MEDOTRIGIN 200 MG tbl 30x200 mg

Liečba	1. + 2. týždeň	3. + 4. týždeň	Udržovacia dávka
Monoterapia	25 mg (jedenkrát denne)	50 mg (jedenkrát denne)	100-200 mg (jedenkrát denne alebo rozdelená do 2 dávok). Na dosiahnutie udržiavacej dávky sa denná dávka zvyšuje o maximálne 50-100 mg týždenne alebo každý druhý týždeň.
Prídavná liečba k valproátu spolu s inými antiepileptikami alebo bez nich	12,5 mg (25 mg jedenkrát každý druhý deň)	25 mg (jedenkrát denne)	100-200 mg (jedenkrát denne alebo rozdelená do 2 dávok). Na dosiahnutie udržiavacej dávky sa denná dávka zvyšuje o maximálne 25-50 mg týždenne alebo každý druhý týždeň.
Prídavná liečba k antiepileptikám* indukujúcim enzýmy s inými antiepileptikami alebo bez nich (okrem valproátu)	50 mg (jedenkrát denne)	100 mg (rozdelená do 2 dávok)	200-400 mg (rozdelená do 2 dávok). Na dosiahnutie udržiavacej dávky sa denná dávka zvyšuje o maximálne 100 mg týždenne alebo každý druhý týždeň.
Prídavná liečba k oxkarbazepínu bez iných induktorov alebo inhibítorov enzýmov	25 mg (jedenkrát denne)	50 mg (jedenkrát denne)	100-200 mg (jedenkrát denne alebo rozdelená do 2 dávok). Na dosiahnutie udržiavacej dávky sa denná dávka zvyšuje o maximálne 50-100 mg týždenne alebo každý druhý týždeň.
* napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, primidón alebo iné induktory enzýmov (pozri časť 4.5)

U pacientov užívajúcich antiepileptiká, ktorých farmakokinetické interakcie s lamotrigínom nie sú
v súčasnosti známe, sa dávka zvyšuje podľa odporúčania pre súbežnú liečbu s valproátom. Potom sa dávkovanie zvyšuje až do dosiahnutia optimálnej terapeutickej odpovede.

Dávkovanie pri bipolárnej poruche
Na zníženie rizika kožných reakcií sa odporúčané počiatočné dávky a následné stupňovanie dávkovania doporučeného nižšie nemá prekračovať (pozri časť 4.4).

Tabuľka 2
Monoterapia alebo kombinovaná liečba s MEDOTRIGINOM pri bipolárnej poruche u dospelých od 18
rokov

Odporúčané počiatočné dávkovanie, stupňovanie a udržiavacie dávkovanie MEDOTRIGINU
Liečba	1. - 2. týždeň	3. - 4. týždeň	5. týždeň	Udržiavacia dávka (od 6. týždňa) **
Monoterapia alebo v kombinácii s lítiom (alebo iným liekom bez farmakokinetickej interakcie s lamotrigínom)	25 mg (jedenkrát denne)	50 mg (jedenkrát denne alebo rozdelená do 2 dávok)	100 mg (jedenkrát denne alebo rozdelená do 2 dávok)	Zvyčajne 200 mg (jedenkrát denne alebo rozdelená do 2 dávok). Rozsah dávkovania 100-400 mg/deň
Kombinácia s valproátom	25 mg každý druhý deň	25 mg (jedenkrát denne)	50 mg (jedenkrát denne alebo rozdelená do 2 dávok)	100 mg (jedenkrát denne alebo rozdelená do 2 dávok). Maximálna denná dávka: 200 mg.
Kombinácia s liekmi indukujúcimi enzýmy, napr. karbamazepín alebo fenobarbital, u pacientov, ktorí nie sú liečení valproátom	50 mg (jedenkrát denne)	100 mg denne rozdelená do 2 dávok	200 mg denne rozdelená do 2 dávok	300 mg/deň počas 6. týždňa. Ak je to potrebné, dávku možno zvýšiť na 400 mg/deň počas 7. týždňa (rozdelená do 2 dávok).
Poznámka: U pacientov užívajúcich súbežnú liečbu s antiepileptikami/psychotropnými liekmi, u ktorých farmakokinetická interakcia s lamotrigínom nie je v súčasnosti známa, sa dávka zvyšuje podľa odporúčania pre súbežnú liečbu s valproátom. ** cieľová udržovacia dávka sa mení v závislosti od klinickej odpovede

Po dosiahnutí udržiavacej dávky MEDOTRIGINU možno postupne vysadiť inú liečbu, ak je to klinicky
opodstatnené. Potom možno použiť nasledovnú tabuľku na úpravu dávkovania lamotrigínu.

Tabuľka 3
Úprava dávkovania MEDOTRIGINU po vysadení inej liečby pri bipolárnej poruche u dospelých od 18
rokov

Odporúčané dávkovanie MEDOTRIGINU po vysadení inej liečby
Vysadenie liečby	1. týždeň po vysadení	2. týždeň		3. týždeň a nasledovné týždne
Lítium alebo iný liek bez farmakokinetickej interakcie s lamotrigínom	Zostať na bežnom udržiavacom dávkovaní (100-400 mg/deň)
Valproát	Zdvojnásobiť denné dávkovanie na maximálne 200 mg/deň		Zostať na bežnom udržiavacom dávkovaní alebo postupne zvýšiť denné dávkovanie o maximálne 100 mg na týždeň. Rozsah dávkovania: 100-400 mg/deň
Lieky indukujúce enzýmy, napr. karbamazepín	Zostať na 400 mg/deň* 300 mg/deň 200 mg/deň Zostať na 300 mg/deň* 225 mg/deň 150 mg/deň Zostať na 200 mg/deň* 150 mg/deň 100 mg/deň
Poznámka: Po vysadení antiepileptík/psychotropných liekov, ktorých farmakokinetická interakcia s lamotrigínom nie je v súčasnosti známa, dávka sa upravuje podľa odporúčania pre vysadenie valproátu, potom môže byť potrebná úprava dávky podľa klinickej odpovede.
* V závislosti od bežného udržiavacieho dávkovania.

Ak sa musí udržiavacia liečba MEDOTRIGINOM nahradiť inou liečbou bipolárnej poruchy, dávkovanie
MEDOTRIGINU sa má upraviť podľa schémy uvedenej nižšie.

Tabuľka 4
Úprava dávkovania MEDOTRIGINU s pridaním iného lieku na bipolárnu poruchu u dospelých od 18
rokov

Odporúčaná dávka MEDOTRIGINU
Prídavná liečba	Súčasná udržovacia dávka lamotrigínu	1. týždeň	2. týždeň	3. týždeň a nasledovné týždne
Lítium alebo iný liek bez farmako- kinetickej interakcie s lamotrigínom	Zostať na bežnom udržiavacom dávkovaní (100-400 mg/deň)
Valproát	100-200 mg/deň 100 mg/deň Zostať na 100 mg/deň 300 mg/deň 150 mg/deň Zostať na 150 mg/deň 400 mg/deň 200 mg/deň Zostať na 200 mg/deň
Liek indukujúci enzýmy, ako je karbamazepín u pacientov, ktorí neužívajú súbežne valproát	100 mg/deň 100 mg/deň 150 mg/deň 200 mg/deň 150 mg/deň 150 mg/deň 225 mg/deň 300 mg/deň 200 mg/deň 200 mg/deň 300 mg/deň 400 mg/deň
Poznámka: Ak sa pridáva antiepileptikum/psychotropný liek, u ktorého farmakokinetická interakcia s lamotrigínom nie je v súčasnosti známa, dávkovanie sa má upraviť podľa odporúčaní pre pridanie valproátu, potom môže byť potrebná úprava dávky podľa klinickej odpovede.

Vysadenie MEDOTRIGINU pri bipolárnej poruche
V klinických štúdiách sa nezaznamenalo zvýšenie výskytu, závažnosti alebo klasifikácie vedľajších účinkov po náhlom vysadení lamotrigínu. Pacienti s bipolárnou poruchou môžu preto vysadiť liečbu bez
postupného znižovania dávky.

Osobitné populácie pacientov
Deti do 12 rokov
Tento liek sa neodporúča pre deti tejto vekovej skupiny.

Starší pacienti (> 65 rokov)
Nevyžaduje sa žiadna úprava odporúčaného dávkovania. Farmakokinetika lamotrigínu v tejto vekovej skupine sa významne neodlišuje od farmakokinetiky u mladších dospelých.

Porucha funkcie pečene
Počiatočné dávky, stupňovanie a udržiavacie dávky sa majú väčšinou znížiť o približne 50% u pacientov s miernou (Child-Pugh stupeň B) poruchou funkcie pečene a o približne 75% u pacientov so závažnou (Child-Pugh stupeň C) poruchou funkcie pečene. Stupňovanie a udržiavacie dávkovanie sa má upraviť podľa klinickej odpovede.
V závislosti na dávke možno nebude možné postupovať podľa odporúčaného dávkovania u pacientov
s poruchou funkcie pečene s dostupnými silami tohto lieku (pozri časť 5.2).

Porucha renálnej funkcie
Opatrnosť je potrebná pri podávaní lamotrigínu pacientom s poruchou funkcie obličiek. U pacientov
v konečnom štádiu renálneho zlyhania sa počiatočné dávkovanie lamotrigínu stanoví na základe iných liekov, ktoré pacient užíva; pre pacientov s poruchou renálnej funkcie môže byť účinné znížené udržiavacie dávkovanie (pozri časť 4.4 a 5.2).

Ženy užívajúce hormonálne kontraceptíva
a) Zahájenie liečby lamotrigínom u pacientov, ktorí už užívajú hormonálne kontraceptíva:

Hoci sa dokázalo, že perorálne kontraceptíva zvyšujú klírens lamotrigínu (pozri časť 4.4 a 4.5), nie je potrebná žiadna úprava odporúčaného stupňovania dávky lamotrigínu. Dávka sa má zvyšovať podľa odporúčaného postupu (pozri tabuľku 1).

b) Zahájenie liečby hormonálnymi kontraceptívami u pacientov, ktorí už užívajú udržiavaciu dávku lamotrigínu a ktorí NEUŽÍVAJÚ induktory/inhibítory glukuronidácie lamotrigínu:
V závislosti na individuálnej klinickej odpovedi bude možno potrebné zvýšiť udržiavacie dávkovanie lamotrigínu až dvojnásobne (pozri časť 4.4 a 4.5).

c) Vysadenie liečby hormonálnymi kontraceptívami u pacientov, ktorí už užívajú udržiavacie dávky lamotrigínu a ktorí NEUŽÍVAJÚ induktory/inhibítory glukuronidácie lamotrigínu:
V závislosti od individuálnej klinickej odpovede bude možno potrebné znížiť udržiavacie dávkovanie lamotrigínu o 50% (pozri časť 4.4 a 4.5).

V závislosti na individuálnej klinickej odpovedi bude možno potrebné znížiť udržiavacie dávkovanie lamotrigínu o 50% (pozri časť 4.4 a 4.5).



Opätovné začatie liečby
Je potrebné starostlivo zvážiť potrebu postupného zvyšovania udržiavacieho dávkovania pri opätovnom začatí liečby lamotrigínom u pacientov, ktorí liečbu prerušili, keďže riziko závažnej kožnej vyrážky súvisí s vysokým počiatočným dávkovaním a s prekračovaním odporúčaného stupňovania dávkovania (pozri časť 4.4). Čím dlhší čas uplynul od poslednej dávky, tým väčšiu pozornosť treba venovať stupňovaniu na udržiavacie dávkovanie. Ak uplynulo viac ako päť polčasov od prerušenia liečby lamotrigínom (pozri časť 5.2), je všeobecne potrebné dávku lamotrigínu zvyšovať na udržiavaciu dávku podľa príslušnej schémy.

Podávanie
MEDOTRIGIN sa má prehĺtať s vodou. Tablety sa môžu rozdeliť na rovnaké polovice, okrem 25 mg tabliet, ktoré nemajú ryhu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na lamotrigín alebo na niektorú z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Z dôvodu rizika skrížených reakcií sa má lamotrigín podávať opatrne osobám so známou precitlivenosťou na karbamazepín a fenytoín.

Kožné reakcie:
Boli hlásené kožné vedľajšie účinky. Zvyčajne sa objavili v priebehu prvých 8 týždňov liečby. Väčšinou sú kožné vyrážky mierne a prechodné. V zriedkavých prípadoch boli hlásené závažné kožné reakcie, vrátane Stevens-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) (pozri časť 4.8).

Hlásenia z epileptických štúdií u dospelých s bežným odporúčaným dávkovaním preukázali výskyt závažných kožných reakcií približne 1 na 500, ale štúdie ukazujú, že výskyt vyrážky vyžadujúcej hospitalizáciu u detí do 12 rokov je vyššia (1/300 až 1/100). Približný výskyt závažnej kožnej vyrážky hlásený ako SJS medzi dospelými a deťmi nad 12 rokov je 1 na 1 000.

Zdá sa, že riziko kožnej vyrážky výrazne súvisí
• s vysokým počiatočným dávkovaním lamotrigínu a prekračovaním odporúčaného postupného zvyšovania dávkovania (pozri časť 4.2)
• so súbežnou liečbou s valproátom (pozri časť 4.2 a 4.5).

Všetci pacienti (dospelí i deti), u ktorých sa objavila kožná vyrážka, musia byť ihneď vyšetrení. Lamotrigín sa musí ihneď vysadiť a nenasadiť znovu, pokiaľ sa jasne nepreukáže, že vyrážka nesúvisí s účinnou látkou.

Kožná vyrážka bola hlásená tiež ako symptóm pri syndróme precitlivenosti s variabilnou schémou systémových symptómov, ako sú horúčka, lymfadenopatia, edém tváre a krvné a pečeňové vedľajšie účinky. Syndróm preukazuje široké spektrum klinickej závažnosti a môže, v zriedkavých prípadoch, viesť k diseminovanej intravaskulárnej koagulácii (DIK) a multiorgánovému zlyhaniu. Je dôležité poznamenať, že skoré znaky hypersenzitivity (napr. horúčka a lymfadenopatia) sa môžu objaviť bez viditeľnej kožnej vyrážky. Je potrebné pacientov poučiť, aby vyhľadali okamžite lekársku pomoc, ak sa objavia tieto znaky alebo príznaky. Ak sa u pacienta prejavia takéto znaky a príznaky, je potrebné ho ihneď vyšetriť
a lamotrigín vysadiť, pokiaľ nebude stanovená iná príčina.

Opatrnosť je tiež potrebná pri liečbe pacientov s alergickou reakciou alebo kožnou vyrážkou z iných antiepileptík v anamnéze, pretože frekvencia nezávažnej kožnej vyrážky po liečbe lamotrigínom bola približne 3-krát vyššia u týchto pacientov ako u pacientov bez týchto reakcií v anamnéze.

Vysadenie lamotrigínu
Náhle vysadenie lamotrigínu môže vyvolať „rebound“ záchvaty. Pokiaľ sa liečba musí náhle prerušiť z bezpečnostných dôvodov (napr. kožná vyrážka), dávkovanie lamotrigínu sa má postupne znižovať počas 2 týždňov.

Riziko farmakokinetických interakcií sa musí zvážiť, ak sa liečba zmení (napr. nasadí sa alebo vysadí iné antiepileptikum, pozri časť 4.2 a 4.5). Lamotrigín môže u niektorých pacientov zvýšiť výskyt záchvatov.

Metabolizmus kyseliny listovej
Lamotrigín je slabý inhibítor reduktázy kyseliny dihydrolistovej. Preto je možné, že metabolizmus kyseliny listovej bude porušený pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.5).

Iné orgány
V literatúre sú hlásenia, že závažné konvulzívne záchvaty, vrátane status epilepticus, môžu viesť
k rabdomyolýze, multiorgánovému zlyhaniu a diseminovanej intravaskulárnej koagulácii, niekedy s fatálnym následkom. Podobné prípady sa vyskytli v súvislosti s používaním lamotrigínu.

Používanie v kombinácii s inými perorálnymi kontraceptívami
Preukázalo sa, že kombinácia etinylestradiolu/levonorgestrelu (30 μg/150 μg) znižuje hladiny lamotrigínu významným zvýšením klírensu (pozri časť 4.5). Môže byť preto potrebná titrácia dávkovania lamotrigínu (pozri časť 4.2).
Klírens levonorgestrelu a sérové koncentrácie FSH a LH sú pri užívaní s lamotrigínom tiež mierne zvýšené (pozri časť 4.5). Nie je možné vylúčiť možnosť, že dôjde k ovplyvneniu kontraceptívneho účinku. Pacientky treba preto upozorniť, aby ihneď nahlásili zmeny menštruačného cyklu.
Liečba inými perorálnymi kontraceptívami a hormonálna substitučná liečba sa neskúmala, ale môže mať
podobné účinky na farmakokinetické parametre lamotrigínu.

Znížená renálna funkcia
Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s poruchou funkcie obličiek, pretože polčas lamotrigínu sa môže predĺžiť u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek. Možno tiež očakávať kumuláciu glukuronidových metabolitov.

Porucha funkcie pečene
Lamotrigín sa vylučuje najmä pečeňovým metabolizmom. Na základe farmakokinetických údajov od osôb s poruchou funkcie pečene, odporúča sa úprava dávkovania podľa závažnosti (Child-Pugh klasifikácia).

Pacienti užívajúci iné lieky obsahujúce lamotrigín
Lamotrigín sa nesmie podávať pacientom, ktorí sú súbežne liečení inými liekmi obsahujúcimi lamotrigín bez porady s lekárom.

Ženy v reprodukčnom veku
Pokiaľ je to možné, v prípade antiepileptickej liečby žien v reprodukčnom veku a tehotných žien sa má použiť monoterapia, pretože riziko malformácií sa môže zvyšovať pri kombinovanej liečbe s inými antiepileptikami.

Bipolárna porucha
Riziko pokusu o samovraždu je časťou klinického obrazu bipolárnej poruchy a pacientov, u ktorých bolo zistené vyššie riziko samovraždy, treba starostlivo monitorovať počas liečby.

Intolerancia laktózy
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.



4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok lamotrigínu na farmakokinetiku iných liekov

Antiepileptiká
Boli hlásené účinky na centrálny nervový systém, ako sú bolesť hlavy, nauzea, rozmazané videnie, závrat, diplopia a ataxia u pacientov, ktorí užívali karbamazepín po nasadení liečby lamotrigínom. Tieto symptómy zvyčajne vymiznú po znížení dávkovania karbamazepínu.
Napriek tomu, že boli hlásené zmeny v plazmatickej koncentrácii iných antiepileptík, kontrolované štúdie nezaznamenali ovplyvnenie plazmatických koncentrácií súbežne podávaných antiepileptík lamotrigínom.
In vitro štúdie ukazujú, že lamotrigín nevytesňuje iné antiepileptiká z väzby na proteíny.

Hormonálne kontraceptíva
V štúdii so 16 dobrovoľníkmi (ženami) dávka v rovnovážnom stave 300 mg lamotrigínu nepreukázala žiadny vplyv na farmakokinetiku estradiolovej zložky v kombinovaných kontraceptívnych tabletách. Pozorovalo sa mierne zvýšenie klírensu levonorgestrelovej zložky. Stanovenie sérových koncentrácií
FSH, LH a estradiolu počas štúdie ukázalo pokles supresie ovariálnej hormonálnej aktivity u niektorých
žien. Význam mierne zvýšenej eliminácie levonorgestrelu a zmien FSH a LH na ovulačnú aktivitu nie je známy (pozri časť 4.4). Účinky dávok lamotrigínu iných ako 300 mg/deň sa neskúmali a štúdie s inými liekmi obsahujúcimi ženské pohlavné hormóny sa neuskutočnili.

Účinok iných liekov na farmakokinetiku lamotrigínu
Antiepileptiká, ktoré indukujú enzýmy metabolizujúce účinné látky (ako je fenytoín, karbamazepín, fenobarbital a primidon), zvyšujú metabolizmus lamotrigínu a možno bude potrebné zvýšenie dávkovania (pozri časť 4.2). Polčas lamotrigínu sa znižuje na približne 14 hodín, u detí do 12 rokov na približne
7 hodín.
Valproát inhibuje metabolizmus lamotrigínu a zvyšuje priemerný polčas na takmer dvojnásobok (pozri
časť 4.2 a 4.4). Polčas lamotrigínu sa zvyšuje na približne 70 hodín; u detí do 12 rokov na 45-55 hodín.

Účinné látky, ktoré významne
inhibujú glukuronidáciu lamotrigínu
Účinné látky, ktoré významne
indukujú glukuronidáciu lamotrigínu
Účinné látky, ktoré neinhibujú ani
neindukujú glukuronidáciu lamotrigínu

valproát karbamazepín lítium
fenytoín bupropión primidon olanzapín**** fenobarbital oxkarbazepín**

rifampicín*** kombinácie etinylestradiol/levonorgestrel*

* Iné hormonálne kontraceptíva a hormonálna substitučná terapia sa neskúmali, ale môžu mať podobné
účinky na farmakokinetické parametre lamotrigínu.

** Výsledky zo štúdie s dospelými zdravými dobrovoľníkmi s dávkami lamotrigínu 200 mg/deň a oxkarbazepínu 1 200 mg/deň preukázali, že priemerné hodnoty Cmax a AUC(0-24) pre lamotrigín v rovnovážnom stave boli znížené o 2%, resp. 8% v porovnaní s placebom. Konfidenčný interval 90% ukázal, že rozdiely boli medzi -22% a +8% pre AUC(0-24) a medzi -15% a + 15% pre Cmax. Vedľajšie účinky boli hlásené častejšie pri kombinácii oxkarbazepínu a lamotrigínu ako pri ich monoterapii. Najčastejšie vedľajšie účinky boli bolesť hlavy, závrat, nauzea a ospalosť.

*** V štúdii s 10 zdravými dospelými mužmi rifampicín zvýšil klírens a skrátil polčas lamotrigínu.

**** V štúdii so zdravými osobami sa preukázalo, že 15 mg olanzapínu znížilo AUC lamotrigínu v priemere o 24% a Cmax o 20%. Klinický význam pre individuálnych pacientov nie je známy. Vo všeobecnosti treba postupovať podľa odporúčaného dávkovania pre monoterapiu.

Hormonálne kontraceptíva
V štúdii so 16 dobrovoľníkmi (ženami) viedlo podávanie 30 μg etinylestradiolu/150 μg levonorgestrelu v kombinácii s kontraceptívnymi tabletami k takmer zdvojnásobeniu klírensu lamotrigínu, ktoré vyústilo do priemerného zníženia AUC lamotrigínu o 52% a Cmax o 39%. Sérové koncentrácie lamotrigínu sa zvýšili postupne počas týždňa neaktívnej liečby (týždeň bez hormónov) a na konci tohto týždňa sa v priemere zdvojnásobili, v porovnaní s koncentráciami počas kombinovanej liečby.
Ak je terapeutický účinok lamotrigínu neistý napriek upravenému dávkovaniu, treba zvážiť použitie
nehormonálnych kontraceptív.
Ženám, ktoré začínajú alebo prerušili liečbu s perorálnymi kontraceptívami počas liečby lamotrigínom, sa má venovať primeraná lekárska starostlivosť.

Antipsychotiká
Farmakokinetika lítia po podaní 2 g bezvodého lítiumglukonátu dvakrát denne po dobu 6 dní u 20
zdravých dobrovoľníkoch nebola ovplyvnená súbežným podávaním lamotrigínu 100 mg/deň.

Opakované perorálne dávky bupropiónu nemali štatisticky významný účinok na farmakokinetiku lamotrigínu po jednotlivej dávke 12 skúmaným osobám a spôsobili len malé zvýšenie AUC glukuronidu lamotrigínu.

In vitro štúdie indikujú, že tvorba hlavného metabolitu lamotrigínu, 2-N-glukuronidu, je minimálne ovplyvnená inkubáciou s amitriptylínom, bupropiónom, klonazepamom, haloperidolom alebo lorazepamom. Údaje týkajúce sa metabolizmu bufuralolu v ľudských pečeňových mikrozómoch indikujú, že lamotrigín neznižuje klírens účinných látok, ktoré sú vylučované najmä cez CYP2D6. Výsledky z in vitro štúdií tiež indikujú, že klírens lamotrigínu pravdepodobne nie je ovplyvnený klozapínom, fluoxetínom, fenelzínom, risperidónom, sertralínom alebo trazodonom. Bolo však hlásené, že sertralín pravdepodobne zvyšuje toxicitu lamotrigínu zvýšením jeho plazmatických koncentrácií.

Kyselina listová
Interakcie s metabolizmom kyseliny listovej (pozri časť 4.4 a 4.6).
Pri dlhodobom používaní lamotrigínu u ľudí sa nezistili žiadne významné zmeny v koncentrácii hemoglobínu, stredného objemu erytrocytov (MCV) alebo koncentrácie kyseliny listovej v sére alebo
v červených krvinkách až do jedného roka alebo koncentrácie kyseliny listovej v červených krvinkách do
5 rokov.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Riziká liečby antiepileptikami počas gravidity

Ženy v reprodukčnom veku sa majú poradiť s odborníkom. Potrebu antiepileptickej liečby treba prehodnotiť pri plánovaní gravidity. Náhlemu vysadeniu antiepileptickej liečby sa treba vyhnúť, pretože môže viesť k „breakthrough“ záchvatom, ktoré môžu mať závažné následky pre oboch matku i plod.

Riziko vrodených defektov je dva až trikrát vyššie u detí, ktorých matky boli liečené antiepileptikami, v porovnaní s predpokladaným výskytom približne 3% v normálnej populácii. Najčastejšie hlásené vrodené defekty sú rázštep pery, kardiovaskulárne malformácie a defekty neurálnej trubice.

Niekoľkonásobná antiepileptická lieková terapia je spájaná s vyšším rizikom vrodených malformácií ako pri monoterapii a preto sa má monoterapia používať kedykoľvek je možná.

Riziko spojené s lamotrigínom

Epidemiologické štúdie s celkovým počtom asi 2 000 žien, ktoré boli vystavené lamotrigínu
v monoterapii počas gravidity, nemôžu vylúčiť zvýšené riziko vrodených defektov. Jeden protokol hlásil zvýšený výskyt rázštepu pery/podnebia. Iné údaje nepotvrdili toto zistenie. Štúdie na zvieratách preukázali vývojovú toxicitu (pozri časť 5.3).

Ak sa zistí, že liečba lamotrigínom je počas gravidity nevyhnutná, odporúča sa najnižšia možná terapeutická dávka.

Lamotrigín má slabý inhibičný účinok na reduktázu kyseliny dihydrolistovej a preto teoreticky môže viesť ku zvýšenému riziku poškodenia embrya/plodu z dôvodu znížených hladín kyseliny listovej.
V prípade plánovania gravidity a počas skorého štádia gravidity sa môže zvážiť podávanie kyseliny listovej.

Fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvňovať koncentráciu a/alebo terapeutický účinok lamotrigínu. Boli hlásené znížené plazmatické hladiny lamotrigínu počas gravidity. Je potrebné zabezpečiť primeranú klinickú starostlivosť o gravidné ženy počas liečby lamotrigínom.

Laktácia
Existujú obmedzené údaje o podávaní lamotrigínu počas dojčenia. Lamotrigín je vylučovaný do materského mlieka a môže dosahovať sérové koncentrácie u dojčeného dieťaťa vo zvyčajnom terapeutickom rozmedzí matky. Preto majú matky dojčiť len po starostlivom zhodnotení prínosu a rizika pre dieťa alebo dojčenie zastaviť. Ak je dieťa dojčené, mali by sa u neho/nej sledovať možné účinky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby lamotrigínom môžu byť znížené reakčné schopnosti. To treba vziať do úvahy v situáciách, kedy je potrebná väčšia pozornosť, napr. pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú rozdelené podľa v súčasnosti dostupných údajov pre epilepsiu a bipolárnu poruchu. Pre úplný prehľad nežiaducich účinkov treba však vziať do úvahy obidve ochorenia.

Nežiaduce účinky sú vymenované podľa frekvencie podľa nasledovnej klasifikácie: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), menej časté (>1/1 000, <1/100), zriedkavé (>1/10 000, <1/1 000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Epilepsia
Nežiaduce účinky sa týkajú hlavne CNS a pozorovali sa u 4-18% pacientov.

Ochorenia krvi a lymfatického systému	Veľmi zriedkavé	Hematologické anomálie, ako sú neutropénia, leukopénia, anémia, trombocytopénia, pancytopénia, aplastická anémia a agranulocytóza.
Poruchy imunitného systému	Veľmi zriedkavé	Syndróm precitlivenosti (vrátane' symptómov ako sú horúčka, lymfadenopatia, edém tváre, angioedém, vedľajšie účinky ovplyvňujúce krv a pečeň, pozri tiež časť 4.4)
Psychiatrické poruchy a ochorenia	Časté Menej časté Veľmi zriedkavé	Podráždenosť Agresivita Tiky, halucinácie, zmätenosť.
Poruchy nervového systému	Veľmi časté Časté Veľmi zriedkavé	Bolesť hlavy, závrat. Ataxia, tremor, nystagmus, insomnia, ospalosť. Agitovanosť, labilita, motorické poruchy, exacerbácia Parkinsonovej choroby, extrapyramídové vedľajšie účinky, choreoatetóza, zvýšená frekvencia záchvatov.
Ochorenia oka	Veľmi časté Zriedkavé	Dvojité videnie, rozmazané videnie. Konjunktivitída.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu	Časté	Nauzea, vracanie, hnačka.
Ochorenia pečene a žlčových ciest	Veľmi zriedkavé	Zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov, pečeňová dysfunkcia, vrátane zlyhania pečene.
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé	Kožná vyrážka, zvyčajne makulopapulárna. Stevens-Johnsonov syndróm Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm).
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi zriedkavé	Reakcie podobné lupusu.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania	Časté	Asténia.

Exantém bol hlásený u 10% pacientov užívajúcich prídavnú liečbu lamotrigínom v porovnaní s 5% pri
placebe. U 2% pacientov viedol k vysadeniu liečby lamotrigínom. Kožná vyrážka, zvyčajne makulopapulárna, sa vyskytuje najčastejšie v priebehu 8 týždňov od začiatku liečby a je zvyčajne reverzibilná po vysadení lamotrigínu (pozri časť 4.4).

V zriedkavých prípadoch bola hlásená život ohrozujúca kožná vyrážka, ako je Stevens-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm).
Kožné reakcie boli tiež hlásené ako zložka syndrómu precitlivenosti v spojení s variabilnou schémou systémových symptómov (horúčka, lymfadenopatia, edém tváre, vedľajšie účinky ovplyvňujúce krv a pečeň, diseminovaná intravaskulárna koagulácia a multiorgánové zlyhanie, pozri časť 4.4).
Dysfunkcia pečene sa zvyčajne vyskytuje v súvislosti s hypersenzitívnymi reakciami, ale v zriedkavých prípadoch sa zaznamenala aj bez viditeľných znakov syndrómu precitlivenosti.
Existujú hlásenia o exacerbácii Parkinsonovských symptómov počas liečby lamotrigínom u pacientov s Parkinsonovou chorobou a zriedkavé hlásenia o extrapyramídových vedľajších účinkoch a choreoatetóze u pacientov bez základných symptómov.

Hematologické anomálie uvedené v tabuľke vyššie sa objavili v súvislosti so syndrómom precitlivenosti ale aj nezávisle od neho.
CNS účinky vo forme závratu, ataxie, dvojitého videnia, rozmazaného videnia a nauzey sa vyskytujú častejšie u pacientov liečených karbamazepínom užívajúcich prídavnú liečbu lamotrigínom. Tieto vedľajšie účinky zvyčajne vymiznú po znížení dávkovania karbamazepínu.

Bipolárna porucha
Pre úplný obraz schémy nežiaducich účinkov je potrebné vziať do úvahy tiež nežiaduce účinky uvedené v
časti pre epilepsiu.

Poruchy nervového systému	Veľmi časté Časté	Bolesť hlavy. Agitácia, ospalosť, závrat.
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté Zriedkavé	Kožná vyrážka, zvyčajne makulopapulárna. Stevens-Johnsonov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	Artralgia.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania	Časté	Bolesť, bolesť chrbta.

V analýze všetkých štúdií s bipolárnou poruchou (kontrolovaných a nekontrolovaných) bola hlásená
kožná vyrážka u 14% pacientov liečených lamotrigínom. V kontrolovaných klinických štúdiách s bipolárnou poruchou bola pozorovaná kožná vyrážka u 9% pacientov užívajúcich lamotrigín v porovnaní s 8% pacientov užívajúcich placebo.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Bolo hlásené akútne užitie dávok 10-20-krát väčších ako je maximálna terapeutická dávka. Predávkovanie vyvolalo symptómy, ako sú nystagmus, ataxia, zhoršenie vedomia a kóma. Môžu sa objaviť zmeny EKG (malé rozšírenie QRS komplexu a predĺženie PQ intervalu).

Liečba
V prípade predávkovania sa má pacient hospitalizovať a nasadiť primeraná symptomatická liečba. Pri podozrení na predávkovanie treba vykonať, ak je to potrebné, výplach žalúdka a nasadiť liečbu aktívnym uhlím. S hemodialýzou ako liečbou predávkovania neexistujú žiadne skúsenosti. U šiestich pacientov
s renálnym zlyhaním, ktorí boli dialyzovaní počas štyroch hodín, sa odstránilo z tela 20% lamotrigínu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX09

Mechanizmus účinku:
Výsledky z farmakodynamických štúdií ukazujú, že lamotrigín blokuje napäťovo riadené sodíkové kanály. Lamotrigín blokuje napäťovo-závislé pretrvávajúce, opakované impulzy v kultivovaných
neurónoch a inhibuje patologické uvoľňovanie glutamátu (aminokyselina, ktorá zohráva kľúčovú úlohu
v rozvoji záchvatov), a tiež vznik glutamátom vyvolaných sálv akčných potenciálov.

Účinnosť pri bipolárnej poruche
V klinických štúdiách, v ktorých bol hodnotený lamotrigín v dlhodobej profylaxii, čas do novej epizódy vyžadujúcej liečbu bol významne dlhší u pacientov, ktorí užívali lamotrigín, v porovnaní s pacientami,
ktorí užívali placebo. V analýze sekundárnych parametrov účinnosti bol čas do výskytu novej depresívnej

epizódy vyžadujúcej liečbu významne dlhší u pacientov, ktorí užívali lamotrigín v porovnaní
s pacientami, ktorí užívali placebo. Čas do novej liečby, ktorú si vyžaduje manická/hypomanická alebo zmiešaná epizóda (mánia/depresia), však nebol významne predĺžený u tých pacientov liečených lamotrigínom v porovnaní s placebom. Liečba depresívnych epizód antidepresívami pri bipolárnej poruche pravdepodobne zahŕňa zvýšené riziko samospustenia mánie/hypománie. Neexistuje žiadny
dôkaz, že liečba lamotrigínom, v porovnaní s placebom, zahŕňa zvýšené riziko výskytu mánie, hypománie alebo zmiešaných epizód. V štúdii s pacientami s „rýchlym cyklovaním“, bipolárnou poruchou typu I a II,
bol čas do novej depresívnej epizódy vyžadujúcej liečbu významne dlhší u pacientov liečených
lamotrigínom v porovnaní s placebom a počet pacientov vyžadujúcich liečbu depresívnych epizód bol významne nižší v lamotrigínovej skupine v porovnaní s placebovou skupinou. Približne 30% pacientov, ktorí sa zúčastnili pivotnej preventívnej štúdie, mali „rýchle cyklovanie“ (4-6 epizód/rok).

Výskyt samovraždy a samovražedných pokusov bol v štúdiách veľmi nízky. Neexistuje žiadny dôkaz
o rozdieloch vo výskyte medzi lamotrigínom a placebom, avšak štúdie neboli dimenzované na zisťovanie prípadných rozdielov (pozri časť 4.4). Účinok lamotrigínu pri unipolárnej depresii sa nedokázal v troch placebom kontrolovaných štúdiách.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Lamotrigín sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu bez významného účinku prvého prechodu pečeňou. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosahuje do približne 2-3 hodín po perorálnom užití. Vyskytujú sa veľké interindividuálne zmeny maximálnej plazmatickej koncentrácie
v rovnovážnom stave. Čas do maximálnej koncentrácie je trochu predĺžený so súbežným príjmom
potravy, ale stupeň absorpcie nie je ovplyvnený. Farmakokinetiky sú lineárne do 450 mg, najvyššie skúmané individuálne dávkovanie.

Distribúcia
55% lamotrigínu sa viaže na plazmatické proteíny. Je veľmi nepravdepodobné, že by zmena väzby na plazmatické proteíny vyvolala toxicitu. Distribučný objem je približne 0,9-1,2 l/kg.

Metabolizmus
Lamotrigín mierne indukuje svoj vlastný metabolizmus v závislosti na dávkovaní. To vedie k 25%
zníženiu polčasu v rovnovážnom stave pri podaní 150 mg dvakrát denne. Neexistuje však žiadny dôkaz, že by lamotrigín ovplyvňoval farmakokinetiku iných antiepileptík a údaje ukazujú, že interakcie medzi lamotrigínom a liekmi, ktoré sú metabolizované enzýmami cytochrómu P450, sú nepravdepodobné. UDP-glukuronyl transferáza zodpovedá za metabolizmus lamotrigínu. Hlavný metabolit nájdený v moči je 2-N-glukuronid, čo zodpovedá 65% podanej dávky.

Eliminácia
Klírens a polčas sú závislé na dávke. Priemerný polčas u zdravých dospelých je 24-35 hodín. Priemerný klírens v rovnovážnom stave u zdravých dobrovoľníkov je 39±14 ml/min. Klírens prebieha najmä prostredníctvom metabolizmu, následne vylučovaním glukurovaných metabolitov močom. Menej ako
10% sa eliminuje v nezmenenej forme močom, zatiaľ čo približne 2% sa vylučujú stolicou.
V jednej štúdii s osobami s Gilbertovým sydrómom (deficit glukuronyltransferázy) bol priemerný klírens znížený o 32% v porovnaní s kontrolnou skupinou, ale hodnoty boli v normálnom rozmedzí pre celkovú populáciu.

Polčas lamotrigínu je značne ovplyvnený inou súbežnou liečbou. Priemerný polčas sa znižuje na približne
14 hodín, ak sa podáva spolu s účinnými látkami indukujúcimi enzýmy, ako sú karbamazepín alebo fenytoín a zvyšuje sa na približne 70 hodín, ak sa podáva súčasne len s valproátom (pozri časť 4.2).

Špeciálne populácie pacientov

Starší pacienti

Výsledky z farmakokinetickej analýzy populácie, vrátane mladších i starších pacientov s epilepsiou, ktorí sa zúčastnili v rovnakých štúdiách, indikovali, že klírens lamotrigínu nie je klinicky významne ovplyvnený. Po jednorazových dávkach sa klírens znížil o 12% z 35 ml/min u 20 ročných na 31 ml/min
u 70 ročných. Zníženie po 48 týždňoch liečby bolo 10% z 41 na 37 ml/min u oboch vekových skupín. Navyše, farmakokinetika lamotrigínu bola skúmaná u 12 zdravých starších osôb po jednorazovej dávke
150 mg. Priemerný klírens u starších pacientov (0,39 ml/min/kg) bol v rozsahu priemerného klírensu
(0,31-0,65 ml/min/kg), ktorý sa získal v 9 štúdiách s dospelými (nie staršími pacientmi) po jednorazových dávkach 30-450 mg.

Porucha renálnej funkcie
Neexistujú žiadne skúsenosti s liečbou lamotrigínom u pacientov s renálnym zlyhaním. Farmakokinetické štúdie s jednorazovými dávkami u osôb s renálnym zlyhaním ukazujú, že farmakokinetiky sú slabo
ovplyvnené, ale že plazmatické koncentrácie hlavného glukuronidového metabolitu sa zvýšili takmer 8-
násobne z dôvodu zníženého renálneho klírensu.

Porucha funkcie pečene
Uskutočnila sa jedna farmakokinetická štúdia s jednorazovými dávkami podanými 24 pacientom
s variabilným stupňom poruchy pečene a s 12 zdravými dobrovoľníkmi ako kontrolou. Stredné hodnoty klírensu lamotrigínu boli 0,31, 0,24 a 0,10 ml/min u pacientov s poruchou funkcie pečene stupňa A, B a C (klasifikácia Child-Pugh), v porovnaní s 0,34 ml/min u zdravých kontrolných osôb. Polčas: 36, 60 a 110 hodín, v porovnaní s 32 hodinami pre kontrolnú skupinu. Znížené dávky sa zvyčajne podávajú pacientom
s poruchou funkcie pečene stupňa B a C (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na reprodukčnú a vývojovú toxicitu u hlodavcov a králikov sa nepozorovali žiadne
teratogénne účinky. Pozorovala sa však znížená fetálna hmotnosť a oneskorená osifikácia pri expozíciách nižších alebo porovnateľných ako je očakávaná klinická expozícia. Pretože sa vyššie expozície nemohli skúmať u zvierat z dôvodu toxicity pre matku, teratogénny potenciál lamotrigínu sa nestanovil pri dávkach prevyšujúcich tie, ktoré boli pozorované pri klinickej expozícii.

Zvýšenie fetálnej a postnatálnej mortality sa pozorovalo u potkanov, keď sa lamotrigín podal v neskoršom štádiu gravidity (15.-20. deň). Tieto účinky sa pozorovali pri očakávanej klinickej expozícii.

Experimenty na zvieratách nepreukázali zníženú fertilitu pri lamotrigíne. Lamotrigín znížil hladiny kyseliny listovej u plodov potkanov. Predpokladá sa , že deficit kyseliny listovej zvyšuje riziko vrodených malformácií u oboch zvierat i u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ karboxymetylškrobu, povidón, magnéziumstearát, oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blistrové balenie

Veľkosť balenia:






Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Medochemie Ltd., Limassol, Cyprus



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

MEDOTRIGIN 25 mg: 21/0410/07-S MEDOTRIGIN 50 mg: 21/0411/07-S MEDOTRIGIN 100 mg: 21/0412/07-S MEDOTRIGIN 200 mg: 21/0413/07-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU