MIGLUSTAT DIPHARMA 100 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 84x1x100 mg (blis.PCTFE/PVC/Al-jednotk.dávk.)

Tras
V klinických skúšaniach udávalo počas liečby približne 37 % pacientov s Gaucherovou chorobou typu
1 a približne 58 % pacientov s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C trasenie. Toto trasenie bolo
popisované ako zosilnený fyziologický tras rúk. Trasenie obvykle začalo v priebehu prvého mesiaca liečby a v mnohých prípadoch sa vyriešilo medzi prvým až tretím mesiacom liečby. Zníženie dávky môže viesť k zlepšeniu trasenia, zvyčajne v priebehu niekoľkých dní, avšak v niektorých prípadoch môže byť potrebné liečbu ukončiť.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Gastrointestinálne príhody, najmä hnačka, boli pozorované u viac ako 80 % pacientov, buď na začiatku alebo občas v priebehu liečby (pozri časť 4.8). Mechanizmom je s najvyššou
pravdepodobnosťou inhibícia disacharidáz tenkého čreva ako napríklad sacharáza-izomaltáza, ktorá v
gastrointestinálnom trakte vedie k zníženiu vstrebávania disacharidov z potravy. V klinickej praxi bolo pozorované, že miglustatom indukované gastrointestinálne príhody reagujú na individuálne zmeny stravovania (ako napríklad zníženie príjmu sacharózy, laktózy a iných sacharidov), užívanie
miglustatu medzi jedlami a/alebo na lieky proti hnačke, ako loperamid. U niektorých pacientov môže byť nutné dočasné zníženie dávky. Pacienti s chronickou hnačkou alebo inými pretrvávajúcimi
gastrointestinálnymi príhodami, ktoré nereagujú na tieto zásahy, majú byť vyšetrovaní v súlade s klinickou praxou. Miglustat nebol hodnotený u pacientov s anamnézou závažného gastrointestinálneho ochorenia vrátane zápalového ochorenia čriev.

Ovplyvnenie spermatogenézy
Pacienti mužského pohlavia majú počas užívania lieku Miglustat Dipharma používať spoľahlivú antikoncepciu. Štúdie na potkanoch ukázali, že miglustat nepriaznivo ovplyvňuje spermatogenézu, parametre spermií a znižuje plodnosť (pozri časti 4.6 a 5.3). Skôr ako budú k dispozícii ďalšie informácie, odporúča sa, aby pacienti mužského pohlavia pred snahou o splodenie dieťaťa prerušili liečbu liekom Miglustat Dipharma a používali spoľahlivú antikoncepciu ďalšie 3 mesiace.

Špeciálne populácie
Kvôli nedostatočným skúsenostiam má byť miglustat užívaný s opatrnosťou u pacientov s poškodením
obličiek alebo pečene. Existuje úzky vzťah medzi renálnou funkciou a klírensom miglustatu. Systémová expozícia miglustatu je u pacientov so závážnym poškodením funkcie obličiek výrazne
zvýšená (pozri časť 5.2). Vzhľadom na nedostatok klinických skúseností nie sú v súčasnosti známe
odporúčané dávkovania pre týchto pacientov. Užívanie lieku Miglustat Dipharma pacientmi so závážnym poškodením obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min/1,73 m2) sa neodporúča.

Gaucherova choroba typu 1
Aj keď sa u dovtedy neliečených pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 neuskutočnilo žiadne bezprostredné porovnanie so substitučnou enzýmovou terapiou (SET), neexistuje žiadny dôkaz o
výhode miglustatu z hľadiska účinnosti alebo bezpečnosti oproti SET. SET je štandardnou terapiou pre
pacientov vyžadujúcich liečbu Gaucherovej choroby typu 1 (pozri časť 5.1). Účinnosť a bezpečnosť
miglustatu nebola špeciálne hodnotená u pacientov so závážnou Gaucherovou chorobou.

Z dôvodu častého výskytu nedostatku vitamínu B12 u pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 sa
odporúča pravidelné sledovanie hladiny vitamínu B12.

Prípady periférnej neuropatie boli hlásené u pacientov liečených miglustatom so sprievodnými stavmi ako deficit vitamínu B12 a monoklonálna gamapatia alebo bez nich. Periférna neuropatia sa v porovnaní s celkovou populáciou zdá byť častejšia u pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1. Všetci pacienti sa majú podrobiť neurologickému vyšetreniu na začiatku a opätovne počas liečby.

U pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 sa odporúča monitorovanie počtu trombocytov. V pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1, u ktorých došlo k zmene liečby zo SET na liečbu miglustatom, bolo pozorované mierne zníženie počtu trombocytov bez spojitosti s krvácaním.

Niemannova-Pickova choroba typu C
Prínos liečby miglustatu na progredujúce neurologické symptómy pacientov s Niemannovou-Pickovou

chorobou typu C treba pravidelne prehodnotiť, napríklad každých 6 mesiacov; pokračovanie liečby sa má prehodnotiť najmenej po jednom roku liečby miglustatu.
U niektorých pacientov s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C liečených miglustatu bola
zaznamenaná mierna redukcia počtu trombocytov, ktorá neasociovala s krvácaním. V klinických štúdiách 40 %-50 % pacientov malo počet trombocytov pod dolnou hranicou normálu východiskových hodnôt. U týchto pacientov sa odporúča monitorovať počet trombocytov.

Deti a dospievajúci
U niektorých detských pacientov s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C, ktorí boli v počiatočnej fáze choroby liečení miglustatom, bolo hlásené spomalenie rastu, pričom úvodná redukcia prírastku hmotnosti môže byť sprevádzaná alebo nasledovaná redukciou rastu. U detských pacientov a adolescentov liečených miglustatu je potrebné monitorovať rast; individuálne zvážiť pomer prínos/riziko a rozhodnúť o pokračovaní terapie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Obmedzené údaje naznačujú, že súbežné podávanie miglustatu a enzýmovej substitučnej terapies imiglucerázou pacientom s Gaucherovou chorobou typu 1 môže mať za následok zníženie účinku miglustatu (približné zníženie o 22 % Cmax a o 14 % AUC bolo pozorované v malej štúdii paralelných skupín). Táto štúdia tiež ukazuje, že miglustat nemá žiadny alebo má obmedzený vplyv na farmakokinetiku imiglucerázy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití miglustatu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu, vrátane narušenia priebehu pôrodu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Miglustat prechádza placentou a nemá sa užívať počas gravidity.

Dojčenie
Nie je známe, či miglustat prechádza do materského mlieka. Liek Miglustat Dipharma sa nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita
Štúdie na potkanoch ukázali, že miglustat nežiaduco ovplyvňuje parametre spermií (motilitu a morfológiu) a tak znižuje fertilitu (pozri časti 4.4 a 5.3). Kým nebudú dostupné ďalšie informácie,
odporúča sa, aby pacienti mužského pohlavia pred snahou o splodenie dieťaťa prerušili liečbu liekom
Miglustat Dipharma a používali spoľahlivú antikoncepciu ďalšie 3 mesiace.

Ženy v produktívnom veku majú používať antikoncepciu. Pacienti mužského pohlavia majú počas
užívania lieku Miglustat Dipharma používať spoľahlivé metódy antikoncepcie (pozri časti 4.4 a 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek Miglustat Dipharma má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ako časté nežiaduce reakcie boli hlásené závraty a pacienti trpiaci závratmi nemajú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v klinických skúšaniach s miglustatom boli hnačka,
flatulencia, bolesť brucha, strata telesnej hmotnosti a tras (pozri časť 4.4). Najčastejšie hlásenou závážnou nežiaducou reakciou v klinických skúšaniach s miglustatom bola periférna neuropatia (pozri časť 4.4).

V 11 klinických skúšaniach s rôznymi indikáciami bolo miglustatom v dávke 50–200 mg trikrát denne

liečených 247 pacientov. Liečba trvala priemerne 2,1 roka. Z týchto pacientov malo 132 pacientov Gaucherovu chorobu typu 1 a 40 pacientov malo Niemannovu-Pickovu chorobou typu C. Nežiaduce reakcie boli spravidla miernej až strednej závažnosti a vyskytovali sa s podobnou frekvenciou pri všetkých indikáciách a testovaných dávkach.

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a spontánnych hlásení, vyskytujúce sa u > 1 % pacientov, sú
zoradené v nasledujúcej tabuľke podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu (veľmi časté
≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až < 1/10, menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100, zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000, veľmi zriedkavé <1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté trombocytopénia

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté úbytok telesnej hmotnosti, znížená chuť do jedla

Psychické poruchy
Časté depresia, insomnia, zníženie libida

Poruchy nervového systému
Veľmi časté tras,
Časté periférna neuropatia, ataxia, amnézia, parestézia zníženie citlivosti, bolesti hlavy, závraty

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté hnačka, flatulencia, bolesti brucha
Časté nevoľnosť, vracanie, abdominálna distenzia/diskomfort, zápcha,
dyspepsia

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté svalové kŕče, svalová slabosť

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté únava, slabosť, zimnica a celková nevoľnosť

Laboratórneafunkčnévyšetrenia
Časté abnormálne výsledky štúdií vedenia nervového impulzu



Popis vybraných nežiaducich reakcií
Úbytok telesnej hmotnosti bol hlásený u 55 % pacientov. Najväčšia prevalencia bola pozorovaná
medzi 6 a 12 mesiacom.

Miglustat bol skúmaný v indikáciách, kedy určité udalosti hlásené ako nežiaduce reakcie ako napríklad neurologické a neuropsychologické príznaky/prejavy, kognitívna dysfunkcia a trombocytopénia mohli byť spôsobené aj základným stavom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Akútne príznaky z predávkovania neboli zistené. Počas klinických skúšaní bol miglustat podávaný u HIV pozitívnych pacientov v dávkach do 3 000 mg/deň po dobu až šiestich mesiacov. Pozorované nežiaduce účinky zahŕňali granulocytopéniu, závraty a parestéziu. V podobnej skupine pacientov, ktorí dostávali
800 mg/deň alebo vyššiu dávku, boli tiež pozorované leukopénia a neutropénia.

Manažment
V prípade predávkovania sa odporúča štandardná lekárska starostlivosť.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, rôzne liečivá tráviaceho traktu a metabolizmu.
ATC kód: A16AX06

Gaucherova choroba typu 1
Gaucherova choroba je dedičná metabolická porucha, spôsobená zlyhaním odbúravania glukozylceramidu, ktoré má za následok ukladanie tejto látky v lyzozómoch a rozsiahle patologické
stavy. Miglustat je inhibítor enzýmu glukozylceramidsyntázy, ktorý je zodpovedný za prvý krok v
syntéze väčšiny glykolipidov. In vitro miglustat s koncentráciou IC50 20-37 µM inhibuje glukozylceramid syntázu. Taktiež sa experimentálne in vitro ukázalo inhibičné pôsobenie na nelyzozomálnu glykozylceramidázu. Základným princípom liečby je inhibičný účinok na glukozylceramid syntázu, ktorý vedie k redukcii množstva substrátu pri Gaucherovej chorobe.

Pivotné skúšanie s miglustatom bolo uskutočnené s pacientmi neschopnými alebo neochotnými podrobiť sa SET. Dôvody pre neprijatie SET zahŕňali zaťaženie intravenóznymi infúziami a ťažkosti s prístupom k cievam. Do tejto 12-mesačnej neporovnávacej štúdie bolo zaradených dvadsaťosem pacientov s miernym až stredným stupňom Gaucherovej choroby typu 1 a 22 pacientov štúdiu dokončilo. Po 12 mesiacoch bolo priemerné zmenšenie objemu pečene 12,1 % a priemerné zmenšenie objemu sleziny 19,0 %. Bolo pozorované priemerné zvýšenie koncentrácie hemoglobínu o 0,26 g/dl a priemerné zvýšenie počtu trombocytov o 8,29 × 109/l. V liečbe miglustatom ďalej pokračovalo osemnásť pacientov, podľa dobrovoľného rozšíreného liečebného protokolu. Klinický účinok bol posudzovaný po 24 a 36 mesiacoch u 13 pacientov. Po 3 rokoch nepretržitej liečby miglustatom bolo priemerné zmenšenie pečene 17,5 % a sleziny 29,6 %. Počet trombocytov bol priemerne zvýšený o
22,2 × 109/l a koncentrácia hemoglobínu priemerne o 0,95 g/dl.

Druhá otvorená kontrolovaná štúdia randomizovala 36 pacientov, ktorí boli liečení minimálne dva roky SET do troch liečebných skupín: pokračovanie s imiglucerázou, imigluceráza v kombinácii s miglustatom alebo prechod na liečbu miglustatom. Táto štúdia bola vykonaná ako 6 mesačná randomizovaná porovnávacia fáza, za ktorou nasledovalo 18 mesačné predĺženie počas ktorého užívali všetci pacienti miglustat v monoterapii. Počas prvých 6 mesiacov, u pacientov, ktorí prešli na miglustat, neboli zaznamenané žiadne zmeny objemu pečene a sleziny a hladiny hemoglobínu ostali nezmenené. U niektorých pacientov sa znížil počet trombocytov a zvýšila sa aktivita chitotriozidázy,
čo naznačuje, že monoterapia miglustatom nemusí udržať rovnakú kontrolu nad aktivitou ochorenia u všetkých pacientov. V predĺženej terapii pokračovalo 29 pacientov. Oproti meraniam po 6 mesiacoch
bola kontrola ochorenia po 18 a 24 mesiacoch liečby miglustatom v monoterapii nezmenená (u 20 a 6
pacientov, v tomto poradí). Po prechode na monoterapiu miglustatom sa u žiadneho z pacientov nezaznamenalo rapídne zhoršenie Gaucherovej choroby typu 1.

V obidvoch vyššie uvedených štúdiách bola použitá celková denná dávka 300 mg miglustatu, podávaná v 3 jednotlivých dávkach. Dodatočná štúdia monoterapie prebehla u 18 pacientv s celkovou dennou dávkou 150 mg a výsledky ukázali, v porovnaní s celkovou dennou dávkou 300 mg, zníženú účinnosť.

Otvorená nekomparatívna dvojročná štúdia zahrnula 42 pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1,

ktorí užívali minimálne počas troch rokov SET a ktorí počas minimálne 2 rokov spĺňali kritéria stabilného ochorenia. Terapia pacientov bola zmenená na monoterapiu miglustatom 100 mg trikrát denne. Veľkosť pečene (primárna premenná účinnosti) sa nezmenila od začiatku liečby až po jej koniec. Šesť pacientov prerušilo liečbu miglustatom predčasne v súvislosti s potenciálnym zhoršením ochorenia, tak ako to bolo zadefinované v štúdii. Trinásti pacienti prerušili terapiu kvôli nežiaducej udalosti. Od začiatku do konca štúdie bolo zaznamenané mierne priemerné zníženie hemoglobínu [–
0,95 g/dl (95 % CI: –1,38–0,53)] a počtu trombocytov [-44,1 × 109/l (95 % CI: –57,6–30,7)].
Dvadsaťjeden pacientov ukončilo 24-mesačnú liečbu miglustatom. Z týchto, 18 pacientov malo na začiatku veľkosť pečene a sleziny, hladinu hemoglobínu a počet trombocytov v rámci stanovených
terapeutických cieľov a 16 pacientov ostalo v rozmedzí týchto terapeutických cieľov v dvadsiatom
štvrtom mesiaci.

Kostné prejavy Gaucherovej choroby typu 1 boli hodnotené v 3 otvorených klinických skúšaniach u pacientov liečených miglustatom v dávke 100 mg trikrát denne počas až 2 rokov (n = 72). V súhrnnej analýze nekontrolovaných údajov sa zvýšilo Z skóre kostnej minerálnej denzity v driekovej chrbtici a krčku stehennej kosti o viac ako 0,1 jednotiek oproti pôvodnej hodnote u 27 (57 %) a 28 (65 %) pacientov s longitudinálnym sledovaním kostnej denzity. Počas terapie neboli zaznamenané žiadne záchvaty bolesti kostí (bone crisis), nevaskulárne nekrózy ani zlomeniny.

Niemannova-Pickova choroba typu C
Niemannova-Pickova choroba typu C je veľmi vzácna, invariabilne/konštantne progredujúca choroba s eventuálne smrteľnou neurodegeneratívnou poruchou, charakterizovaná poruchou intracelulárneho pohybu lipidov. Neurologické symptómy sú sekundárne k abnormálnej akumulácii glykosfingolipidov v neuronálnych bunkách a gliach.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti miglustatu v liečbe Niemannovej-Pickovej choroby typu C pochádzajú z prospektívnej otvorenej klinickej štúdie a retrospektívnej analýzy. Klinická štúdia zahŕňala 29 dospelých a mladých pacientov, ktorí boli sledovaní počas 12 mesiacov kontrolovanej liečby a následného predĺženia o priemernej dĺžke 3,9 až 5,6 rokov. Navyše počas 3,1 až 4,4 rokov bolo v rámci nekontrolovanej podskupiny sledovaných 12 detských pacientov. Z 41 pacientov zaradených do štúdie, 14 pacientov bolo liečených miglustatou viac ako 3 roky. Analýza zahŕňala zhodnotenie terapie 66 pacientov, ktorí boli liečení miglustatou priemerne 1,5 roka mimo klinickej štúdie. Údaje z obidvoch sledovaní zahŕňajú detských, adolescentných a dospelých pacientov vo veku od 1 – 43 rokov. Obvyklá dávka miglustatu u dospelých pacientov bola 200 mg trikrát denne a u detských pacientov bola upravená vzhľadom k povrchu tela.'

Celkovo u pacientov s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C údaje ukazujú, že liečba so miglustatou môže redukovať progresiu klinicky relevantných neurologických symptómov.

Prínos liečby miglustatou na neurologické symptómy Niemannovej-Pickovej choroby typu C treba pravidelne prehodnotiť, napríklad každých 6 mesiacov, pokračovanie liečby sa má prehodnotiť najmenej po jednom roku liečby miglustatou (pozri časť 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre miglustatu boli stanovené u zdravých jedincov, na malom počte pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1, Fabryho chorobou, HIV-pozitívnych pacientov a u dospelých, adolescentov a detí s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C alebo Gaucherovou chorobou typu 3.

Zdá sa, že kinetika miglustatu je dávkovo lineárna a od času nezávislá. U zdravých jedincov sa miglustat rýchlo absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje približne 2 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť nebola stanovená. Súčasné podanie potravy znižuje stupeň absorpcie (Cmax bola znížená o 36 % a tmax oneskorený o 2 hodiny), ale nemá štatisticky významný vplyv na rozsah absorpcie miglustatu (AUC znížené o 14 %).

Zdanlivý distribučný objem miglustatu je 83 l. Miglustat sa neviaže na plazmatické bielkoviny.

Miglustat sa vylučuje najmä renálnou exkréciou a množstvo spätne vstrebaného nezmeneného liečiva z moču je 70 – 80 % dávky. Zdanlivý perorálny klírens (CL/F) je 230 ± 39 ml/min a priemerný biologický polčas 6–7 h.

Po podaní jednotlivej dávky 100 mg miglustatu označeného rádionuklidom 14C zdravým dobrovoľníkom bolo 83% rádioaktivity identifikovanej v moči a 12 % v stolici. V moči a stolici boli nájdené viaceré metabolity. Najčastejším metabolitom v moči bol miglustatglukuronid, ktorý predstavoval 5 % dávky. Eliminačný polčas rádioaktivity v plazme bol 150 hodín, naznačujúc prítomnosť jedného alebo viacerých metabolitov s veľmi dlhým polčasom. Metabolit, ktorý je za toto zodpovedný, nebol doposiaľ identifikovaný, môže sa však kumulovať a dosiahnuť koncentrácie prevyšujúce koncentráciu miglustatu v ustálenom stave.

Farmakokinetika miglustatu u dospelých pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1 a Niemannovou- Pickovou chorobou typu C je porovnateľná s farmakokinetikou zdravých jedincov.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje u detských pacientov boli získané od detí s Gaucherovou chorobou typu 3 vo
veku od 3 do 15 rokov a detí s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C vo veku od 5 do 16 rokov.
U detí dávkovanie v dávke 200 mg trikrát denne upravené vzhľadom k povrchu tela vyústilo do Cmax a AUCτ, ktoré prestavujú približne dvojnásobok po dávke 100 mg trikrát denne u pacientov s Gaucherovou chorobou typu 1, zodpovedajúc dávkovo lineárnej farmakokinetike miglustatu. V
ustálenom stave bola koncentrácia miglustatu v cerebrospinálnom moku šiestich pacientov s
Gaucherovou chorobou typu 3 31,4–67,2 % plazmatickej koncentrácie.

Obmedzené údaje u pacientov s Fabryho chorobou a poškodenou funkciou obličiek ukázali, že CL/F sa s klesajúcou funkciou obličiek znižuje. Aj keď počty jedincov s ľahkým a miernym stupňom poškodenia obličiek boli veľmi nízke, údaje naznačujú približné zníženie CL/F o 40 % pri ľahkom
a o 60 % pri miernom stupni renálneho poškodenia (pozri časť 4.2). Údaje pre závažné poškodenie
obličiek sú obmedzené na dvoch pacientov s klírensom kreatinínu v rozsahu 18-29 ml/min a nemôžu byť extrapolované pod tieto hodnoty. Tieto údaje naznačujú zníženie CL/F aspoň o 70 % u pacientov so závažnym poškodením obličiek.

V rozsahu dostupných údajov neboli zaznamenané významné vzťahy alebo trendy medzi farmakokinetickými parametrami miglustatu a demografickými premennými (vek, BMI, pohlavie alebo rasa).

Farmakokinetické údaje u pacientov s poškodením pečene alebo u starších ľudí (> 70 rokov) nie sú
dostupné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najdôležitejšie účinky, spoločné u všetkých druhov, boli úbytok hmotnosti, hnačka a pri vyšších dávkach poškodenie sliznice gastrointestinálneho traktu (erózie a ulcerácie). Ďalšie účinky pozorované na zvieratách pri dávkach, ktoré majú za následok podobnú až mierne vyššiu expozíciu než v klinickej praxi boli: zmeny lymfatických orgánov u všetkých testovaných druhov, zmeny transamináz, vakuolizácia štítnej žľazy a pankreasu, katarakta, nefropatia a zmeny myokardu
u potkanov. Tieto nálezy boli považované za druhotné pod vplyvom oslabenia organizmu.

Podávanie miglustatu samcom a samiciam potkanov Sprague-Dawley orálnou sondou počas 2 rokov v dávkach 30, 60 a 180 mg/kg/deň malo za následok zvýšený výskyt hyperplazie testikulárnych intersticiálnych buniek (Leydigove bunky) a adenómov u samcov potkanov pri všetkých silách dávky. Systémová expozícia pri najnižšej dávke bola nižšia alebo porovnateľná s tou pozorovanou u ľudí (na základe AUC0-∞) pri dávke odporúčanej pre humánne použitie. Dávka nevyvolávajúca žiadny efekt (No Observed Effect Level, NOEL) nebola zistená a účinok nebol závislý na dávke. U samcov alebo samíc potkanov nebolo pozorované zvýšenie výskytu nádorov v súvislosti s podávaním lieku v žiadnom inom orgáne. Štúdie mechanizmu u potkanov ukázali mechanizmus špecifický pre potkanov,

ktorý je považovaný za málo relevantný pre ľudí.

Podávanie miglustatu samcom a samiciam myší CD1 orálnou sondou počas 2 rokov v dávkach 210,
420 a 840/500 mg/kg/deň (zníženie dávky po pol roku) malo za následok zvýšený výskyt zápalových a
hyperplastických lézií v hrubom čreve u obidvoch pohlaví. Na základe dávkovania v mg/kg/deň s korekciou na rozdiely vo vylučovaní stolicou odpovedali dávky 8, 16 a 33/19 násobku najvyššej
odporúčanej dávky pre ľudí (200 mg trikrát denne). Občas sa vyskytli karcinómy hrubého čreva pri
všetkých dávkach so štatisticky významným nárastom v skupine s najvyššou dávkou. Relevanciu týchto nálezov pre ľudí nie je možné vylúčiť. Nebolo zistené žiadne zvýšenie výskytu nádorov v akomkoľvek inom orgáne v súvislosti s liekom.

V štandardnom rade testov genotoxicity nevykazoval miglustat žiadny potenciál pre mutagénny alebo
klastogénny účinok.

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní u potkanov ukázali vplyv na semenotvorný epitel semenníkov. Iné štúdie, v súlade s pozorovaným znížením plodnosti, odhalili zmeny parametrov spermií (pohyblivosti a štruktúry). Tieto následky sa vyskytli pri úrovniach expozície podobných tým u pacientov, ale vykazovali reverzibilitu. Miglustat ovplyvnil prežívanie embrya a plodu potkanov a králikov, bolo pozorované narušenie priebehu pôrodu, zvýšili sa postimplantačné straty a objavil sa zvýšený výskyt cievnych anomálií u králikov. Tieto účinky môžu čiastočne súvisieť s toxicitou pre matku.

V 1-ročnej štúdií u samíc potkanov boli pozorované zmeny v laktácii. Mechanizmus tohto účinku nie
je známy.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kapsula obsahuje stearan horečnatý

Obal kapsuly želatína
oxid titaničitý (E171)

Tlačováfarba
čierny oxid železitý (E172)
hydroxid draselný šelak
propylénglykol (E1520)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenia z PCTFE/PVC a hliníka, obsahujúce 12 (perforovaná jednotková dávka) alebo 21 (neperforovaných) kapsúl.
Veľkosť balenia 84 kapsúl v neperforovaných blistroch.
Veľkosť balenia 84 x 1 kapsúl v perforovaný blister s jednotlivými dávkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Dipharma B.V.
Prins Bernhardplein 200
1097JB Amsterdam
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/18/1346/001
EU/1/18/1346/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. februára 2019


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.