učená antikoncepčná spoľahlivosť.

Vo všeobecnosti sa Minisiston môže užívať tak dlho, ako je potrebná hormonálna antikoncepčná metóda, pokiaľ tým nie je ohrozené zdravie ženy, ktorá antikoncepciu užíva.

Ak sa výnimočne krvácanie nedostaví v priebehu 7-dňového intervalu bez užívania tabliet, má žena prestať užívať Minisiston až do vylúčenia tehotenstva.

4.3 Kontraindikácie

Kombinované perorálne kontraceptíva sa nemajú užívať, ak je u pacientky diagnostikovaný niektorý z ďalej uvedených stavov. Ak sa niektorý z týchto stavov objaví prvý raz v priebehu užívania kombinovaného perorálneho kontraceptíva, užívanie sa musí okamžite ukončiť.
· precitlivenosť na liečivá levonorgestrel, etinylestradiol alebo ktorúkoľvek z pomocných látok obalených tabliet Minisiston
· venózna trombóza súčasná alebo v anamnéze (hlboká venózna trombóza, pulmonálna embólia
· arteriálna trombóza súčasná alebo v anamnéze (napr. infarkt myokardu) alebo prodromálne stavy (napr. angina pectoris a tranzitórna ischemická porucha)
· prodrómy trombózy súčasné alebo v anamnéze (napr. tranzitórna ischemická porucha, angina pectoris)
· cerebrovaskulárna príhoda - súčasná alebo v anamnéze
· závažné alebo viacpočetné rizikové faktory pre vznik venóznej alebo arteriálnej trombózy môžu takisto predstavovať kontraindikáciu ( pozri časť 4.4)
· migréna s fokálnymi neurologickými symptómami v anamnéze
· diabetes mellitus s postihnutím ciev
· ťažké pečeňové ochorenie, práve prebiehajúce alebo v anamnéze, až do návratu pečeňových funkcií na normál
· existujúce nádory pečene alebo ich výskyt v anamnéze (benígne alebo malígne)
· diagnostikované malignity (napr. genitálnych orgánov alebo prsníka), rastovo ovplyvniteľné pohlavnými steroidmi alebo podozrenia na ne.
· vaginálne krvácanie s nediagnostikovanou príčinou
· gravidita alebo podozrenie na ňu

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Varovania
V podmienkach ktoréhokoľvek zo stavov alebo rizikových faktorov uvedených vyššie treba zvážiť prínos kombinovaného perorálneho kontraceptíva v porovnaní s možným rizikom vyplývajúcim z jeho užívania u každej ženy zvlášť a tieto riziká s ňou prediskutovať predtým, než sa rozhodne liek užívať. Ak počas užívania dôjde k zhoršeniu, exacerbácii alebo prvému prejavu niektorého z týchto stavov alebo rizikových faktorov, je nutné kontaktovať lekára. Lekár potom musí rozhodnúť, či sa má užívanie kombinovaného perorálneho kontraceptíva prerušiť.

· Cirkulačné poruchy
Epidemiologické štúdie ukázali, že výskyt venózneho trombembolizmu (VTE) u žien, užívajúcich perorálne kontraceptíva (COC) s nízkym obsahom estrogénu (<50 µg etinylestradiolu), sa pohybuje v rozmedzí asi 20 až 40 prípadov na 100 000 pacientorokov, ale odhad rizika kolíše v závislosti od gestagénu. V porovnaní s tým je výskyt VTE u neužívateliek 5 až 10 prípadov na 100 000 pacientorokov a 60 prípadov na 100 000 tehotenstiev. Užívanie ktoréhokoľvek kombinovaného perorálneho kontraceptíva prináša v porovnaní s neužívaním zvýšené riziko VTE. Zvýšené riziko VTE je najvyššie počas prvého roku užívania u žien, ktoré začnú užívať COC alebo keď začnú s užívaním COC po období vynechania tabliet, ktoré trvalo najmenej jeden mesiac. Toto zvýšené riziko je nižšie ako riziko VTE v súvislosti s graviditou, kde sa odhaduje na 60 prípadov na 100 000 tehotenstiev.
VTE je fatálny v 1 – 2 % prípadov.
Celkové absolútne riziko (incidencia) VTE pre kombinované perorálne kontraceptíva s obsahom levonorgestrelu a 30 µg etinylestradiolu je približne 20 prípadov na 100 000 pacientorokov. Epidemiologické štúdie taktiež spájajú užívanie kombinovaných perorálnach kontraceptív (COC) so zvýšeným rizikom infarktu myokardu, prechodnej ischemickej príhody a mozgovej mŕtvice.

Mimoriadne zriedkavo sa vyskytla trombóza u užívateliek kombinovaných perorálnych kontraceptív v iných cievach, napr. v pečeňových, mezenterických, renálnych, retinálnych vénach a artériách. Nedospelo sa k jednotnému názoru, či sa tieto príhody vyskytujú v súvislosti s užívaním perorálnych kontraceptív.
Symptómom venóznej alebo arteriálnej trombotickej/trombembolickej alebo cerebrovaskulárnej príhody môže byť:

· nezvyčajná jednostranná bolesť a/alebo opuch nohy
· náhla silná bolesť na hrudníku, bez ohľadu na to, či vyžaruje do ľavej ruky alebo nie
· náhla dýchavičnosť
· prudký záchvat kašľa
· vertigo
· kolaps s fokálnym záchvatom alebo bez neho
· slabosť alebo veľmi výrazné znecitlivenie, náhle postihujúce jednu stranu alebo časť tela
· motorické poruchy

• „akútne brucho“.

Riziko venóznych trombembolických komplikácií u užívateliek COC zvyšuje:

· stúpajúci vek
· pozitívna rodinná anamnéza (venózny trombembolizmus u súrodencov kedykoľvek alebo u rodičov v pomerne mladom veku). Ak je podozrenie na dedičnú predispozíciu, musí ženu pred rozhodnutím o užívaní ktoréhokoľvek COC vyšetriť špecialista.
· dlhšia imobilizácia, väčší chirurgický výkon, akýkoľvek chirurgický výkon na nohách alebo rozsiahlejšia trauma. V týchto prípadoch je vhodné prerušiť užívanie kombinovaného perorálneho kontraceptíva (pri plánovaných chirurgických výkonoch najmenej štyri týždne pred výkonom) a pokračovať v užívaní nie skôr ako dva týždne po kompletnej remobilizácii.
· obezita (body mass index nad 30 kg/m2)
· o možnej úlohe varikóznych žíl a povrchovej tromboflebitídy pri vzniku alebo progresii venóznej trombózy nie je názorová zhoda.


Riziko arteriálnych trombembolických komplikácií alebo cerebrovaskulárnej príhody u užívateliek COC zvyšuje:
· stúpajúci vek
· fajčenie (ženám nad 35 rokov treba dôrazne odporučiť nefajčiť, ak chcú užívať COC)
· dyslipoproteinémia
· hypertenzia
· migréna
· chyby srdcovej chlopne
· atriálna fibrilácia.

Musí sa uvážiť zvýšené riziko trombembolizmu v šestonedelí (pozri časť 4.6.).
Medzi ďalšie ochorenia, ktoré sa spájajú s nežiaducimi vaskulárnymi príhodami patrí diabetes mellitus, systémový lupus erytematosus , hemolyticko-uremický syndróm, chronické zápalové ochorenia čriev (Crohnova choroba alebo ulcerózna kolitída) a kosáčikovitá anémia.
Dôvodom na okamžité prerušenie užívania COC môže byť zvýšenie frekvencie alebo závažnosti migrény (čo môže byť predzvesťou cerebrovaskulárnej príhody) v priebehu užívania COC.
Biochemickými faktormi, ktoré môžu indikovať hereditárnu alebo získanú predispozíciu na venóznu alebo arteriálnu trombózu sú: rezistencia na aktivovaný proteín C (APC), hyperhomocysteinémia, deficit antitrombínu III, deficit proteínu C, proteínu S, antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus anticoagulant).


· Nádory
V niektorých epidemiologických štúdiách sa hlásilo zvýšené riziko rakoviny krčka maternice u dlhodobých užívateliek COC, pretrváva však rozdielnosť názorov na to, do akej miery sa dajú tieto nálezy pripísať následkom sexuálneho správania a iným faktorom, ako je ľudský papilomavírus (HPV).
Metaanalýza 54 epidemiologických štúdií uvádza, že sa mierne zvýšilo relatívne riziko (RR=1,24) diagnostikovania rakoviny prsníka počas užívania COC. Zvýšené riziko postupne klesá v období 10 rokov po ukončení užívania COC. Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšený počet diagnostikovanej rakoviny prsníka u žien, ktoré užívajú alebo užívali COC je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malý. Kauzalitu tieto štúdie nedokazujú.
Pozorované zvýšenie rizika môže byť zapríčinené skoršou diagnózou rakoviny prsníka u užívateliek COC, biologickými účinkami COC alebo ich kombináciou. Rakovina prsníka diagnostikovaná u žien, ktoré niekedy COC užívali býva klinicky menej rozvinutá ako u žien, ktoré COC neužívali.
V zriedkavých prípadoch sa u žien užívajúcich COC hlásili benígne a ešte zriedkavejšie malígne nádory pečene. V ojedinelých prípadoch viedli tieto nádory k život ohrozujúcemu intraabdominálnemu krvácaniu. V prípade výskytu silných bolestí v nadbruší, zväčšenia pečene alebo príznakov intraabdominálneho krvácania u žien užívajúcich COC sa v diferenciálnej diagnóze musí uvažovať o nádore pečene.

· Ostatné stavy
U žien s hypertriglyceridémiou alebo ktoré majú toto ochorenie v rodinnej anamnéze sa v priebehu užívania COC môže zvýšiť riziko pankreatitídy.
Aj keď sa u mnohých žien užívajúcich COC zaznamenalo ľahké zvýšenie krvného tlaku, klinicky významný vzostup je zriedkavý. Iba v týchto zriedkavých prípadoch je oprávnené okamžité vysadenie COC. Ak existujúca hypertenzia, konštantne zvýšené hodnoty krvného tlaku alebo signifikantne zvýšený krvný tlak neodpovedajú adekvátne v priebehu užívania COC na antihypertenznú liečbu, COC sa musí vysadiť. Ak sa uzná za vhodné, užívanie COC je možné obnoviť po dosiahnutí normotenzných hodnôt krvného tlaku antihypertenznou liečbou.
V súvislosti s graviditou a súbežným užívaním COC sa vyskytli alebo zhoršili nasledovné stavy, ale potvrdenie súvislosti s COC nie je preukázané: žltačka a/alebo svrbenie súvisiace s cholestázou, žlčové kamene, porfýria, systémový lupus erythematosus, hemolyticko-uremický syndróm, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, strata sluchu spôsobená otosklerózou.
U žien s hereditárnym angioedémom môže podávanie exogénnych estrogénov vyvolať alebo zhoršiť jeho symptómy.
Prerušenie užívania COC môže byť nevyhnutné pri akútnych a chronických poruchách pečeňových funkcií až do času, kým sa markery pečeňových funkcií vrátia na referenčné hodnoty. Recidíva cholestatickej žltačky a/alebo s cholestázou spojeného pruritu, ktoré sa objavili v gravidite alebo počas predchádzajúceho užívania pohlavných steroidov, vyžadujú prerušenie užívania COC.
Napriek tomu, že COC môžu mať vplyv na periférnu inzulínovú rezistenciu a na glukózovú toleranciu, neexistuje dôkaz potreby meniť terapeutický režim u diabetičiek, užívajúcich nízkodávkové COC. Diabetičky musia však byť starostlivo sledované, najmä na začiatku užívania COC.
Počas užívania COC sa vyskytlo zhoršenie Crohnovej choroby a ulceróznej kolitídy.

Niekedy sa môže objaviť chloazma, najmä u žien, ktoré majú v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy so sklonom ku chloazme sa majú počas užívania COC vyhýbať expozícii slnečnému alebo ultrafialovému žiareniu.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, laponskej deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou, ktoré majú diétu bez laktózy, musia toto množstvo zohľadniť.

Lekárske vyšetrenia
Pred začatím alebo opakovaným začatím užívania Minisistonu je potrebné získať od pacientky úplnú anamnézu (vrátane rodinnej) a musí sa vylúčiť gravidita. Musí sa zmerať krvný tlak a musí sa vykonať lekárske vyšetrenie s ohľadom na kontraindikácie (pozri časť 4.3) a upozornenia (pozri časť 4.4). Žena musí byť tiež poučená, aby si pozorne prečítala písomnú informáciu pre používateľky a dodržiavala pokyny v nej uvedené. Frekvencia a povaha vyšetrení sa musí zakladať na štandardných vyšetrovacích postupoch a individuálne sa prispôsobiť každej žene.
Ženy je potrebné upozorniť, že perorálne kontraceptíva ich nechránia pred infekciou HIV (AIDS) ani ďalšími pohlavne prenosnými chorobami.

Zníženie účinnosti
Účinnosť kombinovaných perorálnych kontraceptív sa môže znížiť v prípade vynechania tabliet, vracania alebo hnačky alebo ak sa súbežne užívajú ďalšie lieky.

Znížená kontroly cyklu
Pri užívaní ktoréhokoľvek COC sa môže objaviť nepravidelné krvácanie (špinenie alebo medzimenštruačné krvácanie), predovšetkým počas prvých mesiacov užívania. Z tohto dôvodu má posúdenie nepravidelného krvácania zmysel až po adaptačnom intervale približne troch cyklov.
Ak nepravidelné krvácanie pokračuje alebo sa objaví po období pravidelných cyklov, musí sa zvážiť možnosť nehormonálnej príčiny, a indikované sú zodpovedajúce diagnostické kroky na vylúčenie malignity alebo gravidity. Môžu zahrňovať aj kyretáž.
U niektorých žien nemusí dôjsť počas intervalu bez užívania obalených tabliet ku krvácaniu z vysadenia. Ak sa COC užíva podľa pokynov popísaných v časti 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania, je nepravdepodobné, že je žena gravidná. Ak sa však COC neužívalo pred prvým vynechaným krvácaním podľa týchto pokynov, alebo ak nedošlo ku krvácaniu z vysadenia dva razy, musí sa pred ďalším užívaním COC vylúčiť gravidita.

4.5 Liekové a iné interakcie
· Interakcie
Interakcie medzi COC a inými liekmi môžu zhoršiť účinnosť antikoncepcie a/alebo viesť k medzimenštruačnému krvácaniu a/alebo zlyhaniu antikoncepcie.
Ženy liečené niektorým z týchto liekov musia dočasne použiť okrem COC naviac aj bariérovú metódu alebo inú metódu antikoncepcie. Pri užívaní liečiv, indukujúcich mikrozomálne enzýmy sa musí v priebehu súbežného užívania a 28 dní po ukončení ich užívania používať bariérová metóda.
Ženy liečené antibiotikami (okrem rifampicínu a grizeofulvínu) musia počas užívania antibiotík a ešte 7 dní po ukončení ich užívania používať bariérovú metódu . Ak súbežné podávanie lieku trvá aj po doužívaní tabliet z balenia COC, s užívaním obalených tabliet z ďalšieho balenia COC sa musí začať bez zvyčajného intervalu, v ktorom sa obalené tablety neužívajú.
Hepatálny metabolizmus: interakcie môžu vzniknúť s liečivami indukujúcimi mikrozomálne enzýmy, čo môže mať za následok zvýšený klírens pohlavných hormónov (napr. fenytoín, barbituráty, primidón, karbamazepín, rifampicín a možno tiež oxkarbazepín, topiramát, felbamát, grizeofulvín a rastlinné prípravky s obsahom ľubovníka bodkovaného).
Taktiež sa hlásilo potenciálne zvýšenie pečeňového metabolizmu HIV proteázami (napr. ritonavir) a nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (napr. nevirapín) a ich kombináciami.
Enterohepatálna cirkulácia: Niektoré klinické správy poukazujú na to, že enterohepatálna cirkulácia estrogénov sa môže znížiť v prípade súbežného podania niektorých antibiotík (napr. penicilíny, tetracyklíny), čo môže znížiť sérové koncentrácie etinylestradiolu.
Troleandomycín môže počas súbežného podávania s COC zvýšiť riziko intrahepatálnej cholestázy.
Perorálne kontraceptíva (OC) môžu interferovať s metabolizmom niektorých iných liečiv. Pri súbežnom podávaní cyklosporínu a OC sa hlásili zvýšené plazmatické koncentrácie cyklosporínu. U COC sa preukázalo, že indukujú metabolizmus lamotrigínu, čo vedie k subterapeutickým plazmatickým koncentráciám lamotrigínu.
Poznámka: je potrebné oboznámiť sa s odbornými informáciami o súbežne podávaných liekoch, aby sa mohli identifikovať potenciálne interakcie.Laboratórne vyšetrenia
Užívanie kontraceptívnych steroidov môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov, vrátane biochemických parametrov pečeňových, tyreoidálnych, adrenálnych a renálnych funkcií, plazmatických koncentrácií (väzbových) proteínov napr. globulínu viažuceho kortikosteroidy a lipid/lipoproteínových frakcií, parametrov metabolizmu sacharidov a parametrov krvnej zrážavosti a fibrinolýzy. Zmeny však zvyčajne zostávajú v rozmedzí referenčných laboratórnych hodnôt.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Minisiston nie je indikovaný v gravidite. Ak žena počas liečby Minisistonom zostane gravidná, užívanie sa musí ukončiť.
Rozsiahle epidemiologické štúdie však nezaznamenali zvýšené riziko vrodených chýb u detí narodených ženám, ktoré užívali kombinované perorálne kontraceptíva pred graviditou, ani teratogénny vplyv kontraceptívnych tabletiek, nedopatrením užitých v ranej gravidite.
Laktácia môže byť ovplyvnená kontraceptívnymi tabletkami, ktoré môžu znižovať množstvo materského mlieka a meniť jeho zloženie. Preto sa užívanie perorálnych kombinovaných kontraceptív vo všeobecnosti neodporúča, až kým matka dieťa neodstaví. Do materského mlieka sa môžu vylučovať malé množstvá kontraceptívnych steroidov a/alebo ich metabolitov. Tieto množstvá môžu dieťa ovplyvniť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Minisiston nemá žiadne účinky alebo má iba zanedbateľný vplyv na schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Počas užívania Minisistonu sa hlásili nasledujúce nežiaduce udalosti:

Orgánový systém	Časté (³1/100 až <1/10)	Menej časté (³1/1 000 až <1/100)	Zriedkavé (³1/10 000 až <1/1 000)
Poruchy oka			Neznášanlivosť očných šošoviek
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	Nauzea, bolesť brucha	Vracanie, hnačka
Poruchy imunitného systému			Precitlivenosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie hmotnosti		Zníženie hmotnosti
Poruchy metabolizmu a výživy		Zadržiavanie tekutín	'
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Migréna
Psychické poruchy	Depresívne nálady, zmeny nálady	Oslabenie libida	Zosilnenie libida
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Bolesť prsníkov, napätie prsníkov	Zväčšenie prsníkov	Vaginálny výtok, sekrécia z prsníkov
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka, žihľavka	Nodózny erytém, multiformný erytém

Nasledovné závažné nežiaduce udalosti, ktoré sa hlásili u žien užívajúcich COC, sú analyzované v časti 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní:
· Venózne trombembolické poruchy;
· Arteriálne trombembolické poruchy;
· Hypertenzia;
· Nádory pečene
Crohnova choroba, ulcerózna kolitída, porfýria, systémový lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndróm, cholestatická žltačka;

U užívateliek perorálnych kontraceptív je veľmi mierne zvýšená frekvencia diagnózy rakoviny prsníka. Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšený počet diagnostikovanej rakoviny prsníka je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malý. Kauzalita s užívaním COC nie je známa. Ďalšie informácie pozri v častiach 4.3 a 4.4.
U žien s hereditárnym angioedémom môže podávanie exogénnych estrogénov vyvolať alebo zhoršiť jeho symptómy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V*.

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne správy o závažných účinkoch predávkovania. Vyskytnúť sa môžu tieto príznaky predávkovania: nevoľnosť, vracanie, a u mladých dievčat slabé vaginálne krvácanie. Neexistujú žiadne antidotá a liečba je symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Kontraceptíva
ATC skupina : G03AA07 Levonorgestrel a estrogén

Podstatou účinku Minisistonu je od dávky závislý inhibičný efekt etinylestradiolu a levonorgestrelu na uvoľňovanie folikuly stimulujúceho hormónu (FSH) a luteinizačného hormónu (LH). To bráni rastu folikulov a ovulácii.

Etinylestradiol

Etinylestradiol je silný perorálny syntetický estrogén. Ako prirodzene sa vyskytujúci estrogén, má etinylestradiol proliferatívny účinok na epitel ženských pohlavných orgánov.
Stimuluje produkciu cervikálneho hlienu, redukuje jeho viskozitu a zlepšuje jeho priechodnosť
Etinylestradiol urýchľuje rast mliekovodov a potláča laktáciu. Stimuluje proliferáciu epitelu močového ústrojenstva, zvyšuje syntézu kolagénu v koži a retenciu extracelulárnej tekutiny.
Ovplyvňuje niektoré parametre lipidového a sacharidového metabolizmu, hemostázu, renínový-angiotenzínový-aldosterónový systém a sérové väzobné proteíny.

Levonorgestrel

Levonorgestrel, biologicky aktívna d-konfigurácia norgestrelu, má veľmi silný gestagénny účinok.
Najdôležitejším gestagénnym účinkom je sekrečná transformácia endometria. Transformačná dávka u ženy po ovarektómii s adekvátnym predliečením estrogénmi sa odhaduje na 5 až 6 mg. Levonorgestrel inhibuje sekréciu gonadotropínov z predného laloka hypofýzy. Dávka potrebná na inhibíciu ovulácie sa pohybuje okolo 0,06 mg denne.
Popri svojom gestagénnom pôsobení má levonorgestrel relatívne silné antiestrogénne a mierne androgénne vlastnosti, ktoré sa u hlodavcov prejavujú virilizáciou samičích plodov. Slabý čiastočný androgénny účinok u človeka sa môže vysvetliť väzbou levonorgestrelu na SHBG (sex hormone binding globulin). V tomto procese sa vytesní časť testosterónu viazaného na proteín, čo zapríčiní rast koncentrácie voľného, biologicky aktívneho testosterónu v sére. Klinicky sa len zriedka objaví čiastočný androgénny účinok. Nedajú sa však vylúčiť mierne príznaky androgenizácie (napr. akné, prehĺbenie hlasu) u pacientok, ktoré sú na androgény zvlášť citlivé.
Antiestrogenicita sa prejaví zjavnou redukciou priechodnosti cervikálneho hlienu a vymiznutím arborizácie.
Rovnako ako progesterón má aj levonorgestrel termogénny účinok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Etinylestradiol

Po perorálnom podaní sa etinylestradiol rýchlo absorbuje v tenkom čreve, z 50 až 60 % sa metabolizuje v črevnej stene a v pečeni najmä na síranové metabolity (first-pass effect). Preto je biologická dostupnosť etinylestradiolu iba 40 až 45 %.
Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne v priebehu prvých dvoch hodín po perorálnom podaní. Polčasy v distribučnej fáze dosahujú hodnoty od 1 do 3 hodín a v eliminačnej fáze 10 až 27 hodín.
Etinylestradiol sa s vysokou afinitou viaže na receptory rôznych cieľových orgánov, napr. hypofýzy a maternice. 96 – 98 % voľného estradiolu sa nešpecificky viaže na albumín.
Biotransformácia etinylestradiolu sa uskutočňuje najmä ako hydroxylačná reakcia. Eliminácia až 60 % metabolitov konjugovaných s kyselinou glukurónovou a/alebo sírovou prebieha obličkami.
Asi 30 % sa vylučuje stolicou.
Okolo 0,02 % dávky podanej matke sa vylučuje do materského mlieka.

Levonorgestrel

Levonorgestrel sa po perorálnom podaní rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne koncentrácie v sére sa dosiahnu za 1 - 2 hodiny po podaní. First-pass effect sa nezistil. Polčas v distribučnej fáze je 2 hodiny a v eliminačnej fáze 10 - 24 hodín. Plazmatický klírens je do 106 ml/h/kg.
V sére sa levonorgestrel viaže z 50 % na albumín a z 45 % na globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG).
Levonorgestrel sa vylučuje vo forme redukovaných a/alebo hydroxylovaných metabolitov, prevažne konjugovaných s kyselinou glukurónovou alebo sírovou. Eliminácia prebieha približne v rovnakej miere močom a stolicou.
Asi 0,1 % dávky podanej matke sa môže vylúčiť do materského mlieka.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické profily etinylestradiolu a levonorgesterolu sú dobre známe.
Vzhľadom na výrazné medzidruhové rozdiely majú pokusy na zvieratách s estrogénmi malú výpovednú hodnotu pre použitie u človeka.
U laboratórnych zvierat mal etinylestradiol embryoletálny účinok už v pomerne nízkej dávke; pozorovali sa malformácie pohlavno-močového ústrojenstva a feminizácia samčích plodov. V pokusoch so zvieratami prejavil levonorgestrel embryoletálny účinok a ak sa podal vo veľkých dávkach, virilizačný účinok na samičie plody. Štúdie reprodukčnej toxicity u potkanov, myší a králikov neposkytli dôkazy teratogenity.
Predklinické údaje pre etinylestradiol a levonorgestrel z bežných stanovení chronickej toxicity, genotoxicity a karcinogenity nepreukázali významné riziko pre človeka s výnimkou tých, ktoré boli uvedené v iných častiach tohto SPC.

FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, kukuričný škrob, maltodextrín, sacharóza, roztok glukózy, manéziumstearát, kalciumkarbonát, makrogol 35 000, povidón K 25, karnaubský vosk, oxid titaničitý E 171, žltý oxid železitý E 172.


6.2 Inkompatibility

Žiadne

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať mimo dohľadu a dosahu detí.
Uchovávajte pri teplote do 25 ºC.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie Al/PVC, písomná informácia pre používateľa, škatuľka.
1x21 obalených tabliet
3x21 obalených tabliet
6x21 obalených tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Pharma AG
Müllerstrasse 178
13353 Berlín
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

17/0224/95-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. 05. 1995
Dátum posledného predĺženia: 23. 11. 2009/bez časového obmedzenia


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Júl 2013