MINERVA tbl obd 3x21 (blis.Al/PVC)

injekcia), ale vo všetkých týchto prípadoch je potrebné odporučiť použiť naviac počas prvých sedem dní užívania Minervy bariérovú metódu kontracepcie.

· Užívanie po potrate v prvom trimestri

Užívanie sa môže začať okamžite. V tomto prípade nie sú potrebné ďalšie kontraceptívne opatrenia.

· Užívanie po pôrode alebo potrate v druhom trimestri

Ženy v období laktácie, pozri časť 4.6.

Žene sa má odporučiť, aby začala užívanie medzi 21. až 28. dňom po pôrode alebo po potrate v druhom trimestri. Ak začne s užívaním neskôr, žene sa má odporučiť, aby použila naviac bariérovú metódu kontracepcie počas prvých sedem dní užívania obalených tabliet. Ak však už predtým došlo k pohlavnému styku, je potrebné pred začiatkom užívania Minervy vylúčiť graviditu alebo žena musí počkať na prvé menštruačné krvácanie.

4.2.3 Postup pri vynechaní obalenej tablety

Ak sa užitie obalenej tablety oneskorí o menej ako 12 hodín, antikoncepčná ochrana nie je narušená. Obalená tableta sa musí užiť okamžite, len čo si žena chybu uvedomí, a ďalšia obalená tableta sa potom užije v zvyčajnom čase.

Ak sa užitie obalenej tablety oneskorí o viac ako 12 hodín, antikoncepčná ochrana sa môže znížiť.
Ďalšie opatrenia sa potom môžu riadiť nasledovnými dvoma základnými pravidlami:
1) Užívanie obalených tabliet sa nesmie nikdy prerušiť na čas dlhší ako sedem dní
2) Na dosiahnutie zodpovedajúcej supresie osi hypotalamus-hypofýza-ováriá je potrebné nepretržité sedemdňové užívanie obalených tabliet.

V súlade s týmito pravidlami sa v bežnej praxi môžu poskytnúť nasledovné odporúčania:

· 1. týždeň

Žena musí užiť poslednú vynechanú obalenú tabletu okamžite, len čo si chybu uvedomí, aj keby to znamenalo užitie dvoch obalených tabliet súčasne. Potom sa pokračuje v užívaní obalených tabliet vo zvyčajnom čase. Naviac je potrebné používať v nasledujúcich siedmich dňoch bariérovú metódu antikoncepcie ako je napr. kondóm. Ak došlo v predchádzajúcich siedmich dňoch k pohlavnému styku, je potrebné uvážiť možnosť gravidity. Čím viac obalených tabliet sa vynechalo a čím bližšie boli tieto obalené tablety k pravidelnému intervalu bez užívania, tým vyššie je riziko gravidity.

· 2. týždeň

Žena musí užiť poslednú vynechanú obalenú tabletu okamžite, len čo si chybu uvedomí, aj keby to znamenalo užitie dvoch obalených tabliet súčasne. Potom sa pokračuje v užívaní obalených tabliet v zvyčajnom čase. Ak žena užívala obalené tablety pravidelne počas siedmich dní pred prvou vynechanou obalenou tabletou, ďalšie antikoncepčné opatrenia nie sú potrebné. Ak to tak nie je, alebo ak žena vynechala viac ako jednu obalenú tabletu, je potrebné odporučiť zvláštne antikoncepčné opatrenia počas siedmich dní.

· 3. týždeň

Vzhľadom na nastávajúci interval bez užívania obalených tabliet je veľké nebezpečenstvo zníženia spoľahlivosti antikoncepcie. Aj tak však možno upravením schémy užívania predísť zníženiu antikoncepčnej ochrany. Ak sa pacientka bude riadiť niektorým z dvoch nasledovných možných postupov, nie je potrebné používať ďalšie kontraceptívne opatrenia za predpokladu, že počas siedmich dní pred vynechaním prvej obalenej tablety užila všetky obalené tablety správne. Ak tomu tak nie je, musí žena zvoliť prvú z nasledujúcich dvoch možností a použiť naviac ďalšie antikoncepčné opatrenia počas nasledujúcich siedmich dní.

1. Žena musí užiť poslednú vynechanú obalenú tabletu okamžite, len čo si chybu uvedomí, aj keby to znamenalo užitie dvoch obalených tabliet súčasne. Potom pokračuje v užívaní obalených tabliet v zvyčajnom čase. Užívanie tabliet z nasledujúceho balenia potom začne okamžite po využívaní predchádzajúceho, t.j. medzi baleniami nie je žiadna prestávka. Krvácanie z vysadenia sa pravdepodobne dostaví až po využívaní druhého balenia, ale počas užívania obalených tabliet môže nastať špinenie alebo intermenštruačné krvácanie.

2. Žene možno tiež poradiť, aby prerušila užívanie obalených tabliet zo súčasne používaného balenia. Tým vznikne interval najviac siedmich dní bez užívania obalených tabliet vrátane dní, kedy sa obalené tablety vynechali a nasleduje užívanie tabliet z ďalšieho balenia.

Ak žena zabudne užiť obalenú tabletu a nasledovne sa nedostaví krvácanie z vysadenia v prvom normálnom intervale bez užívania obalených tabliet, je potrebné zvážiť, či žena nie je gravidná.

4.2.4 Postup v prípade gastrointestinálnych ťažkostí

V prípade závažných gastrointestinálnych porúch absorpcia liečiv môže byť neúplná a musí sa naviac použiť nehormonálna metóda antikoncepcie.

Ak počas 3-4 hodín po užití obalenej tablety dôjde k vracaniu, možno aplikovať postup pri vynechaní obalenej tablety, ako je uvedený v časti 4.2.3. Ak žena nechce narušiť zvyčajnú schému užívania obalených tabliet, musí užiť obalenú tabletu z iného balenia.

 4.2.5 Ako posunúť alebo oddialiť krvácanie

Ak si žena praje oddialiť krvácanie, musí pokračovať v užívaní Minervy z ďalšieho balenia bez prestávky. Tak možno pokračovať podľa potreby až do využívania druhého balenia. Počas tohto obdobia môže žena pozorovať špinenie alebo intermenštruačné krvácanie. Po sedemdňovom intervale bez užívania obalených tabliet potom žena opäť pokračuje v pravidelnom užívaní Minervy.

Ak si žena praje presunúť začiatok krvácania na iný deň v týždni, než na ktorý vychádza v doterajšej schéme užívania, možno jej odporučiť, aby skrátila interval bez užívania obalených tabliet o toľko dní, o koľko si praje. Čím kratší bude interval, tým väčšie je riziko, že nedôjde ku krvácaniu z vysadenia, ale že bude dochádzať počas užívania tabliet z nasledujúceho balenia k intermenštruačnému krvácaniu a špineniu (podobne ako pri oddialení krvácania).

4.2.6 Dĺžka užívania

Dĺžka užívania závisí od závažnosti symptómov androgenizácie a ich reakcie na liečbu. Vo všeobecnosti má liečba prebiehať niekoľko mesiacov. Akné a seborea zvyčajne ustúpia skôr ako hirzutizmus alebo alopécia.
Po ústupe príznakov sa odporúča užívať Minervu prinajmenšom ďalšie 3-4 cykly. Ak sa týždne alebo mesiace po ukončení liečby s Minervou znovu obnovia príznaky, užívanie možno obnoviť. V tomto prípade sa má zvážiť skoršie opätovné nasadenie Minervy.

4.3 Kontraindikácie

Lieky obsahujúce kombináciu estrogén/gestagén nemožno užívať pri výskyte niektorého z nižšie uvedených stavov. Ak sa niektorý z týchto stavov objaví v priebehu ich užívania prvý raz, užívanie sa musí okamžite ukončiť.

· Potvrdený idiopatický VTE (venózny trombembolizmus) v osobnej alebo rodinnej anamnéze (pokiaľ sa v rodinnej anamnéze VTE uvádza u súrodencov alebo rodičov v relatívne nízkom veku).
· Prítomné (súčasné) venózne trombotické alebo embolické procesy.
· Existujúce arteriálne trombotické alebo embolické procesy, aj v anamnéze.
· Venózne alebo arteriálne trombotické/trombembolické príhody (napr. hlboká venózna trombóza, pulmonálna embólia, infarkt myokardu) alebo cerebrovaskulárna príhoda - súčasné alebo v anamnéze.
· Prodrómy trombózy súčasné alebo v anamnéze (napr. tranzitórna ischemická porucha, angína pektoris).
· Migréna s fokálnymi neurologickými symptómami v anamnéze.
· Diabetes mellitus s postihnutím ciev.
· Kontraindikáciou môže byť aj prítomnosť závažného alebo viacnásobného rizikového faktora (faktorov) pre venóznu alebo arteriálnu trombózu (pozri časť 4.4).
· Pankreatitíta spojená so závažnou hypertriglyceridémiou v súčasnosti alebo v anamnéze.
· Závažné ochorenie pečene, práve prebiehajúce alebo v anamnéze, až do návratu pečeňových funkcií na normál.
· Existujúce nádory pečene alebo ich výskyt v anamnéze (benígne alebo malígne).
· Diagnostikované malignity (napr. genitálnych orgánov alebo prsníka), rastovo ovplyvniteľné pohlavnými steroidmi alebo podozrenia na ne.
· Vaginálne krvácanie s nediagnostikovanou príčinou.
· Gravidita alebo podozrenie na ňu.
· Laktácia.
· Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.

Minerva nie je vhodná na liečbu mužov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Klinické a epidemiologické skúsenosti s kombináciami estrogén/gestagén, akou je Minerva, sú prednostne založené najmä na kombinovaných perorálnych kontraceptívach. Preto nasledovné upozornenia, ktoré platia pri používaní kombinovaných perorálnych kontraceptív sa vzťahujú aj na Minervu.

4.4.1 Varovania

V podmienkach ktoréhokoľvek zo stavov alebo rizikových faktorov uvedených nižšie je treba zvážiť prínos Minervy v porovnaní s možným rizikom vyplývajúcim z jeho užívania u každej ženy zvlášť a tieto riziká s ňou prediskutovať predtým, než sa rozhodne liek užívať. Ak počas užívania dôjde k zhoršeniu, exacerbácii alebo prvému prejavu niektorého z týchto stavov alebo rizikových faktorov, je nutné, aby žena vyhľadala lekára. Lekár potom musí rozhodnúť, či sa má užívanie Minervy prerušiť.

· Cirkulačné poruchy

Minerva pozostáva z gestagénu cyproterónacetátu a estrogénu etinylestradiolu a podáva sa 21 dní v mesiaci. Má preto podobné zloženie ako kombinované perorálne kontraceptíva (COC). Použitie ktoréhokoľvek COC alebo Minervy prináša v porovnaní s pacientkami, ktoré COC nepoužívajú, zvýšené riziko venózneho trombembolizmu vrátane hlbokej žilovej trombózy a pulmonálnej embólie. Toto zvýšené riziko je najvyššie pri užívaní prvého COC a to v priebehu prvého roku užívania. Zvýšené riziko je nižšie ako riziko VTE spojené s tehotenstvom, ktoré je odhadované na 60 prípadov na 100 000 tehotenstiev.

Plné uzdravenie sa nedá vždy dosiahnuť, VTE končí fatálne v 1–2 % prípadov.

Epidemiologické štúdie ukázali, že výskyt VTE u užívateliek perorálnych kontraceptív s nízkym obsahom estrogénu (menej ako 0,050 mg etinylestradiolu) je do 40 prípadov na 100 000 ženorokov v porovnaní s 5-10 prípadmi na 100 000 ženorokov u neužívateliek.

Niektoré faktory môžu zvýšiť riziko venóznej trombózy, napr. silná obezita (Body Mass Index nad 30 kg/m²), zvýšený vek, genetická predispozícia na tvorbu trombov alebo osobná alebo rodinná anamnéza potvrdeného idiopatického VTE (pokiaľ sa v rodinnej anamnéze VTE uvádza u súrodencov alebo rodičov v relatívne nízkom veku – pozri časť 4.3). Naviac môže byť riziko VTE prechodne zvýšené predĺženou imobilizáciou, väčšími zákrokmi, akýmkoľvek chirurgickým zákrokom na nohách alebo väčšou traumou (pozri odstavec na konci časti 4.4.1).

Existujú epidemiologické dôkazy, že incidencia VTE je vyššia u užívateliek Minervy v porovnaní so ženami, ktoré užívajú kombinované perorálne kontraceptíva s nízkym obsahom estrogénu (menej ako 0,050 mg). Je pravdepodobné, že skupina užívateliek Minervy liečených na androgéndependentné ochorenia bude zahŕňať pacientky, ktoré môžu mať podstatne zvýšené kardiovaskulárne riziko, podobné riziku spojenému s výskytom polycystického ovariálneho syndrómu.

Epidemiologické štúdie tiež spájajú užívanie COC so zvýšeným rizikom arteriálneho trombembolizmu (infarkt myokardu, tranzitórny ischemický atak).

Určité faktory ako je fajčenie, obezita, kardiovaskulárne ochorenia, hypertenzia, cukrovka a migréna môžu riziko arteriálneho trombembolizmu zvýšiť. Riziko arteriálnej trombózy spojené s užívaním perorálnych kontraceptív stúpa s vekom a zvyšuje sa fajčením cigariet.

Mimoriadne zriedkavo sa hlásil výskyt trombózy u užívateliek kombinovaných perorálnych kontraceptív v iných cievach, napr. v pečeňových, mezenterických, renálnych, cerebrálnych alebo retinálnych vénach a artériách. Nedospelo sa k jednotnému názoru, či sa tieto príhody vyskytujú v súvislosti s užívaním kombinovaných perorálnych kontraceptív.

Symptómy venóznych alebo arteriálnych trombotických/trombembolických príhod alebo cerebrovaskulárnej príhody môžu zahŕňať: jednostranná bolesť a/alebo opuchy nohy, náhle ostré bolesti na hrudníku, niekedy vystreľujúce do ľavej ruky, náhla dýchavičnosť, prudký záchvat kašľa, akékoľvek nezvyčajné, silné, dlhšie trvajúce bolesti hlavy, náhla čiastočná alebo úplná strata videnia, diplopia, nezreteľná reč alebo afázia, vertigo, kolaps s fokálnymi príznakmi alebo bez nich, slabosť alebo výrazná strata citlivosti, náhle postihujúce jednu stranu, alebo časť tela, motorické poruchy, akútne brucho.

Riziko venóznych alebo arteriálnych trombotických/trombembolických príhod alebo cerebrovaskulárnej príhody zvyšuje:

• vek
• fajčenie (so silnejším fajčením a stúpajúcim vekom riziko rastie, najmä u žien vo veku nad 35 rokov)
• pozitívna rodinná anamnéza (t.j. venózny alebo arteriálny trombembolizmus u súrodencov alebo rodičov najmä v pomerne mladom veku). Ak je podozrenie na hereditárnu predispozíciu, musí ženu pred rozhodnutím o užívaní ktoréhokoľvek kombinovaného perorálneho kontraceptíva vyšetriť špecialista.
• obezita (Body Mass Index nad 30 kg/m²)
• dyslipoproteinémia
• hypertenzia
• migréna
• chyby srdcovej chlopne
• atriálna fibrilácia
• dlhšia imobilizácia, väčšie chirurgické zákroky, akékoľvek chirurgické výkony na nohách alebo rozsiahlejšie traumy. V týchto prípadoch je vhodné prerušiť užívanie kombinovaných perorálnych kontraceptív (pri plánovaných chirurgických zákrokoch najmenej štyri týždne pred zákrokom) a pokračovať v užívaní po dvoch týždňoch od kompletnej remobilizácie.

O možnej úlohe varikóznych žíl a povrchovej tromboflebitídy pri vzniku venózneho trombembolizmu nepanuje názorová zhoda.

Musí sa zvážiť zvýšené riziko trombembolizmu v šestonedelí (pozri časť 4.6).

Medzi ďalšie ochorenia, ktoré sa spájajú s nežiaducimi cirkulačnými príhodami patrí diabetes mellitus, syndróm polycystických ovárií, systémový lupus erytematosus, hemolyticko-uremický syndróm, chronické zápalové ochorenia čriev (Crohnova choroba alebo colitis ulcerosa) a kosáčikovitá anémia.

Dôvodom na okamžité prerušenie užívania kombinovaných perorálnych kontraceptív môže byť zvýšenie frekvencie alebo závažnosti migrény (čo môže byť predzvesťou cerebrovaskulárnej príhody).

Biochemickými faktormi, ktoré môžu indikovať hereditárnu alebo získanú predispozíciu na venóznu alebo arteriálnu trombózu sú: rezistencia na aktivovaný proteín C (Aktivated Protein C = APC), hyperhomocysteinémia, deficit antitrombínu III, deficit proteínu C, deficit proteínu S, antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus antikoagulans).

Pri posudzovaní pomeru rizika a prínosu musí lekár vziať do úvahy, že adekvátna liečba týchto stavov môže znížiť riziko trombózy a že riziko spojené s graviditou je vyššie ako riziko spojené s užívaním nízkodávkovaných (menej ako 0,05 mg etinylestradiolu) kombinovaných perorálnych kontraceptív.

· Nádory

Najvýznamnejším rizikovým faktorom pre vznik rakoviny krčka maternice je pretrvávajúca infekcia ľudským papilomavírusom (HPV). Niektoré epidemiologické štúdie poukázali na to, že k tomuto zvýšenému riziku môže ďalej prispieť dlhodobé užívanie kombinovaných perorálnych kontraceptív, naďalej však pretrváva rozdielnosť názorov na to, do akej miery sa tieto nálezy dajú pripísať napríklad cervikálnemu skríningu a sexuálnemu správaniu, vrátane používania bariérových kontraceptív.

Metaanalýza 54 epidemiologických štúdií uvádza, že sa mierne zvýšilo relatívne riziko (RR=1,24) rakoviny prsníka počas užívania kombinovaných perorálnych kontraceptív.
Zvýšené riziko postupne klesá v období 10 rokov po ukončení užívania kombinovaných perorálnych kontraceptív. Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšený počet diagnostikovanej rakoviny prsníka u žien, ktoré užívajú alebo užívali kombinované perorálne kontraceptíva je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malý. Kauzalitu tieto štúdie nedokazujú. Pozorované zvýšenie rizika môže byť zapríčinené skoršou diagnózou, biologickým účinkom kombinovaných perorálnych kontraceptív alebo kombináciou oboch faktorov. Rakovina prsníka diagnostikovaná u užívateliek býva klinicky menej rozvinutá ako u žien, ktoré kombinované perorálne kontraceptíva nikdy neužívali.

V zriedkavých prípadoch sa u žien užívajúcich kombinované perorálne kontraceptíva vyskytli benígne a ešte zriedkavejšie malígne nádory pečene. V ojedinelých prípadoch viedli tieto nádory k život ohrozujúcemu intraabdominálnemu krvácaniu. V prípade výskytu silných bolestí v nadbruší, zväčšenia pečene alebo príznakov intraabdominálneho krvácania u žien užívajúcich kombinované perorálne kontraceptíva sa v diferenciálnej diagnóze musí uvažovať o nádore pečene.

· Iné stavy

U žien, ktoré majú hypertriglyceridémiu alebo ktoré majú toto ochorenie v rodinnej anamnéze sa v priebehu užívania kombinovaných perorálnych kontraceptív môže zvýšiť riziko pankreatitídy.

Aj keď sa u mnohých žien užívajúcich kombinované perorálne kontraceptíva zaznamenalo mierne zvýšenie krvného tlaku, klinicky významný vzostup je zriedkavý. Ak sa však v priebehu užívania kombinovaných perorálnych kontraceptív rozvinie klinicky signifikantná hypertenzia, je lepšie, keď lekár v rámci opatrnosti kombinované perorálne kontraceptívum vysadí a lieči hypertenziu. Ak lekár uzná za vhodné, je možné kombinované perorálne kontraceptívum znovu nasadiť po dosiahnutí normálnych hodnôt krvného tlaku antihypertenznou liečbou.

O zhoršení alebo prvom prejave nasledovných stavov sa hovorí v súvislosti s graviditou a užívaním kombinovaných perorálnych kontraceptív, ale preukázanie súvislosti s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami je nepresvedčivé: žltačka a/alebo svrbenie súvisiace s cholestázou, tvorba žlčových kameňov, porfýria, systémový lupus erytematosus, hemolyticko-uremický syndróm, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, strata sluchu spôsobená otosklerózou.

U žien s hereditárnym angioedémom môže podávanie exogénnych estrogénov vyvolať alebo zhoršiť jeho symptómy.

Prerušenie užívania kombinovaných perorálnych kontraceptív môže byť nevyhnutné pri akútnych a chronických poruchách pečeňových funkcií až do času, kým sa markery pečeňových funkcií vrátia na referenčné hodnoty. Prerušenie užívania kombinovaných perorálnych kontraceptív takisto vyžaduje recidíva cholestatickej žltačky, ktorá sa prvý raz objavila v gravidite alebo počas predchádzajúceho užívania pohlavných steroidov.
Napriek tomu, že kombinované perorálne kontraceptíva môžu mať vplyv na periférnu inzulínovú rezistenciu a na glukózovú toleranciu, neexistuje dôkaz, že je u diabetičiek, užívajúcich nízkodávkované (menej ako 0,05 mg etinylestradiolu) kombinované perorálne kontraceptíva nutné zmeniť terapeutický režim pre diabetes. V každom prípade sa však diabetičky užívajúce kombinované perorálne kontraceptíva musia starostlivo sledovať.

S užívaním kombinovaných perorálnych kontraceptív môže mať súvislosť Crohnova choroba a ulcerózna kolitída.

Niekedy sa môže objaviť chloazma a to najmä u žien, ktoré majú v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy, ktoré majú predispozíciu na vznik chloazmy, sa počas užívania kombinovaných perorálnych kontraceptív majú vyhýbať slneniu a expozícii ultrafialovému žiareniu.

U žien s hirzutizmom, ktorého symptómy sa objavili nedávno alebo sa výrazne vystupňovali, sa musí príčina (nádor, produkujúci androgény, porucha nadobličkového enzýmu) objasniť diferenciálnou diagnózou.

Dôvody na okamžité prerušenie užívania Minervy

1) Prvý výskyt alebo zhoršenie migrenóznych bolestí hlavy alebo nezvyčajne časté alebo nezvyčajne silné bolesti hlavy.
2) Náhle zhoršenie videnia alebo sluchu alebo iné poruchy vnímania.
3) Prvé príznaky tromboflebitídy alebo trombembolické symptómy (napr. nezvyčajná bolesť v nohách alebo opuch, bodavá bolesť pri dýchaní alebo kašli bez zjavnej príčiny). Pocit bolesti a tlaku na hrudníku.
4) Šesť týždňov pred plánovanou väčšou operáciou (napr. brušnou, ortopedickou), akýkoľvek chirurgický výkon na nohách, liečebný zákrok na varikóznych žilách alebo dlhšia imobilizácia napr. po úraze alebo chirurgickom zákroku. Opätovné užívanie Minervy sa smie začať najskôr 2 týždne po obnovení plnej mobility. V prípade neodkladného chirurgického výkonu je zvyčajne indikovaná profylaxia trombózy, napr. heparín subkutánne.
5) Výskyt žltačky, hepatitídy, svrbenia po celom tele.
6) Zvýšenie počtu epileptických záchvatov.
7) Signifikantné zvýšenie krvného tlaku.
8) Prepuknutie ťažkej depresie.
9) Silná bolesť v nadbruší alebo zväčšenie pečene.
10) Zjavné zhoršenie stavov o ktorých je známe, že sa môžu zhoršiť v priebehu užívania hormonálnej antikoncepcie alebo počas gravidity.
11) Gravidita je dôvodom na okamžité prerušenie užívania lieku, pretože z niektorých pokusov vyplynulo, že užívanie perorálnej antikoncepcie vo včasnom štádiu tehotenstva môže mierne zvýšiť riziko fetálnych malformácií. Iné skúmania tieto poznatky nepotvrdili. Túto možnosť teda nemožno vylúčiť ale je zjavné, že ak toto riziko vôbec existuje, je malé.

Ďalšie upozornenia

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, laponskej deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.4.2 Lekárske vyšetrenia

Pred prvým alebo opakovaným začatím užívania Minervy je potrebné posúdiť celú anamnézu pacientky a vykonať lekárske vyšetrenie s ohľadom na kontraindikácie (časť 4.3) a varovania (časť 4.4.1). Vyšetrenie sa musí v priebehu užívania Minervy pravidelne opakovať. Pravidelné lekárske posudzovanie je dôležité aj z toho dôvodu, že kontraindikácie (napr. tranzitórny ischemický atak atď.) alebo rizikové faktory (napr. rodinná anamnéza venóznej alebo arteriálnej trombózy) sa môžu prejaviť po prvý raz v priebehu užívania Minervy. Frekvencia a povaha týchto vyšetrení sa má zakladať na štandardných postupoch a byť žene individuálne prispôsobená, ale všeobecne má zahŕňať predovšetkým vyšetrenie krvného tlaku, prsníkov, brucha a panvových orgánov vrátane cervikálnej cytológie.

Ženu je potrebné poučiť, že lieky ako je Minerva nechránia pred infekciou HIV (AIDS) ani ďalšími pohlavne prenášanými chorobami.

4.4.3 Zníženie účinnosti

Kontraceptívna účinnosť Minervy sa môže znížiť, ak sa napr. vynechá užitie obalenej tablety (časť 4.2.3), v prípade gastrointestinálnych ťažkostí (časť 4.2.4) alebo ak sa súčasne užívajú ďalšie lieky (časť 4.5.1).

4.4.4 Zníženie kontroly cyklu

Pri užívaní kombinácií estrogén/gestagén sa môže objaviť nepravidelné krvácanie (špinenie alebo intermenštruačné krvácanie), a to predovšetkým počas prvých mesiacov užívania. Z tohto dôvodu má hľadanie príčiny nepravidelného krvácania zmysel až po adaptačnom intervale približne troch cyklov.

Ak nepravidelné krvácanie pokračuje alebo sa objaví po období pravidelných cyklov, potom je treba uvážiť možnosť nehormonálnej príčiny a vykonať zodpovedajúce diagnostické kroky na vylúčenie malignity alebo gravidity. Môžu zahŕňať aj kyretáž.

U niektorých žien nemusí dôjsť počas intervalu bez užívania obalených tabliet ku krvácaniu z vysadenia. Ak sa kombinované perorálne kontraceptívum užíva podľa pokynov popísaných v časti 4.2, je nepravdepodobné, že je žena gravidná. Ak sa však kombinované perorálne kontraceptívum neužívalo pred prvým vynechaným krvácaním pravidelne, alebo ak nedošlo ku krvácaniu z vysadenia dva razy, je potrebné pred ďalším užívaním kombinovaného perorálneho kontraceptíva vylúčiť graviditu.

Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, laponskej deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou, ktoré majú diétu bez laktózy, musia toto množstvo zohľadniť.

4.5 Liekové a iné interakcie

· Interakcie

Interakcie medzi liekmi obsahujúcimi kombináciu estrogén/gestagén ako je Minerva a ďalšími liečivami môžu byť príčinou intermenštruačného krvácania a/alebo antikoncepčného zlyhania. V literatúre boli uvedené nasledovné interakcie:

Hepatálny metabolizmus: interakcie môžu vzniknúť s liečivami indukujúcimi mikrozomálne enzýmy, čo môže mať za následok zvýšený klírens pohlavných hormónov (napr. fenytoín, barbituráty, primidón, karbamazepín, rifampicín a možno tiež oxkarbazepín, topiramát, felbamát, griseofulvín a lieky s obsahom ľubovníka bodkovaného).

Taktiež sa hlásilo potenciálne ovplyvnenie pečeňového metabolizmu HIV proteázami (napr. ritonavir) a nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (napr. nevirapín) ako aj ich kombináciami.

Interferencia s enterohepatálnym obehom: Niektoré klinické správy poukazujú na to, že enterohepatálna cirkulácia estrogénov sa môže znížiť v prípade podania niektorých antibiotík, ktoré môžu redukovať koncentrácie etinylestradiolu (napr. penicilíny, tetracyklíny).

Ženy liečené niektorým zo spomenutých liečiv musia dočasne použiť okrem Minervy bariérovú metódu alebo zvoliť inú metódu antikoncepcie. Pri užívaní liečiv, indukujúcich mikrozomálne enzýmy sa bariérová metóda musí používať v priebehu ich užívania a 28 dní po ukončení ich užívania. Ženy liečené antibiotikami (okrem rifampicínu a griseofulvínu) musia bariérovú metódu používať ešte 7 dní po ukončení ich užívania. Ak sa balenie Minervy vypotrebuje skôr ako sa ukončí používanie bariérovej metódy, s užívaním obalených tabliet z ďalšieho balenia Minervy sa musí pokračovať plynulo, bez zvyčajného intervalu, v ktorom sa obalené tablety neužívajú.

Lieky obsahujúce kombináciu estrogén/gestagén ako je Minerva môžu ovplyvniť metabolizmus niektorých iných liečiv. Podľa toho sa môžu plazmatické a tkanivové koncentrácie zvýšiť (napr. cyklosporín) alebo znížiť (napr. lamotrigín).

Poznámka: je potrebné sa oboznámiť s odbornými informáciami o súčasne podávaných liekoch, aby sa mohli identifikovať potenciálne interakcie.

· Laboratórne vyšetrenia

Užívanie liekov ako je Minerva môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov, vrátane biochemických parametrov pečeňových, tyreoidálnych, adrenálnych a renálnych funkcií, plazmatických hladín proteínov (väzbových) napr. globulín viažuci kortikosteroidy a lipid/lipoproteínovej frakcie, parametre metabolizmu sacharidov a parametre koagulácie a fibrinolýzy. Zmeny však zvyčajne zostávajú v rozmedzí referenčných laboratórnych hodnôt.'

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

V gravidite je podávanie Minervy kontraindikované.
Pri vzniku gravidity v priebehu liečby s Minervou sa liek musí okamžite vysadiť (pozri časť 5.3).

Aj počas laktácie je podávanie Minervy kontraindikované. Cyproterónacetát prechádza do mlieka dojčiacich žien. Z materského mlieka prechádza na novorodenca asi 0,2 % dávky podanej matke, čo predstavuje asi 1 µg/kg. Pri dojčení novorodenec môže dostať materským mliekom 0,02 % dennej dávky etinylestradiolu, podanej matke.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nepozorovali sa žiadne účinky.

4.8 Nežiaduce účinky


Najzávažnejšie nežiaduce účinky spojené s užívaním kombinovaných perorálnych kontraceptív sú uvedené v časti 4.4.1.

Iné nežiaduce účinky, ktoré sa hlásili u užívateliek Minervy, no u ktorých sa súvislosť s užívaním nepotvrdila ani nevyvrátila sú:

Trieda orgánových systémov	Časté (≥1/100 až  > 1/10)	Menej časté (≥1/1 000 až >1/100)	Zriedkavé (≥1/10 000 až > 1/1 000)
Ochorenia oka			neznášanlivosť očných šošoviek
Gastrointestinálne poruchy	nauzea, bolesť brucha	vracanie, hnačka
Poruchy imunitného systému			precitlivenosť
Vyšetrenia	zvýšenie hmotnosti		zníženie hmotnosti
Poruchy metabolizmu a výživy		zadržiavanie tekutín
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	migréna
Psychické poruchy	depresívne nálady, zmeny nálady	oslabenie libida	zosilnenie libida
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	bolesť prsníkov, napätie prsníkov	zväčšenie prsníkov	vaginálny výtok, sekrécia z prsníkov
Poruchy kože a podkožného tkaniva		vyrážka, žihľavka	erythema nodosum, erythema multiforme

Na popis určitej nežiaducej reakcie je uvedený najvhodnejší termín podľa klasifikácie MedDRA (verzia 7.0). Synonymá a súvisiace stavy nie sú uvedené, ale musia sa taktiež zohľadniť.

U žien s hereditárnym angioedémom môže podávanie exogénnych estrogénov vyvolať alebo zhoršiť jeho symptómy.

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne správy o vážnych škodlivých účinkoch predávkovania. Vyskytnúť sa môžu tieto príznaky: nevoľnosť, vracanie a u mladých dievčat slabé vaginálne krvácanie. Neexistujú žiadne antidotá a ďalšia liečba má byť symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiandrogény (s dermatologickým a kontraceptívnym účinkom)
ATC kód: G03HB01

Vlasovo-mazová jednotka - pozostávajúca z mazovej žľazy a vlasového folikula – je androgén senzitívna zložka kože. Akné, seborea, hirzutizmus a androgenetická alopécia sú klinické stavy v dôsledku aberácií tohto cieľového orgánu, ktoré môžu byť spôsobené zvýšenou citlivosťou alebo zvýšenými plazmatickými koncentráciami androgénov. Obe liečivá obsiahnuté v Minerve prospešne ovplyvňujú hyperandrogénny stav: cyproterónacetát je kompetitívny antagonista androgénového receptora, má inhibičné účinky na syntézu androgénov v cieľových bunkách a prostredníctvom zníženej koncentrácie androgénov v krvi vedie k antigonadotropnému účinku. Tento antigonadotropný účinok je zosilnený etinylestradiolom, ktorý zvyšuje reguláciu ako aj syntézu globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG) v plazme. Tým sa znížia voľné, biologicky dostupné androgény v krvnom obehu. Liečba Minervou vedie – zvyčajne po 3 až 4 mesiacoch liečby – k zahojeniu existujúcich eflorescencií akné. Vo všeobecnosti dochádza k skoršiemu ústupu nadmerného mastenia vlasov a kože. Podobne sa upraví padanie vlasov, ktoré často sprevádza seboreu. U žien, ktoré majú miernu formu hirzutizmu a najmä mierne zvýšené ochlpenie tváre, sa však výsledky prejavia až po viacerých mesiacoch používania.

Antikoncepčný účinok Minervy je založený na spolupôsobení rôznych faktorov. Najdôležitejší z nich je inhibícia ovulácie a zmeny v cervikálnej sekrécii. Okrem ochrany proti gravidite majú kombinácie estrogén/gestagén popri negatívnych vlastnostiach (pozri časti 4.4 a 4.8) ďalšie pozitívne vlastnosti: Cyklus je pravidelnejší, menštruácia je často menej bolestivá a krvácanie slabšie. Vďaka tomu sa môže znížiť výskyt deficitu železa.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

· Cyproterónacetát

Absorpcia

Cyproterónacetát sa po perorálnom podaní rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne koncentrácie v sére 15 ng/ml sa po jednorazovom podaní dosiahnu za asi 1,6 hodiny. Biologická dostupnosť je asi 88 %.

Distribúcia

Cyproterónacetát sa takmer úplne viaže na sérový albumín. Len 3,5 - 4,0 % z celkových koncentrácií liečiva v sére sa vyskytuje ako voľný steroid. Zvýšenie koncentrácií SHBG vyvolané etinylestradiolom neovplyvňuje väzbu cyproterónacetátu na sérové proteíny. Zdanlivý distribučný objem cyproterónacetátu je asi 986 ± 437 litra.

Metabolizmus
Cyproterónacetát sa takmer úplne metabolizuje. Hlavný metabolit v plazme bol identifikovaný ako 15b-OH-CPA, ktorý vzniká prostredníctvom enzýmu CYP3A4 cytochrómu P450. Klírens zo séra je asi 3,6 ml/min/kg.

Eliminácia

Sérové koncentrácie cyproterónacetátu klesajú v dvoch fázach, charakterizovaných polčasmi asi 0,8 hodiny a asi 2,3 - 3,3 dňa.
Cyproterónacetát sa čiastočne vylučuje v nezmenenej forme. Jeho metabolity sa vylučujú urinárne a biliárne v pomere asi 1:2. Polčas vylúčenia metabolitov je asi 1,8 dňa.

Rovnovážny stav

Farmakokinetika cyproterónacetátu nie je ovplyvnená koncentráciami SHBG. Pri každodennom podávaní sa koncentrácie liečiva zvyšujú asi 2,5-krát a dosiahnu rovnovážny stav v druhej polovici liečebného cyklu.

· Etinylestradiol

Absorpcia

Etinylestradiol sa po perorálnom podaní rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne koncentrácie v sére asi 71 pg/ml sa dosiahnu za 1,6 hodiny. Počas absorpcie a prvého priechodu pečeňou sa etinylestradiol rozsiahlo metabolizuje, čo vyústi do priemernej perorálnej biologickej dostupnosti asi 45 % so širokou interindividuálnou variabilitou asi 20 – 65 %.

Distribúcia

Etinylestradiol sa vo vysokej miere ale nešpecificky viaže na sérový albumín (asi 98 %) a indukuje zvýšenie sérových koncentrácií SHBG. Stanovený zdanlivý distribučný objem je asi 2,8 – 8,6 l/kg.

Metabolizmus

Etinylestradiol podlieha presystémovej konjugácii v sliznici tenkého čreva a v pečeni. Etinylestradiol sa metabolizuje hlavne aromatickou hydroxyláciou. Tvorí sa veľké množstvo hydroxylovaných a metylovaných metabolitov, ktoré sú prítomné vo voľnej forme ako aj vo forme glukuronátov a síranov. Je zaznamenané, že je klírens asi 2,3 – 7 ml/min/kg.

Eliminácia

Sérové koncentrácie etinylestradiolu klesajú v dvoch fázach, charakterizovaných polčasmi asi 1 hodina a 10 - 20 hodín. Nezmenené liečivo sa nevylučuje. Metabolity etinylestradiolu sa vylučujú urinárne a biliárne v pomere 4:6. Polčas vylučovania metabolitov je asi 1 deň.

Rovnovážny stav
Rovnovážny stav sa dosiahne v druhej polovici liečebného cyklu, keď sú sérové koncentrácie liečiva v porovnaní s jednorazovým podaním vyššie o 60 %.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

· Etinylestradiol
Toxikologický profil etinylestradiolu je dobre známy. Neexistujú žiadne významné predklinické údaje pre predpisujúceho lekára, ktoré poskytujú ďalšie údaje o bezpečnosti okrem tých, ktoré už boli uvedené v iných častiach súhrnu charakteristických vlastností lieku.

· Cyproterónacetát

Systémová toxicita

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Embryotoxicita/teratogenita

Skúšky embryotoxicity po použití kombinácie oboch liečiv neukázali žiadne účinky indikujúce teratogénny efekt liečby počas organogenézy pred vývinom vonkajších pohlavných orgánov. Podávanie cyproterónacetátu počas na hormóny citlivej diferenciačnej fázy pohlavných orgánov viedlo k znakom feminizácie u mužských plodov po vyšších dávkach. Pozorovanie novorodencov mužského pohlavia, ktorí boli in utero vystavení pôsobeniu cyproterónacetátu nenaznačilo žiadne znaky feminizácie. Gravidita je však kontraindikáciou na použitie Minervy.

Genotoxicita a karcinogenita

Uznávané prvolíniové testy genotoxicity s cyproterónacetátom poskytli negatívne výsledky. Ďalšie testy však ukázali, že cyproterónacetát je schopný tvoriť adukty s DNA (a zvýšiť reparačnú aktivitu DNA ) v pečeňových bunkách potkanov a opíc a tiež v čerstvo izolovaných ľudských hepatocytoch, v pečeňových bunkách psa bola koncentrácia aduktov s DNA extrémne nízka.

Tvorba týchto aduktov s DNA sa vyskytla pri systémových expozíciách cyproterónacetátu, ktorých výskyt možno očakávať pri odporúčanom dávkovaní. In vivo dôsledkom liečby cyproterónacetátom u samíc potkanov bol zvýšený výskyt fokálnych, možno prekanceróznych poškodení pečene, ktorej bunkové enzýmy boli alterované a zvýšenie frekvencie mutácií u transgénnych potkanov nesúcich bakteriálny gén ako cieľ mutácií.

Doterajšie klinické skúsenosti a správne vedené epidemiologické skúšania nepotvrdzujú zvýšený výskyt pečeňových nádorov u ľudí. Ani výskumy karcinogenity cyproterónacetátu u hlodavcov neodhalili náznaky špecifického kancerogénneho potenciálu. Musí sa však vziať do úvahy, že pohlavné hormóny (steroidy) môžu podporiť rast niektorých hormón-dependentných tkanív a nádorov.

Dostupné nálezy nevyvolávajú teda námietky proti použitiu Minervy u ľudí, ak sa liek použije podľa inštrukcií pre danú indikáciu a v odporúčanom dávkovaní.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Lactosum monohydricum, maydis amylum, povidonum 25, magnesii stearas, saccharosum, povidonum 700 000, macrogolum 6000, calcii carbonas praecipitatus, talcum, glycerolum 85 %, titanii dioxidum E 171, ferri oxidum flavum E 172, ferri oxidum rubrum E 172, cera montanglycoli.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Žiadne zvláštne požiadavky.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kalendárové pretlačovacie balenie (blister) Al/PVC, písomná informácia pre používateľky, papierová škatuľka.
1x21 obalených tabliet
3x21obalených tabliet
6x21obalených tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Pharma AG
13342 Berlín
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

17/0135/04-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

28.04.2004/ bez časového obmedzenia


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2012