MENOPUR 600 IU plv iol 1x600 IU+1x1 ml solv.(liek.inj.skl.+striek.inj.napl.+prísl.)

ie
Dávkovací režim uvedený nižšie je rovnaký pre subkutánne a intramuskulárne podanie.

Pretože existujú veľké inter- a intraindividuálne rozdiely v odpovedi ovárií na exogénne gonadotropíny, nie je možné zostaviť jednotnú dávkovaciu schému. Dávkovanie sa má určiť individuálne v závislosti od odpovede ovárií. Menopur sa môže podávať samostatne alebo v kombinácii s agonistom alebo antagonistom gonadotropín uvoľňujúceho hormónu (GnRH). Odporúčania ohľadom dávkovania a dĺžky liečby sa môžu meniť v závislosti od aktuálneho liečebného postupu.

Ženy s anovuláciou (vrátane hypogonadotropného hypogonadizmu a PCOD):
Cieľom liečby Menopurom je vývoj jedného Graafovho folikulu, z ktorého sa po podaní ľudského choriového gonadotropínu (hCG) uvoľní vajíčko.

Liečba Menopurom sa má začať počas prvých 7 dní menštruačného cyklu. Pacientky s hypogonadotropným hypogonadizmom majú amenoreu a nízku endogénnu sekréciu estrogénov, preto u nich možno začať liečbu kedykoľvek. Odporúčaná počiatočná dávka Menopuru je
75 – 150 I.U. denne a má trvať najmenej 7 dní. Na základe klinického monitorovania (vrátane samotného ultrazvukového vyšetrenia ovárií alebo spolu s meraním hladín estradiolu) následné dávkovanie sa má upraviť podľa individuálnej odpovede pacientky. Úprava dávkovania sa nemá robiť častejšie ako každých 7 dní. Odporúčanú dávku možno zvyšovať postupne o 37,5 I.U. na jednu úpravu dávky a nesmie presiahnuť 75 I.U. Maximálna denná dávka nesmie byť vyššia ako 225 I.U. Ak pacientka po 4 týždňoch primerane na liečbu neodpovedá, cyklus sa má ukončiť a pacientke sa má odporučiť liečba s vyššou počiatočnou dávkou ako v ukončenom cykle.

Ak sa dostaví optimálna odpoveď, je potrebné podať jednu injekciu 5 000 až 10 000 I.U. hCG jeden deň po podaní poslednej injekcie Menopuru. Pacientke sa odporučí pohlavný styk v deň podania hCG injekcie a v nasledujúci deň. Prípadne možno vykonať vnútromaternicovú insemináciu. Ak sa dostaví nadmerná reakcia na Menopur, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Pacientka má používať bariérové kontraceptívne metódy alebo sa vyhýbať pohlavnému styku do začiatku ďalšej menštruácie.

Ženy, ktoré podstupujú kontrolovanú ovariálnu hyperstimuláciu na indukciu viacpočetného vývoja folikulov pri metódach asistovanej reprodukcie (ART):
V súlade s klinickým hodnotením Menopuru, ktoré zahŕňa zníženie reaktibility s GnRH agonistami, liečba Menopurom sa má začať približne 2 týždne po začiatku liečby agonistom. Odporúčaná počiatočná dávka Menopuru je 150 – 225 I.U. denne počas najmenej prvých 5 dní liečby. Na základe klinického monitorovania (vrátane samotného ultrazvukového vyšetrenia ovárií alebo spolu s meraním hladín estradiolu) následné dávkovanie sa má upraviť podľa individuálnej odpovede pacientky a nesmie presiahnuť 150 I.U na jednu úpravu dávky. Maximálna denná dávka nesmie byť vyššia ako 450 I.U. a liečba dlhšia ako 20 dní sa vo väčšine prípadov neodporúča.

Ak liečebný postup nezahŕňa zníženie reaktibility GnRH agonistom, liečba Menopurom sa má začať na 2. alebo 3. deň menštruačného cyklu. Odporúča sa používať rozsah dávok a režim podávania uvedený vyššie pre liečbu so znížením reaktibility GnRH agonistami.

Keď vhodný počet folikulov dosiahne správnu veľkosť, podá sa jednorazová injekcia do 10 000 I.U. hCG na vyvolanie záverečného dozretia folikulu ako prípravy na získanie vajíčka. Pacientky sa majú pozorne sledovať najmenej 2 týždne po podaní hCG. Ak sa dostaví nadmerná reakcia na Menopur, liečba sa má ukončiť a hCG nepodať (pozri časť 4.4). Pacientka má používať bariérové kontraceptívne metódy alebo sa vyhýbať pohlavnému styku do začiatku ďalšej menštruácie.

Sterilita u mužov:
Najskôr sa podáva hCG, kým sa nedosiahne normálna hladina testosterónu v krvi. Potom sa podáva Menopur v odporúčaných dávkach 75 I.U. alebo 150 I.U. trikrát týždenne v kombinácii s hCG. Liečba má pokračovať 3 – 4 mesiace, až pokiaľ sa nedosiahne zlepšenie spermatogenézy. Súčasné klinické údaje ukazujú, že na dosiahnutie spermatogenézy môže byť nevyhnutná liečba až 18 mesiacov alebo dlhšia.

4.3 Kontraindikácie

Menopur je kontraindikovaný u žien v nasledujúcich prípadoch:
- nádory hypofýzy alebo hypotalamu
- karcinóm ovárií, maternice alebo prsníkov
- gravidita a laktácia
- gynekologické krvácanie neznámej etiológie
- precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku (pozri časť 6.1)
- cysty ovárií alebo zväčšenie ovárií nezapríčinené syndrómom polycystických ovárií

V nasledujúcich prípadoch je pozitívny výsledok liečby nepravdepodobný, a preto sa Menopur nemá podávať:
- primárne zlyhanie ovárií
- malformácia pohlavných orgánov nezlučiteľná s graviditou
- fibroidné nádory maternice nezlučiteľné s graviditou

Menopur je kontraindikovaný u mužov s diagnózou:
- nádory hypofýzy a hypotalamu
- nádory semenníkov
- karcinóm prostaty
- precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku (pozri časť 6.1)

Menopur sa nemá podávať, ak nemožno dosiahnuť účinnú odpoveď, ako v prípade:
- primárnej testikulárnej insuficiencie

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Menopur je veľmi účinná gonadotropná látka, ktorá môže spôsobiť mierne až závažné nežiaduce reakcie a môže sa podávať len pod vedením lekára, ktorý má skúsenosti s problémami a liečbou neplodnosti.

Liečba gonadotropínmi si vyžaduje určitý časový záväzok od lekára a ošetrujúceho zdravotníckeho personálu a nutnosť pravidelného monitorovania reakcie ovárií ultrazvukom alebo vhodnejšie spolu s meraním hladín estradiolu v sére. Pacientky môžu odpovedať na podanie menotropínu rozdielne. U niektorých pacientok je odpoveď na menotropín nedostatočná. Pri liečbe sa má použiť najnižšia účinná dávka, v závislosti od reakcie pacientky.

Prvá injekcia Menopuru sa má podať pod priamym dohľadom lekára.

Pred začiatkom liečby je potrebné posúdiť neplodnosť páru a zvážiť možné kontraindikácie gravidity. Pacientky sa majú vyšetriť hlavne na hypotyreoidizmus, adrenokortikálnu deficienciu, hyperprolaktinémiu a nádory hypofýzy alebo hypotalamu a v prípade ich potvrdenia sa im má poskytnúť vhodná špecifická liečba.

U pacientok, ktoré sa podrobujú stimulácii rastu folikulov, či už v rámci liečby anovulačnej neplodnosti alebo ART metód, môže dôjsť k zväčšeniu ovárií alebo hyperstimulácii. Dodržiavanie odporúčaných dávok Menopuru a režimu podávania ako aj dôsledné monitorovanie liečby minimalizujú výskyt takýchto udalostí. Presná interpretácia ukazovateľov vývoja a dozrievania folikulov si vyžaduje lekára so skúsenosťami v interpretácii príslušných testov.

Syndróm ovariálnej hyperstimulácie (OHSS)
OHSS je ochorenie odlišné od nekomplikovaného zväčšenia ovárií. OHSS je syndróm, ktorý môže nadobudnúť vysoký stupeň závažnosti. Prejavuje sa nápadným zväčšením ovárií, vysokými hodnotami pohlavných steroidov v sére a zvýšenou permeabilitou ciev, čo môže mať za následok hromadenie tekutín v peritoneálnych, pleurálnych a zriedkavo aj v perikardiálnych dutinách.

V závažných prípadoch OHSS možno pozorovať nasledujúce symptómy: bolesti brucha, distenziu brucha, závažné zväčšenie ovárií, zvýšenie telesnej hmotnosti, dyspnoe, oligúriu a gastrointestinálne symptómy, vrátane nauzey, vracania a hnačky. Klinické vyšetrenie môže odhaliť hypovolémiu, hemokoncentráciu, nerovnováhu elektrolytov, ascites, hemoperitoneum, pleurálnu efúziu, hydrotorax, akútnu bolesť v oblasti pľúc a trombembolické príhody.

Nadmerná odpoveď ovárií na liečbu gonadotropínmi zriedkavo spôsobuje OHSS, pokiaľ nie je na vyvolanie ovulácie podaný hCG. Preto je potrebné v prípadoch ovariálnej hyperstimulácie hCG nepodať a odporučiť pacientke, aby aspoň 4 dni nemala pohlavný styk alebo používala bariérové kontraceptívne metódy. OHSS môže rýchlo progredovať (za 24 hodín až niekoľko dní) a stať sa z lekárskeho hľadiska závažným, preto sa pacientky majú sledovať najmenej dva týždne po podaní hCG.

Dodržiavanie odporúčaných dávok Menopuru a režimu podávania ako aj dôsledné monitorovanie liečby minimalizujú výskyt ovariálnej hyperstimulácie a viacpočetnej gravidity (pozri časti 4.2 a 4.8). Pri ART sa môže znížiť výskyt hyperstimulácie aspiráciou všetkých folikulov pred ovuláciou.

OHSS môže byť závažnejší a protrahovaný v prípade gravidity. Vo väčšine prípadov sa OHSS objaví po prerušení hormonálnej liečby a dosahuje maximum 7 – 10 dní po liečbe. Zvyčajne OHSS vymizne spontánne so začiatkom menštruácie.

V závažných prípadoch OHSS je potrebné ukončiť liečbu gonadotropínmi, ak ešte pokračuje, pacientku hospitalizovať a začať so špecifickou liečbou OHSS.

Syndróm sa vyskytuje s vyššou incidenciou u pacientok so syndrómom polycystických ovárií.

Viacpočetná gravidita
Viacpočetná gravidita, zvlášť pri vyššom počte plodov, prináša so sebou zvýšené riziko vedľajších materských a perinatálnych následkov.

U pacientok podrobujúcich sa indukcii ovulácie gonadotropínmi sa zvyšuje incidencia viacpočetnej gravidity v porovnaní s prirodzeným počatím. Vo väčšine prípadov sa jedná o dvojičky. Na minimalizovanie rizika viacpočetnej gravidity sa odporúča dôsledné monitorovanie odpovede ovárií.

U pacientok podrobujúcich sa liečbe ART súvisí riziko viacpočetnej gravidity hlavne s počtom umiestnených embryí, ich kvalitou a vekom pacientky.

Pred začiatkom liečby má byť pacientka informovaná o potenciálnom riziku viacpočetnej gravidity.

Ukončenie gravidity
Incidencia spontánneho potratu alebo umelého prerušenia gravidity je vyššia u pacientok podstupujúcich stimuláciu rastu folikulov na indukciu ovulácie alebo ART v porovnaní s normálnou populáciou.

Mimomaternicová gravidita
Ženy s anamnézou ochorenia vajcovodov predstavujú rizikovú skupinu z hľadiska mimomaternicovej gravidity, či už ide o počatie spontánne alebo po liečbe neplodnosti. Hlásená bola prevalencia mimomaternicovej gravidity po IVF 2 až 5 % v porovnaní s 1 až 1,5 % v bežnej populácii.

Nádory reprodukčných orgánov
U žien podstupujúcich viacnásobné liečebné cykly pri liečbe neplodnosti boli hlásené nádory ovárií a iných reprodukčných orgánov, benígne a malígne. Dosiaľ nie je zrejmé, či liečba gonadotropínmi zvyšuje základné riziko týchto nádorov u neplodných žien.

Kongenitálne malformácie
Prevalencia kongenitálnych malformácií po ART môže byť mierne zvýšená oproti prirodzenému počatiu. Môže to byť spôsobené rozdielmi v charakteristikách rodičov (napr. vek matky, charakter spermií) a viacpočetnými graviditami.

Trombembolické príhody
U žien so všeobecnými rizikovými faktormi pre trombembolické príhody, ako sú osobná alebo rodinná anamnéza, závažná obezita (Body Mass Index > 30 kg/m²)alebo trombofília môže byť počas alebo po liečbe gonadotropínmi zvýšené riziko cievnych alebo arteriálnych trombembolických príhod. U týchto žien sa musí zvážiť prínos liečby gonadotropínmi oproti riziku liečby. Je potrebné poznamenať, že samotná gravidita tiež zvyšuje riziko trombembolických príhod.

Liečba u mužov
Zvýšené hladiny endogénneho FSH naznačujú primárne testikulárne zlyhanie. Títo pacienti nereagujú na liečbu Menopurom/hCG.

Na zhodnotenie odpovede sa odporúča vyšetrenie spermií 4 až 6 mesiacov po začiatku liečby.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nevykonali sa žiadne interakčné štúdie s použitím Menopuru u ľudí.

Hoci nie sú klinické skúsenosti, predpokladá sa, že súbežné podávanie Menopuru a klomiféniumcitrátu môže zosilniť folikulárnu odpoveď. Použitie GnRH agonistu na desenzibilizáciu hypofýzy môže vyžadovať vyššie dávky Menopuru na dosiahnutie adekvátnej reakcie folikulov.

4.6 Gravidita a laktácia

Používanie Menopuru počas gravidity alebo počas laktácie je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Doteraz sa nezaznamenalo žiadne teratogénne riziko pri klinickom použití gonadotropínov na ovariálnu hyperstimuláciu. Údaje o expozícii v gravidite sú nedostatočné. Skúšky na zvieratách nepreukázali teratogénne účinky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak je nepravdepodobné, že Menopur ovplyvňuje schopnosť pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky pri liečbe Menopurom počas klinických skúšok sú syndróm ovariálnej hyperstimulácie (OHSS), bolesti brucha, bolesti hlavy, bolesť a reakcie v mieste podania injekcie s mierou výskytu do 10%. V tabuľke nižšie sú uvedené najvýznamnejšie nežiaduce reakcie u žien liečených Menopurom počas klinických skúšok. Nežiaduce účinky sú rozdelené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.

Trieda orgánových systémov	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Bolesť brucha, nauzea, zväčšenie brucha
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Reakcie v mieste podania injekcie, bolesť v mieste podania injekcie
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	OHSS, pelvická bolesť'
Poruchy ciev		Hlboká žilová trombóza

Gastrointestinálne symptómy súvisiace s OHSS, ako sú distenzia brucha a diskomfort, nauzea, vracanie a hnačka boli hlásené v klinických skúškach s Menopurom. Ako zriedkavé komplikácie OHSS sa môžu objaviť trombembolické príhody a torzia ovárií.

Po injekcii Menopuru boli hlásené vo veľmi zriedkavých prípadoch alergické reakcie, lokalizované alebo celkové, vrátane anafylaktickej reakcie.

U mužov sa počas liečby gonadotropínmi môžu vyskytnúť gynekomastia, akné a zvýšenie telesnej hmotnosti. Taktiež sa môžu vyskytnúť reakcie v mieste podania injekcie a hypersenzitivita.

4.9 Predávkovanie

Účinky predávkovania nie sú známe, napriek tomu je možné očakávať výskyt syndrómu ovariálnej hyperstimulácie (pozri časť 4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormóny (liečivá s hormonálnou aktivitou)
ATC kód: G03GA02 ľudský menopauzálny gonadotropín

Menopur sa vyrába z moču postmenopauzálnych žien. V Menopure sa nachádza ľudský choriový gonadotropín (hCG), prirodzene sa vyskytujúci hormón v moči postmenopauzálnych žien, ktorý prispieva k celkovej aktivite luteinizačného hormónu (LH).

Menotropín, ktorý obsahuje aktivitu FSH a LH, indukuje rast a vývoj folikulov v ováriách a tiež tvorbu gonádových steroidov u žien, u ktorých sa nejedná o primárne zlyhanie ovárií. FSH ovplyvňuje hlavne vývoj a rast folikulov v počiatočnej fáze vývoja folikulov, pričom LH je dôležitý pre ovariálnu steroidogenézu a zúčastňuje sa fyziologických dejov, ktoré vedú k vývoju predovulačného folikulu. Folikulárny rast môže byť stimulovaný FSH za úplnej neprítomnosti LH, avšak vedie k abnormálnemu vývoju folikulov spojeného s nízkymi hladinami estradiolu a neschopnosťou luteinizácie na normálne ovulačné stimuly.

Vzhľadom k tomu, že aktivita LH zvyšuje steroidogenézu, sú hladiny estradiolu v IVF/ICSI cykloch so zníženou reaktibilitou pri liečbe Menopurom vyššie ako pri rekombinantných FSH liekoch. Treba to vziať do úvahy pri monitorovaní odpovede pacientky meraním hladín estradiolu. Rozdiel v hladinách estradiolu sa nezistil, keď sa na indukciu ovulácie použili nízke dávky u pacientok s anovuláciou.

V semenníkoch vyvoláva FSH zrenie Sertoliho buniek. To spôsobuje predovšetkým dozrievanie spermatických kanálikov a vývoj spermií. Potrebnou podmienkou je vysoká koncentrácia androgénov v semenníkoch, ktorá sa môže dosiahnuť predchádzajúcou liečbou hCG.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil FSH v Menopure je zrejmý. Po 7 dňoch opakovaného podávania 150 I.U. Menopuru zdravým dobrovoľníčkam pri znížení reaktibility maximálna koncentrácia FSH v plazme bola (korigovaná o východiskovú hodnotu) (priemerná hodnota ± SD) 8,9 ± 3,5 I.U./l po subkutánnom podaní a 8,5 ± 3,2 I.U./l po intramuskulárnom podaní. Maximálna koncentrácia FSH sa dosiahla v priebehu 7 hodín pri obidvoch spôsoboch podania. Polčas eliminácie FSH po opakovanom podaní bol (priemerná hodnota ± SD) 30 ± 11 hodín po subkutánnom podaní a 27 ± 9 hodín po intramuskulárnom podaní. Hoci závislosti koncentrácie samotného LH od času poukazujú na zvýšenie koncentrácie LH po dávke Menopuru, dostupné údaje boli veľmi rozptýlené, aby sa mohli použiť na vyhodnotenie farmakokinetických parametrov.

Menotropín sa vylučuje najmä obličkami.

Farmakokinetika Menopuru u pacientov s poruchami funkcie obličiek alebo pečene sa neskúmala.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vzhľadom na rozsiahle klinické skúsenosti s menotropínom, existuje obmedzené množstvo predklinických štúdií bezpečnosti s Menopurom.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
Monohydrát laktózy
Polysorbát 20
Hydrofosforečnan sodný heptahydrát
Kyselina fosforečná (koncentrovaná)

Rozpúšťadlo:
Metakrezol
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Menopur sa nesmie podávať v jednej injekcii s inými liekmi, okrem urofolitropínu (FSH) Bravelle (Ferring). Štúdie ukázali, že súbežné podávanie Menopuru a Bravelle neovplyvňuje významným spôsobom očakávanú bioaktivitu.

6.3 Čas použiteľnosti

Prášok: 3 roky
Rozpúšťadlo: 3 roky

Po nariedení môže byť roztok uchovávaný maximálne 28 dní pri teplote do 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (pri teplote 2 °C – 8 °C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok: 2 ml bezfarebná sklená (sklo typ I) injekčná liekovka uzatvorená gumovou zátkou s viečkom.
Rozpúšťadlo: 1 ml naplnená injekčná striekačka (sklo typ 1) s ochranným gumovým krytom na hrote a gumovou piestovou zátkou.
 
Liek sa dodáva v balení, ktoré obsahuje 1 injekčnú liekovku s práškom, 2 naplnené striekačky s rozpúšťadlom, 1 ihlu na riedenie, 18 tampónov napustených alkoholom a 18 jednorazovýchinjekčných striekačiek s ihlou kalibrovaných na podanie FSH/LH jednotiek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prášok sa smie rozpustiť len v priloženom rozpúšťadle.

Nasaďte ihlu na riedenie na naplnenú striekačku s rozpúšťadlom. Vstreknite celý objem rozpúšťadla z obidvoch naplnených injekčných striekačiek do injekčnej liekovky s práškom. Prášok sa má rýchlo rozpustiť na číry roztok. Ak sa prášok okamžite nerozpustí, opatrne otáčajte liekovkou medzi dlaňami dovtedy, až kým roztok nebude číry. Vyhýbajte sa silnému pretrepávaniu.

Súčasťou viacdávkového balenia Menopuru sú injekčné striekačky kalibrované na podanie lieku v jednotkách FSH/LH v rozsahu 37,5 – 600 I.U., ktoré sa dodávajú spolu s nasadenými injekčnými ihlami.
Do injekčnej striekačky odoberte predpísanú dávku nariedeného roztoku. 1 ml nariedeného roztoku obsahuje 600 I.U. FSH a LH.

Jedna nariedená injekčná liekovka Menopuru 1200 I.U. je určená len pre jedného pacienta.
Odoberte presné množstvo nariedeného roztoku z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky a dávku ihneď podajte.

Všeobecné pokyny
Nariedený roztok sa nesmie použiť, ak obsahuje čiastočky alebo nie je číry.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
 

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ferring GmbH
Wittland 11
24 109 Kiel
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


56/0863/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2009