Symptómy venóznej alebo arteriálnej trombotickej/trombembolickej udalosti môžu zahŕňať:
- nezvyčajná jednostranná bolesť nohy a/alebo opuch;
- náhla silná bolesť v hrudníku, ktorá môže alebo nemusí zasahovať do ľavého ramena;
- náhle sťažené dýchanie;
- náhly kašeľ;
- akákoľvek nezvyčajná, dlhodobá bolesť hlavy;
- náhla čiastočná alebo úplná strata zraku;
- dvojité videnie;
- nezrozumiteľná reč alebo afázia;
- vertigo;
- kolaps s fokálnou epilepsiou alebo bez nej;
- slabosť alebo markantné znecitlivenie náhle postihujúce jednu stranu alebo časť tela;
- narušenie motoriky;
- „akútne“ brucho.

U používateliek kombinovanej perorálnej antikoncepcie je vyššie riziko venóznychtrombembolických komplikácií v prípade:
- vyššieho veku;
- pozitívnej rodinnej anamnézy (venózny trombembolizmus u súrodenca alebo rodiča v relatívne mladom veku); v prípade podozrenia na dedičnú predispozíciu sa má žena poradiť s odborníkom, skôr ako sa rozhodne používať kombinovanú perorálnu antikoncepciu;
- dlhodobej imobilizácie, závažnej operácie, akejkoľvek operácie nôh, alebo závažného úrazu. V týchto prípadoch sa odporúča prerušiť užívanie antikoncepčných tabliet (pri plánovaných operáciách najmenej štyri týždne vopred) a nezačať skôr, ako dva týždne po úplnej remobilizácii. Pokiaľ nebolo užívanie antikoncepčných tabliet ukončené v predstihu, má sa zvážiť antitrombotická liečba;
- obezity (index telesnej hmotnosti > 30 kg/m²).

Neexistuje všeobecná zhoda týkajúca sa možnej úlohy kŕčových žíl a povrchovej tromboflebitídy na vznik alebo na progresiu hlbokej venóznej trombózy.

U používateliek kombinovanej perorálnej antikoncepcie je vyššie riziko arteriálnych trombembolických komplikácií alebo celebrovaskulárnej príhody v prípade:
- vyššieho veku;
- dyslipoproteinémie;
- hypertenzie;
- migrény;
- obezity (index telesnej hmotnosti > 30 kg/m²);
- pozitívnej rodinnej anamnézy (arteriálneho trombembolizmu u súrodenca alebo rodiča v relatívne mladom veku); v prípade podozrenia na dedičnú predispozíciu sa má žena poradiť s odborníkom, skôr ako sa rozhodne užívať kombinovanú perorálnu antikoncepciu;
- ochorenia srdcovej chlopne;
- atriálnej fibrilácie;
- fajčenia: u fajčiarok sa zvyšuje riziko vážnych nežiaducich kardiovaskulárnych reakcií (ako infarkt myokardu, mŕtvica) počas užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie; toto riziko narastá so zvyšujúcim sa vekom a počtom vyfajčených cigariet.

Ženy staršie ako 35 rokov, ktoré chcú užívať kombinovanú perorálnu antikoncepciu, nesmú fajčiť vôbec. Ak žena neprestane fajčiť, musia byť využité iné antikoncepčné metódy, predovšetkým v prípade výskytu aj iných rizikových faktorov.

Výskyt jedného alebo viacerých závažných rizikových faktorov, ktoré vedú k venóznemu alebo arteriálnemu ochoreniu, môže tiež predstavovať kontraindikáciu. Taktiež sa má zvážiť antikoagulačná liečba. Ženy užívajúce kombinovanú perorálnu antikoncepciu majú byť upozornené, že v prípade výskytu príznakov trombózy majú okamžite vyhľadať lekársku pomoc. V prípade podozrenia na trombózu alebo jej diagnózy sa má užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie ukončiť. Z dôvodu teratogenity antikoagulačnej terapie (kumaríny) sa má zahájiť primeraná alternatívna antikoncepcia.

Je potrebné myslieť na zvýšené riziko trombembolizmu v popôrodnom období (informácie o „Gravidita a laktácia“ pozri časť 4.6).

K iným ochoreniam, ktoré súvisia s nežiaducimi vaskulárnymi príhodami patrí diabetes mellitus, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, chronické zápalové ochorenia čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída).

Zvýšená frekvencia výskytu migrény alebo jej závažnosť (ktorá môže byť prodromálnym príznakom mozgovocievnej príhody) počas užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie, môže byť dôvodom na okamžité ukončenie užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie.

Biochemické faktory, ktoré môžu poukazovať na dedičnú alebo získanú predispozíciu venóznej alebo arteriálnej trombózy, sú rezistencia na aktivovaný proteín C (APC), hyperhomocysteinémia, nedostatok antitrombínu III, nedostatok proteínu C, nedostatok proteínu S, antifosfolipidových protilátok (antikardiolipínové protilátky, lupus antikoagulans).

Rakovina
V niektorých epidemiologických štúdiách bolo zaznamenané zvýšené riziko rakoviny krčka maternice u pacientok dlhodobo užívajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu, no naďalej pretrváva nejednotný názor, pokiaľ ide o rozsah, v akom je možné pripísať ju sexuálnemu správaniu a iným faktorom, ako je ľudský papilomavírus (HPV).

Metaanalýza 54 epidemiologických štúdii uvádza, že ženy, ktoré užívajú kombinovanú perorálnu antikoncepciu, majú mierne zvýšené relatívne riziko (RR = 1,24) diagnózy rakoviny prsníka. Toto zvýšené riziko postupne klesá počas obdobia 10 rokov po ukončení užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie. (Ďalšie informácie, pozri časť 4.8).

U žien užívajúcich perorálnu antikoncepciu dlhodobo boli v zriedkavých prípadoch zaznamenané nezhubné, vo veľmi zriedkavých prípadoch zhubné tumory pečene. V ojedinelých prípadoch spôsobovali tieto tumory život ohrozujúce brušné krvácanie. V prípade výskytu bolesti v hornej časti brucha, zväčšenej pečene alebo známok vnútrobrušného krvácania je potrebné pri diferenciálnej diagnóze zvážiť možnosť tumoru pečene.

Iné choroby
U žien s hypertriglyceridémiou alebo s hypertriglyceridémiou v rodinnej anamnéze, ktoré užívajú kombinovanú perorálnu antikoncepciu, je zvýšené riziko vzniku pankreatitídy.

Aj keď u mnohých žien používajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu bolo hlásené mierne zvýšenie krvného tlaku, klinicky významné zvýšenie je zriedkavé. Iba v týchto zriedkavých prípadoch je oprávnené okamžité ukončenie používania kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Ak počas používania kombinovanej perorálnej antikoncepcie u žien s preexistujúcim zvýšeným krvným tlakom nereagujú konštantne zvýšené hodnoty krvného tlaku alebo signifikantne zvýšený krvný tlak adekvátne na antihypertenzívnu liečbu, musí sa používanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie ukončiť. Ak sa zváži za vhodné, používanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie sa môže obnoviť, ak sa antihypertenzívnou liečbou dosiahnu normálne hodnoty krvného tlaku.

Aj keď dôkaz o súvislosti s používaním kombinovanej perorálnej antikoncepcie nie je presvedčivý, pri jej používaní a tiež počas tehotenstva bolo hlásené zhoršenie a deteriorizácia týchto stavov: cholestatická žltačka a/alebo pruritus súvisiaci s cholestázou, žlčové kamene, porfýria, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, Sydenhamova chorea, tehotenský herpes, strata sluchu spôsobená otosklerózou.

V prípade aktívnej alebo chronickej poruchy funkcie pečene je potrebné používanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie ukončiť, pokiaľ testy nepreukážu normálnu funkciu pečene. V prípade, že sa znovu vyskytne cholestatická žltačka alebo pruritus asociovaný s cholestázou, ktoré sa predtým vyskytli počas tehotenstva alebo počas predchádzajúceho používania pohlavných steroidov, používanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie sa musí ukončiť.

Hoci kombinovaná perorálna antikoncepcia môže mať vplyv na periférnu rezistenciu na inzulín a na glukózovú toleranciu, zvyčajne nie je nutné meniť režim antidiabetickej liečby u žien používajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu. Napriek tomu sa musí stav diabetičiek podrobne sledovať, predovšetkým na začiatku používania kombinovanej perorálnej antikoncepcie.

Pri používaní kombinovanej perorálnej antikoncepcie bolo hlásené zhoršenie Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy.

U žien s anamnézou chloazmy gravidarum sa môže príležitostne vyskytnúť chloazma. Ženy s tendenciou k chloazme sa majú vyvarovať počas užívania COC vystavovania sa slnečnému žiareniu alebo ultrafialovému žiareniu.

Lekárske vyšetrenie/konzultácie
Vyšetrenie žien pred začatím užívania alebo pred opakovaným začatím užívania Mistry musí zahŕňať podrobnú lekársku anamnézu (vrátane rodinnej anamnézy) a musí sa vylúčiť tehotenstvo. Má sa zmerať krvný tlak a lekárske vyšetrenie sa vykoná podľa pokynov v kontraindikáciách (pozri časť 4.3) a upozorneniach (pozri časť 4.4). Ženu, ktorá užíva Mistru, treba poučiť, aby si prečítala písomnú informáciu pre používateľky a dodržiavala v nej uvedené pokyny. Frekvencia a charakter týchto vyšetrení musia byť založené na príslušných usmerneniach a majú sa prispôsobiť každej žene individuálne.

Ženy treba upozorniť, že perorálne kontraceptíva nechránia pred infekciou HIV (AIDS) alebo inými pohlavne prenosnými ochoreniami.

Znížená účinnosť
Účinnosť kombinovanej perorálnej antikoncepcie môže byť znížená v prípade, napr. vynechania tablety (pozri časť 4.2), gastrointestinálnych porúch (pozri časť 4.2) alebo súbežne užívaných liekov (pozri časť 4.5).

Zníženie kontroly cyklu
Kombinovaná perorálna antikoncepcia môže spôsobiť nepravidelné krvácanie (špinenie alebo intermenštruačné krvácanie), predovšetkým v priebehu niekoľkých prvých mesiacov liečby.
Z toho dôvodu sa musí vyšetrenie nepravidelného krvácania oddialiť, kým sa nevyvinie hormonálna rovnováha; čo zvyčajne trvá tri cykly.

Ak sa po pravidelných cykloch vyskytuje nepravidelné krvácanie alebo toto krvácanie pretrváva, musia sa vylúčiť nehormonálne príčiny a majú sa vykonať zodpovedajúce diagnostické kroky na vylúčenie malignity alebo tehotenstva. Tie môžu zahŕňať aj kyretáž.

U niektorých žien sa môže stať, že ku krvácaniu z vysadenia vôbec nedôjde. Ak sa kombinovaná perorálna antikoncepcia užíva podľa pokynov opísaných v časti 4.2, je tehotenstvo veľmi nepravdepodobné. Avšak, ak sa kombinovaná perorálna antikoncepcia neužívala podľa týchto pokynov pred prvým vynechaným krvácaním z vysadenia alebo ak ku krvácaniu z vysadenia nedošlo dvakrát, musí byť pred začatím užívania ďalšieho balenia perorálnej antikoncepcie vylúčené tehotenstvo.

Liekové interakcie zvyšujúce klírens pohlavných steroidov môžu viesť k medzimenštruačnému krvácaniu a zníženiu kontraceptívnej účinnosti (pozri časť 4.5).

Rastlinné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa nesmú užívať súbežne s Mistrou z dôvodu ich účinku na zníženie plazmatických hladín a znižovanie klinickej účinnosti kombinácie dienogestu s etinylestradiolom (pozri časť 4.5).

Tento liek obsahuje 47,66 mg monohydrátu laktózy v jednej tablete. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie, ktoré majú diétu bez laktózy, majú myslieť na toto množstvo laktózy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Poznámka: Za účelom zistenia možných liekových interakcií sa majú konzultovať písomné informácie súbežne predpísaných liekoch.

Liekové interakcie

Interakcie v dôsledku indukcie mikrozomálnych enzýmov medzi perorálnymi kontraceptívami a inými liekmi môžu viesť ku krvácaniu z vysadenia a/alebo zlyhaniu antikoncepcie. Tieto účinky boli preukázané u hydantoínu, fenobarbitalu, primidónu, karbamazepínu a rifampicínu. Vzťahuje sa to pravdepodobne aj na rifabutín, efavirenz, nevirapín, oxkarbazepín, topiramát, felbamát, ritonavir, grizeofulvín a rastlinné lieky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum). Mechanizmus tejto interakcie je zrejme založený na schopnostiach týchto účinných látok indukovať pečeňové enzýmy.

Klinické pozorovania naznačujú, že súbežné podávanie niektorých antibiotík (ako napríklad ampicilín alebo tetracyklín) môže viesť k zlyhaniu antikoncepcie; dôvod tohto vedľajšieho účinku nie je známy.

Ženy, ktoré krátkodobo užívajú akékoľvek zo skupín liekov alebo jednotlivé účinné látky uvedené vyššie (maximálne počas 1 týždňa), majú dočasne použiť bariérovú metódu spolu s kombinovanou perorálnou antikoncepciou, t.j. počas obdobia súbežného podávania lieku a 7 dní po jeho vysadení.

Ženy liečené rifampicínom majú okrem kombinovanej perorálnej antikoncepcie použiť bariérovú metódu v období podávania rifampicínu a ešte aj 28 dní po jeho ukončení. Ak dôjde k dokončeniu užívania balenia antikoncepcie počas súbežného užívania iných liekov, ďalšie balenie sa má začať užívať bez obvyklého intervalu bez tabliet.

Počas dlhodobej liečby liekmi, ktoré indukujú pečeňové enzýmy, lekár môže rozhodnúť o vhodnosti zvýšenia dávky antikoncepčných steroidov. Ak to vedie k nežiaducim účinkom (napr. nepravidelné krvácanie), alebo sa to zdá neefektívne, má sa použiť iná, nehormonálna antikoncepčná metóda.

Perorálna antikoncepcia môže ovplyvňovať metabolizmus niektorých ďalších účinných látok. Podľa toho sa môžu plazmatické a tkanivové koncentrácie buď zvýšiť (napríklad u cyklosporínu) alebo znížiť (napríklad u lamotrigínu).

Laboratórne testy
Užívanie kontraceptívnych steroidov môže ovplyvniť výsledky určitých laboratórnych testov, vrátane biochemických parametrov pečene, funkcie štítnej žľazy, adrenálnej a renálnej funkcie, plazmatickej hladiny (nosičov) proteínov, napríklad kortikosteroidov viažucich globulíny a lipidových/lipoproteínových frakcií, metabolizmu sacharidov a parametrov koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny však zvyčajne zostávajú v rozmedzí normálnych laboratórnych hodnôt.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Mistra nie je indikovaná počas tehotenstva.

Ak sa gravidita vyskytne počas užívania Mistry, liek sa musí okamžite vysadiť. Rozsiahle epidemiologické štúdie nepoukazujú ani na zvýšené riziko vrodených chýb u detí, ktoré sa narodili ženám užívajúcim kombinovanú perorálnu antikoncepciu pred tehotenstvom, ani na žiadne teratogénne účinky na plod v prípade užívania v ranej fáze tehotenstva, ešte pred jeho zistením. V prípade Mistry takéto štúdie neboli realizované.

Keďže existujú iba obmedzené údaje o užívaní Mistry počas tehotenstva, nie je možné stanoviť jej nepriaznivé účinky na tehotenstvo alebo zdravie plodu a novorodenca. K dnešnému dňu nie sú dostupné žiadne závažné epidemiologické údaje.

Štúdie na zvieratách odhalili nežiaduce účinky počas tehotenstva a dojčenia (pozri časť 5.3). Účinky na ľudí sú neznáme; avšak všeobecná skúsenosť s užívaním kombinovanej perorálnej antikoncepcie počas tehotenstva neposkytuje dôkaz o skutočnom nežiaducom účinku pre človeka.

Dojčenie
Užívanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie môže ovplyvňovať dojčenie a môže viesť k redukcii objemu vytvoreného mlieka a k zmene jeho zloženia. Malé množstvá liečiv a/alebo kontraceptívnych steroidov sa počas užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie môžu vylúčiť do mlieka. Toto množstvo môže mať vplyv na novorodenca. Preto sa užívanie Mistry dojčiacim matkám neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mistra nemá žiaden vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8Nežiaduce účinky

Použitie akejkoľvek kombinovanej perorálnej antikoncepcie je spojené so zvýšeným rizikom venóznej a arteriálnej trombózy a trombembolizmu (napr. venóznej trombózy, pľúcnej embólie, mŕtvice, infarktu myokardu). Faktory ako fajčenie, hypertenzia, poruchy zrážanlivosti krvi alebo hyperlipidémia, obezita, kŕčové žily, pokročilá fáza tromboflebitídy a trombózy, môžu zvýšiť toto riziko (pozri časť 4.4).

Najzávažnejšie nežiaduce účinky spojené s užívaním kombinovanej perorálnej antikoncepcie sú opísané v časti 4.4.

V nasledujúcej tabuľke sú nežiaduce účinky tabliet Mistra uvedené podľa ich frekvencie. Ide o frekvencie nežiaducich účinkov (NÚ), pri ktorých bola pravdepodobná príčinná súvislosť, ako sa pozorovalo v klinických štúdiách (N = 3590) s kombináciou etinylestradiolu a dienogestu. Pretože boli všetky NÚ pozorované s frekvenciou nižšou ako 1/10, žiadny z nich nie je označený ako „veľmi častý“.

Nasledujúca klasifikácia bola použitá pri určení frekvencie výskytu NÚ: veľmi časté (³ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nie je možné odhadovať z dostupných údajov).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené počas klinických štúdií s použitím kombinácie dienogestu a etinylestradiolu:

Trieda orgánových systémov	Časté ≥1/100 až <1/10	Menej časté ≥1/1 000 až <1/100	Zriedkavé ≥1/10 000 až <1/1 000
Infekcie a nákazy		vaginitída, vaginálna kandidóza
Poruchy imunitného systému			alergické reakcie
Psychické poruchy		poruchy nálady (vrátane depresie)	anorexia, zmeny libida, agresívne reakcie, apatia'
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	migréna, nervozita
Poruchy oka			poruchy videnia, konjunktivitída
Poruchy ucha a labyrintu			hyperakúzia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			tachykardia
Poruchy ciev		hypertenzia, hypotenzia, kŕčové žily	tromboflebitída, trombóza/ pľúcna embólia, hematóm, cerebrovaskulárne poruchy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			sinusitída, bronchiálna astma, bronchitída
Poruchy gastrointestinálne-ho traktu	bolesť brucha	nevoľnosť, vracanie	hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva		akné, akné podobné dermatitíde, exantém, alergické kožné reakcie, chloazma, alopécia	multiformný erytém, pruritus, hypertrichóza, virilizmus
Poruchy obličiek a močových ciest		infekcie močových ciest
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	bolesť prsníkov, citlivosť prsníkov	nepravidelné krvácanie, dysmenorea, zväčšenie prsníkov, vývoj vaječníkových cýst, dispareúnia, zmeny vo vaginálnom sekréte	hypomenorea, mastitída, fibrocystické prsníkové žľazy, sekrécia mlieka z prsníkov, leiomyóm, endometritída, salpingitída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		únava/malátnosť, prírastok na hmotnosti, opuch	symptómy podobné chrípke
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			anémia

U žien, ktoré užívajú kombinovanú perorálnu antikoncepciu, sa môžu prejaviť nasledovné nežiaduce účinky, ktoré sú popísané v časti 4.4:
· venózna trombembolická porucha;
· arteriálna trombembolická porucha;
· hypertenzia;
· nádory pečene;
· vznik alebo zhoršenie stavov, ktorých spojitosť s používaním kombinovanej perorálnej antikoncepcie nie je presvedčivá, ako je napríklad Crohnova choroba, ulcerózna kolitída, porfýria, systémový lupus erythematosus, tehotenský herpes, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndróm, cholestatická žltačka;
· chloazma.

U žien používajúcich kombinovanú perorálnu antikoncepciu je mierne zvýšená frekvencia diagnózy rakoviny prsníka. Avšak, keďže rakovina prsníka je u žien pred 40 rokom veku zriedkavá, toto zvýšenie je malé v porovnaní s celkovým rizikom pre vznik rakoviny prsníka.

Rakovina prsníka patrí medzi hormonálne dependentné nádory. Niektoré známe rizikové faktory pre vznik rakoviny prsníka, ako je skorý nástup prvej menštruácie, neskorá menopauza (po 52 roku), bezdetnosť, anovulačné cykly a podobne, indikujú možnú úlohu hormonálnej expozície pri vývoji ochorenia. Hormonálne receptory hrajú centrálnu úlohu v bunkovej biológii rakoviny prsníka, estrogény majú indukčný účinok na rastové faktory (napr. TGF-alfa).

Estrogény a gestagény ovplyvňujú proliferáciu rakovinových buniek prsníka. Okrem iného tieto biologické linky predstavujú farmaceutický základ liečby postmenopauzálnej receptorovo-pozitívnej rakoviny prsníka.

Epidemiologické štúdie ukazujú možnú príčinnú súvislosť medzi začatím dlhodobého používania kombinovanej perorálnej antikoncepcie v mladom veku a rozvojom rakoviny prsníka v strednom veku. Používanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie je však len jedným z mnohých ďalších možných faktorov.

Ďalšie informácie nájdete v časti 4.3 a 4.4.

4.9 Predávkovanie

Akútna perorálna toxicita pri predávkovaní kombináciou dienogestu s etinylestradiolom je nízka. Pravdepodobnosť výskytu toxických symptómov je nízka dokonca aj u detí, ktoré užili viac tabliet Mistry.
Príznaky, ktoré sa môžu v prípade predávkovania vyskytnúť, sú: nevoľnosť, vracanie, slabé menštruačné krvácanie u mladých dievčat. Vo všeobecnosti nie je potrebná žiadna špeciálna liečba; v prípade potreby sa má aplikovať symptomatická liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému; gestagény a estrogény, kombinácie
kód ATC: G03AA a G03HB

Mistra je kombinovaná perorálna antikoncepcia s antiandrogénnym účinkom obsahujúca etinylestradiol ako estrogénovú zložku a dienogest ako gestagénovú zložku.

Antikoncepčné vlastnosti Mistry sú založené na interakcii niekoľkých faktorov, z ktorých najdôležitejšími sú inhibícia ovulácie a zmeny v endometriu.

Antiandrogénny účinok kombinácie etinylestradiolu a dienogestu je založený prevažne na redukcii hladín androgénov v sére. V multicentrickej štúdii sa zaznamenalo, že kombinácia etinylestradiolu a dienogestu zlepšila príznaky ľahkej až stredne závažnej formy akné a mala priaznivý vplyv na príznaky seborey.

Dienogest je derivát noretisterónu, ktorý sa in vitro sa viaže na progestagénové receptory s 10 až 30-krát nižšou afinitou v porovnaní s ostatnými syntetickými gestagénmi. In vivo nemá dienogest žiadne signifikantné androgénne, mineralokortikoidné alebo glukokortikoidné účinky.

Dienogest sám o sebe bráni ovulácii pri dennej dávke 1 mg.

Používanie kombinovanej perorálnej antikoncepcie s vyššími dávkami (50 µg etinylestradiolu) znižuje riziko rakoviny vaječníkov a endometria. Nie je známe, či sa to týka aj nízkodávkovej kombinovanej perorálnej antikoncepcie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Etinylestradiol (30 µg)

Absorpcia
Etinylestradiol sa po požití rýchlo a úplne absorbuje. Maximálna koncentrácia liečiva v sére 67 pg/ml sa dosahuje do 1,5 až 4 hodín po požití. Etinylestradiol je po prvom prechode pečeňou (first-pass-effect) z veľkej časti metabolizovaný. Jeho absolútna biologická dostupnosť je približne 44 %.

Distribúcia
Etinylestradiol sa s vysokou afinitou, ale nie špecificky, viaže na sérový albumín (približne 98 %). Etinylestradiol zvyšuje koncentráciu globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG) v sére. Etinylestradiol má zdanlivý distribučný objem okolo 2,8-8,6 l/kg.

Metabolizmus
Etinylestradiol je konjugovaný tak v stene tenkého čreva, ako aj v pečeni. Hlavný spôsob metabolizácie etinylestradiolu predstavuje aromatická hydroxylácia, pri metabolizme však vzniká celý rad hydroxylovaných a metylovaných metabolitov, ktoré sa vyskytujú voľne alebo konjugované s kyselinou glukurónovou a sírovou. Metabolický klírens je asi 2,3-7 ml/min/kg.

Eliminácia
Hladiny etinylestradiolu v sére sa znižujú v dvoch fázach charakterizovaných polčasmi s dĺžkou 1 hodina a 10-20 hodín. Etinylestradiol sa nevylučuje vo forme nezmeneného liečiva. Metabolity etinylestradiolu sa vylučujú močom a žlčou v pomere 4:6. Polčas eliminácie metabolitov je asi 1 deň.

Rovnovážny stav
Rovnovážny stav sa dosiahne v druhej polovici liečebného cyklu, keď sú hladiny etinylestradiolu v sére približne dvojnásobné.

Dienogest

Absorpcia
Perorálne podávaný dienogest sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálna plazmatická koncentrácia (asi 51 pg/ml) sa dosiahne do 2,5 hodiny. V kombinácii s etinylestradiolom je jeho absolútna biologická dostupnosť asi 96 %.

Distribúcia
Dienogest sa viaže na sérový albumín, ale neviaže sa na globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG), ani na globulín viažuci kortikosteroidy (CBG). Podiel neviazaného dienogestu v plazme je 10 %, zatiaľ čo 90 % sa nešpecificky viaže na albumín. Dienogest má zdanlivý distribučný objem okolo 37-45 l.

Metabolizmus
Dienogest je metabolizovaný hlavne pomocou hydroxylácie, eventuálne pomocou glukuronizácie. Jeho metabolity sú neaktívne a sú z plazmy rýchlo eliminované, takže okrem nezmeneného dienogestu nie je možné v ľudskej plazme detekovať žiadne významné množstvo metabolitov. Po jednotlivej dávke je celkový klírens (Cl/F) 3,6 l/hod.

Eliminácia
Dienogest má polčas eliminácie približne 9 hodín. Len nepatrné množstvo dienogestu sa vylučuje obličkami v nezmenenej forme. Po perorálnej dávke 0,1 mg/kg bol pomer vylučovania obličkami a stolicou približne 3:2. Po perorálnom požití sa asi 86 % dávky vylúči do 6 dní, z toho 42 % sa vylúči počas prvých 24 hodín, najmä močom.

Rovnovážny stav
Farmakokinetika dienogestu nie je ovplyvňovaná koncentráciou SHBG. Koncentrácia dienogestu v sére sa zvýši 1,5-krát a rovnovážny stav sa dosiahne do 4 dní.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U laboratórnych zvierat boli účinky dienogestu a etinylestradiolu obmedzené len na tie, ktoré boli asociované so známymi farmakologickými účinkami.

Štúdie reprodukčnej toxicity preukázali typické účinky gestagénu, ako sú zvýšenie anomálií v pre- a postimplantačnej fáze, predĺženie obdobia tehotenstva, zvýšenie úmrtnosti novorodených mláďat. Po podaní vysokej dávky dienogestu v neskorej fáze tehotenstva alebo laktácie bola narušená plodnosť potomkov.

Etinylestradiol je estrogénovou zložkou väčšiny kombinovaných perorálnych antikoncepcií. Vo vysokých dávkach bol embryotoxický a mal škodlivý účinok na diferenciáciu močovopohlavných orgánov.

S výnimkou hore uvedených faktorov, ktoré sa vzťahujú na použitie kombinovanej perorálnej antikoncepcie všeobecne, výsledky konvenčných štúdií toxicity neodhalili osobitné riziká genotoxicity a karcinogenity pre človeka.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
monohydrát laktózy
kukuričný škrob
hypromelóza, typ 2910
mastenec
polakrilin draselný
magnéziumstearát

Filmový obal
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E 171)
makrogol 3350
mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Uchovávajte pri teplote do 25 ºC.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Mistra 2 mg/0,03 mg filmom obalené tablety sú balené v bielych PVC/PE/PVDC//Al blistroch. Blistre sú vložené do papierovej škatule s písomnou informáciou pre používateľku a s priloženým púzdrom v každej škatuli.

Veľkosti balenia:
21 filmom obalených tabliet
3x21 filmom obalených tabliet
6x21 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21,
H-1103 Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

17/0353/12-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2012