MAVIRET 100 MG/40 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 84 (4x21)x100 mg/40 mg (blis.PVC/PE/PCTFE/Al)

Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne	↑ glekaprevir	2,55 (1,84; 3,52)	4,38 (3,02; 6,36)	18,6 (10,4; 33,5)	Súbežné podávanie sa neodporúča.
	↑ pibrentasvir	1,40 (1,17; 1,67)	2,46 (2,07; 2,92)	5,24 (4,18; 6,58)
Raltegravir 400 mg dvakrát denne (Inhibícia UGT1A1)	↑ raltegravir	1,34 (0,89; 1,98)	1,47 (1,15; 1,87)	2,64 (1,42; 4,91)	Nie je potrebná úprava dávky.
ANTIVIROTIKÁ NA LIEČBU HCV
Sofosbuvir 400 mg jednorazová dávka (Inhibícia P- gp/BCRP)	↑ sofosbuvir	1,66 (1,23; 2,22)	2,25 (1,86; 2,72)	--	Nie je potrebná úprava dávky.
	↑ GS-331007	↔	↔	1,85 (1,67; 2,04)
	↔ glekaprevir	↔	↔	↔
	↔ pibrentasvir	↔	↔	↔
INHIBÍTORY HMG-CoA REDUKTÁZY
Atorvastatín 10 mg jedenkrát denne (Inhibícia OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A)	↑ atorvastatín	22,0 (16,4; 29,5)	8,28 (6,06; 11,3)	--	Súbežné podávanie s atorvastatínom a simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Simvastatín 5 mg jedenkrát denne (Inhibícia OATP1B1/3, P-gp, BCRP)	↑ simvastatín	1,99 (1,60; 2,48)	2,32 (1,93; 2,79)	--
	↑ kyselina simvastatínová	10,7 (7,88; 14,6)	4,48 (3,11; 6,46)	--
Lovastatín 10 mg jedenkrát denne (Inhibícia OATP1B1/3, P-gp, BCRP)	↑ lovastatín	↔	1,70 (1,40; 2,06)	--	Súbežné podávanie sa neodporúča. Ak sa použije lovastatín, nesmie prekročiť dávku 20 mg/deň a pacienti majú byť sledovaní.
	↑ kyselina lovastatínová	5,73 (4,65; 7,07)	4,10 (3,45; 4,87)	--
Pravastatín 10 mg jedenkrát denne (Inhibícia OATP1B1/3)	↑ pravastatín	2,23 (1,87; 2,65)	2,30 (1,91; 2,76)	--	Odporúča sa opatrnosť. Dávka pravastatínu nesmie prekročiť 20 mg denne a dávka rosuvastatínu nesmie prekročiť 5 mg denne.
Rosuvastatín 5 mg jedenkrát denne (Inhibícia OATP1B1/3, BCRP)	↑ rosuvastatín	5,62 (4,80; 6,59)	2,15 (1,88; 2,46)	--
Fluvastatín, Pitavastatín	Nesledovalo sa. Očakáva sa: ↑ fluvastatín a ↑ pitavastatín				Interakcie s fluvastatínom a pitavastatínom sú pravdepodobné a pri kombinácii sa odporúča opatrnosť. Pri začatí DAA liečby sa odporúča nízka dávka statínov.

IMUNOSUPRESÍVA
Cyklosporín 100 mg jednorazová dávka	↑ glekaprevir	1,30 (0,95; 1,78)		1,37 (1,13; 1,66)	1,34 (1,12; 1,60)	Maviret sa neodporúča používať u pacientov, ktorí vyžadujú stabilné dávky cyklosporínu > 100 mg denne. Ak je kombinácia nevyhnutná, môže sa zvážiť použitie, ak prínos prevažuje nad rizikom, pri dôkladnom klinickom sledovaní.
	↑ pibrentasvir	↔		↔	1,26 (1,15; 1,37)
Cyklosporín 400 mg jednorazová dávka	↑ glekaprevir	4,51 (3,63; 6,05)		5,08 (4,11; 6,29)	--
	↑ pibrentasvir	↔		1,93 (1,78; 2,09)	--
Takrolimus 1 mg jednorazová dávka (Inhibícia CYP3A4 a P-gp)	↑ takrolimus	1,50 (1,24; 1,82)		1,45 (1,24; 1,70)	--	Kombinácia Maviretu s takrolimom sa má používať s opatrnosťou. Predpokladá sa zvýšenie expozície takrolimu. Z tohto dôvodu sa odporúča sledovanie hladín takrolimu a adekvátna úprava dávkovania takrolimu.
	↔ glekaprevir	↔		↔	↔
	↔ pibrentasvir	↔		↔	↔
INHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY
Omeprazol 20 mg jedenkrát denne (Zvyšuje hodnotu pH v žalúdku)	↓ glekaprevir	0,78 (0,60; 1,00)	0,71 (0,58; 0,86)		--	Nie je potrebná úprava dávky.
	↔ pibrentasvir	↔	↔		--
Omeprazol 40 mg jedenkrát denne (1 hodinu pred raňajkami)	↓ glekaprevir	0,36 (0,21; 0,59)	0,49 (0,35; 0,68)		--
	↔ pibrentasvir	↔	↔		--
Omeprazol 40 mg jedenkrát denne (večer bez jedla)	↓ glekaprevir	0,54 (0,44; 0,65)	0,51 (0,45; 0,59)		--
	↔ pibrentasvir	↔	↔		--
ANTAGONISTY VITAMÍNU K
Antagonisty vitamínu K	Nesledovalo sa.					U všetkých antagonistov vitamínu K sa odporúča dôsledné monitorovanie INR. Je to z dôvodu zmien funkcie pečene počas liečby Maviretom.

DAA = priamo pôsobiace antivirotiká
a. Účinok rifampicínu na glekaprevir a pibrentasvir 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu. b. Účinok atazanaviru a ritonaviru na prvú dávku glekapreviru a pibrentasviru je uvedený.
c. Pacienti s transplantovanou pečeňou infikovaní HCV, ktorí dostávali cyklosporín v strednej dávke 100 mg
denne mali expozície glekapreviru zvýšené na 2,4 násobok v porovnaní s tými, ktorí nedostávali cyklosporín.

Ďalšie štúdie liekových interakcií boli vykonané s nasledujúcimi liekmi a nepreukázali klinicky významné interakcie s Maviretom: abakavir, amlodipín, buprenorfín, kofeín, dextrometorfán, dolutegravir, emtricitabín, felodipín, lamivudín, lamotrigín, metadón, midazolam, naloxón, noretindrón alebo iné kontraceptíva obsahujúce iba progestín, rilpivirín, tenofovir alafenamid
a tolbutamid.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita


K dispozícii nie sú žiadne alebo len obmedzené údaje (menej ako 300 hlásení v gravidite)
z používania glekapreviru alebo pibrentasviru u gravidných žien.

Štúdie na potkanoch/myšiach s glekaprevirom alebo pibrentasvirom nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky s ohľadom na reprodukčnú toxicitu. Materská toxicita spojená so stratou embrya a plodu bola pozorovaná u králikov s glekaprevirom, čo vylučovalo hodnotenie glekapreviru pri klinických expozíciách u tohto druhu (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie sa používanie Maviretu v gravidite neodporúča.

Dojčenie

Nie je známe, či sa glekaprevir alebo pibrentasvir vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné
farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie glekapreviru a pibrentasviru do mlieka
(podrobnosti pozri časť 5.3). Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Je nutné rozhodnúť sa, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť alebo ukončiť liečbu Maviretom s prihliadnutím na prínos dojčenia
pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve glekapreviru a/alebo pibrentasviru na fertilitu u ľudí. Štúdie
na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky glekapreviru alebo pibrentasviru na fertilitu pri expozíciách vyšších, ako sú expozície u ľudí pri odporúčanej dávke (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Maviret nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

V spojených klinických štúdiách fázy 2 a 3 u dospelých jedincov s HCV infekciou genotypu 1, 2, 3, 4,
5 alebo 6, ktorí dostávali Maviret boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (výskyt ≥ 10 %) bolesť hlavy a únava. Menej ako 0,1 % jedincov liečených Maviretom malo závažné nežiaduce reakcie
(prechodný ischemický záchvat). Podiel jedincov liečených Maviretom, ktorí trvale ukončili liečbu
z dôvodu nežiaducich reakcií, bol 0,1 %.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli zistené v registračných štúdiách fázy 2 a 3 u dospelých s HCV infikovaných s cirhózou alebo bez nej liečených Maviretom 8, 12 alebo 16 týždňov alebo počas postmarketingového obdobia. Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie identifikované s Maviretom

Frekvencia	Nežiaduce reakcie
Poruchy imunitného systému
Menej časté	angioedém
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	hnačka, nevoľnosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme	pruritus
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	únava
Časté	asténia

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie u jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek vrátane jedincov na dialýze
Bezpečnosť Maviretu u jedincov s chronickým ochorením obličiek (vrátane jedincov na dialýze) a chronickou infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 s kompenzovaným ochorením pečene (s cirhózou alebo bez cirhózy) bola hodnotená u dospelých v EXPEDITION-4 (n = 104)
a v EXPEDITION-5 (n = 101). Najčastejšie nežiaduce reakcie u jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek bol pruritus (17 %) a únava (12 %) v EXPEDITION-4 a pruritus (14,9 %) v EXPEDITION-5.

Nežiaduce reakcie u jedincov s transplantovanou pečeňou alebo obličkami
Bezpečnosť Maviretu bola hodnotená u 100 dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou alebo obličkami s chronickou infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4 alebo 6 bez cirhózy (MAGELLAN-2).
Celkový bezpečnostný profil u pacientov s transplantátom bol porovnateľný s profilom pozorovaným
u jedincov v štúdiách fázy 2 a 3. Nežiaduce reakcie zaznamenané u viac ako alebo najmenej u 5 % jedincov, ktorí dostávali Maviret po dobu 12 týždňov, zahŕňali bolesť hlavy (17 %), únavu (16 %), nevoľnosť (8 %) a pruritus (7 %).

Bezpečnosť u jedincov súbežne infikovaných HCV/HIV-1
Celkový bezpečnostný profil u dospelých jedincov súbežne infikovaných HCV/HIV-1 (ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2) bol porovnateľný s tým, ktorý bol pozorovaný u dospelých jedincov s monoinfekciou HCV.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť Maviretu u dospievajúcich infikovaných HCV GT1-6 je založená na údajoch z otvorenej štúdie fázy 2/3 u 47 jedincov vo veku 12 až < 18 rokov liečených Maviretom počas 8 až 16 týždňov (DORA - časť 1). Zistené nežiaduce reakcie boli porovnateľné s tými, ktoré boli pozorované
v klinických štúdiách s Maviretom u dospelých.

Zvýšeniesérovýchhladínbilirubínu
Zvýšenia hladín celkového bilirubínu na minimálne 2-násobok hornej hranice normálu (ULN) boli pozorované u 1,3 % jedincov v súvislosti s inhibíciou transportu a metabolizmu bilirubínu pôsobením glekapreviru. Zvýšenia hladín bilirubínu boli asymptomatické, prechodné a spravidla sa vyskytli
v skorých fázach liečby. Zvýšenia hladín bilirubínu boli prevažne nepriame a neboli spojené so
zvýšením hladiny ALT. Priama hyperbilirubinémia bola hlásená u 0,3 % jedincov.

Hlásenie podozrení nanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššie zdokumentované dávky podávané zdravým dobrovoľníkom sú 1200 mg jedenkrát denne počas 7 dní pre glekaprevir a 600 mg jedenkrát denne počas 10 dní pre pibrentasvir. U 1 zo
70 zdravých jedincov sa po viacnásobných dávkach glekapreviru (700 mg alebo 800 mg) jedenkrát
denne počas ≥ 7 dní pozorovali asymptomatické zvýšenia ALT v sére (> 5x ULN). V prípade predávkovania sa má pacient sledovať z hľadiska akýchkoľvek prejavov a príznakov toxicity (pozri časť 4.8). Okamžite sa má začať vhodná symptomatická liečba. Glekaprevir a pibrentasvir nie sú významne odstraňované hemodialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AP57

Mechanizmus účinku

Maviret je fixná kombinácia dvoch pangenotypových, priamo pôsobiacich antivirotík, menovite
glekapreviru (inhibítor proteázy NS3/4A) a pibrentasviru (inhibítor NS5A) cielených proti viacerým krokom životného cyklu vírusu HCV.

Glekaprevir
Glekaprevir je pangenotypovým inhibítorom proteázy HCV NS3/4A, ktorá je nevyhnutná pre proteolytické štiepenie kódovaného polyproteínu HCV (do zrelej formy proteínov NS3, NS4A, NS4B, NS5A, a NS5B) a je nevyhnutná pre vírusovú replikáciu.

Pibrentasvir
Pibrentasvir je pangenotypový inhibítor proteínu HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný pre replikáciu vírusovej RNA a pre zoskupovanie viriónov. Mechanizmus účinku pibrentasviru bol charakterizovaný na základe antivírusovej aktivity bunkovej kultúry a štúdií mapovania rezistencie na liek.

Antivírusová aktivita

Hodnoty EC50 pre glekaprevir a pibrentasvir proti replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS3 alebo NS5A z bunkových kultúr sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5. Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti replikónovým bunkovým kultúram
HCV genotypu 1-6

Podtyp HCV	Glekaprevir EC50, nM	Pibrentasvir EC50, nM
1a	0,85	0,0018
1b	0,94	0,0043
2a	2,2	0,0023
2b	4,6	0,0019
3a	1,9	0,0021
4a	2,8	0,0019
5a	NA	0,0014
6a	0,86	0,0028

NA = nie je k dispozícii

Aktivita glekapreviru in vitro bola tiež študovaná v biochemickom teste s podobne nízkymi hodnotami
IC50 naprieč všetkými genotypmi.

Hodnoty EC50 pre glekaprevir a pibrentasvir voči chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS3
alebo NS5A z klinických izolátov sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6. Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti prechodným replikónom obsahujúcim
NS3 alebo NS5A z klinických izolátov HCV genotypu 1-6

Podtyp HCV	Glekaprevir		Pibrentasvir
	Počet klinických izolátov	Medián EC50, nM (rozsah)	Počet klinických izolátov	Medián EC50, nM (rozsah)
1a	11	0,08 (0,05 – 0,12)	11	0,0009 (0,0006 – 0,0017)
1b	9	0,29 (0,20 – 0,68)	8	0,0027 (0,0014 – 0,0035)
2a	4	1,6 (0,66 – 1,9)	6	0,0009 (0,0005 – 0,0019)
2b	4	2,2 (1,4 – 3,2)	11	0,0013 (0,0011 – 0,0019)
3a	2	2,3 (0,71 – 3,8)	14	0,0007 (0,0005 – 0,0017)
4a	6	0,41 (0,31 – 0,55)	8	0,0005 (0,0003 – 0,0013)
4b	NA	NA	3	0,0012 (0,0005 – 0,0018)
4d	3	0,17 (0,13 – 0,25)	7	0,0014 (0,0010 – 0,0018)
5a	1	0,12	1	0,0011
6a	NA	NA	3	0,0007 (0,0006 – 0,0010)
6e	NA	NA	1	0,0008
6p	NA	NA	1	0,0005

NA = nie je k dispozícii

Rezistencia

V bunkovej kultúre
Aminokyselinové substitúcie v NS3 alebo NS5A vybrané v bunkovej kultúre alebo dôležité pre triedu inhibítora boli fenotypicky charakterizované na replikónoch.

Substitúcie dôležité pre triedu proteázových inhibítorov HCV na pozíciách 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166
alebo 170 v NS3 nemali žiadny vplyv na aktivitu glekapreviru. Substitúcie na aminokyselinovej pozícii 168 v NS3 nemali žiadny vplyv u genotypu 2, zatiaľ čo niektoré substitúcie na pozícii 168
znížili citlivosť na glekaprevir až na 55-násobok (genotypy 1, 3, 4) alebo znížili citlivosť viac ako
100-násobne (genotyp 6). Niektoré substitúcie na pozícii 156 znížili citlivosť na glekaprevir (genotypy
1 až 4) viac ako 100-násobne. Substitúcia na aminokyselinovej pozícii 80 neznížila citlivosť na glekaprevir s výnimkou Q80R u genotypu 3a, čo znížilo citlivosť na glekaprevir 21-násobne.

Samostatné substitúcie dôležité pre triedu inhibítorov NS5A na pozíciách 24, 28, 30, 31, 58, 92 alebo
93 v NS5A u genotypov 1 až 6 nemali žiadny vplyv na aktivitu pibrentasviru. Konkrétne v prípade genotypu 3a, A30K alebo Y93H nemali žiadny vplyv na aktivitu pibrentasviru. Niektoré kombinácie substitúcií genotypov la a 3a (vrátane A30K + Y93H u genotypu 3a) preukázali zníženie citlivosti na pibrentasvir. V replikóne genotypu 3b znížila prítomnosť prirodzene sa vyskytujúcich polymorfizmov K30 a M31 v NS5A citlivosť na pibrentasvir 24-násobne v porovnaní s aktivitou pibrentasviru
v replikóne genotypu 3a.

V klinických štúdiách

Štúdieudoteraz neliečených dospelých jedincov a udospelých jedincov spredchádzajúcou liečbou peginterferónom (pegINF ), ribavirínom (RBV) a/alebo sofosbuvirom s cirhózou alebo bez nej Dvadsaťdva z približne 2300 jedincov liečených Maviretom počas 8, 12 alebo 16 týždňov
v registračných klinických štúdiách fázy 2 a 3 malo virologické zlyhanie (2 s infekciou genotypu 1, 2
s infekciou genotypu 2, 18 s infekciou genotypu 3).

Z dvoch jedincov infikovaných genotypom 1, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, u jedného sa vyskytli substitúcie A156V v NS3 a Q30R/L31M/H58D v NS5A a u jedného Q30R/H58D (pričom Y93N bola prítomná na začiatku štúdie a po liečbe) v NS5A.

U dvoch jedincov infikovaných genotypom 2 neboli pozorované žiadne substitúcie, ktoré by sa objavili počas liečby, v NS3 alebo NS5A (polymorfizmus M31 v NS5A bol prítomný na začiatku štúdie a po liečbe u oboch jedincov).

Spomedzi 18 jedincov infikovaných genotypom 3 a liečených Maviretom počas 8, 12 alebo
16 týždňov, u ktorých prišlo k virologickému zlyhaniu, boli u 11 jedincov pozorované substitúcie
Y56H/N, Q80K/R, A156G alebo Q168L/R v NS3, ktoré sa objavili počas liečby. A166S alebo Q168R boli prítomné na začiatku štúdie a po liečbe u 5 jedincov. U16 jedincov boli v NS5A pozorované substitúcie M28G, A30G/K, L31F, P58T alebo Y93H v NS5A, ktoré sa objavili počas liečby, a
u 13 jedincov bola A30K (n = 9) alebo Y93H (n = 5) prítomná na začiatku štúdie a po liečbe.

Štúdieudospelýchjedincovskompenzovanoucirhózoualebobeznej,ktoríbolipredtýmliečeníproteázovýmiinhibítormiNS3/4Aa/aleboNS5Ainhibítormi
Desať zo 113 jedincov liečených Maviretom v štúdii MAGELLAN-1 počas 12 alebo 16 týždňov malo virologické zlyhanie. Z 10 jedincov infikovaných genotypom 1 s virologickým zlyhaním boli
u 7 jedincov pozorované počas liečby substitúcie V36A/M, R155K/T, A156G/T/V alebo D168A/T
v NS3. Päť z 10 malo kombinácie V36M, Y56H, R155K/T alebo D168A/E v NS3 na začiatku štúdie a po liečbe. Všetci jedinci s virologickým zlyhaním infikovaní genotypom 1 mali na začiatku štúdie
jednu alebo viac NS5A substitúcií L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 delécia, H58C/D
alebo Y93H, s ďalšími substitúciami M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D alebo Y93H v NS5A, ktoré sa objavili počas liečby u 7 jedincov v čase zlyhania.

Trinásti zo 177 jedincov s chronickou infekciou HCV GT1 (všetci jedinci s virologickým zlyhaním mali infekciu GT1a), ktorí boli predtým liečení inhibítorom NS5A + SOF a v štúdii B16-439 boli
12 týždňov (9 z 13) alebo 16 týždňov (4 z 13) liečení Maviretom, mali virologické zlyhanie. Spomedzi
13 virologických zlyhaní boli u 4 jedincov pozorované v čase zlyhania NS3 substitúcie, ktoré sa objavili počas liečby: A156V (n = 2) alebo R155W + A156G (n = 2); 3 zo 4 jedincov mali tiež Q80K na začiatku štúdie a v čase zlyhania. 12 z 13 virologických zlyhaní malo na začiatku štúdie jeden alebo viac NS5A polymorfizmov detegovaných na aminokyselinových pozíciách (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q alebo Y93H/N) a u 10 z 13 sa objavili v čase zlyhania liečby ďalšie NS5A substitúcie (M28A/S/T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M/V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D
(n = 1)).

VplyvvýchodiskovýchpolymorfizmovaminokyselínHCVnaodpoveďnaliečbu
Uskutočnila sa súhrnná analýza doteraz neliečených jedincov a dospelých jedincov s predchádzajúcou liečbou pegylovaným interferónom, ribavirínom a/alebo sofosbuvirom, ktorí dostávali Maviret
v klinických štúdiách fázy 2 a fázy 3 s cieľom preskúmať spojitosť medzi polymorfizmami na začiatku
štúdie a výsledkom liečby a opísať substitúcie pozorované pri virologickom zlyhaní. Východiskové polymorfizmy súvisiace s referenčnou sekvenciou špecifickou pre daný podtyp na aminokyselinových
pozíciách 155, 156 a 168 v NS3 a 24, 28, 30, 31, 58, 92 a 93 v NS5A boli vyhodnotené pri 15-
percentnom detekčnom prahu pomocou sekvenovania novej generácie. Východiskové polymorfizmy
v NS3 boli detegované u 1,1 % (9/845); 0,8 % (3/398); 1,6 % (10/613); 1,2 % (2/164); 41,9 % (13/31)
a 2,9 % (1/34) jedincov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6 v uvedenom poradí. Východiskové polymorfizmy v NS5A boli detegované u 26,8 % (225/841); 79,8 % (331/415); 22,1 % (136/615);

49,7 % (80/161); 12,9 % (4/31) a 54,1 % (20/37) jedincov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6
v uvedenom poradí.

Genotyp 1, 2, 4, 5 a 6: Východiskové polymorfizmy pri genotype 1, 2, 4, 5 a 6 nemali žiadny vplyv na výsledok liečby.

Genotyp 3: U jedincov, ktorí dostávali odporúčaný režim (n = 313), východiskové polymorfizmy
v NS5A (vrátane Y93H) alebo NS3 nemali významný vplyv na výsledky liečby. Všetci jedinci (15/15)
s Y93H a 77 % (17/22) s východiskovým A30K v NS5A dosiahli SVR12. Celková prevalencia východiskových A30K a Y93H bola 7,0 % a 4,8 % v uvedenom poradí. Schopnosť vyhodnotiť vplyv východiskových polymorfizmov v NS5A bola obmedzená u jedincov bez predchádzajúcej liečby
s cirhózou a predtým liečených jedincov z dôvodu nízkej prevalencie A30K (3,0 %; 4/132) alebo
Y93H (3,8 %; 5/132).

Skrížená rezistencia

Údaje in vitro naznačujú, že väčšina substitúcií súvisiacich s rezistenciou v NS5A na
aminokyselinových pozíciách 24, 28, 30, 31, 58, 92 alebo 93, ktoré spôsobujú rezistenciu na ombitasvir, daklatasvir, ledipasvir, elbasvir alebo velpatasvir, zostala citlivá na pibrentasvir. Niektoré
kombinácie substitúcií v NS5A na týchto pozíciách ukázali zníženie citlivosti na pibrentasvir.
Glekaprevir bol plne aktívny proti substitúciám asociovanými s rezistenciou v NS5A, zatiaľ čo pibrentasvir bol plne aktívny proti substitúciám asociovanými s rezistenciou v NS3. Tak glekaprevir, ako aj pibrentasvir boli plne aktívne proti substitúciám asociovanými s rezistenciou na nukleotidové
a nenukleotidové inhibítory NS5B.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
V tabuľke 7 sú zhrnuté klinické štúdie uskutočnené s Maviretom u dospelých a dospievajúcich jedincov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6.

Tabuľka 7: Klinické štúdie uskutočnené s Maviretom u jedincov s infekciou HCV genotypu 1, 2,
3, 4, 5 alebo 6

Genotyp (GT)	Klinická štúdia	Súhrn dizajnu štúdie
T N a PRS-TE jedinci bez cirhózy
GT1	ENDURANCE-1a	Maviret počas 8 týždňov (n = 351) alebo 12 týždňov (n = 352)
	SURVEYOR-1	Maviret počas 8 týždňov (n = 34)
GT2	ENDURANCE-2	Maviret (n = 202) alebo placebo (n = 100) počas 12 týždňov
	SURVEYOR-2b	Maviret počas 8 týždňov (n = 199) alebo 12 týždňov (n = 25)
GT3	ENDURANCE-3	Maviret počas 8 týždňov (n = 157) alebo 12 týždňov (n = 233) Sofosbuvir + daklatasvir počas 12 týždňov (n = 115)
	SURVEYOR-2	Maviret počas 8 týždňov (iba TN, n = 29) alebo 12 týždňov (n = 76) alebo 16 týždňov (len TE, n = 22)
GT4, 5, 6	ENDURANCE-4	Maviret počas 12 týždňov (n = 121)
	ENDURANCE-5,6	Maviret počas 8 týždňov (n = 75)
	SURVEYOR-1	Maviret počas 12 týždňov (n = 32)
	SURVEYOR-2c	Maviret počas 8 týždňov (n = 58)
GT1-6	VOYAGE-1f	Maviret počas 8 týždňov (GT1, 2, 4, 5 a 6 a GT3 TN) (n = 356) alebo 16 týždňov (len GT3 TE) (n = 6)
TN a PRS-TE jedinci s cirhózou
GT1, 2, 4, 5, 6	EXPEDITION-1	Maviret počas 12 týždňov (n = 146)
GT3	SURVEYOR-2d	Maviret počas 12 týždňov (iba TN, n = 64) alebo 16 týždňov (len TE, n = 51)
GT5, 6	ENDURANCE-5,6	Maviret počas 12 týždňov (n = 9)
GT1-6	VOYAGE-2f	Maviret počas 12 týždňov (GT1, 2, 4, 5 a 6 a GT3 TN) (n = 157) alebo 16 týždňov (len GT3 TE) (n = 3)
GT1-6	EXPEDITION-8	Maviret počas 8 týždňov (n = 343) (iba TN)
Jedinci s CKD stupeň 3b, 4 a 5 s alebo bez cirhózy
GT1-6	EXPEDITION-4	Maviret počas 12 týždňov (n = 104)
GT1-6	EXPEDITION-5	Maviret počas 8 týždňov (n = 84) alebo 12 týždňov (n = 13) alebo 16 týždňov (n = 4)
Jedinci liečení inhibítorom NS5A a/alebo PI s alebo bez cirhózy
GT1, 4	MAGELLAN-1e	Maviret počas 12 týždňov (n = 66) alebo 16 týždňov (n = 47)
GT1	B16-439	Maviret počas 12 týždňov (n = 78) alebo 16 týždňov (n = 78) alebo Maviret + RBV počas 12 týždňov (n = 21)g
Jedinci súbežne infikovaní HCV/HIV - 1 s alebo bez cirhózy
GT1-6	EXPEDITION-2	Maviret počas 8 týždňov (n = 137) alebo 12 týždňov (n = 16)
Jedinci s transplantovanou pečeňou alebo obličkami
GT1-6	MAGELLAN-2		Maviret počas 12 týždňov (n=100)
Dospievajúci jedinci (12 až < 1 8 rokov)
GT1-6	DORA (časť 1) a		Maviret počas 8 týždňov (n = 44) alebo 16 týždňov (n = 3)

TN = predtým neliečení (treatment naïve), PRS-TE = predtým liečení (treatment experienced) (zahŕňa predchádzajúcu liečbu zahŕňajúcu pegIFN (alebo IFN) a/alebo RBV a/alebo sofosbuvir), PI = proteázový
inhibítor (protease inhibitor), CKD = chronické ochorenie obličiek (chronic kidney disease)
a. ENDURANCE-1 zahŕňala 33 jedincov súbežne infikovaných HIV-1. DORA zahŕňala 2 jedincov súbežne infikovaných HIV-1.
b. GT2 zo SURVEYOR-2 častí 1 a 2 - Maviret počas 8 týždňov (n = 54) alebo 12 týždňov (n = 25); GT2 zo
SURVEYOR-2 časť 4 - Maviret počas 8 týždňov (n = 145).
c. GT3 bez cirhózy zo SURVEYOR-2 častí 1 a 2 - Maviret počas 8 týždňov (n = 29) alebo 12 týždňov (n = 54); GT3 bez cirhózy zo SURVEYOR-2 časť 3 - Maviret počas 12 týždňov (n = 22) alebo 16 týždňov (n = 22).
d. GT3 s cirhózou zo SURVEYOR-2 časť 2 - Maviret počas 12 týždňov (n = 24) alebo 16 týždňov (n = 4); GT3
s cirhózou zo SURVEYOR-2 časť 3 - Maviret počas 12 týždňov (n = 40) alebo 16 týždňov (n = 47).
e. GT1, 4 z MAGELLAN-1 časť 1 - Maviret počas 12 týždňov (n = 22); GT1, 4 z MAGELLAN-1 časť 2 - Maviret počas 12 týždňov (n = 44) alebo 16 týždňov (n = 47).

f. VOYAGE-1 a VOYAGE-2 boli ázíjské regionálne štúdie.
g. Maviret sa neodporúča na opätovnú liečbu pacientov s predchádzajúcou expozíciou inhibítorom NS3/4A
a/alebo NS5A (pozri časť 4.4).

Hodnoty HCV RNA v sére sa merali počas klinických štúdií s použitím testu Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzia 2.0) s dolným limitom kvantifikácie (LLOQ) 15 IU/ml
(s výnimkou SURVEYOR-1 a SURVEYOR-2, ktoré použili test Roche COBAS TaqMan real-time reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) assay v. 2.0 s LLOQ 25 IU/ml). Trvalá virologická odpoveď (SVR12), definovaná ako HCV RNA menej ako LLOQ 12 týždňov po ukončení liečby, bola
primárnym cieľovým ukazovateľom vo všetkých štúdiách na stanovenie vyliečenia z HCV.

Klinické štúdie u jedincov bez predchádzajúcej liečby alebo u predtým liečených jedincov s cirhózou alebo bez nej
Z 2409 liečených dospelých jedincov s kompenzovaným ochorením pečene (s alebo bez cirhózy),
ktorí neboli predtým liečení alebo s predchádzajúcou liečbou kombináciami peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru, s mediánom veku 53 rokov (rozsah: 19 až 88); 73,3 % bolo predtým neliečených,
26,7 % bolo predtým liečených kombináciou obsahujúcou buď sofosbuvir, ribavirín a/alebo peginterferón; 40,3 % malo HCV genotyp 1; 19,8 % malo HCV genotyp 2; 27,8 % malo HCV
genotyp 3; 8,1 % malo HCV genotyp 4; 3,4 % malo HCV genotyp 5-6; 13,1 % bolo vo veku
≥ 65 rokov; 56,6 % bolo mužov; 6,2 % bolo černochov; 12,3 % malo cirhózu; 4,3 % malo závažné poškodenie funkcie obličiek alebo konečné štádium ochorenia obličiek; 20,0 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg na m2; 7,7 % malo súbežne infekciu HIV-1 a medián východiskovej hodnoty HCV RNA bol 6,2 log10 IU/ml.

Tabuľka 8: SVR12 u dospelých jedincov bez predchádzajúcej liečby a predtým liečených a peginterferónom, ribavirínom a/alebo sofosbuvirom s infekciou genotypu 1, 2, 4, 5 a 6, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby (súhrnné údaje z ENDURANCE-1 b , SURVEYOR-1, -2
a EXPEDITION-1, 2 b , -4 a 8)

	Genotyp 1	G enotyp 2	Genotyp 4	Genotyp 5	Genotyp 6
SVR12 u jedincov bez cirhózy
8 týždňov	99,2 % (470/474)	98,1 % (202/206)	95,2 % (59/62)	100 % (2/2)	92,3 % (12/13)
Výsledok pre jedincov bez SVR12
VF počas liečby	0,2 % (1/474)	0 % (0/206)	0 % (0/62)	0 % (0/2)	0 % (0/13)
Relapsc	0 % (0/471)	1,0 % (2/204)	0 % (0/61)	0 % (0/2)	0 % (0/13)
Ostatnéd	0,6 % (3/474)	1,0 % (2/206)	4,8 % (3/62)	0 % (0/2)	7,7 % (1/13)
SVR12 u jedincov s cirhózou
8 týždňov	97,8 % (226/231)	100 % (26/26)	100 % (13/13)	100 % (1/1)	100 % (9/9)
12 týždňov	96,8 % (30/31)	90,0 % (9/10)	100 % (8/8)	---	100 % (1/1)
Výsledok pre jedincov bez SVR12
VF počas liečby	0 % (0/262)	0 % (0/36)	0 % (0/21)	0 % (0/1)	0 % (0/10)
Relapsc	0,4 % (1/256)	0 % (0/35)	0 % (0/20)	0 % (0/1)	0 % (0/10)
Ostatnéd	1,9 % (5/262)	2,8 % (1/36)	0 % (0/21)	0 % (0/1)	0 % (0/10)

VF = virologické zlyhanie (virologic failure)
a. Percento jedincov s predchádzajúcou liečbou PRS je 26 %, 14 %, 24 %, 0 % a 13 % u genotypov 1, 2, 4, 5 a 6
v uvedenom poradí. Žiadny z jedincov s GT5 nebol TE-PRS a 3 jedinci GT6 boli TE-PRS.
b. Zahŕňa celkovo 154 jedincov súbežne infikovaných HIV-1 v ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby.
c. Relaps je definovaný ako HCV RNA ≥ LLOQ po ukončení liečby u tých, ktorí dokončili liečbu.
d. Zahŕňa jedincov, ktorí prerušili účasť v dôsledku nežiaducej udalosti, straty zo sledovania alebo odstúpili zo štúdie.

Z jedincov infikovaných genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6 v konečnom štádiu ochorenia obličiek zaradených do štúdie EXPEDITION-4 dosiahlo 97,8 % (91/93) SVR12 bez virologických zlyhaní.

Klinická štúdia u jedincov s infekciou genotypu 5 alebo 6
ENDURANCE-5,6 bola otvorená štúdia s účasťou 84 dospelých jedincov s infekciou HCV GT5
(N = 23) alebo 6 (N = 61) TN alebo TE-PRS. Jedinci bez cirhózy dostávali Maviret počas 8 týždňov a jedinci s kompenzovanou cirhózou dostávali Maviret počas 12 týždňov. U 84 liečených jedincov bol
medián veku 59 rokov (rozsah 24 až 79); 27 % malo HCV genotypu 5; 73 % malo HCV genotypu 6;
54 % bolo žien, 30 % bolo belochov, 68 % bolo aziatov; 90 % nebolo predtým liečených na HCV;
11 % malo kompenzovanú cirhózu.

Celková miera SVR12 bola 97,6 % (82/84). Miera SVR12 bola 95,7 % (22/23) u jedincov s infekciou GT5 a 98,4 % (60/61) u jedincov s infekciou GT6. U jedného TN jedinca infikovaného GT5 bez cirhózy prišlo k relapsu a u jedného TN jedinca s infekciou GT6 s kompenzovanou cirhózou sa zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby.

Jedinci s infekciou genotypu 1, 2, 4, 5 alebo 6 s cirhózou, ktorí dostávali Maviret počas 8 týždňov Bezpečnosť a účinnosť Maviretu podávaného počas 8 týždňov predtým neliečených dospelých jedincov s genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6 s kompenzovanou cirhózou bola hodnotená v jednoramennej, otvorenej štúdii (EXPEDITION-8). U 280 liečených jedincov bol medián veku 60 rokov (rozsah: 34 až 88); 81,8 % malo HCV genotypu 1; 10 % malo HCV genotypu 2; 4,6 % malo HCV genotypu 4;
0,4 % malo HCV genotypu 5; 3,2 % malo HCV genotypu 6; 60 % bolo mužov; 9,6 % bolo černochov.

Celková miera SVR12 bola 98,2 % (275/280). Nezaznamenali sa žiadne virologické zlyhania.

Jedinci s infekciou genotypu 3
Účinnosť lieku Maviret u jedincov, predtým neliečených alebo s predchádzajúcou liečbou kombináciami peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru s chronickou infekciou hepatitídy C
genotypu 3, bola preukázaná v klinickej štúdii ENDURANCE-3 (predtým neliečení dospelí bez
cirhózy), EXPEDITION-8 (predtým neliečení dospelí s cirhózou) a SURVEYOR-2 časť 3 (dospelí s cirhózou a bez cirhózy a/alebo predtým liečení).

ENDURANCE-3 bola parciálne randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia u predtým neliečených jedincov s infekciou genotypu 3. Jedinci boli randomizovaní (2:1) buď na liečbu Maviretom počas 12 týždňov, alebo kombináciou sofosbuviru a daklatasviru počas 12 týždňov; následne štúdia zahŕňala tretie rameno (ktoré nebolo randomizované) s Maviretom počas 8 týždňov. EXPEDITION-8 bola jednoramenná otvorená štúdia u predtým neliečených jedincov
s kompenzovanou cirhózou a infekciou genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, ktorí dostávali Maviret počas
8 týždňov. SURVEYOR-2 časť 3 bola otvorená štúdia, ktorá hodnotila účinnosť Maviretu u predtým liečených jedincov s infekciou genotypu 3 bez cirhózy a s kompenzovanou cirhózou počas
16 týždňov. Spomedzi predtým liečených jedincov u 46 % (42/91) zlyhal predchádzajúci režim obsahujúci sofosbuvir.

Tabuľka 9: SVR12 u predtým neliečených jedincov infikovaných genotypom 3 bez cirhózy
(ENDURANCE-3)

SVR	Maviret 8 týždňov N=157	Maviret 12 týždňov N=233	SOF+DCV 12 týždňov N=115
	94,9 % (149/157)	95,3 % (222/233)	96,5 % (111/115)
		Rozdiel v liečbe -1,2 %; 95 % interval spoľahlivosti (-5,6 % až 3,1 %)
	Rozdiel v liečbe -0,4 %; 97,5 % interval spoľahlivosti (-5,4 % až 4,6 %)
Výsledok pre jedincov bez SVR12
VF počas liečby	0,6 % (1/157)	0,4 % (1/233)	0 % (0/115)
Relapsa	3,3 % (5/150)	1,4 % (3/222)	0,9 % (1/114)
Ostatnéb	1,3 % (2/157)	3,0 % (7/233)	2,6 % (3/115)

a. Relaps je definovaný ako HCV RNA ≥ LLOQ po ukončení liečby u tých, ktorí dokončili liečbu.
b. Zahŕňa jedincov, ktorí prerušili účasť v dôsledku nežiaducej udalosti, straty zo sledovania alebo odstúpili.

V súhrnnej analýze dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečby bez cirhózy (vrátane údajov
z fázy 2 a 3), v ktorej bola SVR12 hodnotená podľa prítomností východiskovej A30K, bola dosiahnutá číselne nižšia miera SVR12 u pacientov s A30K liečených 8 týždňov v porovnaní s pacientmi liečenými 12 týždňov [78 % (14/18) verzus 93 % (13/14)].

Tabuľka 10: SVR12 u jedincov infikovaných genotypom 3 s cirhózou alebo bez cirhózy
(SURVEYOR-2 časť 3 a EXPEDITION-8)

	Predtý m neliečení s cirhózou	Predtý m neliečení s cirhózou	Predtý m liečení s cirhózou alebo bez nej
	Maviret 8 týždňov (N=63)	Maviret 1 2 týždňov (N=40)	Maviret 1 6 týždňov (N=69)
SVR	95,2 % (60/63)	97,5 % (39/40)	95,7 % (66/69)
Výsledok pre jedincov bez SVR12
VF počas liečby	0 % (0/63)	0 % (0/40)	1,4 % (1/69)
Relapsa	1,6 % (1/62)	0 % (0/39)	2,9 % (2/68)
Ostatnéb	3,2 % (2/63)	2,5 % (1/40)	0 % (0/69)
SVR podľa stavu cirhózy
Bez cirhózy	NA	NA	95,5 % (21/22)
S cirhózou	95,2 % (60/63)	97,5 % (39/40)	95,7 % (45/47)

a. Relaps je definovaný ako HCV RNA ≥ LLOQ po ukončení liečby u tých, ktorí dokončili liečbu.
b. Zahŕňa jedincov, ktorí prerušili účasť v dôsledku nežiaducej udalosti, straty zo sledovania alebo odstúpili.

Z jedincov infikovaných genotypom 3 v konečnom štádiu ochorenia obličiek zaradených do štúdie
EXPEDITION-4 dosiahlo 100 % (11/11) SVR12.

Jedincisinfekciougenotypu3b
GT3b je podtyp zaznamenaný u relatívne malého počtu pacientov infikovaných HCV v Číne a niekoľkých krajinách južnej a juhovýchodnej Ázie, ale zriedka mimo tohto regiónu. Štúdie VOYAGE-1 a VOYAGE-2 sa uskutočnili v Číne, Singapure a Južnej Kórei u dospelých jedincov
s HCV genotypu 1 - 6 bez cirhózy (VOYAGE-1) alebo s kompenzovanou cirhózou (VOYAGE-2), ktorí neboli predtým liečení (TN) alebo boli liečení kombináciou interferónu, peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru (TE-PRS). Všetci jedinci bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou dostávali Maviret počas 8 resp. 12 týždňov, s výnimkou jedincov s GT3 TE-PRS, ktorí dostávali Maviret počas 16 týždňov. Celková miera SVR12 bola 97,2 % (352/362) vo VOYAGE-1 a 99,4 % (159/160) vo VOYAGE-2.

U jedincov s GT3b bez cirhózy bola pozorovaná numericky nižšia miera SVR12 58,3 % (7/12)
[62,5 % (5/8) u TN jedincov a 50 % (2/4) u TE-PRS jedincov] v porovnaní s jedincami s GT3a bez cirhózy (92,9 % (13/14)). U troch jedincov s GT3b TN prišlo k relapsu a u dvoch jedincov s GT3b
TE-PRS k virologickému zlyhaniu počas liečby. Spomedzi jedincov s kompenzovanou cirhózou bola celková miera SVR12 u jedincov infikovaných GT3b 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) u TN jedincov
a 100 % (1/1) u TE-PRS jedincov] a 100 % (6/6) u jedincov infikovaných GT3a. U jedného TN
jedinca s GT3b prišlo k relapsu.

Celková miera SVR12 z klinických štúdií u dospelých jedincov bez predchádzajúcej liečby alebo s prechádzajúcou liečbou s cirhózou alebo bez nej
U jedincov bez predchádzajúcej liečby (TN) alebo s prechádzajúcou liečbou kombináciami
interferónu, peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru (TE-PRS), ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby, celkovo 97,5 % (1395/1431) dosiahlo SVR12, zatiaľ čo 0,2 % (3/1431) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 0,9 % (12/1407) zaznamenalo relaps po liečbe.

U TN alebo TE-PRS jedincov s kompenzovanou cirhózou, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby
97,1 % (431/444) dosiahlo SVR12 (z toho 97,7 % (335/343) TN jedincov dosiahlo SVR12), zatiaľ čo
0,2 % (1/444) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 0,9 % (4/434) zaznamenalo relaps po liečbe.

U TN jedincov bez cirhózy, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby 8 týždňov; 97,5 % (749/768) dosiahlo SVR12, zatiaľ čo 0,1 % (1/768) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 0,7 % (5/755) zaznamenalo relaps po liečbe.

U TE-PRS jedincov bez cirhózy, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby; 98,2 % (215/219) dosiahlo SVR12, zatiaľ čo 0,5 % (1/219) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 1,4 % (3/218) zaznamenalo relaps po liečbe.

Prítomnosť súbežnej infekcie HIV-1 nemala vplyv na účinnosť. Miera SVR12 u TN alebo TE-PRS
jedincov súbežne infikovaných HCV/HIV-1 liečených počas 8 alebo 12 týždňov (bez cirhózy a s kompenzovanou cirhózou, v tomto poradí) bola 98,2 % (165/168) z ENDURANCE-1
a EXPEDITION-2. Jeden jedinec zaznamenal virologické zlyhanie počas liečby (0,6 %, 1/168) a
žiaden jedinec nezaznamenal relaps (0 %, 0/166).

Klinickáštúdiaupacientovstransplantovanoupečeňou aleboobličkami
MAGELLAN-2 bola jednoramenná otvorená štúdia s účasťou 100 dospelých jedincov
s transplantovanou pečeňou alebo obličkami s infekciou HCV genotypu 1-6 bez cirhózy, ktorí dostávali Maviret počas 12 týždňov. Štúdia zahŕňala jedincov, ktorí neboli predtým liečení na HCV alebo boli liečení kombináciu (peg) interferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru, s výnimkou jedincov infikovaných GT3, z ktorých nebol nikto predtým liečený.

U 100 liečených jedincov bol medián veku 60 rokov (rozsah: 39 až 78); 57 % malo HCV genotypu 1,
13 % malo HCV genotypu 2, 24 % malo HCV genotypu 3, 4 % mali HCV genotypu 4, 2 % mali HCV genotypu 6; 75 % bolo mužov; 8 % bolo černochov; 66 % bolo predtým neliečených na HCV; žiadny nemal cirhózu a 80 % malo východiskový stav fibrózy F0 alebo F1; 80 % pacientov bolo po transplantácii pečene a 20 % bolo po transplantácii obličiek. Imunosupresívami, ktoré boli povolené
na súbežné podávanie, boli cyklosporín ≤ 100 mg/deň, takrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprin, kyselina mykofenolová, prednizón a prednizolón.

Celková miera SVR12 u jedincov po transplantácii bola 98,0 % (98/100). Vyskytol sa jeden relaps a počas liečby sa nevyskytlo žiadne virologické zlyhanie.

Klinickáštúdiaujedincovsporuchoufunkcieobličiek
EXPEDITION-5 bola otvorená štúdia u 101 HCV infikovaných dospelých jedincov genotypu 1-6 bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou a chronickým ochorením obličiek (CKD) v štádiu 3b, 4 alebo 5. Jedinci boli buď predtým neliečení alebo boli predtým liečení kombináciami (peg) interferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru a dostávali Maviret počas 8, 12 alebo 16 týždňov podľa schválených trvaní liečby.

U 101 liečených jedincov bol medián veku 58 rokov (rozsah: 32 až 87), 53 % malo HCV genotypu 1;
27 % malo HCV genotypu 2; 15 % malo HCV genotypu 3; 4 % mali HCV genotypu 4; 59 % bolo mužov; 73 % bolo belochov; 80 % bolo predtým neliečených na HCV; 13 % malo cirhózu a 65 % malo východiskový stav fibrózy F0 alebo F1; 7 % bolo v štádiu 3b CKD; 17 % bolo v štádiu 4 CKD a 76 % bolo v štádiu 5 CKD (všetci boli na dialýze); 84 jedincov dostalo 8-týždňovú liečbu,
13 jedincov dostalo 12-týždňovú liečbu a 4 jedinci dostali 16-týždňovú liečbu.

Celková miera SVR12 bola 97 % (98/101). Nezaznamenali sa žiadne virologické zlyhania.

Pretrvávanietrvalejvirologickejodpovede(SVR)
V dlhodobej follow-up štúdii (M13-576) sa u 99,5 % (374/376) dospelých jedincov, ktorí dosiahli
SVR12 v predchádzajúcich klinických štúdiách s Maviretom, udržala SVR až do ich poslednej kontrolnej návštevy (medián trvania sledovania: 35,5 mesiacov): 100 %; 99,6 % a 95,8 % jedincov,
ktorí boli liečení Maviretom 8, 12 a 16 týždňov v uvedenom poradí. Z 2 jedincov, u ktorých nebola
SVR udržaná, došlo u jedného k neskorému relapsu 390 dní po liečbe Maviretom a u druhého jedinca došlo k opätovnej infekcii iným genotypom HCV.

Starší pacienti
Klinické štúdie s Maviretom zahŕňali 328 pacientov vo veku 65 rokov a viac (13,8 % z celkového počtu jedincov). Miera odpovede pozorovaná u pacientov vo veku ≥ 65 rokov bola podobná ako
u pacientov vo veku < 65 rokov naprieč liečebnými skupinami.

Pediatrická populácia
DORA (časť 1) bola otvorená klinická štúdia na hodnotenie bezpečnosti a účinnosti u dospievajúcich vo veku 12 rokov do menej ako 18 rokov, ktorí užívali Maviret 300 mg/120 mg (tri 100 mg/40 mg filmom obalené tablety) počas 8 alebo 16 týždňov. 47 jedincov bolo zaradených do klinickej štúdie DORA (časť 1). Medián veku bol 14 rokov (rozsah: 12 až 17); 79 % malo HCV genotypu 1; 6 % malo HCV genotypu 2; 9 % malo HCV genotypu 3, 6 % malo HCV genotypu 4; 55 % boli ženy; 11 % bolo černochov; 77 % nebolo predtým liečených na HCV; 23 % bolo predtým liečených interferónom; 4 % mali koinfekciu HIV; nikto nemal cirhózu; priemerná hmotnosť bola 59 kg (rozsah: 32 až 109 kg).

Celková miera SVR12 bola 100 % (47/47). U žiadneho jedinca sa nezaznamenalo virologické zlyhanie.

Údaje z klinickéj štúdie DORA (časť 2), ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť Maviret granulátu, podávaných 80 deťom vo veku od 3 rokov do menej ako 12 rokov v dávkach založených na telesnej hmotnosti počas 8, 12 alebo 16 týždňov nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre Maviret obalený granulát.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti zložiek Maviretu sú uvedené v tabuľke 11.

Tabuľka 11: Farmakokinetické vlastnosti zložiek Maviretu u zdravých dospelých jedincov

	Glekaprevir	Pibrentasvir
Absorpcia
Tmax (h)a	5,0	5,0
Účinok jedla (v porovnaní s hladovaním)b	↑ 83 - 163 %	↑ 40 - 53 %
Distribúcia
% viazané na proteíny ľudskej plazmy	97,5	> 99,9
Pomer krv-plazma	0,57	0,62
Biotransformácia
Metabolizmus	sekundárny	žiadny
Eliminácia
Hlavná cesta eliminácie	Biliárna exkrécia	Biliárna exkrécia
t1/2 (h) v rovnovážnom stave	6 - 9	23 - 29
% dávky vylúčenej močomc	0,7	0
% dávky vylúčenej stolicouc	92,1d	96,6
Transport
Substrát transportéra	P-gp, BCRP a OATP1B1/3	P-gp a nie vylúčený BCRP

a. Medián Tmax po jednorazových dávkach glekapreviru a pibrentasviru u zdravých jedincov. b. Priemerná systémová expozícia s jedlom so stredným až vysokým obsahom tukov.
c. Podávanie jednorazovej dávky [14C]glekapreviru alebo [14C]pibrentasviru v štúdiách hmotnostnej bilancie. d. Oxidačné metabolity alebo ich vedľajšie produkty predstavovali 26 % rádioaktivity dávky. V plazme neboli
pozorované žiadne metabolity glekapreviru.

U pacientov s chronickou infekciou hepatitídy C bez cirhózy po 3 dňoch monoterapie buď samotným glekaprevirom 300 mg denne (N = 6) alebo pibrentasvirom 120 mg denne (N = 8) boli hodnoty geometrického priemeru AUC24 13 600 ng∙h/ml pre glekaprevir a 459 ng∙h/ml pre pibrentasvir.
Odhad farmakokinetických parametrov pri použití populačných farmakokinetických modelov má prirodzenú neistotu v dôsledku nelinearity dávky a krížovej interakcie medzi glekaprevirom
a pibrentasvirom. Na základe populačných farmakokinetických modelov Maviretu u pacientov
s chronickou hepatitídou C boli hodnoty AUC24 v ustálenom stave pre glekaprevir a pibrentasvir 4800 a 1430 ng∙h/ml u jedincov bez cirhózy (N = 1804) a 10 500 a 1530 ng∙h/ml u jedincov s cirhózou pečene (N = 280) v uvedenom poradí. V porovnaní so zdravými jedincami (N = 230) bol populačný

odhad AUC24, ss podobný (10 % rozdiel) pre glekaprevir a o 34 % nižší pre pibrentasvir u pacientov infikovaných HCV bez cirhózy.

Linearita/nelinearita

AUC glekapreviru narastala viac ako úmerne zvýšeniu dávky (516-násobne vyššia expozícia pri
1200 mg QD v porovnaní s 200 mg QD), čo môže súvisieť s nasýtením efluxných transportérov a transportérov vychytávania.

AUC pibrentasviru narastala viac ako úmerne zvýšeniu dávky pri dávkach do 120 mg (viac ako
10-násobné zvýšenie expozície pri 120 mg QD v porovnaní s 30 mg QD), ale pri dávkach ≥ 120 mg vykazovala lineárnu farmakokinetiku. Nelineárne zvýšenie expozície pri dávkach < 120 mg môže súvisieť s nasýtením efluxných transportérov.

Biologická dostupnosť pibrentasviru pri súbežnom podávaní s glekaprevirom je 3-násobne vyššia ako pri podávaní samotného pibrentasviru. Glekaprevir je ovplyvnený súbežným podávaním
s pibrentasvirom v menšom rozsahu.

Farmakokinetikau osobitnýchpopulácií

Rasa/etnický pôvod
Nie je potrebná úprava dávky Maviretu na základe rasy alebo etnického pôvodu.

Pohlavie/hmotnosť
Nie je potrebná úprava dávky Maviretu na základe pohlavia alebo telesnej hmotnosti ≥ 45 kg.

Starší ľudia
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky Maviretu. Populačná farmakokinetická analýza
u jedincov infikovaných HCV ukázala, že v analyzovanom vekovom rozsahu (18 až 88 rokov) vek nemal klinicky významný vplyv na expozíciu glekapreviru alebo pibrentasviru.

Pediatrická populácia
U detí vo veku 12 rokov a starších alebo s hmotnosťou najmenej 45 kg nie je potrebná úprava dávky Maviretu. Expozície glekapreviru a pibrentasviru u dospievajúcich vo veku 12 až < 18 rokov boli porovnateľné s expozíciami u dospelých v štúdiách fázy 2/3.
Maviret je dostupný vo forme granulátu pre deti vo veku od 3 rokov do menej ako 12 rokov
a s hmotnosťou od 12 kg do menej ako 45 kg a je dávkovaný na základe telesnej hmotnosti. Deti
s hmotnosťou 45 kg alebo viac majú používať tabletovú formu. Keďže liekové formy majú rôzne farmakokinetické profily, tablety a obalený granulát nie sú navzájom zameniteľné.

Farmakokinetika glekapreviru a pibrentasviru nebola stanovená u detí vo veku < 3 roky alebo s hmotnosťou menej ako 12 kg.

Porucha funkcie obličiek
Hodnoty AUC glekapreviru a pibrentasviru boli zvýšené ≤ 56 % u jedincov bez infekcie HCV
s miernym, stredne ťažkým, ťažkým alebo konečným štádiom poruchy funkcie obličiek, ktorí neboli na dialýze, v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek. Hodnoty AUC glekapreviru
a pibrentasviru boli podobné s dialýzou aj bez dialýzy ( ≤ 18 % rozdiel) u jedincov závislých od dialýzy bez infekcie HCV. V populačnej farmakokinetickej analýze jedincov infikovaných HCV bola pozorovaná hodnota AUC o 86 % vyššia pre glekaprevir a o 54 % vyššia pre pibrentasvir u jedincov
v konečnom štádiu poruchy funkcie obličiek na dialýze alebo bez dialýzy v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek. Pri zvažovaní neviazanej koncentrácie možno očakávať väčšie
zvýšenie.

Zmeny expozície Maviretu u jedincov infikovaných HCV s poruchou funkcie obličiek na dialýze alebo bez dialýzy neboli celkovo klinicky významné.

Porucha funkcie pečene
V porovnaní s jedincami bez infekcie HCV s normálnou funkciou pečene bola hodnota AUC
glekapreviru v klinickej dávke u jedincov s poruchou triedy A podľa Childa-Pugha o 33 % vyššia,
u jedincov s poruchou triedy B podľa Childa-Pugha o 100 % vyššou a u jedincov s poruchou triedy C
podľa Childa-Pugha vzrástla na 11-násobok. Hodnota AUC pibrentasviru bola podobná u jedincov s poruchou triedy A podľa Childa-Pugha, o 26 % vyššia u jedincov s poruchou triedy B podľa Childa-Pugha a o 114 % vyššia u jedincov s poruchou triedy C podľa Childa-Pugha. Pri zvažovaní neviazanej koncentrácie možno očakávať väčšie zvýšenie.

Populačná farmakokinetická analýza preukázala, že po podaní Maviretu bola expozícia glekapreviru u jedincov infikovaných HCV s kompenzovanou cirhózou približne 2-násobná a expozícia pibrentasviru bola podobná ako u jedincov infikovaných HCV bez cirhózy. Mechanizmus rozdielov medzi expozíciou glekapreviru u pacientov s chronickou hepatitídou C s cirhózou alebo bez nej nie je známy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Glekaprevir and pibrentasvir neboli genotoxické v sérii testov in vitro a in vivo vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie s použitím ľudských lymfocytov z periférnej krvi
a v mikronukleových testoch in vivo na hlodavcoch. Štúdie karcinogenity s glekaprevirom a pibrentasvirom sa neuskutočnili.

U hlodavcov nebol pozorovaný žiadny vplyv na párenie, fertilitu u samíc alebo samcov alebo na skorý embryonálny vývoj ani pri najvyššej testovanej dávke. Systémové expozície (AUC) glekapreviru respektíve pibrentasviru boli približne 63- respektíve 102-krát vyššie ako expozícia u ľudí pri odporúčanej dávke.

V štúdiách reprodukcie na zvieratách neboli pozorované žiadne nepriaznivé vývojové účinky, keď sa zložky Maviretu podávali samostatne počas organogenézy pri expozíciách až do 53-násobku (potkany; glekaprevir) alebo 51-násobku (myši; pibrentasvir) a 1,5-násobku (králiky; pibrentasvir) expozície
u ľudí pri odporúčanej dávke Maviretu. Materská toxicita (anorexia, nižšia telesná hmotnosť a nižší
nárast telesnej hmotnosti) s určitou embryofetálnou toxicitou (zvýšenie výskytu post-implantačných potratov a počtu resorpcií a zníženie priemernej telesnej hmotnosti plodu) zabránila možnosti hodnotiť glekaprevir u králika pri klinických expozíciách. Neboli pozorované žiadne vývojové účinky u žiadnej z týchto zložiek v perinatálnych/postnatálnych vývojových štúdiách u hlodavcov, u ktorých materské systémové expozície (AUC) glekapreviru boli približne 47-násobok a u pibrentasviru približne
74-násobok expozície u ľudí pri odporúčanej dávke. Nezmenený glekaprevir bol hlavnou zložkou pozorovanou v mlieku dojčiacich samíc potkanov a to bez vplyvu na dojčené mláďatá. Pibrentasvir
bol jedinou zložkou pozorovanou v mlieku dojčiacich samíc potkanov a to bez vplyvu na dojčené mláďatá.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

kopovidón (typ K 28)
tokofersolán
koloidný oxid kremičitý bezvodý propylénglykolmonokaprylát (typ II) sodná soľ kroskarmelózy
sodná soľ stearylfumarátu

Filmová vrstva

hypromelóza 2910 (E464)
monohydrát laktózy oxid titaničitý makrogol 3350
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre vyrobené z PVC/PE/PCTFE a hliníkovej fólie.
Balenie obsahujúce 84 (4 škatuľe s 21 tabletami) filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO



EU/1/17/1213/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. júl 2017



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Maviret 50 mg/20 mg obalený granulát vo vrecku



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každé vrecko obsahuje 50 mg glekapreviru a 20 mg pibrentasviru. Pomocnálátkasoznámymúčinkom

Každé vrecko s obaleným granulátom obsahuje 26 mg laktózy (monohydrát) a 4 mg propylénglykolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Obalený granulát
Ružový a žltý granulát.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Maviret obalený granulát je indikovaný na liečbu chronickej infekcie vírusom hepatitídy C (HCV)
u detí vo veku 3 rokov a starších (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Maviretom má začať a monitorovať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s infekciou
HCV.

Dávkovanie

Deti vo veku od 3 rokov do menej ako 12 rokov a s hmotnosťou od 12 kg do menej ako 45 kg
Odporúčané dĺžky liečby Maviretom u pacientov infikovaných HCV genotypu (GT) 1, 2, 3, 4, 5 alebo
6 s kompenzovaným ochorením pečene (s cirhózou alebo bez nej) sú uvedené v tabuľke 1 a v tabuľke
2. Počet vreciek a dávkovanie podľa telesnej hmotnosti detí sú uvedené v tabuľke 3. Vrecká sa majú užívať spolu s jedlom jedenkrát denne.

Tabuľka 1: Odporúčaná dĺžka liečby Maviretom u pacientov bez predchádzajúcej liečby HCV

Genotyp	Odporúčaná dĺžka liečby
	Bez cirhózy	S cirhózou
GT 1, 2, 3, 4, 5, 6	8 týždňov	8 týždňov

Tabuľka 2: Odporúčaná dĺžka liečby Maviretom u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba peg-IFN + ribavirínom +/- sofosbuvirom alebo sofosbuvirom + ribavirínom

Genotyp	Odporúčaná dĺžka liečby
	Bez cirhózy	S cirhózou
GT 1, 2, 4-6	8 týždňov	12 týždňov
GT 3	16 týždňov	16 týždňov

Pacienti, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba inhibítorom NS3/4A a/alebo NS5A, pozri časť 4.4.


Tabuľka 3: Odporúčané dávkovanie u detí od 3 do menej ako 12 rokov

Hmotnosť dieťaťa (kg)	Počet vreciek jedenkrát denne (glekaprevir + pibrentasvir)
≥ 12 až < 20 kg	3 vrecká (150 mg + 60 mg)
≥ 20 až < 30 kg	4 vrecká (200 mg + 80 mg)
≥ 30 až < 45 kg	5 vreciek (250 mg + 100 mg)

Deti s hmotnosťou 45 kg alebo viac majú používať tabletovú formu Maviretu pre dospelých. Pokyny
na dávkovanie nájdete v Súhrne charakteristických vlastností lieku Maviret filmom obalené tablety.


Vynechaná dávka
V prípade, že dôjde k vynechaniu dávky Maviretu, predpísanú dávku možno užiť do 18 hodín po čase, keď mala byť užitá. Ak uplynulo od času, keď sa Maviret obvykle užíva, viac ako 18 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku a ďalšiu dávku má užiť vo zvyčajnom dávkovacom režime. Pacienti
majú byť poučení, aby neužívali dvojnásobnú dávku.

Ak dôjde k vracaniu do 3 hodín po podaní, má sa užiť dodatočná dávka Maviretu. Ak dôjde k vracaniu viac ako 3 hodiny po podaní, dodatočná dávka Maviretu nie je potrebná.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s akýmkoľvek stupňom poruchy funkcie obličiek vrátane pacientov na dialýze nie je potrebná úprava dávky Maviretu (pozri časti 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) nie je potrebná úprava dávky Maviretu. Maviret sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene
(trieda B podľa Childa-Pugha) a je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene
(trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s transplantovanou pečeňou alebo obličkami
12-týždňové trvanie liečby bolo hodnotené a odporúča sa u pacientov s transplantovanou pečeňou alebo obličkami s cirhózou alebo bez nej (pozri časť 5.1). U pacientov, ktorí sú infikovaní genotypom
3 a ktorí boli v minulosti liečení peg-IFN + ribavirínom +/- sofosbuvirom alebo sofosbuvirom +
ribavirínom, je potrebné zvážiť 16-týždňové trvanie liečby.

Pacienti so súbežnou infekciou HIV-1
Riaďte sa odporúčaniami pre dávkovanie v tabuľkách 1 a 2. Odporúčania pre dávkovanie s antivirotikami na liečbu HIV, pozri časť 4.5.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Maviretu u detí vo veku menej ako 3 roky alebo s hmotnosťou do 12 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Deti s hmotnosťou 45 kg alebo viac majú používať tabletovú formu. Keďže liekové formy majú rôzne farmakokinetické profily, tablety a obalený
granulát nie sú vzájomne zameniteľné. Preto je potrebné, aby celá liečba prebehla rovnakou liekovou formou (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Perorálnepoužitie


· Pacienti majú byť poučení, aby užili odporúčanú dávku Maviretu s jedlom jedenkrát denne.
· Granulát na celkovú dennú dávku (celý obsah potrebného počtu vreciek, ružový a žltý granulát) sa nasype na menšie množstvo mäkkej potraviny s malým obsahom vody, ktorá sa nalepí na lyžicu a dá sa prehltnúť bez žutia (napr. arašidové maslo, čokoládová oriešková nátierka, mäkký/smotanový syr, hustý džem alebo grécky jogurt).
· Nepoužívajte tekutiny alebo potraviny, ktoré kvapkajú alebo môžu skĺznuť z lyžice, pretože liek sa môže rýchlo rozpustiť a zníži sa jeho účinnosť.
· Zmes potraviny a granulátu je potrebné ihneď prehltnúť. Granulát sa nemá drviť ani žuť.
· Maviret granulát sa nemá podávať enterálnymi sondami.


4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2). Súbežné užívanie s liekmi obsahujúcimi atazanavir, atorvastatín, simvastatín, dabigatránetexilát,
etinylestradiol, silné induktory P-gp a CYP3A (napr. rifampicín, karbamazepín, ľubovník bodkovaný
(Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoín a primidón) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Reaktivácia vírusuhepatitídyB


Počas liečby alebo po liečbe priamo pôsobiacimi antivirotikami boli hlásené prípady reaktivácie vírusu
hepatitídy B (HBV), z ktorých niektoré boli smrteľné. U všetkých pacientov sa má pred začatím liečby uskutočniť skríning HBV. U pacientov, ktorí sú súbežne infikovaní vírusom HBV/HCV, hrozí riziko reaktivácie HBV, a preto majú byť monitorovaní a liečení podľa súčasných klinických odporúčaní.

Poruchafunkcie pečene

Maviret sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa
Childa-Pugha) a je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa
Childa-Pugha) (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Pacienti, uktorýchzlyhalpredchádzajúcirežimsinhibítoromNS5Aa/aleboNS3/4A

Pacienti infikovaní genotypom 1 (a veľmi obmedzený počet pacientov infikovaných genotypom 4),
u ktorých zlyhali predchádzajúce režimy, ktoré môžu vyvolať rezistenciu na glekaprevir/pibrentasvir, boli skúmaní v štúdiách MAGELLAN-1 a B16-439 (časť 5.1). Riziko zlyhania bolo v súlade
s očakávaním najvyššie u pacientov vystavených obom triedam. Algoritmus rezistencie predpovedajúci riziko zlyhania podľa východiskovej rezistencie nebol stanovený. Akumulácia rezistencie na dve triedy liekov bola v štúdii MAGELLAN-1 hlavným zistením u pacientov, u ktorých

zlyhala opakovaná liečba glekaprevirom/pibrentasvirom. Pre pacientov infikovaných genotypmi 2, 3,
5 alebo 6 nie sú údaje o opakovanej liečbe k dispozícii. Maviret sa neodporúča na opätovnú liečbu pacientov s predchádzajúcou expozíciou inhibítorom NS3/4A a/alebo NS5A.

Liekové interakcie

Súbežné podávanie sa neodporúča s niekoľkými liekmi, ako je podrobne uvedené v časti 4.5.

Použitie udiabetickýchpacientov

U pacientov s cukrovkou sa môže po začatí liečby infekcie HCV priamo pôsobiacimi antivirotikami
zlepšiť kontrola glykémie, čo môže potenciálne viesť k symptomatickej hypoglykémii. Hladina glukózy u pacientov s cukrovkou začínajúcich liečbu priamo pôsobiacimi antivirotikami sa má dôkladne sledovať, najmä počas prvých troch mesiacov, a v prípade potreby sa majú upraviť ich súčasné lieky na cukrovku. Lekár, ktorý má na starosti diabetickú liečbu pacienta, má byť informovaný o začatí liečby priamo pôsobiacimi antivirotikami.

Laktóza

Maviret granulát obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, úplným deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

Propylénglykol
Maviret obsahuje 4mg propylénglykolu v každom vrecku.

Sodík
Maviret obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednom vrecku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Možný účinokMaviretunainélieky


Glekaprevir a pibrentasvir sú inhibítory P-glykoproteínu (P-gp), proteínu rezistencie rakoviny prsníka
(BCRP) a polypeptidu transportujúceho organický anión (OATP) 1B1/3. Súbežné podávanie s Maviretom môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. dabigatránetexilát, digoxín), BCRP (napr. rosuvastatín) alebo OATP1B1/3 (napr. atorvastatín, lovastatín, pravastatín, rosuvastatín, simvastatín). Špecifické odporúčania týkajúce sa interakcií
s citlivými substrátmi P-gp, BCRP a OATP1B1/3 pozri v tabuľke 4. Pre iné substráty P-gp, BCRP
alebo OATP1B1/3 môže byť potrebná úprava dávky.

Glekaprevir a pibrentasvir sú slabé inhibítory cytochrómu P450 (CYP) 3A
a uridínglukuronozyltransferázy (UGT) 1A1 in vivo. Klinicky významné zvýšenie expozície nebolo pozorované pri citlivých substrátoch CYP3A (midazolam, felodipín) alebo UGT1A1 (raltegravir) pri podávaní s Maviretom.

Glekaprevir aj pibrentasvir inhibujú exportnú pumpu žlčových solí (BSEP) in vitro.

Neočakáva sa významná inhibícia CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 alebo MATE2K.

Pacienti liečeníantagonistamivitamínuK


Vzhľadom na to, že sa funkcia pečene môže počas liečby Maviretom meniť, odporúča sa dôkladné
monitorovanie hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalized Ratio, INR).

Možný účinokinýchliekovnaMaviret


Použitie so silnými induktormi P-gp/CYP3A
Lieky, ktoré sú silnými induktormi P-gp a CYP3A (napr. rifampicín, karbamazepín, ľubovník
bodkovaný (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoín a primidón), môžu významne znížiť plazmatické koncentrácie glekapreviru alebo pibrentasviru a môžu viesť k zníženiu terapeutického účinku Maviretu alebo k strate virologickej odpovede. Súbežné podávanie takýchto liekov
s Maviretom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie Maviretu so stredne silnými induktormi P-gp/CYP3A môže znížiť plazmatické koncentrácie glekapreviru a pibrentasviru (napr. oxkarbazepín, eslikarbazepín, lumakaftor, krizotinib). Súbežné podávanie stredne silných induktorov sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Glekaprevir a pibrentasvir sú substrátmi efluxných transportérov P-gp a/alebo BCRP. Glekaprevir je tiež substrátom transportérov hepatálnej absorpcie OATP1B1/3. Súbežné podávanie Maviretu
s liekmi, ktoré inhibujú P-gp a BCRP (napr. cyklosporín, kobicistát, dronedarón, itrakonazol, ketokonazol, ritonavir) môže spomaliť vylučovanie glekapreviru a pibrentasviru, a tým zvýšiť plazmatickú expozíciu antivirotík. Lieky, ktoré inhibujú OATP1B1/3 (napr. elvitregravir, cyklosporín, darunavir, lopinavir) zvyšujú systémové koncentrácie glekapreviru.

Zistené ainépotenciálneliekovéinterakcie

Tabuľka 4 uvádza pomocou metódy pomeru priemerov najmenších štvorcov (90 % interval
spoľahlivosti) vplyv na koncentráciu Maviretu a niektorých bežných súbežne podávaných liekov.
Smer šípky udáva smer zmeny v expozíciách (Cmax, AUC a Cmin) v prípade glekapreviru, pibrentasviru a súbežne podávaného lieku ↑ = zvýšenie (o viac ako 25 %), ↓ = zníženie (o viac ako 20 %),
↔ = žiadna zmena (zníženie rovnajúce sa alebo menšie ako 20 % alebo zvýšenie rovnajúce sa alebo menšie ako 25 %). Toto nie je uzavretý zoznam. Všetky interakčné štúdie sa uskutočnili u dospelých.

Tabuľka 4: Interakcie medzi Maviretom a inými liekmi

Liek podľa terapeutických oblastí/možný mechanizmus interakcie	Účinok na hladiny lieku	Cmax	AUC	Cmin	Klinické poznámky
BLOKÁTORY RECEPTORA ANGIOTENZÍNU II
Losartan 50 mg jednorazová dávka	↑ losartan	2,51 (2,00; 3,15)	1,56 (1,28; 1,89)	--	Nie je potrebná úprava dávky.
	↑ losartan karboxylová kyselina	2,18 (1,88; 2,53)	↔	--
Valsartan 80 mg jednorazová dávka (Inhibícia OATP1B1/3)	↑ valsartan	1,36 (1,17; 1,58)	1,31 (1,16; 1,49)	--	Nie je potrebná úprava dávky.

ANTIARYTMIKÁ
Digoxín 0,5 mg jednorazová dávka (Inhibícia P-gp)	↑ digoxín	1,72 (1,45; 2,04)	1,48 (1,40; 1,57)	--	Odporúča sa opatrnosť a monitorovanie terapeutických koncentrácií digoxínu.
ANTIKOAGULANCIÁ
Dabigatránetexilát 150 mg jednorazová dávka (Inhibícia P-gp)	↑ dabigatrán	2,05 (1,72; 2,44)	2,38 (2,11; 2,70)	--	Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIKONVULZÍVA
Karbamazepín 200 mg dvakrát denne (Indukcia P- gp/CYP3A)	↓ glekaprevir	0,33 (0,27; 0,41)	0,34 (0,28; 0,40)	--	Súbežné podávanie môže viesť k zníženiu terapeutického účinku Maviretu a je kontraindikované (pozri časť 4.3).
	↓ pibrentasvir	0,50 (0,42; 0,59)	0,49 (0,43; 0,55)	--
Fenytoín, fenobarbital, primidón	Nesledovalo sa. Očakáva sa: ↓ glekaprevir a ↓ pibrentasvir
ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LIEKY
Rifampicín 600 mg jednorazová dávka (Inhibícia OATP1B1/3)	↑ glekaprevir	6,52 (5,06; 8,41)	8,55 (7,01; 10,4)	--	Súbežné podávanie je kontraindikované (pozri časť 4.3).
	↔ pibrentasvir	↔	↔	--
Rifampicín 600 mg jedenkrát dennea (Indukcia P- gp/BCRP/CYP3A)	↓ glekaprevir	0,14 (0,11; 0,19)	0,12 (0,09; 0,15)	--
	↓ pibrentasvir	0,17 (0,14; 0,20)	0,13 (0,11; 0,15)	--
LIEKY OBSAHUJÚCE ETINYLESTRADIOL
Etinylestradiol (EE)/norgestimát 35 µg/250 µg jedenkrát denne	↑ EE	1,31 (1,24; 1,38)	1,28 (1,23; 1,32)	1,38 (1,25; 1,52)	Súbežné podávanie Maviretu s liekmi obsahujúcimi etinylestradiol je kontraindikované z dôvodu rizika zvýšenia ALT (pozri časť 4.3). Nie je potrebná úprava dávky s levonorgestrelom, noretindrónom alebo norgestimátom ako antikoncepčným progestagénom.
	↑ norelgestromín	↔	1,44 (1,34; 1,54)	1,45 (1,33; 1,58)
	↑ norgestrel	1,54 (1,34; 1,76)	1,63 (1,50; 1,76)	1,75 (1,62; 1,89)
EE/levonorgestrel 20 µg/100 µg jedenkrát denne	↑ EE	1,30 (1,18; 1,44)	1,40 (1,33; 1,48)	1,56 (1,41; 1,72)
	↑ norgestrel	1,37 (1,23; 1,52)	1,68 (1,57; 1,80)	1,77 (1,58; 1,98)

RASTLINNÉ PRÍPRAVKY
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (Indukcia P- gp/CYP3A)	Nesledovalo sa. Očakáva sa: ↓ glekaprevir a ↓ pibrentasvir				Súbežné podávanie môže viesť k zníženiu terapeutického účinku Maviretu a je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIVIROTIKÁ NA LIEČBU HIV
Atazanavir + ritonavir 300/100 mg jedenkrát denneb	↑ glekaprevir	≥ 4,06 (3,15; 5,23)	≥ 6,53 (5,24; 8,14)	≥ 14,3 (9,85; 20,7)	Súbežné podávanie s atazanavirom je kontraindikované z dôvodu rizika zvýšenia ALT (pozri časť 4.3).
	↑ pibrentasvir	≥ 1,29 (1,15; 1,45)	≥ 1,64 (1,48; 1,82)	≥ 2,29 (1,95; 2,68)
Darunavir + ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne	↑ glekaprevir	3,09 (2,26; 4,20)	4,97 (3,62; 6,84)	8,24 (4,40; 15,4)	Súbežné podávanie s darunavirom sa neodporúča.
	↔ pibrentasvir	↔	↔	1,66 (1,25; 2,21)
Efavirenz/emtricita- bín/tenofovir- dizoproxilfumarát 600/200/300 mg jedenkrát denne	↑ tenofovir	↔	1,29 (1,23; 1,35)	1,38 (1,31; 1,46)	Súbežné podávanie s efavirenzom môže viesť k zníženiu terapeutického účinku Maviretu a neodporúča sa. Pri liečbe tenofovir- dizoproxilfumarátom sa nepredpokladajú žiadne klinicky významné interakcie.
	Účinok efavirenzu/emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilfumarátu na glekaprevir a pibrentasvir nebol v rámci tejto štúdie priamo kvantifikovaný, ale expozície glekapreviru a pibrentasviru boli signifikantne nižšie ako historické dáta.
Elvitegravir/kobicista t/emtricitabín/ tenofovir-alafenamid (Inhibícia P-gp, BCRP a OATP kobicistátom, inhibícia OATP elvitregravirom)	↔ tenofovir	↔	↔	↔	Nie je potrebná úprava dávky.
	↑ glekaprevir	2,50 (2,08; 3,00)	3,05 (2,55; 3,64)	4,58 (3,15; 6,65)
	↑ pibrentasvir	↔	1,57 (1,39; 1,76)	1,89 (1,63; 2,19)
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dvakrát denne	↑ glekaprevir	2,55 (1,84; 3,52)	4,38 (3,02; 6,36)	18,6 (10,4; 33,5)	Súbežné podávanie sa neodporúča.
	↑ pibrentasvir	1,40 (1,17; 1,67)	2,46 (2,07; 2,92)	5,24 (4,18; 6,58)
Raltegravir 400 mg dvakrát denne (Inhibícia UGT1A1)	↑ raltegravir	1,34 (0,89; 1,98)	1,47 (1,15; 1,87)	2,64 (1,42; 4,91)	Nie je potrebná úprava dávky.
ANTIVIROTIKÁ NA LIEČBU HCV
Sofosbuvir 400 mg jednorazová dávka (Inhibícia P- gp/BCRP)	↑ sofosbuvir	1,66 (1,23; 2,22)	2,25 (1,86; 2,72)	--	Nie je potrebná úprava dávky.
	↑ GS-331007	↔	↔	1,85 (1,67; 2,04)
	↔ glekaprevir	↔	↔	↔
	↔ pibrentasvir	↔	↔	↔

INHIBÍTORY HMG-COA REDUKTÁZY
Atorvastatín 10 mg jedenkrát denne (Inhibícia OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A)	↑ atorvastatín	22,0 (16,4; 29,5)	8,28 (6,06; 11,3)	--	Súbežné podávanie s atorvastatínom a simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Simvastatín 5 mg jedenkrát denne (Inhibícia OATP1B1/3, P-gp, BCRP)	↑ simvastatín	1,99 (1,60; 2,48)	2,32 (1,93; 2,79)	--
	↑ kyselina simvastatínová	10,7 (7,88; 14,6)	4,48 (3,11; 6,46)	--
Lovastatín 10 mg jedenkrát denne (Inhibícia OATP1B1/3, P-gp, BCRP)	↑ lovastatín	↔	1,70 (1,40; 2,06)	--	Súbežné podávanie sa neodporúča. Ak sa použije lovastatín, nesmie prekročiť dávku 20 mg/deň a pacienti majú byť sledovaní.
	↑ kyselina lovastatínová	5,73 (4,65; 7,07)	4,10 (3,45; 4,87)	--
Pravastatín 10 mg jedenkrát denne (Inhibícia OATP1B1/3)	↑ pravastatín	2,23 (1,87; 2,65)	2,30 (1,91; 2,76)	--	Odporúča sa opatrnosť. Dávka pravastatínu nesmie prekročiť 20 mg denne a dávka rosuvastatínu nesmie prekročiť 5 mg denne.
Rosuvastatín 5 mg jedenkrát denne (Inhibícia OATP1B1/3, BCRP)	↑ rosuvastatín	5,62 (4,80; 6,59)	2,15 (1,88; 2,46)	--
Fluvastatín, Pitavastatín	Nesledovalo sa. Očakáva sa: ↑ fluvastatín a ↑ pitavastatín				Interakcie s fluvastatínom a pitavastatínom sú pravdepodobné a pri kombinácii sa odporúča opatrnosť. Pri začatí DAA liečby sa odporúča nízka dávka statínov.
IMUNOSUPR E SÍVA
Cyklosporín 100 mg jednorazová dávka	↑ glekaprevirc	1,30 (0,95; 1,78)	1,37 (1,13; 1,66)	1,34 (1,12; 1,60)	Maviret sa neodporúča používať u pacientov, ktorí vyžadujú stabilné dávky cyklosporínu > 100 mg denne. Ak je kombinácia nevyhnutná, môže sa zvážiť použitie, ak prínos prevažuje nad rizikom, pri dôkladnom klinickom sledovaní..
	↑ pibrentasvir	↔	↔	1,26 (1,15; 1,37)
Cyklosporín 400 mg jednorazová dávka	↑ glekaprevir	4,51 (3,63; 6,05)	5,08 (4,11; 6,29)	--
	↑ pibrentasvir	↔	1,93 (1,78; 2,09)	--
Takrolimus	↑ takrolimus	1,50	1,45	--

1 mg jednorazová dávka (Inhibícia CYP3A4 a P-gp)		(1,24; 1,82)		(1,24; 1,70)		Kombinácia Maviretu s takrolimom sa má používať s opatrnosťou. Predpokladá sa zvýšenie expozície takrolimu. Z tohto dôvodu sa odporúča sledovanie hladín takrolimu a adekvátna úprava dávkovania takrolimu.
	↔ glekaprevir	↔		↔	↔
	↔ pibrentasvir	↔		↔	↔
INHIBÍTORY PROTÓNOVEJ PUMPY
Omeprazol 20 mg jedenkrát denne (Zvyšuje hodnotu pH v žalúdku)	↓ glekaprevir	0,78 (0,60; 1,00)	0,71 (0,58; 0,86)		--	Nie je potrebná úprava dávky.
	↔ pibrentasvir	↔	↔		--
Omeprazol 40 mg jedenkrát denne (1 hodinu pred raňajkami)	↓ glekaprevir	0,36 (0,21; 0,59)	0,49 (0,35; 0,68)		--
	↔ pibrentasvir	↔	↔		--
Omeprazol 40 mg jedenkrát denne (večer bez jedla)	↓ glekaprevir	0,54 (0,44; 0,65)	0,51 (0,45; 0,59)		--
	↔ pibrentasvir	↔	↔		--
ANTAGONISTY VITAMÍNU K
Antagonisty vitamínu K	Nesledovalo sa.					U všetkých antagonistov vitamínu K sa odporúča dôsledné monitorovanie INR. Je to z dôvodu zmien funkcie pečene počas liečby Maviretom.

DAA = priamo pôsobiace antivirotiká
a. Účinok rifampicínu na glekaprevir a pibrentasvir 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu. b. Účinok atazanaviru a ritonaviru na prvú dávku glekapreviru a pibrentasviru je uvedený.
c. Pacienti s transplantovanou pečeňou infikovaní HCV, ktorí dostávali cyklosporín v strednej dávke 100 mg
denne, mali expozície glekapreviru zvýšené na 2,4 násobok v porovnaní s tými, ktorí nedostávali cyklosporín .

Ďalšie štúdie liekových interakcií boli vykonané s nasledujúcimi liekmi a nepreukázali klinicky významné interakcie s Maviretom: abakavir, amlodipín, buprenorfín, kofeín, dextrometorfán, dolutegravir, emtricitabín, felodipín, lamivudín, lamotrigín, metadón, midazolam, naloxón, noretindrón alebo iné kontraceptíva obsahujúce iba progestín, rilpivirín, tenofovir alafenamid
a tolbutamid.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne alebo len obmedzené údaje (menej ako 300 hlásení v gravidite) z používania
glekapreviru alebo pibrentasviru u gravidných žien.

Štúdie na potkanoch/myšiach s glekaprevirom alebo pibrentasvirom nepreukázali priame ani nepriame škodlivé účinky s ohľadom na reprodukčnú toxicitu. Materská toxicita spojená so stratou embrya
a plodu bola pozorovaná u králikov s glekaprevirom, čo vylučovalo hodnotenie glekapreviru pri
klinických expozíciách u tohto druhu (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie sa používanie
Maviretu v gravidite neodporúča.

Dojčenie


Nie je známe, či sa glekaprevir alebo pibrentasvir vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné
farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie glekapreviru a pibrentasviru do mlieka (podrobnosti pozri časť 5.3). Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Je nutné rozhodnúť sa, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť alebo ukončiť liečbu Maviretom s prihliadnutím na prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve glekapreviru a/alebo pibrentasviru na fertilitu u ľudí. Štúdie
na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky glekapreviru alebo pibrentasviru na fertilitu pri expozíciách vyšších, ako sú expozície u ľudí pri odporúčanej dávke (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Maviret nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostnéhoprofilu


V spojených klinických štúdiách fázy 2 a 3 u dospelých jedincov s HCV infekciou genotypu 1, 2, 3, 4,
5 alebo 6, ktorí dostávali Maviret boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (výskyt ≥ 10 %) bolesť hlavy a únava. Menej ako 0,1 % jedincov liečených Maviretom malo závažné nežiaduce reakcie (prechodný ischemický záchvat). Podiel jedincov liečených Maviretom, ktorí trvale ukončili liečbu
z dôvodu nežiaducich reakcií, bol 0,1 %.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli zistené v registračných štúdiách fázy 2 a 3 u dospelých HCV
infikovaných s cirhózou alebo bez nej, liečených Maviretom 8, 12 alebo 16 týždňov alebo počas postmarketingového obdobia. Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) alebo neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 5: Nežiaduce reakcie identifikované s Maviretom

Frekvencia	Nežiaduce reakcie '
Poruchy imunitného systému
Menej časté	angioedém
Poruchy nervového systému
Veľmi časté	bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	hnačka, nevoľnosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme	pruritus
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	únava
Časté	asténia

Opis vybraných nežiaducich reakcií


Nežiaduce reakcie u jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek vrátane jedincov na dialýze
Bezpečnosť Maviretu u jedincov s chronickým ochorením obličiek (vrátane jedincov na dialýze) a chronickou infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 s kompenzovaným ochorením pečene (s cirhózou alebo bez nej) bola hodnotená u dospelých v EXPEDITION-4 (n = 104) a
v EXPEDITION-5 (n = 101). Najčastejšie nežiaduce reakcie u jedincov s ťažkou poruchou funkcie
obličiek bol pruritus (17 %) a únava (12 %) v EXPEDITION-4 a pruritus (14,9 %) v EXPEDITION-5.

Nežiaduce reakcie u jedincov s transplantovanou pečeňou alebo obličkami
Bezpečnosť Maviretu bola hodnotená u 100 dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou alebo obličkami s chronickou infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4 alebo 6 bez cirhózy (MAGELLAN-2). Celkový bezpečnostný profil u pacientov s transplantátom bol porovnateľný s profilom pozorovaným u jedincov v štúdiách fázy 2 a 3. Nežiaduce reakcie zaznamenané u viac ako alebo najmenej u 5 % jedincov, ktoré dostávali Maviret po dobu 12 týždňov, zahŕňali bolesť hlavy (17 %), únavu (16 %), nevoľnosť (8 %) a pruritus (7 %).

Bezpečnosť u jedincov súbežne infikovaných HCV/HIV-1
Celkový bezpečnostný profil u dospelých jedincov súbežne infikovaných HCV/HIV-1 (ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2) bol porovnateľný s tým, ktorý bol pozorovaný u dospelých jedincov s monoinfekciou HCV.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť Maviretu u dospievajúcich infikovaných HCV GT1-6 je založená na údajoch z otvorenej štúdie fázy 2/3 u 47 jedincov vo veku 12 až < 18 rokov liečených Maviretom počas 8 až 16 týždňov (DORA – časť 1). Zistené nežiaduce reakcie boli porovnateľné s tými, ktoré boli pozorované
v klinických štúdiách s Maviretom u dospelých.

Bezpečnosť Maviretu u detí infikovaných HCV GT1-6 vo veku od 3 do menej ako 12 rokov je založená na údajoch z otvorenej štúdie fázy 2/3 u 80 jedincov vo veku 3 do < 12 rokov liečených na základe telesnej hmotnosti Maviretom obaleným granulátom po dobu 8, 12 alebo 16 týždňov (DORA
– časť 2). Zistené nežiaduce reakcie boli porovnateľné s tými, ktoré boli pozorované v klinických štúdiách s Maviretom filmom obalenými tabletami u dospievajúcich a dospelých. Hnačka, nevoľnosť a vracanie sa vyskytli u pediatrických jedincov s mierne vyššou frekvenciou v porovnaní s dospievajúcimi (nežiaduce reakcie: 3,8 % oproti 0 %, 3,8 % oproti 0 % a7,5 % oproti 2,1 %
v uvedenom poradí).

Zvýšenie sérových hladín bilirubínu
Zvýšenia hladín celkového bilirubínu na minimálne 2-násobok hornej hranice normálu (ULN) boli pozorované u 1,3 % jedincov v súvislosti s inhibíciou transportu a metabolizmu bilirubínu pôsobením glekapreviru. Zvýšenia hladín bilirubínu boli asymptomatické, prechodné a spravidla sa vyskytli

v skorých fázach liečby. Zvýšenia hladín bilirubínu boli prevažne nepriame a neboli spojené so zvýšením hladiny ALT. Priama hyperbilirubinémia bola hlásená u 0,3 % jedincov.

Hlásenie podozrení nanežiaducereakcie


Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v PríloheV.

4.9 Predávkovanie

Najvyššie zdokumentované dávky podávané zdravým dobrovoľníkom sú 1200 mg jedenkrát denne počas 7 dní pre glekaprevir a 600 mg jedenkrát denne počas 10 dní pre pibrentasvir. U 1 zo
70 zdravých jedincov sa po viacnásobných dávkach glekapreviru (700 mg alebo 800 mg) jedenkrát denne počas ≥ 7 dní pozorovali asymptomatické zvýšenia ALT v sére (> 5x ULN). V prípade predávkovania sa má pacient sledovať z hľadiska akýchkoľvek prejavov a príznakov toxicity (pozri časť 4.8). Okamžite sa má začať vhodná symptomatická liečba. Glekaprevir a pibrentasvir nie sú významne odstraňované hemodialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AP57

Mechanizmus účinku


Maviret je fixná kombinácia dvoch pangenotypových, priamo pôsobiacich antivirotík, menovite
glekapreviru (inhibítor proteázy NS3/4A) a pibrentasviru (inhibítor NS5A) cielených proti viacerým krokom životného cyklu vírusu HCV.

Glekaprevir
Glekaprevir je pangenotypovým inhibítorom proteázy HCV NS3/4A, ktorá je nevyhnutná pre proteolytické štiepenie kódovaného polyproteínu HCV (do zrelej formy proteínov NS3, NS4A, NS4B, NS5A, a NS5B) a je nevyhnutná na vírusovú replikáciu.

Pibrentasvir
Pibrentasvir je pangenotypový inhibítor proteínu HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný na replikáciu vírusovej RNA a na zoskupovanie viriónov. Mechanizmus účinku pibrentasviru bol charakterizovaný na základe antivírusovej aktivity bunkovej kultúry a štúdií mapovania rezistencie na liek.

Antivírusová aktivita

Hodnoty EC50 pre glekaprevir a pibrentasvir proti replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS3 alebo NS5A z bunkových kultúr sú uvedené v tabuľke 6.

Tabuľka 6. Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti replikónovým bunkovým kultúram

HCV genotypu 1 – 6

Podtyp HCV	Glekaprevir EC 50 , nM	Pibrentasvir EC 50 , nM
1a	0,85	0,0018
1b	0,94	0,0043
2a	2,2	0,0023
2b	4,6	0,0019
3a	1,9	0,0021
4a	2,8	0,0019
5a	NA	0,0014
6a	0,86	0,0028

NA = nie je k dispozícii

Aktivita glekapreviru in vitro bola tiež študovaná v biochemickom teste s podobne nízkymi hodnotami
IC50 naprieč všetkými genotypmi.

Hodnoty EC50 pre glekaprevir a pibrentasvir voči chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS3
alebo NS5A z klinických izolátov sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7. Aktivita glekapreviru a pibrentasviru proti prechodným replikónom obsahujúcim
NS3 alebo NS5A z klinických izolátov HCV genotypu 1 – 6

Podtyp HCV	Glekaprevir		Pibrentasvir
	Počet klinických izolátov	Medián EC50, nM (rozsah)	Počet klinických izolátov	Medián EC50, nM (rozsah)
1a	11	0,08 (0,05 – 0,12)	11	0,0009 (0,0006 – 0,0017)
1b	9	0,29 (0,20 – 0,68)	8	0,0027 (0,0014 – 0,0035)
2a	4	1,6 (0,66 – 1,9)	6	0,0009 (0,0005 – 0,0019)
2b	4	2,2 (1,4 – 3,2)	11	0,0013 (0,0011 – 0,0019)
3a	2	2,3 (0,71 – 3,8)	14	0,0007 (0,0005 – 0,0017)
4a	6	0,41 (0,31 – 0,55)	8	0,0005 (0,0003 – 0,0013)
4b	NA	NA	3	0,0012 (0,0005 – 0,0018)
4d	3	0,17 (0,13 – 0,25)	7	0,0014 (0,0010 – 0,0018)
5a	1	0,12	1	0,0011
6a	NA	NA	3	0,0007 (0,0006 – 0,0010)
6e	NA	NA	1	0,0008
6p	NA	NA	1	0,0005

NA = nie je k dispozícii

Rezistencia

V bunkovej kultúre
Aminokyselinové substitúcie v NS3 alebo NS5A vybrané v bunkovej kultúre alebo dôležité pre triedu inhibítora boli fenotypicky charakterizované na replikónoch.

Substitúcie dôležité pre triedu proteázových inhibítorov HCV na pozíciách 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166
alebo 170 v NS3 nemali žiadny vplyv na aktivitu glekapreviru. Substitúcie na aminokyselinovej pozícii 168 v NS3 nemali žiadny vplyv pri genotype 2, zatiaľ čo niektoré substitúcie na pozícii 168

znížili citlivosť na glekaprevir až na 55-násobok (genotypy 1, 3, 4) alebo znížili citlivosť viac ako
100-násobne (genotyp 6). Niektoré substitúcie na pozícii 156 znížili citlivosť na glekaprevir (genotypy
1 až 4) viac ako 100-násobne. Substitúcia na aminokyselinovej pozícii 80 neznížila citlivosť na glekaprevir s výnimkou Q80R pri genotype 3a, čo znížilo citlivosť na glekaprevir 21-násobne.

Samostatné substitúcie dôležité pre triedu inhibítorov NS5A na pozíciách 24, 28, 30, 31, 58, 92 alebo
93 v NS5A pri genotypoch 1 až 6 nemali žiadny vplyv na aktivitu pibrentasviru. Konkrétne v prípade genotypu 3a, A30K alebo Y93H nemali žiadny vplyv na aktivitu pibrentasviru. Niektoré kombinácie substitúcií genotypov la a 3a (vrátane A30K + Y93H pri genotype 3a) preukázali zníženie citlivosti na pibrentasvir. V replikóne genotypu 3b znížila prítomnosť prirodzene sa vyskytujúcich polymorfizmov K30 a M31 v NS5A citlivosť na pibrentasvir 24-násobne v porovnaní s aktivitou pibrentasviru
v replikóne genotypu 3a.

V klinických štúdiách

Štúdieudoterazneliečenýchdospelýchjedincovaudospelýchjedincovspredchádzajúcouliečboupeginterferónom(pegINF),ribavirínom(RBV)a/alebosofosbuviromscirhózoualebobeznejDvadsaťdva z približne 2 300 jedincov liečených Maviretom počas 8, 12 alebo 16 týždňov
v registračných klinických štúdiách fázy 2 a 3 malo virologické zlyhanie (2 s infekciou genotypu 1, 2
s infekciou genotypu 2, 18 s infekciou genotypu 3).

Z dvoch jedincov infikovaných genotypom 1, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, u jedného sa vyskytli substitúcie A156V v NS3 a Q30R/L31M/H58D v NS5A a u jedného Q30R/H58D (pričom Y93N bola prítomná na začiatku štúdie a po liečbe) v NS5A.

U dvoch jedincov infikovaných genotypom 2 neboli pozorované žiadne substitúcie, ktoré by sa objavili počas liečby, v NS3 alebo NS5A (polymorfizmus M31 v NS5A bol prítomný na začiatku štúdie a po liečbe u oboch jedincov).

Spomedzi 18 jedincov infikovaných genotypom 3 a liečených Maviretom počas 8, 12 alebo
16 týždňov, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu, boli u 11 jedincov pozorované substitúcie Y56H/N, Q80K/R, A156G alebo Q168L/R v NS3, ktoré sa objavili počas liečby. A166S alebo Q168R boli prítomné na začiatku štúdie a po liečbe u 5 jedincov. U 16 jedincov boli v NS5A pozorované substitúcie M28G, A30G/K, L31F, P58T alebo Y93H v NS5A, ktoré sa objavili počas liečby, a
u 13 jedincov bola A30K (n = 9) alebo Y93H (n = 5) prítomná na začiatku štúdie a po liečbe.

Štúdieudospelýchjedincovskompenzovanoucirhózoualebobeznej,ktoríbolipredtýmliečeníproteázovýmiinhibítormiNS3/4Aa/aleboNS5Ainhibítormi
Desať zo 113 jedincov liečených Maviretom v štúdii MAGELLAN-1 počas 12 alebo 16 týždňov malo
virologické zlyhanie. Z 10 jedincov infikovaných genotypom 1 s virologickým zlyhaním boli
u 7 jedincov pozorované počas liečby substitúcie V36A/M, R155K/T, A156G/T/V alebo D168A/T
v NS3. Päť z 10 malo kombinácie V36M, Y56H, R155K/T alebo D168A/E v NS3 na začiatku štúdie a po liečbe. Všetci jedinci s virologickým zlyhaním infikovaní genotypom 1 mali na začiatku štúdie jednu alebo viac NS5A substitúcií L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, delécia P32, H58C/D alebo Y93H, s ďalšími substitúciami M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D alebo Y93H v NS5A, ktoré sa objavili počas liečby u 7 jedincov v čase zlyhania.

Trinásti zo 177 jedincov s chronickou infekciou HCV GT1 (všetci jedinci s virologickým zlyhaním mali infekciu GT1a), ktorí boli predtým liečení inhibítorom NS5A + SOFa v štúdii B16-439 boli 12 týždňov (9 z 13) alebo 16 týždňov (4 z 13) liečení Maviretom, mali virologické zlyhanie. Spomedzi 13 virologických zlyhaní boli u 4 jedincov pozorované v čase zlyhania NS3 substitúcie, ktoré sa objavili počas liečby: A156V (n = 2) alebo R155W + A156G (n = 2), 3 zo 4 jedincov mali tiež Q80K na začiatku štúdie a v čase zlyhania. 12 z 13 virologických zlyhaní malo na začiatku štúdie jeden alebo viac NS5A polymorfizmov detegovaných na aminokyselinových pozíciách (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q, alebo Y93H/N) a u 10 z 13 sa objavili v čase zlyhania liečby ďalšie NS5A

substitúcie (M28A / S / T (n = 3), Q30N (n = 1), L31M / V (n = 2), P32del (n = 1), H58D (n = 4), E62D (n = 1)).

VplyvvýchodiskovýchpolymorfizmovaminokyselínHCVnaodpoveďnaliečbu
Uskutočnila sa súhrnná analýza doteraz neliečených dospelých jedincov a jedincov s predchádzajúcou liečbou pegylovaným interferónom, ribavirínom a/alebo sofosbuvirom, ktorí dostávali Maviret
v klinických štúdiách fázy 2 a 3 s cieľom preskúmať spojitosť medzi polymorfizmami na začiatku štúdie a výsledkom liečby a opísať substitúcie pozorované pri virologickom zlyhaní. Východiskové polymorfizmy súvisiace s referenčnou sekvenciou špecifickou pre daný podtyp na aminokyselinových pozíciách 155, 156 a 168 v NS3 a 24, 28, 30, 31, 58, 92 a 93 v NS5A boli vyhodnotené pri 15- percentnom detekčnom prahu pomocou sekvenovania novej generácie. Východiskové polymorfizmy
v NS3 boli detegované u 1,1 % (9/845); 0,8 % (3/398); 1,6 % (10/613); 1,2 % (2/164); 41,9 % (13/31)
a 2,9 % (1/34) jedincov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6 v uvedenom poradí. Východiskové polymorfizmy v NS5A boli detegované u 26,8 % (225/841); 79,8 % (331/415); 22,1 % (136/615);
49,7 % (80/161); 12,9 % (4/31) a 54,1 % (20/37) jedincov s infekciou HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 a 6
v uvedenom poradí.

Genotyp 1, 2, 4, 5 a 6: Východiskové polymorfizmy pri genotype 1, 2, 4, 5 a 6 nemali žiadny vplyv na výsledok liečby.

Genotyp 3: U jedincov, ktorí dostávali odporúčaný režim (n = 313), východiskové polymorfizmy
v NS5A (vrátane Y93H) alebo NS3 nemali významný vplyv na výsledky liečby. Všetci jedinci (15/15) s Y93H a 77 % (17/22) s východiskovým A30K v NS5A dosiahli SVR12. Celková prevalencia východiskových A30K a Y93H bola 7,0 % a 4,8 % v uvedenom poradí. Schopnosť vyhodnotiť vplyv východiskových polymorfizmov v NS5A bola obmedzená u jedincov bez predchádzajúcej liečby
s cirhózou a predtým liečených jedincov z dôvodu nízkej prevalencie A30K (3,0 %; 4/132) alebo
Y93H (3,8 %; 5/132).

Skrížená rezistencia

Údaje in vitro naznačujú, že väčšina substitúcií súvisiacich s rezistenciou v NS5A na
aminokyselinových pozíciách 24, 28, 30, 31, 58, 92 alebo 93, ktoré spôsobujú rezistenciu na ombitasvir, daklatasvir, ledipasvir, elbasvir alebo velpatasvir, zostala citlivá na pibrentasvir. Niektoré kombinácie substitúcií v NS5A na týchto pozíciách ukázali zníženie citlivosti na pibrentasvir. Glekaprevir bol plne aktívny proti substitúciám asociovanými s rezistenciou v NS5A, zatiaľ čo pibrentasvir bol plne aktívny proti substitúciám asociovanými s rezistenciou v NS3. Tak glekaprevir ako aj pibrentasvir boli plne aktívne proti substitúciám asociovanými s rezistenciou na nukleotidové
a nenukleotidové inhibítory NS5B.

Klinická účinnosťabezpečnosť


V tabuľke 8 sú zhrnuté klinické štúdie uskutočnené s Maviretom u jedincov s infekciou HCV
genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6.

Tabuľka 8: Klinické štúdie uskutočnené s Maviretom u jedincov s infekciou HCV genotypu 1, 2,
3, 4, 5 alebo 6

Genotyp (GT)	Klinická štúdia	Súhrn dizajnu štúdie
TN a PRS-TE jedinci bez cirhózy
GT1	ENDURANCE-1a	Maviret počas 8 týždňov (n = 351) alebo 12 týždňov (n = 352)
	SURVEYOR-1	Maviret počas 8 týždňov (n = 34)
GT2	ENDURANCE-2	Maviret (n = 202) alebo placebo (n = 100) počas 12 týždňov
	SURVEYOR-2b	Maviret počas 8 týždňov (n = 199) alebo 12 týždňov (n = 25)
GT3	ENDURANCE-3	Maviret počas 8 týždňov (n = 157) alebo 12 týždňov (n = 233) Sofosbuvir + daklatasvir počas 12 týždňov (n = 115)

	SURVEYOR-2	Maviret počas 8 týždňov (iba TN, n = 29) alebo 12 týždňov (n = 76) alebo 16 týždňov (len TE, n = 22)
GT4, 5, 6	ENDURANCE-4	Maviret počas 12 týždňov (n = 121)
	ENDURANCE-5,6	Maviret počas 8 týždňov (n = 75)
	SURVEYOR-1	Maviret počas 12 týždňov (n = 32)
	SURVEYOR-2c	Maviret počas 8 týždňov (n = 58)
GT1-6	VOYAGE-1f	Maviret počas 8 týždňov (GT1, 2, 4, 5 a 6 a GT3 TN) (n = 356) alebo 16 týždňov (len GT3 TE) (n = 6)
TN a PRS-TE jedinci s cirhózou
GT1, 2, 4, 5, 6	EXPEDITION-1	Maviret počas 12 týždňov (n = 146)
GT3	SURVEYOR-2d	Maviret počas 12 týždňov (iba TN, n = 64) alebo 16 týždňov (len TE, n = 51)
GT5, 6	ENDURANCE-5,6	Maviret počas 12 týždňov (n = 9)
GT1-6	VOYAGE-2f	Maviret počas 12 týždňov (GT1, 2, 4, 5 a 6 a GT3 TN) (n = 157) alebo 16 týždňov (len GT3 TE) (n = 3)
GT1-6	EXPEDITION-8	Maviret počas 8 týždňov (n = 343) (iba TN)
Jedinci s CKD stupeň 3b, 4 a 5 s alebo bez cirhózy
GT1-6	EXPEDITION-4	Maviret počas 12 týždňov (n = 104)
GT1-6	EXPEDITION-5	Maviret počas 8 týždňov (n = 84) alebo 12 týždňov (n = 13) alebo 16 týždňov (n = 4)
Jedinci liečení inhibítorom NS5A a/alebo PI s alebo bez cirhózy
GT1, 4	MAGELLAN-1e	Maviret počas 12 týždňov (n = 66) alebo 16 týždňov (n = 47)
GT1	B16-439	Maviret počas 12 týždňov (n = 78) alebo 16 týždňov (n = 78) alebo Maviret + RBV počas 12 týždňov (n = 21)g
Jedinci súbežne infikovaní HCV/HIV-1 s alebo bez cirhózy
GT1-6	EXPEDITION-2	Maviret počas 8 týždňov (n = 137) alebo 12 týždňov (n = 16)
Jedinci s transplantovanou pečeňou alebo obličkami
GT1-6	MAGELLAN-2	Maviret počas 12 týždňov (n = 100)
Dospievajúci jedinci (12 až < 18 rokov)
GT1-6	DORA (časť 1)a	Maviret počas 8 týždňov (n = 44) alebo 16 týždňov (n = 3)
Det i (3 až < 12 rokov)
GT1-6	DORA (časť 2)a	Maviret počas 8 (n = 78) alebo 12 (n = 1) alebo 16 týždňov (n = 1)

TN = predtým neliečení (treatment naïve), PRS-TE = predtým liečení (treatment experienced) (zahŕňa predchádzajúcu liečbu zahŕňajúcu pegIFN (alebo IFN) a/alebo RBV a/alebo sofosbuvir), PI = proteázový inhibítor(protease inhibitor), CKD = chronické ochorenie obličiek (chronic kidney disease)
a. ENDURANCE-1 zahŕňala 33 jedincov súbežne infikovaných HIV-1. DORA zahŕňala 3 jedincov súbežne infikovaných HIV-1.
b. GT2 zo SURVEYOR-2 časti 1 a 2 – Maviret počas 8 týždňov (n = 54) alebo 12 týždňov (n = 25); GT2 zo
SURVEYOR-2 časť 4 – Maviret počas 8 týždňov (n = 145).
c. GT3 bez cirhózy zo SURVEYOR-2 časti 1 a 2 – Maviret počas 8 týždňov (n = 29) alebo 12 týždňov (n = 54); GT3 bez cirhózy zo SURVEYOR-2 časť 3 – Maviret počas 12 týždňov (n = 22) alebo 16 týždňov (n = 22).
d. GT3 s cirhózou zo SURVEYOR-2 časť 2 – Maviret počas 12 týždňov (n = 24) alebo 16 týždňov (n = 4); GT3
s cirhózou zo SURVEYOR-2 časť 3 – Maviret počas 12 týždňov (n = 40) alebo 16 týždňov (n = 47).
e. GT1, 4 z MAGELLAN-1 časť 1 – Maviret počas 12 týždňov (n = 22); GT1, 4 z MAGELLAN-1 časť 2 – Maviret počas 12 týždňov (n = 44) alebo 16 týždňov (n = 47).
f. VOYAGE-1 a VOYAGE-2 boli ázijské regionálne štúdie.
g. Maviret sa neodporúča na opätovnú liečbu pacientov s predchádzajúcou expozíciou inhibítorom NS3/4A
a/alebo NS5A (pozri časť 4.4).

Hodnoty HCV RNA v sére sa merali počas klinických štúdií s použitím testu Roche COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verzia 2.0) s dolným limitom kvantifikácie (LLOQ) 15 IU/ml
(s výnimkou SURVEYOR-1 a SURVEYOR-2, ktoré použili test Roche COBAS TaqMan real-time
reverse transcriptase-PCR (RT-PCR) assay v. 2.0 s LLOQ 25 IU/ml). Trvalá virologická odpoveď (SVR12), definovaná ako HCV RNA menej ako LLOQ 12 týždňov po ukončení liečby, bola primárnym cieľovým ukazovateľom vo všetkých štúdiách na stanovenie vyliečenia z HCV.

Klinické štúdie u jedincov bez predchádzajúcej liečby alebo u predtým liečených jedincov s cirhózou alebo bez nej
Z 2409 liečených dospelých jedincov s kompenzovaným ochorením pečene (s alebo bez cirhózy), ktorí neboli predtým liečení alebo s predchádzajúcou liečbou kombináciou peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru, s mediánom veku 53 rokov (rozsah: 19 až 88); 73,3 % bolo predtým neliečených,
26,7 % bolo predtým liečených kombináciou obsahujúcou buď sofosbuvir, ribavirín a/alebo
peginterferón; 40,3 % malo HCV genotyp 1; 19,8 % malo HCV genotyp 2; 27,8 % malo HCV
genotyp 3; 8,1 % malo HCV genotyp 4; 3,4 % malo HCV genotyp 5-6; 13,1 % bolo vo veku
≥ 65 rokov; 56,6 % bolo mužov; 6,2 % bolo černochov; 12,3 % malo cirhózu; 4,3 % malo závažnú poruchu funkcie obličiek alebo konečné štádium ochorenia obličiek; 20,0 % malo index telesnej hmotnosti najmenej 30 kg na m2; 7,7 % malo súbežnú infekciu HIV-1 a medián východiskovej hodnoty HCV RNA bol 6,2 log10 IU/ml.

Tabuľka 9: SVR12 u dospelých jedincov bez predchádzajúcej liečby a predtým liečenýcha peginterferónom, ribavirínom a/alebo sofosbuvirom s infekciou genotypu 1, 2, 4, 5 a 6, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby (súhrnné údaje z ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2
a EXPEDITION-1, 2b, -4 a 8)

	Genotyp 1	Genotyp 2	Genotyp 4	Genotyp 5	Genotyp 6
SVR12 u jedincov bez cirhózy
8 týždňov	99,2 % (470/474)	98,1 % (202/206)	95,2 % (59/62)	100 % (2/2)	92,3 % (12/13)
Výsledok pre jedincov bez SVR12
VF počas liečby	0,2 % (1/474)	0 % (0/206)	0 % (0/62)	0 % (0/2)	0 % (0/13)
Relapsc	0 % (0/471)	1,0% (2/204)	0 % (0/61)	0 % (0/2)	0 % (0/13)
Ostatnéd	0,6 % (3/474)	1,0 % (2/206)	4,8 % (3/62)	0 % (0/2)	7,7 % (1/13)
SVR12 u jedincov s cirhózou
8 týždňov	97,8 % (226/231)	100 % (26/26)	100 % (13/13)	100 % (1/1)	100 % (9/9)
12 týždňov	96,8 % (30/31)	90,0 % (9/10)	100 % (8/8)	---	100 % (1/1)
Výsledok pre jedincov bez SVR12
VF počas liečby	0 % (0/262)	0 % (0/36)	0 % (0/21)	0 % (0/1)	0 % (0/10)
Relapsc	0,4% (1/256)	0 % (0/35)	0 % (0/20)	0 % (0/1)	0 % (0/10)
Ostatnéd	1,9% (5/262)	2,8% (1/36)	0 % (0/21)	0 % (0/1)	0 % (0/10)

VF = virologické zlyhanie (virologic failure)
a. Percento jedincov s predchádzajúcou liečbou PRS je 26 %, 14 %, 24 %, 0 % a 13 % u genotypov 1,
2, 4, 5 a 6 v uvedenom poradí. Žiadny z jedincov s GT5 nebol TE-PRS a 3 jedinci s GT6 boli TE-PRS.
b. Zahŕňa celkovo 154 jedincov súbežne infikovaných HIV-1 v ENDURANCE-1 a EXPEDITION-2, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby.
c. Relaps je definovaný ako HCV RNA ≥ LLOQ po ukončení liečby u tých, ktorí dokončili liečbu.
d. Zahŕňa jedincov, ktorí prerušili účasť v dôsledku nežiaducej udalosti, straty zo sledovania alebo odstúpili zo štúdie.

Z jedincov infikovaných genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6 v konečnom štádiu ochorenia obličiek zaradených do štúdie EXPEDITION-4 dosiahlo 97,8 % (91/93) SVR12 bez virologických zlyhaní.

Klinická štúdia u jedincov s infekciou genotypu 5 alebo 6
ENDURANCE-5,6 bola otvorená štúdia s účasťou 84 dospelých jedincov s infekciou HCV GT5
(N = 23) alebo 6 (N = 61) TN alebo TE-PRS. Jedinci bez cirhózy dostávali Maviret počas 8 týždňov a jedinci s kompenzovanou cirhózou dostávali Maviret počas 12 týždňov. U 84 liečených jedincov bol medián veku 59 rokov (rozsah 24 až 79); 27 % malo HCV genotypu 5; 73 % malo HCV genotypu 6;
54 % bolo žien, 30 % bolo belochov, 68 % bolo aziatov; 90 % nebolo predtým liečených na HCV;
11 % malo kompenzovanú cirhózu.

Celková miera SVR12 bola 97,6 % (82/84). Miera SVR12 bola 95,7 % (22/23) u jedincov s infekciou GT5 a 98,4 % (60/61) u jedincov s infekciou GT6. U jedného TN jedinca infikovaného GT5 bez cirhózy prišlo k relapsu a u jedného TN jedinca s infekciou GT6 s kompenzovanou cirhózou sa zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby.

Jedinci s infekciou genotypu 1, 2, 4, 5 alebo 6 s cirhózou, ktorí dostávali Maviret počas 8 týždňov Bezpečnosť a účinnosť Maviretu podávaného počas 8 týždňov predtým neliečených dospelých jedincov s genotypom 1, 2, 4, 5 alebo 6 s kompenzovanou cirhózou bola hodnotená v jednoramennej, otvorenej štúdii (EXPEDITION-8).
U 280 liečených jedincov bol medián veku 60 rokov (rozsah: 34 až 88); 81,8 % malo HCV genotypu
1; 10 % malo HCV genotypu 2; 4,6 % malo HCV genotypu 4; 0,4 % malo HCV genotypu 5; 3,2 %
malo HCV genotypu 6; 60 % bolo mužov; 9,6 % bolo černochov.

Celková miera SVR12 bola 98,2 % (275/280). Nezaznamenali sa žiadne virologické zlyhania.

Jedinci s infekciou genotypu 3
Účinnosť Maviretu u jedincov, predtým neliečených alebo s predchádzajúcou liečbou kombináciami peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru s chronickou infekciou hepatitídy C genotypu 3, bola preukázaná v klinickej štúdii ENDURANCE-3 (predtým neliečení dospelí bez cirhózy), EXPEDITION-8 (predtým neliečení dospelí s cirhózou) a SURVEYOR-2 časť 3 (dospelí s cirhózou a bez nej a/alebo predtým liečení).
ENDURANCE-3 bola parciálne randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia u predtým
neliečených jedincov s infekciou genotypu 3. Jedinci boli randomizovaní (2:1) buď na liečbu
Maviretom počas 12 týždňov alebo kombináciou sofosbuviru a daklatasviru počas
12 týždňov,následne štúdia zahŕňala tretie rameno (ktoré nebolo randomizované) s Maviretom počas
8 týždňov. EXPEDITION-8 bola jednoramenná otvorená štúdia u predtým neliečených jedincov
s kompenzovanou cirhózou a infekciou genotypu 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, ktorí dostávali Maviret počas
8 týždňov. SURVEYOR-2 časť 3 bola otvorená štúdia, ktorá hodnotila účinnosť Maviretu u predtým liečených jedincov s infekciou genotypu 3 bez cirhózy a s kompenzovanou cirhózou počas
16 týždňov. Spomedzi predtým liečených jedincov u 46 % (42/91) zlyhal predchádzajúci režim obsahujúci sofosbuvir.

SVR Maviret 8 týždňov N = 157 Maviret 12 týždňov N = 233 SOF+DCV 12 týždňov N = 115 94,9 % (149/157) 95,3 % (222/233) 96,5 % (111/115) Rozdiel v liečbe -1,2 %; 95 % interval spoľahlivosti (-5,6 % až 3,1 %) Rozdiel v liečbe -0,4 %; 97,5 % interval spoľahlivosti (-5,4 % až 4,6 %) Výsledok pre osoby bez SVR12 VF počas liečby 0,6 % (1/157) 0,4 % (1/233) 0 % (0/115) Relapsa 3,3 % (5/150) 1,4 % (3/222) 0,9 % (1/114) Ostatnéb 1,3 % (2/157) 3,0 % (7/233) 2,6 % (3/115)

Tabuľka 10: SVR12 u predtým neliečených dospelých jedincov infikovaných genotypom 3 bez cirhózy (ENDURANCE-3)















a. Relaps je definovaný ako HCV RNA ≥ LLOQ po ukončení liečby u tých, ktorí dokončili liečbu.
b. Zahŕňa jedincov, ktorí prerušili účasť v dôsledku nežiaducej udalosti, straty zo sledovania alebo odstúpili.

V súhrnnej analýze dospelých pacientov bez predchádzajúcej liečby bez cirhózy (vrátane údajov
z fázy 2 a 3), v ktorej bola SVR12 hodnotená podľa prítomností východiskovej A30K, bola dosiahnutá číselne nižšia miera SVR12 u pacientov s A30K liečených 8 týždňov v porovnaní s pacientmi liečenými 12 týždňov [78 % (14/18) verzus 93 % (13/14)].

Tabuľka 11: SVR12 u jedincov infikovaných genotypom 3 s cirhózou alebo bez nej
(SURVEYOR-2 časť 3 a EXPEDITION-8)

	Predtým neliečení s cirhózou	Predtým neliečení s cirhózou	Predtým liečení s cirhózou alebo bez nej
	Maviret 8 týždňov (N = 63)	Maviret 12 týždňov (N = 40)	Maviret 16 týždňov (N = 69)
SVR	95,2 % (60/63)	97,5 % (39/40)	95,7 % (66/69)
Výsledok pre jedincov bez SVR12
VF počas liečby	0 % (0/63)	0 % (0/40)	1,4 % (1/69)
Relapsa	1,6 % (1/62)	0 % (0/39)	2,9 % (2/68)
Ostatnéb	3,2 % (2/63)	2,5 % (1/40)	0 % (0/69)
SVR podľa stavu cirhózy
Bez cirhózy	NA	NA	95,5 % (21/22)
S cirhózou	95,2 % (60/63)	97,5 % (39/40)	95,7 % (45/47)

a. Relaps je definovaný ako HCV RNA ≥ LLOQ po ukončení liečby u tých, ktorí dokončili liečbu.
b. Zahŕňa jedincov, ktorí prerušili účasť v dôsledku nežiaducej udalosti, straty zo sledovania alebo odstúpili.

Z jedincov infikovaných genotypom 3 v konečnom štádiu ochorenia obličiek zaradených do štúdie
EXPEDITION-4 dosiahlo 100 % (11/11) SVR12.

Jedinci s infekciou genotypu 3b
GT3b je podtyp zaznamenaný u relatívne malého počtu pacientov infikovaných HCV v Číne a niekoľkých krajinách južnej a juhovýchodnej Ázie, ale zriedka mimo tohto regiónu. Štúdie VOYAGE-1 a VOYAGE-2 sa uskutočnili v Číne, Singapure a Južnej Kórei u dospelých jedincov
s HCV genotypu 1 – 6 bez cirhózy (VOYAGE-1) alebo s kompenzovanou cirhózou (VOYAGE-2), ktorí neboli predtým liečení (TN) alebo s predchádzajúcou liečbou kombináciou interferónu, peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru (TE-PRS). Všetci jedinci bez cirhózy alebo
s kompenzovanou cirhózou dostávali Maviret počas 8 resp. 12 týždňov, s výnimkou jedincov s GT3
TE-PRS, ktorí dostávali Maviret počas 16 týždňov. Celková miera SVR12 bola 97,2 % (352/362) vo
VOYAGE-1 a 99,4 % (159/160) vo VOYAGE-2.
U jedincov s GT3b bez cirhózy bola pozorovaná numericky nižšia miera SVR12 58,3 % (7/12)
[62,5 % (5/8) u TN jedincov a 50 % (2/4) u TE-PRS jedincov] v porovnaní s jedincami s GT3a bez cirhózy (92,9 % (13/14)). U troch jedincov s GT3b TN prišlo k relapsu a u dvoch jedincov s GT3b
TE-PRS k virologickému zlyhaniu počas liečby. Spomedzi jedincov s kompenzovanou cirhózou bola celková miera SVR12 u jedincov infikovaných GT3b 87,5 % (7/8) [85,7 % (6/7) u TN jedincov
a 100 % (1/1) u TE-PRS jedincov] a 100 % (6/6) u jedincov infikovaných GT3a. U jedného TN
jedinca s GT3b prišlo k relapsu.

Celková miera SVR12 z klinických štúdií u dospelých jedincov bez predchádzajúcej liečby alebo s prechádzajúcou liečbou s cirhózou alebo bez nej
U jedincov bez predchádzajúcej liečby (TN) alebo s prechádzajúcou liečbou kombináciami
interferónu, peginterferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru (TE-PRS), ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby, celkovo 97,5 % (1 395/1 431) dosiahlo SVR12, zatiaľ čo 0,2 % (3/1 431) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 0,9 % (12/1 407) zaznamenalo relaps po liečbe.

U TN alebo TE-PRS jedincov s kompenzovanou cirhózou, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby,
97,1 % (431/444) dosiahlo SVR12 (z toho 97,7 % (335/343) TN jedincov dosiahlo SVR12), zatiaľ čo

0,2 % (1/444) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 0,9 % (4/434) zaznamenalo relaps po liečbe.

U TN jedincov bez cirhózy, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby 8 týždňov, 97,5 % (749/768) dosiahlo SVR12, zatiaľ čo 0,1 % (1/768) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 0,7 % (5/755) zaznamenalo relaps po liečbe.

U TE-PRS jedincov bez cirhózy, ktorí dostali odporúčanú dĺžku liečby, 98,2 % (215/219) dosiahlo SVR12, zatiaľ čo 0,5 % (1/219) zaznamenalo virologické zlyhanie počas liečby a 1,4 % (3/218) zaznamenalo relaps po liečbe.

Prítomnosť súbežnej infekcie HIV-1 nemala vplyv na účinnosť. Miera SVR12 u TN alebo TE-PRS
jedincov súbežne infikovaných HCV/HIV-1 liečených počas 8 alebo 12 týždňov (bez cirhózy a s kompenzovanou cirhózou, v tomto poradí) bola 98,2 % (165/168) z ENDURANCE-1
a EXPEDITION-2. Jeden jedinec zaznamenal virologické zlyhanie počas liečby (0,6 %, 1/168) a
žiaden jedinec nezaznamenal relaps (0 %, 0/166).

Klinickáštúdiaupacientovstransplantovanoupečeňoualeboobličkami
MAGELLAN-2 bola jednoramenná otvorená štúdia s účasťou 100 dospelých jedincov
s transplantovanou pečeňou alebo obličkami s infekciou HCV genotypu 1 – 6 bez cirhózy, ktorí dostávali Maviret počas 12 týždňov. Štúdia zahŕňala jedincov, ktorí neboli predtým liečení na HCV alebo boli liečení kombináciu (peg) interferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru, s výnimkou jedincov infikovaných GT3, z ktorých nebol nikto predtým liečený.

U 100 liečených jedincov bol medián veku 60 rokov (rozsah: 39 až 78); 57 % malo HCV genotypu 1;
13 % malo HCV genotypu 2; 24 % malo HCV genotypu 3; 4 % mali HCV genotypu 4; 2 % mali HCV genotypu 6; 75 % bolo mužov; 8 % bolo černochov; 66 % bolo predtým neliečených na HCV; žiadny nemal cirhózu a 80 % malo východiskový stav fibrózy F0 alebo F1; 80 % pacientov bolo po transplantácii pečene a 20 % bolo po transplantácii obličiek. Imunosupresíva, ktoré boli povolené na súbežné podávanie, boli cyklosporín ≤ 100 mg/deň, takrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprin, kyselina mykofenolová, prednizón a prednizolón.

Celková miera SVR12 u jedincov po transplantácii bola 98,0 % (98/100). Vyskytol sa jeden relaps a počas liečby sa nevyskytlo žiadne virologické zlyhanie.

Klinickáštúdiaujedincovsporuchoufunkcieobličiek
EXPEDITION-5 bola otvorená štúdiau 101 HCV infikovaných dospelých jedincov s genotypom 1 – 6 bez cirhózy alebo s kompenzovanou cirhózou a chronickým ochorením obličiek (CKD) v štádiu 3b, 4 alebo 5. Jedinci boli buď predtým neliečení alebo boli predtým liečení kombináciami (peg) interferónu, ribavirínu a/alebo sofosbuviru a dostávali Maviret počas 8, 12 alebo 16 týždňov podľa schválených trvaní liečby.

U 101 liečených jedincov bol medián veku 58 rokov (rozsah: 32 až 87), 53 % malo HCV genotypu 1;
27 % malo HCV genotypu 2; 15 % malo HCV genotypu 3; 4 % mali HCV genotypu 4; 59 % bolo mužov; 73 % bolo belochov; 80 % bolo predtým neliečených na HCV; 13 % malo cirhózu a 65 % malo východiskový stav fibrózy F0 alebo F1; 7 % bolo v štádiu 3b CKD; 17 % bolo v štádiu 4 CKD a 76 % bolo v štádiu 5 CKD (všetci boli na dialýze); 84 jedincov dostalo 8-týždňovú liečbu,
13 jedincov dostalo 12-týždňovú liečbu a 4 jedinci dostali 16-týždňovú liečbu.

Celková miera SVR12 bola 97 % (98/101). Nezaznamenali sa žiadne virologické zlyhania.

Pretrvávanietrvalejvirologickejodpovede(SVR)
V dlhodobej follow-up štúdii (M13-576) sa u 99,5 % (374/376) dospelých jedincov, ktorí dosiahli
SVR12 v predchádzajúcich klinických štúdiách s Maviretom, udržala SVR až do ich poslednej kontrolnej návštevy (medián trvania sledovania: 35,5 mesiacov): 100 %; 99,6 % a 95,8 % jedincov,
ktorí boli liečení Maviretom 8, 12 a 16 týždňov v uvedenom poradí. Z 2 jedincov, u ktorých nebola

SVR udržaná, došlo u jedného k neskorému relapsu 390 dní po liečbe Maviretom a u druhého jedinca došlo k opätovnej infekcii iným genotypom HCV.

Starší pacienti
Klinické štúdie s Maviretom zahŕňali 328 pacientov vo veku 65 rokov a viac (13,8 % z celkového počtu jedincov). Miera odpovede pozorovaná u pacientov vo veku ≥ 65 rokov bola podobná ako
u pacientov vo veku < 65 rokov naprieč liečenými skupinami.

Pediatrická populácia
Účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetika Maviretu u detí vo veku od 3 rokov do menej ako 18 rokov hodnotila otvorená štúdia, ktorá pozostávala z dvoch častí, DORA časť 1 a časť 2.

DORA časť 1 hodnotila bezpečnosť a účinnosť Maviretu 300 mg/120 mg (tri 100 mg/40 mg filmom obalené tablety) počas 8 alebo 16 týždňov u 47 dospievajúcich vo veku 12 rokov do menej ako 18 rokov. Medián veku bol 14 rokov (rozsah: 12 až 17); 79 % malo HCV genotypu 1; 6 % malo HCV genotypu 2; 9 % malo HCV genotypu 3, 6 % malo HCV genotypu 4; 55 % boli ženy; 11 % bolo černochov; 77 % nebolo predtým liečených na HCV; 23 % bolo predtým liečených interferónom; 4 % mali koinfekciu HIV; nikto nemal cirhózu; priemerná hmotnosť bola 59 kg (rozsah: 32 až 109).

V 1. časti štúdie DORA bola celková miera SVR12 100 % (47/47). U žiadneho jedinca nedošlo k virologickému zlyhaniu.

Druhá časť štúdie DORA hodnotila bezpečnosť a účinnosť Maviret granulátu dávkovaného na základe hmotnosti počas 8, 12 alebo 16 týždňov u 80 detí vo veku od 3 rokov do menej ako 12 rokov. Osemnásť jedincov dostávalo počiatočnú nižšiu dávku a 62 jedincov dostávalo konečnú odporúčanú dávku. Medián veku bol 7 rokov (rozsah: 3 až 11); 73 % malo HCV genotypu 1; 3 % mali genotyp 2;
23 % malo HCV genotypu 3; 3 % mali HCV genotypu 4; 55 % tvorili ženy; 6 % bolo černochov;
97,5 % boli jedinci s HCV predtým neliečení; 2,5 % bolo s predchádzajúcou liečbou s interferónom;
1 % malo súbežnú infekciu HIV; žiaden jedinec nemal cirhózu; priemerná hmotnosť bola 26 kg
(rozsah: 13 až 44).
V 2. časti štúdie DORA celková miera SVR12 u jedincov, ktorí dostali finálnu odporúčanú dávku,
bola 98,4 % (61/62). U žiadneho jedinca, ktorý užil finálnu odporúčanú dávku, nedošlo k virologickému zlyhaniu. U jedného 9-ročného dieťaťa s infekciou HCV GT3b, ktoré dostalo počiatočnú nižšiu dávku, došlo k virologickému zlyhaniu. Dieťa malo východiskové K30R a V31M
a Y93H v čase zlyhania liečby, ktorá sa objavila počas liečby v NS5A; východiskové alebo substitúcie počas liečby neboli pozorované v NS3.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti zložiek Maviretu sú uvedené v tabuľke 12.

Tabuľka 12: Farmakokinetické vlastnosti zložiek Maviretu u zdravých jedincov

	Glekaprevir	Pibrentasvir
Absorpcia
Tmax (h)a tabliet	5,0	5,0
Tmax (h)a granulátu	3,0 – 4,0	3,0 – 5,0
Vplyv jedla (v porovnaní s hladovaním)b na tablety pre dospelých	↑ 83 – 163 %	↑ 40 – 53 %
Vplyv jedla (v porovnaní s hladovaním)b na granulát	↑ 131 – 168 %	↑ 56 – 115 %
Distribúcia
% viazané na proteíny ľudskej plazmy	97,5	> 99,9
Pomer krv – plazma	0,57	0,62
Biotransformácia
Metabolizmus	sekundárny	žiadny
Eliminácia
Hlavná cesta eliminácie	Biliárna exkrécia	Biliárna exkrécia
t1/2 (h) v rovnovážnom stave	6 – 9	23 – 29
% dávky vylúčenej močomc	0,7	0
% dávky vylúčenej stolicouc	92,1d	96,6
Transport
Substrát transportéra	P-gp, BCRP a OATP1B1/3	P-gp a nie vylúčený BCRP

a. Medián Tmax po jednorazových dávkach glekapreviru a pibrentasviru u zdravých jedincov. b. Priemerná systémová expozícia s jedlom so stredným až vysokým obsahom tukov.
c. Podávanie jednorazovej dávky [14C]glekapreviru alebo [14C]pibrentasviru v štúdiách hmotnostnej
bilancie.
d. Oxidačné metabolity alebo ich vedľajšie produkty predstavovali 26 % rádioaktivity dávky.
V plazme neboli pozorované žiadne metabolity glekapreviru.

U pacientov s chronickou infekciou hepatitídy C bez cirhózy po 3 dňoch monoterapie buď samotným glekaprevirom 300 mg denne (N = 6), alebo pibrentasvirom 120 mg denne (N = 8) boli hodnoty geometrického priemeru AUC24 13 600 ng•h/ml pre glekaprevir a 459 ng•h/ml pre pibrentasvir. Odhad farmakokinetických parametrov pri použití populačných farmakokinetických modelov má prirodzenú neistotu v dôsledku nelinearity dávky a krížovej interakcie medzi glekaprevirom a pibrentasvirom. Na základe populačných farmakokinetických modelov pre Maviret u pacientov s chronickou hepatitídou
C boli hodnoty AUC24 v ustálenom stave pre glekaprevir a pibrentasvir 4 800 a 1 430 ng•h/ml
u jedincov bez cirhózy (N = 1 804) a 10 500 a 1 530 ng•h/ml u jedincov s cirhózou pečene (N = 280)
v uvedenom poradí. V porovnaní so zdravými jedincami (N = 230) bol populačný odhad AUC24,
ss podobný (10 % rozdiel) pre glekaprevir a o 34 % nižší pre pibrentasvir u pacientov infikovaných
HCV bez cirhózy.

Linearita/nelinearita

AUC glekapreviru narastala viac ako úmerne k zvýšeniu dávky (516-násobne vyššia expozícia pri
1200 mg QD v porovnaní s 200 mg QD), čo môže súvisieť s nasýtením efluxných transportérov a transportérov vychytávania.

AUC pibrentasviru narastala viac ako úmerne k zvýšeniu dávky pri dávkach do 120 mg (viac ako
10-násobné zvýšenie expozície pri 120 mg QD v porovnaní s 30 mg QD), ale pri dávkach ≥ 120 mg

vykazovala lineárnu farmakokinetiku. Nelineárne zvýšenie expozície pri dávkach < 120 mg môže súvisieť s nasýtením efluxných transportérov.

Biologická dostupnosť pibrentasviru pri súbežnom podávaní s glekaprevirom je 3-násobne vyššia ako pri podávaní samotného pibrentasviru. Glekaprevir je ovplyvnený súbežným podávaním
s pibrentasvirom v menšom rozsahu.

Farmakokinetika uosobitnýchpopulácií

Rasa/etnický pôvod
Nie je potrebná úprava dávky Maviretu na základe rasy alebo etnického pôvodu.

Pohlavie
Nie je potrebná úprava dávky Maviretu na základe pohlavia.

Starší ľudia
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky Maviretu. Populačná farmakokinetická analýza
u jedincov infikovaných HCV ukázala, že v analyzovanom vekovom rozsahu (12 až 88 rokov) vek nemal klinicky významný vplyv na expozíciu glekapreviru alebo pibrentasviru.

Pediatrická populácia
Expozície glekapreviru a pibrentasviru v odporúčaných dávkach podľa telesnej hmotnosti pacienta u detí vo veku 3 do < 12 rokov boli porovateľné s expozíciami u dospelých v štúdiách fázy 2/3. Maviret je dostupný vo forme tabliet pre deti od 12 rokov do menej ako 18 rokov alebo s hmotnosťou viac ako
45 kg. Granulát sa neskúmal u detí starších ako 12 rokov. Tablety a granulát nie sú zameniteľné.
Farmakokinetika glekapreviru a pibrentasviru nebola stanovená u detí vo veku < 3 roky alebo s hmotnosťou menej ako 12 kg.

Porucha funkcie obličiek
Hodnoty AUC glekapreviru a pibrentasviru boli zvýšené o ≤ 56 % u jedincov bez infekcie HCV
s miernym, stredne ťažkým, ťažkým alebo konečným štádiom poruchy funkcie obličiek, ktorí neboli na dialýze, v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Hodnoty AUC glekapreviru
a pibrentasviru boli podobné s dialýzou aj bez dialýzy (≤ 18 % rozdiel) u jedincov závislých od
dialýzy bez infekcie HCV. V populačnej farmakokinetickej analýze jedincov infikovaných HCV bola pozorovaná hodnota AUC o 86 % vyššia v prípade glekapreviru a o 54 % vyššia pre pibrentasvir
u jedincov v konečnom štádiu poruchy funkcie obličiek na dialýze alebo bez dialýzy v porovnaní s
jedincami s normálnou funkciou obličiek. Pri zvažovaní neviazanej koncentrácie možno očakávať väčšie zvýšenie.

Zmeny expozície Maviretu u jedincov infikovaných HCV s poruchou funkcie obličiek na dialýze alebo bez dialýzy neboli celkovo klinicky významné.

Porucha funkcie pečene
V porovnaní s jedincami bez infekcie HCV s normálnou funkciou pečene bola hodnota AUC
glekapreviru v klinickej dávke u jedincov s poruchou triedy A podľa Childa-Pugha o 33 % vyššia,
u jedincov s poruchou triedy B podľa Childa-Pugha o 100 % vyššia a u jedincov s poruchou triedy C
podľa Childa-Pugha vzrástla na 11-násobok. Hodnota AUC pibrentasviru bola podobná u jedincov
s poruchou triedy A podľa Childa-Pugha, o 26 % vyššia u jedincov s poruchou triedy B podľa Childa- Pugha a o 114 % vyššia u jedincov s poruchou triedy C podľa Childa-Pugha. Pri zvažovaní neviazanej koncentrácie možno očakávať väčšie zvýšenie.

Populačná farmakokinetická analýza preukázala, že po podaní Maviretu bola expozícia glekapreviru u jedincov infikovaných HCV s kompenzovanou cirhózou približne 2-násobná a expozícia pibrentasviru bola podobná ako u jedincov infikovaných HCV bez cirhózy. Mechanizmus rozdielov medzi expozíciou glekapreviru u pacientov s chronickou hepatitídou C s cirhózou alebo bez nej nie je známy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Glekaprevir and pibrentasvir neboli genotoxické v sérii testov in vitro a in vivo vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie s použitím ľudských lymfocytov z periférnej krvi
a v mikronukleových testoch in vivo na hlodavcoch. Štúdie karcinogenity s glekaprevirom
a pibrentasvirom sa neuskutočnili.

U hlodavcov nebol pozorovaný žiadny vplyv na párenie, fertilitu u samíc alebo samcov ani na skorý embryonálny vývoj ani pri najvyššej testovanej dávke. Systémové expozície (AUC) glekapreviru a pibrentasviru boli približne 63 a 102-krát vyššie ako expozícia u ľudí pri odporúčanej dávke.

V štúdiách reprodukcie na zvieratách neboli pozorované žiadne nepriaznivé vývojové účinky, keď sa zložky Maviretu podávali samostatne počas organogenézy pri expozíciách až do 53-násobku (potkany; glekaprevir) alebo 51-násobku (myši; pibrentasvir) a 1,5-násobku (králiky; pibrentasvir) expozície
u ľudí pri odporúčanej dávke Maviretu. Materská toxicita (anorexia, nižšia telesná hmotnosť a nižší
nárast telesnej hmotnosti) s určitou embryofetálnou toxicitou (zvýšenie výskytu post-implantačných potratov a počtu resorpcií a zníženie priemernej telesnej hmotnosti plodu) znemožnila vyhodnotenie glekapreviru u králika pri klinických expozíciách. Neboli pozorované žiadne vývojové účinky
u žiadnej z týchto zložiek v perinatálnych/postnatálnych vývojových štúdiách u hlodavcov, u ktorých materské systémové expozície (AUC) glekapreviru boli približne 47-násobok a u pibrentasviru približne 74-násobok expozície u ľudí pri odporúčanej dávke. Nezmenený glekaprevir bol hlavnou zložkou pozorovanou v mlieku dojčiacich samíc potkanov, a to bez vplyvu na dojčené mláďatá. Pibrentasvir bol jedinou zložkou pozorovanou v mlieku dojčiacich samíc potkanov, a to bez vplyvu na dojčené mláďatá.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE



6.1 Zoznam pomocných látok

kopovidón tokofersolán propylénglykolmonokaprylát koloidný oxid kremičitý
sodná soľ kroskarmelózy (iba v granuláte glekapreviru)
stearyl-fumarát sodný hypromelóza (E464) monohydrát laktózy oxid titaničitý makrogol
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky uchovávania.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Maviret obalený granulát sa dodáva vo vreckách z polyetyléntereftalátu
(PET)/hliníka/polyetylénového filmu v škatuliach. Každá škatuľa obsahuje 28 vreciek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse
67061 Ludwigshafen
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/17/1213/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. júl 2017



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu