MIROVIAN XR 1000 MG tbl plg 50x1000 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na metformín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Akýkoľvek typ akútnej metabolickej acidózy (ako napríklad laktátová acidóza, diabetická ketoacidóza).
· Diabetická pre-kóma.
· Závažné zlyhanie obličiek (GFR < 30 ml/min).
· Akútne ochorenia, ktoré môžu potenciálne ovplyvniť renálne funkcie ako: dehydratácia,
závažná infekcia, šok.
· Ochorenie, ktoré môže spôsobiť tkanivovú hypoxiu (predovšetkým akútne alebo zhoršujúce sa chronické ochorenie), napr. dekompenzované srdcové zlyhávanie, respiračné zlyhávanie, nedávny infarkt myokardu, šok.
· Hepatálna insuficiencia, akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Laktátováacidóza
Laktátová acidóza, veľmi zriedkavá, ale závažná metabolická komplikácia, sa najčastejšie vyskytuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek alebo pri kardiorespiračnom ochorení či sepse. Akumulácia metformínu sa objavuje pri akútnom zhoršení funkcie obličiek a zvyšuje riziko laktátovej acidózy.

V prípade dehydratácie (závažná hnačka alebo vracanie, horúčka alebo znížený príjem tekutín) je potrebné dočasne prerušiť podávanie metformínu a odporúča sa kontaktovať zdravotníckeho pracovníka.

Lieky, ktoré môžu akútne narušiť funkciu obličiek (ako napríklad antihypertenzíva, diuretiká a NSAID) sa majú u pacientov liečených metformínom začať podávať s opatrnosťou. Ďalšie rizikové faktory laktátovej acidózy sú nadmerné požívanie alkoholu, hepatálna insuficiencia, nedostatočne kontrolovaný diabetes, ketóza, dlhotrvajúce hladovanie a akékoľvek stavy spojené s hypoxiou, ako aj súbežné použitie liekov, ktoré môžu spôsobiť laktátovú acidózu (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pacienti a/alebo ošetrovatelia musia byť informovaní o riziku laktátovej acidózy. Laktátová acidóza je charakterizovaná acidotickým dyspnoe, bolesťou brucha, svalovými kŕčmi, asténiou a hypotermiou,
po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať
metformín a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú znížená hodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (>5 mmol/l) a zvýšená aniónová medzera a pomer laktátu/pyruvátu.

Funkciaobličiek
GFR je potrebné vyhodnotiť pred začiatkom liečby a pravidelne po ňom, pozri časť 4.2. Metformín je kontraindikovaný u pacientov s GFR < 30 ml/min a v prípade výskytu stavov, pri ktorých dochádza
k zmene funkcie obličiek, je potrebné ho dočasne prestať užívať, pozri časť 4.3.

Srdcovéfunkcie
U pacientov so srdcovým zlyhávaním je väčšie riziko hypoxie a renálnej insuficiencie. Pacienti so stabilným chronickým srdcovým zlyhávaním môžu užívať metformín iba vtedy, ak sa pravidelne
monitorujú ich srdcové a renálne funkcie.

U pacientov s akútnym a nestabilným srdcovým zlyhávaním je metformín kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Podaniejódovejkontrastnejlátky
Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase
postupu zobrazovania je potrebné prerušiť podávanie metformínu a podávanie má pokračovať nie skôr
ako po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú, pozri časti 4.2 a 4.5.

C hirurgický zákrok
Metformín sa musí vysadiť v čase chirurgického zákroku s celkovou, spinálnou alebo epidurálnou anestéziou. Liečba sa nesmie opätovne začať skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po
obnovení perorálnej výživy a za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a
pri zistení, že je stabilná.

Pediatrickápopulácia
Diagnóza diabetes mellitus 2. typu musí byť potvrdená skôr, ako sa začne liečba metformínom.

Počas kontrolovaných klinických štúdií trvajúcich jeden rok sa nezistil žiaden vplyv metformínu na
rast a pubertu, ale nie sú k dispozícii žiadne dlhodobé údaje o týchto špecifických ukazovateľoch.
Z tohto dôvodu sa u detí liečených metformínom, najmä u predpubertálnych detí, odporúča pozorné sledovanie vplyvu metformínu na tieto parametre.

Deti vo veku 10 až 12 rokov
Iba 15 detí vo veku 10 až 12 rokov bolo zahrnutých do kontrolovaných klinických štúdií s deťmi
a dospievajúcimi. Osobitná pozornosť sa má venovať predpisovaniu metformínu deťom od 10 do 12
rokov, hoci účinnosť a bezpečnosť metformínu sa u týchto detí nelíšila od účinnosti a bezpečnosti
u starších detí a dospievajúcich.

Ďalšie  opatrenia
Všetci pacienti majú pokračovať vo svojej diéte s pravidelným rozdelením príjmu sacharidov počas dňa.
Pacienti s nadváhou majú pokračovať v redukčnej diéte.
Zvyčajné laboratórne vyšetrenia na sledovanie diabetu je potrebné vykonávať pravidelne. Metformín samotný nespôsobuje hypoglykémiu, ale opatrnosť sa odporúča pri jeho užívaní
v kombinácii s inzulínom alebo inými perorálnymi antidiabetikami (napr. deriváty sulfonylmočoviny
alebo meglitinidy).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné použitie,ktorésaneodporúča

Alkohol
Intoxikácia  alkoholom  je  spojená  so  zvýšeným  rizikom  laktátovej  acidózy  najmä  v  prípadoch hladovania, nedostatočnej výživy alebo poškodenia pečene.

Jódové kontrastné látky
Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa metformín musí vysadiť a nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín, v podávaní je možné pokračovať za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je stabilná, pozri časti 4.2 a 4.4.

Kombinácie, pri ktorých sa vyžaduje opatrnosťpripoužívaní

Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvýšiť riziko laktátovej
acidózy, napr. NSAID vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II (COX), inhibítorov ACE, antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľučkových diuretík. Ak sa začína
používať alebo sa používa takýto liek v kombinácii s metformínom, je potrebné dôkladné monitorovanie funkcie obličiek.

Lieky s vnútornou hyperglykemickou aktivitou (napr. glukokortikoidy (podávané systémovo a lokálne), a sympatomimetiká)
Môže byť potrebné vykonávať častejšie glykemické kontroly, najmä na začiatku liečby. Ak je to
potrebné, upravte dávkovanie metformínu počas liečby uvedenými liekmi a po jej skončení.

Transportéry pre organické katióny (OCT)
Metformín je substrátom pre oba transportéry OCT1 a OCT2.

Súbežné podávanie metformínu s
· inhibítormi OCT1 (ako je verapamil) môže znížiť účinnosť metformínu.
· induktormi OCT1 (ako je rifampicín) môže zvýšiť gastrointestinálnu absorpciu a účinnosť metformínu.
· inhibítormi OCT2 (ako je cimetidín, dolutegravir, ranolazín, trimetoprim, vandetanib, isavukonazol) môže znížiť renálne vylučovanie metformínu, čo vedie k zvýšenej koncentrácii
metformínu v plazme.
· inhibítormi oboch OCT1 a OCT2 (ako krizotinib, olaparib) môže ovplyvniť účinnosť a renálnu elimináciu metformínu.

Opatrnosť sa preto odporúča, a to najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek, keď sa tieto lieky podávajú súbežne s metformínom, pretože koncentrácia metformínu v plazme sa môže zvýšiť.
Ak je to potrebné, môže sa zvážiť úprava dávky metformínu, nakoľko inhibítory/induktory OCT môžu
mať vplyv na účinnosť metformínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita
Fertilita samcov a samíc potkanov nebola metformínom ovplyvnená, keď sa podával v dávkach vyšších ako 600 mg/kg/deň, ktoré sú približne trikrát vyššie ako je maximálna odporúčaná denná dávka pre ľudí na základe plochy povrchu tela.

Gravidita
Nekontrolovaný diabetes počas gravidity (gestačný alebo trvalý) je spojený so zvýšeným rizikom kongenitálnych abnormalít a perinatálnej mortality.

Obmedzené množstvo údajov o použití metformínu u gravidných žien nepoukazuje na zvýšené riziko kongenitálnych abnormalít. Štúdie na zvieratách nenaznačujú škodlivé účinky na graviditu, embryonálny alebo fetálny vývoj, na pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Keď pacientka plánuje otehotnieť a počas gravidity, diabetes sa neodporúča liečiť metformínom, ale na udržanie hladiny glukózy v krvi čo možno najbližšej k fyziologickým hodnotám sa má použiť inzulín, aby sa znížilo riziko malformácií plodu.

Dojčenie
Metformín sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky u dojčených novorodencov/detí. Keďže je dostupné iba limitované množstvo údajov, počas liečby metformínom sa dojčenie neodporúča. Pri rozhodovaní či prerušiť dojčenie je potrebné zohľadniť prínos dojčenia a možné riziko nežiaducich účinkov na dieťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Monoterapia metformínom nespôsobuje hypoglykémiu a teda nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Pacientov je však potrebné upozorniť na riziko hypoglykémie pri užívaní metformínu v kombinácii
s inými antidiabetikami (napr. derivátmi sulfonylmočoviny, inzulínom alebo meglitinidmi).

4.8. Nežiaduce účinky

Na začiatku liečby sú najčastejšími nežiaducimi účinkami nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedla, ktoré vo väčšine prípadov spontánne ustúpia. Na zabránenie ich vzniku sa odporúča užívať metformín v dvoch alebo troch denných dávkach a postupne zvyšovať dávky.

Počas liečby metformínom sa môžu vyskytnúť nasledujúce nežiaduce účinky.
Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté: ³1/10; časté: >1/100, <1/10; menej časté >1/1 000,
<1/100; zriedkavé ≥ 1/10 000, <1/1 000; veľmi zriedkavé < 1/10 000.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi zriedkavé
· laktátová acidóza (pozri časť 4.4).
· Zníženie absorpcie vitamínu B12 s poklesom sérových hladín počas dlhodobej liečby metformínom. Odporúča sa zvážiť túto etiológiu v prípade, že pacient má megaloblastickú
anémiu.

Poruchy nervového systému

Časté
· porucha vnímania chuti.

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté
· gastrointestinálne poruchy ako nauzea, vracanie, hnačka, bolesť brucha a strata chuti do jedla.
Tieto nežiaduce účinky sa vyskytujú najčastejšie na začiatku liečby a vo väčšine prípadov sa spontánne upravia. Na zabránenie ich vzniku sa odporúča užívať metformín v 2 alebo 3
denných dávkach počas jedla alebo po jedle. Postupné zvyšovanie dávky môže tiež zlepšiť
gastrointestinálnu znášanlivosť lieku.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi zriedkavé
· izolované hlásenia abnormalít výsledkov testov funkcie pečene alebo hepatitídy, ktoré ustúpili po prerušení liečby metformínom.

Poruchy kože apodkožnéhotkaniva

Veľmi zriedkavé
· kožné reakcie ako erytém, pruritus, urtikária.

Pediatrická populácia
V publikovaných a postmarketingových údajoch a v kontrolovaných klinických štúdiách u limitovanej
pediatrickej populácie vo veku 10 - 16 rokov, liečenej počas 1 roka, sa hlásené nežiaduce účinky
povahou a závažnosťou podobali nežiaducim účinkom hláseným u dospelých.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hypoglykémia sa nepozorovala pri dávkach až do 85 g metformínium-chloridu, hoci laktátová acidóza sa za takýchto okolností vyskytla. Závažné predávkovanie metformínom alebo súbežné riziká môžu viesť k laktátovej acidóze. Laktátová acidóza je urgentný stav a pacient musí byť hospitalizovaný v nemocnici. Najúčinnejšou metódou odstránenia laktátu a metformínu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká; biguanidy; ATC kód: A10BA02

Mechanizmusúčinku
Metformín je biguanid s antihyperglykemickými účinkami, znižujúci bazálnu aj postprandiálnu glykémiu. Nestimuluje sekréciu inzulínu, preto nevyvoláva hypoglykémiu.'

Metformín môže pôsobiť pomocou 3 mechanizmov:
· znížením produkcie glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy,
· zvýšením citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšením periférneho vychytávania a utilizácie glukózy,
· spomalením vstrebávania glukózy v črevách.
Metformín stimuluje syntézu intracelulárneho glykogénu pôsobením na glykogénsyntetázu. Metformín zvyšuje transportnú kapacitu všetkých doteraz známych typov membránových prenášačov
glukózy (GLUTs).

Farmakodynamickéúčinky
V klinických štúdiách bolo používanie metformínu spojené buď s udržiavaním stabilnej váhy alebo ju mierne znižovalo.

Nezávisle od účinku na glykémiu má metformín u ľudí priaznivé vplyvy na lipidový metabolizmus. Tento vplyv bol preukázaný pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických štúdiách: metformín znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolov.

Klinickáúčinnosť
Prospektívna randomizovaná štúdia (UKPDS) potvrdila dlhodobý priaznivý vplyv intenzívnej kontroly glykémie u dospelých pacientov s diabetom 2. typu.

Analýza výsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po zlyhaní diéty preukázala:
- významný pokles absolútneho rizika diabetických komplikácií v skupine liečenej metformínom (29,8 prípadov na 1 000 pacientorokov) oproti skupine liečenej diétou (43,3 prípadov na 1 000 pacientorokov), p = 0,0023, a oproti skupinám liečených kombináciou
derivátov sulfonylmočoviny a inzulínom v monoterapii (40,1 prípadov na 1 000
pacientorokov), p = 0,0034;
- významný pokles absolútneho rizika s diabetom súvisiacej mortality: metformín 7,5 prípadov
na 1 000 pacientorokov, samotná diéta 12,7 prípadov na 1 000 pacientorokov, p = 0,017;
- významný pokles absolútneho rizika celkovej mortality: metformín 13,5 prípadov na 1 000
pacientorokov, oproti samotnej diéte 20,6 prípadov na 1 000 pacientorokov (p=0,011) a oproti skupinám kombinovanej liečby derivátmi sulfonylmočoviny a inzulínom v monoterapii 18,9 prípadov na 1 000 pacientorokov (p=0,021);
- významný pokles absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 prípadov na 1 000
pacientorokov, samotná diéta 18 prípadov na 1 000 pacientorokov (p=0,01).

Prínos klinickej účinnosti metformínu používaného ako liek druhej voľby v kombinácii s derivátmi sulfonylmočoviny nebol dokázaný.

Kombinácia metformínu s inzulínom sa použila u vybraných pacientov s diabetom 1. typu, no klinický prínos tejto kombinácie sa formálne nepotvrdil.

Pediatrická populácia
Kontrolované klinické štúdie u limitovanej pediatrickej populácie vo veku 10 – 16 rokov liečenej počas 1 roka preukázali v kontrole glykémie podobnú odpoveď, aká bola pozorovaná u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnej dávke tablety metformínium-chloridu sa dosiahne maximálna plazmatická koncentrácia
(Cmax) približne za 2,5 hodiny (tmax). Absolútna biologická dostupnosť metformínium-chloridovej tablety 500 mg alebo 850 mg je u zdravých jedincov približne 50 - 60 %. Neabsorbovaná frakcia zistená v stolici po perorálnom podaní bola 20 - 30 %.

Absorpcia metformínu je po perorálnom podaní saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že
farmakokinetika absorpcie metformínu je nelineárna.

Pri odporúčaných dávkach a dávkovacích schémach metformínu sa rovnovážna plazmatická koncentrácia dosiahne počas 24 až 48 hodín a je zvyčajne nižšia ako 1 mikrogram/ml.
V kontrolovaných klinických skúšaniach neprekročili maximálne plazmatické hladiny metformínu
(Cmax) 5 μg/ml, ani pri maximálnych dávkach.

Jedlo znižuje rozsah absorpcie metformínu a zároveň ju aj mierne spomaľuje. Po perorálnom podaní
850 mg tablety sa pozorovala o 40 % nižšia maximálna plazmatická koncentrácia, 25 % pokles AUC
(plocha pod krivkou) a predĺženie času potrebného na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie o 35 minút. Klinický význam týchto nálezov nie je známy.

Distribúcia
Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín prechádza do erytrocytov. Najvyššia
hladina v krvi je nižšia než v plazme a maximum sa dosiahne približne v rovnakom čase. Erytrocyty predstavujú s najväčšou pravdepodobnosťou sekundárny kompartment distribúcie. Priemerný distribučný objem (Vd) sa pohyboval medzi 63 až 276 l.

Biotransformácia
Metformín sa vylučuje v nezmenenej forme močom. U ľudí neboli identifikované žiadne metabolity.

Eliminácia
Renálny klírens metformínu je > 400 ml/min, čo nasvedčuje, že metformín sa vylučuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní je zdanlivý terminálny polčas eliminácie približne 6,5 hodiny.

Pri poruche funkcie obličiek je renálny klírens znížený proporcionálne ku kreatinínu, preto sa polčas eliminácie predĺži, čo vedie k zvýšeným hladinám metformínu v plazme.

Charakteristiky v špecifickýchskupináchpacientov
Poškodenie obličiek
Dostupné údaje týkajúce sa osôb s miernou renálnou insuficienciou sú nedostatočné a v tejto
podskupine sa nedá spoľahlivo určiť systémovú expozíciu metformínu na rozdiel od osôb
s normálnymi renálnymi funkciami. Preto je treba prispôsobiť dávkovanie s prihliadnutím na klinickú účinnosť/znášanlivosť (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Štúdia s jednorazovou dávkou: Po podaní jednorazových dávok 500 mg metformínium-chloridu vykazovali pediatrickí pacienti podobný farmakokinetický profil, aký bol pozorovaný u zdravých dospelých pacientov.

Štúdia s opakovaným podávaním: Údaje sú obmedzené na jednu štúdiu. Po opakovanom podávaní
500 mg dvakrát denne počas 7 dní pediatrickým pacientom bola maximálna plazmatická koncentrácia

(Cmax) znížená o približne 33 % a systémová expozícia (AUC0-t) približne o 40 % v porovnaní
s dospelými s diabetom, ktorí dostávali opakované dávky 500 mg dvakrát denne počas 14 dní. Keďže dávka je individuálne titrovaná na základe kontroly glykémie, majú tieto údaje iba obmedzený
klinický význam.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety hypromelóza povidón
stearát horečnatý

Filmovýobal hypromelóza makrogol
oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Alu blistre

Veľkosti balenia:
Mirovian 500 mg: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 80, 84, 90, 100, 120, 180, 300, 400, 500 filmom obalených
tabliet
Mirovian 850 mg: 30, 40, 50, 56, 60, 80, 90, 100, 120, 180, 200, 500 filmom obalených tabliet
Mirovian 1000 mg: 28, 30, 50, 56, 60, 80, 90, 100, 120, 180 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Lieky nemajú byť likvidované odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10 - Dolní Měcholupy
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Mirovian 500 mg: 18/0126/22-S Mirovian 850 mg: 18/0127/22-S Mirovian 1000 mg: 18/0128/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2022