MIRZATEN Q-TAB 30 MG tbl oro 180x30 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

Útlm kostnej drene, ktorý sa zvyčajne prejaví granulocytopéniou alebo agranulocytózou, sa zaznamenal u užívateľov mirtazapínu. Tento účinok sa zvyčajne pozoruje po 4 až 6 týždňoch liečby, ale zvyčajne vymizne po prerušení liečby. Vo veľmi zriedkavých prípadoch však môže byť agranulocytóza fatálna. V zriedkavých prípadoch bola v klinických štúdiách s mirtazapínom hlásená reverzibilná agranulocytóza. V postmarketingovom období bola v súvislosti s mirtazapínom veľmi zriedkavo hlásená agranulocytóza, zväčša reverzibilná, ale v niektorých prípadoch fatálna. Všetky fatálne prípady sa týkali pacientov starších ako 65 rokov. Ošetrujúci lekár má byť opatrný pri symptómoch, ako sú horúčka, bolesti hrdla, stomatitída a iné prejavy infekcie. Ak sa vyskytnú tieto prejavy, liečba sa musí prerušiť a musí sa vyšetriť kompletný krvný obraz.

Liek sa má užívať s opatrnosťou a starostlivo sa majú sledovať pacienti s:
- epilepsiou alebo organickým poškodením mozgu: hoci klinická skúsenosť naznačuje, že epileptické záchvaty sú počas liečby mirtazapínom zriedkavé, tak ako iné antidepresíva, aj Mirzaten sa má s opatrnosťou podávať pacientom s epileptickými záchvatmi v anamnéze. Ak sa u hociktorého pacienta vyvinú záchvaty alebo sa zvýši ich frekvencia, liečba sa má prerušiť.
- pečeňovým alebo obličkovým zlyhaním;
- srdcovým ochorením, ako sú poruchy vedenia, angina pectoris alebo nedávny infarkt myokardu, ktoré vyžaduje konvenčné opatrenia a opatrnosť počas súbežného podávania iných liekov,
- hypotenziou.

Tak ako pri iných antidepresívach opatrnosť je potrebná aj v prípade, keď sa podáva liek pacientom s:
- poruchami močenia, ako je hyperplázia prostaty (hoci mirtazapín je len mierne anticholinergický);
- akútnym glaukómom s ostrým uhlom a zvýšeným vnútroočným tlakom (počas liečby mirtazapínom je riziko týchto problémov veľmi nízke pre slabý anticholinergický účinok mirtazapínu);
- diabetes mellitus: U pacientov s diabetom môžu antidepresíva zmeniť glykemickú kontrolu. Môže byť potrebná úprava dávok inzulínu a/alebo perorálnych hypoglykemík a odporúča sa starostlivé
monitorovanie.

Liečba sa má prerušiť v prípade žltačky.

Tak ako v prípade iných antidepresív, má sa zvážiť nasledovné:
- Počas liečby antidepresívami sa môže objaviť exacerbácia psychotických symptómov u pacientov so schizofréniou alebo inými psychózami, taktiež sa môžu zosilniť paranoidné myšlienky.
- Ak sa lieči depresívna fáza bipolárnych porúch, môže dôjsť k zmene na manickú fázu. Pacienti s mániou/hypomániou v anamnéze sa majú starostlivo sledovať. Ak niektorý pacient prejde do manickej fázy, liečbu mirtazapínom treba prerušiť.
- Z dôvodu rizika samovraždy má byť pacientovi, najmä na začiatku liečby, poskytnutý len obmedzený počet tabliet mirtazapínu.
- Hoci mirtazapín nie je návykový, postmarketingové skúsenosti ukazujú, že náhle ukončenie liečby po dlhotrvajúcom užívaní môže niekedy viesť k príznakom z vysadenia. Väčšina týchto reakcií je mierna a prechodná. Spomedzi rôznych hlásených príznakov z vysadenia boli najčastejšie hlásené závrat, agitácia, anxieta, bolesť hlavy a nevoľnosť. Hoci boli tieto príznaky hlásené v súvislosti s prerušením liečby, treba vziať do úvahy, že môžu tiež súvisieť so základným ochorením. Tak
ako sa odporúča v časti 4.2, liečba sa má prerušiť postupným znižovaním dávky.
- Starší pacienti sú často citlivejší hlavne na nežiaduce účinky antidepresív. V klinických štúdiách s mirtazapínom sa u starších pacientov nezaznamenala vyššia incidencia nežiaducich účinkov ako u iných vekových skupín. Avšak skúsenosti sú zatiaľ stále obmedzené.
- Reakcie mirtazapínu v kombinácii s inými SSRI sú opísané v časti 4.5.

Mirzaten Q-Tab obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Mirzaten Q-Tab obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nemajú užívať tento liek.
Mirzaten Q-Tab obsahuje aspartám, zdroj fenylalanínu. Môže byť škodlivý pre ľudí s fenylketonúriou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie
Mirtazapín sa nemá podávať súbežne s inhibítormi MAO alebo počas dvoch týždňov po vysadení liečby inhibítormi MAO (monoaminooxidázy).

Mirtazapín môže zvyšovať utlmujúce vlastnosti benzodiazepínov a ostatných sedatív. Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní týchto liekov spolu s mirtazapínom.

Mirtazapín môže zvyšovať utlmujúce účinky alkoholu na CNS. Pacienti sa preto majú vyhnúť
konzumácii alkoholických nápojov.

V prípade, že sa spolu s mirtazapínom podávajú iné serotonínergné lieky (napr. SSRI, selective serotonin reuptake inhibitors a venlafaxín), je prítomné riziko interakcie, ktoré môže viesť k rozvoju serotonínového syndrómu. Z postmarketingových skúseností sa zdá, že serotonínový syndróm sa veľmi zriedkavo prejavuje u pacientov liečených mirtazapínom samostatne alebo v kombinácii s inými SSRI alebo venlafaxínom. Ak je kombinácia považovaná za terapeuticky nevyhnutnú, má sa s opatrnosťou zmeniť dávkovanie a má sa zachovať dostatočne podrobné monitorovanie znakov začínajúcej serotonínergnej hyperstimulácie.

Mirtazapín v dávkach 30 mg denne spôsobuje u pacientov liečených warfarínom malý ale štatisticky významný nárast v INR (International Normalized Ratio). Nemožno vylúčiť, že sa pri vyšších dávkach mirtazapínu tento účinok prejaví výraznejšie. Pri súbežnej liečbe mirtazapínu s warfarínom sa odporúča kontrola protrombínového času.

Farmakokinetické interakcie
Mirtazapín sa takmer úplne metabolizuje prostredníctvom CYP2D6 a CYP3A4 a v menšej miere aj CYP1A2. Interakčná štúdia so zdravými dobrovoľníkmi ukázala, že paroxetín, inhibítor CYP2D6, nemá vplyv na farmakokinetiku mirtazapínu v rovnovážnom stave. Súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu, zvýšuje maximálne plazmatické hladiny približne o 40% a AUC
o 50%. Opatrnosť sa vyžaduje pri súbežnom podávaní mirtazapínu so silnými CYP3A4 inhibítormi,
inhibítormi HIV proteáz, azolových antimykotík, erytromycínu alebo nefazodonu.

Karbamazepín a fenytoín, induktory CYP3A4, zvyšuje klírens mirtazapínu približne dvojnásobne, čo spôsobuje 45 až 60% pokles plazmatickej koncentrácie mirtazapínu. Ak sa k liečbe mirtazapínom pridáva karbamazepín alebo iný induktor pečeňového metabolizmu, (ako je rifampicín), môže byť potrebné zvýšiť dávku mirtazapínu. V prípade, že sa liečba týmto liekom preruší, môže byť nevyhnutné znížiť dávku mirtazapínu.
Ak sa súbežne podáva cimetidín, biologická dostupnosť mirtazapínu sa môže zvýšiť o viac ako 50%. Dávka mirtazapínu sa možno bude musieť znížiť, ak sa začína liečba cimetidínom, alebo zvýšiť, ak sa liečba cimetidínom vysadzuje.

V štúdiách interakcií in vivo mirtazapín neovplyvňoval farmakokinetiku risperidónu alebo paroxetínu
(substrát CYP2D6), karbamazepínu (substrát CYP3A4), amitriptylínu, cimetidínu alebo fenyoínu.

Pri súčasnej liečbe mirtazapínom a lítiom neboli u ľudí pozorované žiadne relevantné klinické účinky alebo zmeny vo farmakokinetikách.

4.6 Gravidita a laktácia

O užívaní mirtazapínu u gravidných žien nie sú dostatočné informácie. V štúdiách na zvieratách sa neukázali žiadne teratogénne účinky alebo klinicky významná reprodukčná toxicita (pozri 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Mirtazapín sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ nie je jasne indikovaný po starostlivom zvážení klinického rizika a prínosu.

Nie je známe, či sa mirtazapín vylučuje do materského mlieka. Štúdie na zvieratách ukázali, že sa mirtazapín vylučuje do mlieka iba v malých množstvách. Rozhodnutie o tom, či pokračovať v dojčení alebo ho prerušiť alebo pokračovať v liečbe mirtazapínom alebo ju prerušiť sa má urobiť na základe zváženia prínosu dojčenia pre dieťa a úžitku liečby mirtazapínom pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Mirzaten má mierny alebo stredne silný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Mirtazapín môže , najmä na začiatku liečby, narušiť koncentráciu a znížiť ostražitosť. Toto treba brať do úvahy pred zapojením sa do činnosti, ktorá vyžaduje ostražitosť a koncentráciu, ako sú vedenie vozidla a obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

U depresívnych pacientov sa prejavuje mnoho znakov a príznakov spojených s ochorením samým. Preto je niekedy ťažké určiť, ktoré symptómy sú dôsledkom samotného ochorenia a ktoré dôsledkom liečby mirtazapínom.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (od ≥1/100 do <1/10), menej časté (od
≥1/1 000 do <1/100, zriedkavé (od ≥1/10 000 do <1/1 000) veľmi zriedkavé (<1/10 000) alebo neznáme (ktoré sa z dostupných údajov nedajú odhadnúť).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Ochorenia krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: útlm kostnej drene (granulocytopénia, agranulocytóza, aplastická anémia a trombocytopénia, pozri tiež časť 4.4), eozinofília.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: zvýšená chuť do jedla a prírastok hmotnosti.

Psychiatrické poruchy a ochorenia
Zriedkavé: mánia, rozrušenie, zmätenosť, halucinácie, anxieta*, insomnia*, nočné mory/živé sny.
(*Pri liečbe antidepresívmi sa vo všeobecnosti môže rozvinúť alebo zhoršiť anxieta a insomnia (ktoré môžu byť symptómami depresie) pri liečbe mirtazapínom bol vývoj a zhoršenie anxiety a insomnie hlásený veľmi zriedkavo.)

Neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov):
- počas liečby mirtazapínom alebo krátko po ukončení liečby boli hlásené prípady samovražedných predstáv a samovražedného správania.

Poruchy nervového systému
Časté: ospalosť (čo môže narušiť pozornosť), zvyčajne sa vyskytujúca počas niekoľkých úvodných týždňov liečby (Upozornenie: zníženie dávky spravidla nevedie k menšiemu útlmu, ale môže ohroziť
antidepresívny účinok), závrat, bolesti hlavy.'
Zriedkavé: kŕče (záchvaty), tras, kŕčové zášklby svalov, parestézie, syndróm nepokojných nôh, psychomotorický nepokoj (vrátane akatízie, hyperkinézie, pozri časť 4.4).
Veľmi zriedkavé: serotonínový syndróm, orálna parestézia.

Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti

Zriedkavé: (ortostatická) hypotenzia, synkopa.

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Menej časté: nauzea.
Zriedkavé: sucho v ústach, hnačka, vracanie.
Veľmi zriedkavé: orálna hypoasténia, edém ústnej dutiny.

Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: zvýšenie hladín pečeňových transamináz.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: exantém.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé: artralgia, myalgia.

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: celkový alebo lokálny opuch (edém) a sprievodný prírastok hmotnosti. Zriedkavé: únava.

4.9 Predávkovanie

Súčasné skúsenosti s predávkovaním samotným mirtazapínom naznačujú, že príznaky sú zvyčajne mierne. Bol hlásený útlm centrálneho nervového systému s poruchami orientácie a predĺženým útlmom, spolu s tachykardiou a miernou hypertenziou alebo hypotenziou. Existuje však možnosť vzniku oveľa závažnejších následkov (vrátane úmrtia) pri dávkach omnoho vyšších ako je terapeutická dávka, najmä pri zmiešaných predávkovaniach. Predávkovanie sa lieči živočíšnym uhlím, podporou vitálnych funkcií a symptomatickou liečbou. V prípade potreby sa môže použiť výplach žalúdka.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antidepresíva, ATC kód: N06AX11

Mechanizmus účinku:
Mirtazapín je centrálne pôsobiaci aktívny antagonista presynaptického α2-receptora, ktorý zvyšuje noradrenergný a serotonergný neurónový prenos v centrálnom nervovom systéme. Zvýšenie serotonergnej neurotransmisie je špecificky sprostredkovávané cez 5-HT1 receptory, keďže mirtazapín blokuje 5-HT2- aj 5-HT3 receptory. Predpokladá sa, že oba enantioméry mirtazapínu prispievajú k antidepresívnej aktivite, S(+) enantiomér blokádou alfa2- a 5-HT2-receptorov a R(-) enantiomér blokádou 5-HT3-receptorov.
H1-antagonistický účinok je považovaný za príčinu sedatívneho účinku mirtazapínu.
Anticholínergický účinok mirtazapínu je minimálny a v rámci terapeutických dávok nemá takmer
žiadny účinok na na kardiovaskulárny systém.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbcia
Po perorálnom podaní mirtazapínu sa liečivo mirtazapín rýchlo a dobre absorbuje (biodostupnosť okolo 50%), maximálne hladiny v krvi dosahuje približne po dvoch hodinách. Príjem potravy nemá vplyv na farmakokinetiku mirtazapínu.

Distribúcia

Asi 85% mirtazapínu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Koncentrácie v rovnovážnom stave sa dosahujú po 3 - 4 dňoch, po ktorých už nenastáva ďalšia akumulácia. Mirtazapín vykazuje lineárnu farmakokinetiku v rámci odporúčaného dávkovacieho rozmedzia.

Metabolizmus a vylučovanie
Priemerný polčas vylučovania je 20 až 40 hodín, príležitostne sa zaznamenali dlhšie polčasy až do 65
hodín, ale u mladých ľudí boli polčasy kratšie. Mirtazapín je metabolizovaný efektívne a vylučuje sa močom a stolicou v priebehu niekoľkých dní. Biotransformácia prebieha prevažne demetyláciou, oxidáciou a následnou konjugáciou. V in vitro štúdiách mikrozómov ľudskej pečene sa dokázalo, že enzýmy CYP2D6 a CYP1A2 cytochrómu P450 a sú zahrnuté do tvorby 8-hydroxymetabolitu mirtazapínu, pričom sa predpokladá, že enzým CYP3A4 je zodpovedný za tvorbu N-demetylovaných a N-oxidových metabolitov. Demetylovaný metabolit je farmakologicky aktívny a jeho farmakokinetický profil je podobný nemetabolizovanému lieku.

Špeciálne skupiny pacientov
Klírens mirtazapínu môže byť znížený u pacientov s obličkovou alebo pečeňovou nedostatočnosťou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe konvenčných štúdií bezpečnej farmakológie, opakovaných toxických dávok, karcinogenity, genotoxicity alebo reprodukčnej toxicity neodhalili špeciálne riziko pre ľudí. Mirtazapín neindukoval žiadne klinicky relevantné účinky v štúdiách chronickej bezpečnosti u potkanov alebo psov a v štúdiách reprodukčnej toxicity u potkanov alebo králikov. V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch pri vysokých hladinách dávky, pri 20, resp. 17- násobku maximálnej dávky pre ľudí na báze mg/m2, sa nepozorovali žiadne teratogénne účinky. Zaznamenal sa však vzostup postimplantačných strát, pokles pôrodnej hmotnosti mláďat a znížené prežívanie mláďat počas prvých troch dní laktácie.

V sérii testov na génové mutácie a chromozomálne a DNA poškodenia mirtazapín nebol genotoxický. Nádory štítnej žľazy zistené u potkanov v štúdii karcinogenity a hepatocelulárne nádory zistené u myší v štúdii karcinogenity sú považované za druhovo špecifické, negénotoxické reakcie spojené s dlhodobou liečbou vysokými dávkami induktorov hepatálnych enzýmov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy
Etylcelulóza Manitol (E421) Sorbitol (E420) Krospovidón
Koloidný oxid kremičitý hydratovaný
Pomarančová príchuť (obsahujúca maltodextríny, modifikovaný kukuričný škrob) Aspartám (E951)
Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Perforovaný blister s jednotlivými dávkami (OPA/Al/PVC//Al fólia).

Veľkosť balenia: 6, 10, 12, 14, 18, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 60, 70, 90, 96, 100, 100x1, 180
orodispergovateľných tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Mirzaten Q-Tab 15 mg - 30/0049/08-S Mirzaten Q-Tab 30 mg - 30/0050/08-S Mirzaten Q-Tab 45 mg - 30/0051/08-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

28.2.2008



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

jún 2008