vového tkaniva
Časté: myalgia
- Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: asténia/únava
- Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté: náhodné úrazy
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.
V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.
Deti a dospievajúci
Štúdia vykonaná u detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi preukázala, že
u 55,4 % pacientov v skupine liečenej levetiracetamom a u 40,2 % pacientov v placebovej skupine sa vyskytli nežiaduce reakcie. Závažné nežiaduce reakcie sa nevyskytovali u žiadneho pacienta v skupine liečenej levetiracetamom a u 1,0 % pacientov v skupine s placebom. Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami u detí a dospievajúcich boli somnolencia, hostilita, nervozita, emočná labilita, agitovanosť, anorexia, asténia a bolesť hlavy. Výsledky bezpečnosti u detských pacientov sa zhodovali s bezpečnostným profilom levetiracetamu u dospelých, s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré sa častejšie vyskytli u detí než u dospelých (38,6 % voči 18,6 %). Relatívne riziko však bolo u detí a dospelých podobné.
Štúdia uskutočnená u detských pacientov (vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky) s parciálnymi záchvatmi ukázala, že u 21,7 % pacientov v skupine liečenej levetiracetamom a 7,1 % pacientov v skupine liečenej placebom sa vyskytli nežiaduce reakcie. U pacientov v skupine liečenej levetiracetamom ani v skupine liečenej placebom sa neobjavili žiadne závažné nežiaduce reakcie. Počas dlhodobej následnej štúdie N01148 boli vo vekovej skupine 1 mesiac až < 4 roky najčastejšími nežiaducimi reakciami v súvislosti s liečbou podráždenosť (7,9 %), kŕče (7,2 %), somnolencia (6,6 %), psychomotorická hyperaktivita (3,3 %), porucha spánku (3,3 %) a agresivita (3,3 %). Výsledky týkajúce sa bezpečnosti u detských pacientov boli v súlade s bezpečnostným profilom levetiracetamu
u starších detí vo veku 4 až 16 rokov.
Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom
hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky levetiracetamu u detí vo veku 4 až 16 rokov
s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že levetiracetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od
placeba, pokiaľ ide o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie splňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených levetiracetamom zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali levetiracetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.
4.9 Predávkovanie
Symptómy
Po predávkovaniach levetiracetamom sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň
vedomia, depresia dýchania a kóma.
Liečba predávkovania
Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.
Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamid), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.
Spôsob účinku
Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od
účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových vzruchov.
In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca 2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch.
Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam v in vitro štúdiách viaže na špecifické väzobné miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzobným miestom je synaptický
vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický
vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom zabrániť vzniku záchvatov v audiogénnych modeloch u myší. Uvedené nálezy napovedajú, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a
primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívne účinky. Primárny
metabolit je neaktívny.
Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých,
dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou:
U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v troch dvojito-zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli
50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní
s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s
1000, 2000 alebo 3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.
Deti a dospievajúci
U pediatrických pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila v dvojito- zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne
6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.
U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na
40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na
50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48-hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu
v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a
19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč
vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.
Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku
16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli
vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom
1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.
Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty
12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).
V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.
Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.
58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.
Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka
levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2
rozdelených dávkach.
72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe
47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko- klonické záchvaty minimálne 1 rok.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.
Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné monitorovať.
Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí (pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 hodiny pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po podaní pre perorálny roztok).
Dospelí a dospievajúci
Absorpcia
Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po
perorálnom užití sa blíži ku 100 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny
stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.
Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 µg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.
Distribúcia
Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(< 10 %).
Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu
vody v organizme.
B
i
otransformácia
Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny sa merala vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.
Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového
kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované
zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.
In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.
In vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.
V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2, SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia levetiracetamu s inými liečivami, alebo naopak, nepravdepodobná.
Vylučovanie
Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobov podania ani pri
opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.
Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.
Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že
levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny
metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.
Starší pacienti
U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením
funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom
kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku Mateveru podľa klírensu kreatinínu u
pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami
približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.
Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej
zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens
levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Deti a dospievajúci
Deti (4 až 12 rokov)
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas
levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.
Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až
1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens bol 1,1 ml/min/kg.
Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)
Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou (1
mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas
(5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako
u dospelých (0,96 ml/min/kg).
V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo
4. roku veku sa stal zanedbateľným.
V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity,
karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u myší, pri expozícii v podobných hladinách ako boli expozičné hladiny u človeka a s potenciálnym významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.
U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.
Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií
k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.
Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc- matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými
anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice- matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu
70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdie s novorodencami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až
17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
Dihydrát hydrogénfosforečnanu vápenatého
Mikrokryštalická celulóza Krospovidón typ A Hydroxypropylcelulóza (L)
Obaľovacia vrstva Opadry 02H20569 (modrý):
Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Mastenec Propylénglykol (E1520)
Indigokarmín hlinitý lak (E132)
Žlť sunset yellow hlinitý lak (E110)
Chinolínová žlť hlinitý lak (E104).
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Al/PVC/PE/PVDC blistre vložené do papierovej skladačky, ktorá obsahuje 20, 30, 50, 60, 100 a spoločné balenie obsahujúce 200 (2 balenia po 100) filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIPharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
153 51 Pallini
Attiki, Grécko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Matever 500 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg levetiracetamu. Pomocné látky:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,5 mg propylénglykol (E1520).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
250 mg: Modrá, podlhovastá, bikonvexná, filmom obalená tableta.
500 mg: Žltá, podlhovastá, bikonvexná, filmom obalená tableta.
750 mg: Ružová, podlhovastá, bikonvexná, filmom obalená tableta.
1000 mg: Biela, podlhovastá, bikonvexná, filmom obalená tableta.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Matever je indikovaný ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.
Matever je indikovaný ako prídavná terapia
• pri liečbe parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých, detí a
dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
• pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a mladistvých od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
• pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a mladistvých od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Monoterapia u dospelých a dospievajúcich od veku 16 rokov
Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po 2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti na klinickej odpovedi. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.
Prídavná liečba u dospelých ( ≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou
Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno začať v prvý deň liečby.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až na 1500 mg dvakrát
denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.
Osobitné skupiny pacientovStarší pacienti (65 rokov a starší)U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri „Porucha funkcie obličiek“ nižšie) sa odporúča úprava dávky.
Porucha funkcie obličiekDenná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.
Pre dospelých pacientov použite nasledovnú tabuľku a dávku upravte zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min. U dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr v ml/min stanoviť
z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledovnej rovnice.
[140-vek (roky)] x hmotnosť (kg)
CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 u žien)
72 x kreatinín v sére (mg/dl)
CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela (body surface area,
BSA):
Clcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73
BSA pacienta (m²)
Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia
|
Normálna
Mierna
Stredne závažná
Závažná
Dialyzovaní pacienti v terminálnom
štádiu zlyhania obličiek (1)
| > 80
50-79
30-49
< 30
-
| 500 až 1500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg dvakrát denne
250 až 750 mg dvakrát denne
250 až 500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg jedenkrát denne (2)
|
(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať úvodnú dávku 750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.
U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu podľa funkcie obličiek, pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.
CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnúť zo stanoveného sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých
dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):
Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------------------- Sérový kreatinín (mg/dl)
ks = 0,45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov
Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako
50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens
kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia (1)
|
Dojčatá od 1 do 6 mesiacov
| Dojčatá od 6 do
23 mesiacov, deti a dospievajúci s hmotnosťou do 50 kg
|
Normálna
| > 80
| 7 až 21 mg/kg (0,07 až
0,21 ml/kg) dvakrát denne
| 10 až 30 mg/kg (0,1 až
0,3 ml/kg) dvakrát denne
|
Mierna
| 50-79
| 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) dvakrát denne
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až
0,2 ml/kg) dvakrát denne
|
Stredne závažná
| 30-49
| 3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až
0,105 ml/kg) dvakrát denne
| 5 až 15 mg/kg (0,05 až
0,15 ml/kg) dvakrát denne
|
Závažná
| < 30
| 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až
0,07 ml/kg) dvakrát denne
| 5 až 10 mg/kg (0,05 až
0,1 ml/kg) dvakrát denne
|
Dialyzovaní pacienti
v terminálnom štádiu
zlyhania obličiek
| --
| 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) jedenkrát denne
(2) (4)
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až
0,2 ml/kg) jedenkrát denne
(3) (5)
|
(1) Levetiracetam perorálny roztok sa má používať pre dávky nižšie ako 250 mg a pre pacientov, ktorí
nie sú schopní prehĺtať tablety.
(2) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg).
Porucha funkcie pečeneU pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m2 odporúča znížiť dennú udržiavaciu dávku o 50 %.
Deti a dospievajúciLekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa veku, hmotnosti a dávky.
Lieková forma tablety nie je prispôsobená pre používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov. Perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u tejto populácie. Okrem toho dostupné sily tabliet nie sú vhodné pre začiatok liečby u detí s telesnou hmotnosťou menej ako 25 kg, pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety alebo pre podávanie dávok nižších ako 250 mg. Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch sa má použiť perorálny roztok.
MonoterapiaBezpečnosť a účinnosť Mateveru u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov ako monoterapia neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kgPerorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov.
Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia účinná dávka.
Dávka u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku od 6 mesiacov, deti a dospievajúcich:
Hmotnosť
| Začiatočná dávka:
10 mg/kg dvakrát denne
| Maximálna dávka:
30 mg/kg dvakrát denne
| 6 kg (1)
| 60 mg (0,6 ml) dvakrát denne
| 180 mg (1,8 ml) dvakrát denne
| 10 kg (1)
| 100 mg (1 ml) dvakrát denne
| 300 mg (3 ml) dvakrát denne
| 15 kg (1)
| 150 mg (1,5 ml) dvakrát denne
| 450 mg (4,5 ml) dvakrát denne
| 20 kg (1)
| 200 mg (2 ml) dvakrát denne
| 600 mg (6 ml) dvakrát denne
| 25 kg
| 250 mg dvakrát denne
| 750 mg dvakrát denne
| od 50 kg (2)
| 500 mg dvakrát denne
| 1 500 mg dvakrát denne
|
|
|
(1) Deti s hmotnosťou 25 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu levetiracetamom 100 mg/ml perorálnym roztokom.
(2) Dávka u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacovPre používanie u dojčiat je určená lieková forma perorálny roztok.
Spôsob podaniaFilmom obalené tablety sa musia užívať perorálne, prehĺtať s dostatočným množstvom tekutiny a možno ich užívať s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových dávkach.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníVysadenieAk sa musí Matever vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ju postupne
(napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne, u dojčiat starších ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich
s hmotnosťou do 50 kg: nemá zníženie dávky prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva
týždne; u dojčiat (mladších ako 6 mesiacov): nemá zníženie dávky prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).
Renálna insuficienciaPodávanie Mateveru pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U
pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).
SamovraždaU pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných,
placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných
myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc.
D
eti a dospievajúci
Tabletová lieková forma nie je prispôsobená na používanie u dojčiat a detí mladších ako 6 rokov.
Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.
Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladších ako
1 rok. Len 35 dojčiat mladších ako 1 rok s parciálnymi záchvatmi bolo exponovaných v klinických štúdiách, z nich len 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Antiepileptiká
Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú, že levetiracetam nemal vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili farmakokinetiku levetiracetamu.
Rovnako ako u dospelých, ani u detských pacientov užívajúcich až do 60 mg/kg/deň levetiracetamu
nie je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.
Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až
17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové
koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.
Probenecid
Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid sa nezisťoval a účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie je známy.
Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie
Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív
(etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa
nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.
Antacída
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie levetiracetamu.
Jedlo a alkohol
Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiracetamu, ale rýchlosť vstrebávania sa mierne znížila.
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití levetiracetamu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Matever sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ to nie jednoznačne nevyhnutné.
Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu. Tento pokles je výraznejší počas prvého trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže poškodiť matku a plod.
Laktácia
Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak, v prípade, že je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, pomer prínosu/rizika liečby by sa mal uvážiť vzhľadom k významu dojčenia.
Fertilita
V štúdiách u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým
systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri
vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Súhrnné údaje bezpečnosti z klinických štúdií vykonaných s perorálnymi formami levetiracetamu na
dospelých pacientoch s parciálnymi záchvatmi ukázali, že sa nežiaduce reakcie vyskytli u 46,4 % pacientov liečených levetiracetamom a u 42,2 % pacientov v placebovej skupine. Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 2,4 % pacientov liečených levetiracetamom a u 2,0 % pacientov v placebovej skupine.
Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami boli somnolencia, asténia a závrat. Pri analýze súhrnnej bezpečnosti sa nezistil jednoznačný vzťah dávka-odpoveď, ale výskyt a závažnosť
nežiaducich reakcií v súvislosti s centrálnym nervovým systémom sa časom znižovala.
V monoterapii sa u 49,8 % jedincov vyskytla minimálne jedna nežiaduca reakcia súvisiaca s liekom. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli únava a ospalosť.
Štúdia vykonaná u dospelých a dospievajúcich s myoklonickými záchvatmi (12 až 65 rokov) ukázala, že u 33,3 % pacientov v skupine s levetiracetamom a u 30,0 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce reakcie, o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli bolesť hlavy a ospalosť. Incidencia nežiaducich reakcií u pacientov s myoklonickými záchvatmi bola nižšia ako u dospelých pacientov s parciálnym nástupom záchvatov (33,3 % oproti
46,4 %).
Štúdia vykonaná u dospelých a detí (4 až 65 rokov) s idiopatickou generalizovanou epilepsiou
s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi potvrdila, že u 39,2 % pacientov v skupine s levetiracetamom a u 29,8 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce
reakcie, o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia bola únava.
Zvýšenie frekvencie záchvatov o viac ako 25 % sa zaznamenalo u 14 % dospelých a detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi liečených levetiracetamom a u 26 % dospelých a 21% detských pacientov liečených placebom.
Ak sa levetiracetam použil na liečbu primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich s idiopatickou generalizovanou epilepsiou, nemalo to žiaden vplyv na frekvenciu absencií.
Zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat
> 1 mesiac) a z postmarketingových skúseností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried
orgánových systémov a podľa frekvencie. Pre klinické štúdie sa frekvencia definuje nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Údaje
z postmarketingových skúseností nie sú dostatočné na podporu odhadu ich výskytu v liečenej
populácii.
- Infekcie a nákazy
Časté: infekcia, nazofaryngitída
- Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: trombocytopénia
Neznáme: leukopénia, neutropénia, pancytopénia (so supresiou kostnej drene zistenou v niektorých prípadoch)
- Poruchy metabolizmu a výživy Časté: anorexia, nárast telesnej hmotnosti. Neznáme: zníženie telesnej hmotnosti
- Psychické poruchy
Časté: agitovanosť, depresia, emocionálna labilita/výkyvy nálady, hostilita/agresivita, insomnia, nervozita/podráždenosť, poruchy osobnosti, abnormálne myslenie
Neznáme: abnormálne správanie, zúrivosť, úzkosť, zmätenosť, halucinácia, psychotické poruchy,
samovražda, samovražedný pokus a samovražedné myšlienky
- Poruchy nervového systému
Veľmi časté: somnolencia
Časté: amnézia, ataxia, záchvat, závrat, bolesť hlavy, hyperkinéza, tras, porucha rovnováhy, narušená pozornosť, porucha pamäti.
Neznáme: parestézia, choreoatetóza, dyskinéza
- Poruchy oka
Časté: diplopia, rozmazané videnie
- Poruchy ucha a labyrintu
Časté: vertigo
- Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: zhoršenie kašľa
- Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, nauzea, vracanie
Neznáme: pankreatitída
- Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne funkčné pečeňové testy
- Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: vyrážka, ekzém, pruritus
Neznáme: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém a alopécia
- Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia
- Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: asténia/únava
- Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté: náhodné úrazy
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.
V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.
Deti a dospievajúci
Štúdia vykonaná u detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi preukázala, že
u 55,4 % pacientov v skupine liečenej levetiracetamom a u 40,2 % pacientov v placebovej skupine sa vyskytli nežiaduce reakcie. Závažné nežiaduce reakcie sa nevyskytovali u žiadneho pacienta v skupine liečenej levetiracetamom a u 1,0 % pacientov v skupine s placebom. Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami u detí a dospievajúcich boli somnolencia, hostilita, nervozita, emočná labilita, agitovanosť, anorexia, asténia a bolesť hlavy. Výsledky bezpečnosti u detských pacientov sa zhodovali s bezpečnostným profilom levetiracetamu u dospelých, s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré sa častejšie vyskytli u detí než u dospelých (38,6 % voči 18,6 %). Relatívne riziko však bolo u detí a dospelých podobné.
Štúdia uskutočnená u detských pacientov (vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky) s parciálnymi záchvatmi ukázala, že u 21,7 % pacientov v skupine liečenej levetiracetamom a 7,1 % pacientov v skupine liečenej placebom sa vyskytli nežiaduce reakcie. U pacientov v skupine liečenej levetiracetamom ani v skupine liečenej placebom sa neobjavili žiadne závažné nežiaduce reakcie. Počas dlhodobej následnej štúdie N01148 boli vo vekovej skupine 1 mesiac až < 4 roky najčastejšími nežiaducimi reakciami v súvislosti s liečbou podráždenosť (7,9 %), kŕče (7,2 %), somnolencia (6,6 %), psychomotorická hyperaktivita (3,3 %), porucha spánku (3,3 %) a agresivita (3,3 %). Výsledky týkajúce sa bezpečnosti u detských pacientov boli v súlade s bezpečnostným profilom levetiracetamu
u starších detí vo veku 4 až 16 rokov.
Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom
hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky levetiracetamu u detí vo veku 4 až 16 rokov
s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že levetiracetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od
placeba, pokiaľ ide o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie splňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených levetiracetamom zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali levetiracetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.
4.9 Predávkovanie
Symptómy
Po predávkovaniach levetiracetamom sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň
vedomia, depresia dýchania a kóma.
Liečba predávkovania
Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.
Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamid), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.
Spôsob účinku
Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od
účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových vzruchov.
In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca 2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch.
Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam v in vitro štúdiách viaže na špecifické väzobné miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzobným miestom je synaptický
vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s
neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom zabrániť vzniku záchvatov v audiogénnych
modeloch u myší. Uvedené nálezy napovedajú, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým
vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a
primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívne účinky. Primárny
metabolit je neaktívny.
Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých,
dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou:
U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v troch dvojito-zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli
50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní
s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s
1000, 2000 alebo 3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.
Deti a dospievajúci
U pediatrických pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila v dvojito- zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne
6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.
U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na
40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na
50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48-hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu
v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a
19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty
minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.
Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku
16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli
vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty.
Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom
1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.
Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty
12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).
V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.
Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.
58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.
Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka
levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2
rozdelených dávkach.
72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe
47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko-
klonické záchvaty minimálne 1 rok.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.
Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné monitorovať.
Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí (pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 hodiny pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po podaní pre perorálny roztok).
Dospelí a dospievajúci
Absorpcia
Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po
perorálnom užití sa blíži ku 100 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny
stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.
Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 µg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.
Distribúcia
Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(< 10 %).
Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu
vody v organizme.
B
i
otransformácia
Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny sa merala vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.
Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového
kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované
zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.
In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.
In vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.
V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2, SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia levetiracetamu s inými liečivami, alebo naopak, nepravdepodobná.
Vylučovanie
Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobov podania ani pri
opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.
Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.
Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že
levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny
metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.
Starší pacienti
U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením
funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom
kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku Mateveru podľa klírensu kreatinínu u
pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.
Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej
zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens
levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Deti a dospievajúci
Deti (4 až 12 rokov)
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas
levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.
Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až
1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens bol 1,1 ml/min/kg.
Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)
Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou (1
mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa
pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas
(5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako u dospelých (0,96 ml/min/kg).
V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo
4. roku veku sa stal zanedbateľným.
V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu
levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity,
karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u myší, pri expozícii v podobných hladinách ako boli expozičné hladiny u človeka a s potenciálnym významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.
U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.
Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií
k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.
Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc- matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými
anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice- matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu
70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdie s novorodencami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až
17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
Dihydrát hydrogénfosforečnanu vápenatého
Mikrokryštalická celulóza Krospovidón typ A Hydroxypropylcelulóza (L)
Obaľovacia vrstva Opadry 20J22730 (žltý): Hydroxypropylcelulóza (E463) Hypromelóza (E464)
Propylénglykol (E1520)
Chinolínová žlť hlinitý lak (E104)
Kyselina sorbová (E200) Sorbitánoleát (E494) Oxid titaničitý (E171) Vanilín.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Al/PVC/PE/PVDC blistre vložené do papierovej skladačky, ktorá obsahuje 10, 20, 30, 50, 60, 100,
120 a spoločné balenie obsahujúce 200 (2 balenia po 100) filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIPharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
153 51 Pallini
Attiki, Grécko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Matever 750 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 750 mg levetiracetamu. Pomocné látky:
.
Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,08 mg žlti sunset yellow hlinitý lak (E110).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Ružová, podlhovastá, bikonvexná, filmom obalená tableta.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Matever je indikovaný ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.
Matever je indikovaný ako prídavná terapia
• pri liečbe parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých, detí a
dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
• pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a mladistvých od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
• pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a mladistvých od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Monoterapia u dospelých a dospievajúcich od veku 16 rokov
Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po 2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti na klinickej odpovedi. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.
Prídavná liečba u dospelých ( ≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou
Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno začať v prvý deň liečby.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až na 1500 mg dvakrát
denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.
O
sobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (65 rokov a starší)
U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri „Porucha funkcie obličiek“ nižšie) sa odporúča úprava dávky.
Porucha funkcie obličiekDenná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.
Pre dospelých pacientov použite nasledovnú tabuľku a dávku upravte zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min. U dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr v ml/min stanoviť
z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledovnej rovnice.
[140-vek (roky)] x hmotnosť (kg)
CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 u žien)
72 x kreatinín v sére (mg/dl)
CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela (body surface area,
BSA):
Clcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73
BSA pacienta (m²)
Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia
|
Normálna
Mierna
Stredne závažná
Závažná
Dialyzovaní pacienti v terminálnom
štádiu zlyhania obličiek (1)
| > 80
50-79
30-49
< 30
-
| 500 až 1500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg dvakrát denne
250 až 750 mg dvakrát denne
250 až 500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg jedenkrát denne (2)
|
(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať úvodnú dávku 750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.
U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu podľa funkcie obličiek, pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.
CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnúť zo stanoveného sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):
Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------------------- Sérový kreatinín (mg/dl)
ks = 0,45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov
Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako
50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens
kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia (1)
|
Dojčatá od 1 do 6 mesiacov
| Dojčatá od 6 do
23 mesiacov, deti a dospievajúci s hmotnosťou
do 50 kg
|
Normálna
| > 80
| 7 až 21 mg/kg (0,07 až
0,21 ml/kg) dvakrát denne
| 10 až 30 mg/kg (0,1 až
0,3 ml/kg) dvakrát denne
|
Mierna
| 50-79
| 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) dvakrát denne
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až
0,2 ml/kg) dvakrát denne
|
Stredne závažná
| 30-49
| 3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až
0,105 ml/kg) dvakrát denne
| 5 až 15 mg/kg (0,05 až
0,15 ml/kg) dvakrát denne
|
Závažná
| < 30
| 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až
0,07 ml/kg) dvakrát denne
| 5 až 10 mg/kg (0,05 až
0,1 ml/kg) dvakrát denne
|
Dialyzovaní pacienti
v terminálnom štádiu
zlyhania obličiek
| --
| 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) jedenkrát denne
(2) (4)
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až
0,2 ml/kg) jedenkrát denne
(3) (5)
|
(1) Levetiracetam perorálny roztok sa má používať pre dávky nižšie ako 250 mg a pre pacientov, ktorí
nie sú schopní prehĺtať tablety.
(2) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg).
Porucha funkcie pečeneU pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m2 odporúča znížiť dennú udržiavaciu dávku o 50 %.
Deti a dospievajúciLekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa veku, hmotnosti a dávky.
Lieková forma tablety nie je prispôsobená pre používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov. Perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u tejto populácie. Okrem toho dostupné sily tabliet nie sú vhodné pre začiatok liečby u detí s telesnou hmotnosťou menej ako 25 kg, pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety alebo pre podávanie dávok nižších ako 250 mg. Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch sa má použiť perorálny roztok.
MonoterapiaBezpečnosť a účinnosť Mateveru u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov ako monoterapia neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kgPerorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov.
Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia účinná dávka.
Dávka u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku od 6 mesiacov, deti a dospievajúcich:
Hmotnosť
| Začiatočná dávka:
10 mg/kg dvakrát denne
| Maximálna dávka:
30 mg/kg dvakrát denne
| 6 kg (1)
| 60 mg (0,6 ml) dvakrát denne
| 180 mg (1,8 ml) dvakrát denne
| 10 kg (1)
| 100 mg (1 ml) dvakrát denne
| 300 mg (3 ml) dvakrát denne
| 15 kg (1)
| 150 mg (1,5 ml) dvakrát denne
| 450 mg (4,5 ml) dvakrát denne
| 20 kg (1)
| 200 mg (2 ml) dvakrát denne
| 600 mg (6 ml) dvakrát denne
| 25 kg
| 250 mg dvakrát denne
| 750 mg dvakrát denne
| od 50 kg (2)
| 500 mg dvakrát denne
| 1 500 mg dvakrát denne
|
|
|
(1) Deti s hmotnosťou 25 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu levetiracetamom 100 mg/ml perorálnym roztokom.
(2) Dávka u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacovPre používanie u dojčiat je určená lieková forma perorálny roztok.
Spôsob podaniaFilmom obalené tablety sa musia užívať perorálne, prehĺtať s dostatočným množstvom tekutiny a možno ich užívať s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových
dávkach.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníVysadenieAk sa musí Matever vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ju postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne, u dojčiat starších ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich
s hmotnosťou do 50 kg: nemá zníženie dávky prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne; u dojčiat (mladších ako 6 mesiacov): nemá zníženie dávky prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát
denne každé dva týždne).
Renálna insuficienciaPodávanie Mateveru pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U
pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).
SamovraždaU pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných,
placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných
myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc.
Deti a dospievajúciTabletová lieková forma nie je prispôsobená na používanie u dojčiat a detí mladších ako 6 rokov.
Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.
Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladších ako
1 rok. Len 35 dojčiat mladších ako 1 rok s parciálnymi záchvatmi bolo exponovaných v klinických štúdiách, z nich len 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.
Pomocné látky:
Matever obsahuje farbivo E110, ktoré môže spôsobiť alergické reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Antiepileptiká
Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú, že levetiracetam nemal vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili farmakokinetiku levetiracetamu.
Rovnako ako u dospelých, ani u detských pacientov užívajúcich až do 60 mg/kg/deň levetiracetamu
nie je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.
Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až
17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.
Probenecid
Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu
však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by
tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid sa nezisťoval a účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie je známy.
Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie
Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu
a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.
Antacída
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie levetiracetamu.
Jedlo a alkohol
Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiracetamu, ale rýchlosť vstrebávania sa mierne znížila.
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití levetiracetamu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Matever sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu,
pokiaľ to nie jednoznačne nevyhnutné.
Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu. Tento pokles je výraznejší počas prvého trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže poškodiť matku a plod.
Laktácia
Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak, v prípade, že je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, pomer prínosu/rizika liečby by sa mal uvážiť vzhľadom k významu dojčenia.
Fertilita
V štúdiách u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým
systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri
vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Súhrnné údaje bezpečnosti z klinických štúdií vykonaných s perorálnymi formami levetiracetamu na
dospelých pacientoch s parciálnymi záchvatmi ukázali, že sa nežiaduce reakcie vyskytli u 46,4 % pacientov liečených levetiracetamom a u 42,2 % pacientov v placebovej skupine. Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 2,4 % pacientov liečených levetiracetamom a u 2,0 % pacientov v placebovej skupine.
Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami boli somnolencia, asténia a závrat. Pri analýze
súhrnnej bezpečnosti sa nezistil jednoznačný vzťah dávka-odpoveď, ale výskyt a závažnosť
nežiaducich reakcií v súvislosti s centrálnym nervovým systémom sa časom znižovala.
V monoterapii sa u 49,8 % jedincov vyskytla minimálne jedna nežiaduca reakcia súvisiaca s liekom.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli únava a ospalosť.
Štúdia vykonaná u dospelých a dospievajúcich s myoklonickými záchvatmi (12 až 65 rokov) ukázala, že u 33,3 % pacientov v skupine s levetiracetamom a u 30,0 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce reakcie, o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli bolesť hlavy a ospalosť. Incidencia nežiaducich reakcií u pacientov s myoklonickými záchvatmi bola nižšia ako u dospelých pacientov s parciálnym nástupom záchvatov (33,3 % oproti
46,4 %).
Štúdia vykonaná u dospelých a detí (4 až 65 rokov) s idiopatickou generalizovanou epilepsiou
s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi potvrdila, že u 39,2 % pacientov v skupine s levetiracetamom a u 29,8 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce
reakcie, o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia bola únava.
Zvýšenie frekvencie záchvatov o viac ako 25 % sa zaznamenalo u 14 % dospelých a detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi liečených levetiracetamom a u 26 % dospelých a 21% detských pacientov liečených placebom.
Ak sa levetiracetam použil na liečbu primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich s idiopatickou generalizovanou epilepsiou, nemalo to žiaden vplyv na frekvenciu absencií.
Zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat
> 1 mesiac) a z postmarketingových skúseností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried
orgánových systémov a podľa frekvencie. Pre klinické štúdie sa frekvencia definuje nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Údaje
z postmarketingových skúseností nie sú dostatočné na podporu odhadu ich výskytu v liečenej
populácii.
- Infekcie a nákazy
Časté: infekcia, nazofaryngitída
- Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: trombocytopénia
Neznáme: leukopénia, neutropénia, pancytopénia (so supresiou kostnej drene zistenou v niektorých prípadoch)
- Poruchy metabolizmu a výživy Časté: anorexia, nárast telesnej hmotnosti. Neznáme: zníženie telesnej hmotnosti
- Psychické poruchy
Časté: agitovanosť, depresia, emocionálna labilita/výkyvy nálady, hostilita/agresivita, insomnia,
nervozita/podráždenosť, poruchy osobnosti, abnormálne myslenie
Neznáme: abnormálne správanie, zúrivosť, úzkosť, zmätenosť, halucinácia, psychotické poruchy,
samovražda, samovražedný pokus a samovražedné myšlienky
- Poruchy nervového systému
Veľmi časté: somnolencia
Časté: amnézia, ataxia, záchvat, závrat, bolesť hlavy, hyperkinéza, tras, porucha rovnováhy, narušená pozornosť, porucha pamäti.
Neznáme: parestézia, choreoatetóza, dyskinéza
- Poruchy oka
Časté: diplopia, rozmazané videnie
- Poruchy ucha a labyrintu
Časté: vertigo
- Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: zhoršenie kašľa
- Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, nauzea, vracanie
Neznáme: pankreatitída
- Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne funkčné pečeňové testy
- Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: vyrážka, ekzém, pruritus
Neznáme: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém a alopécia
- Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia
- Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: asténia/únava
- Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté: náhodné úrazy
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.
V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.
Deti a dospievajúci
Štúdia vykonaná u detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi preukázala, že
u 55,4 % pacientov v skupine liečenej levetiracetamom a u 40,2 % pacientov v placebovej skupine sa vyskytli nežiaduce reakcie. Závažné nežiaduce reakcie sa nevyskytovali u žiadneho pacienta v skupine liečenej levetiracetamom a u 1,0 % pacientov v skupine s placebom. Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami u detí a dospievajúcich boli somnolencia, hostilita, nervozita, emočná labilita, agitovanosť, anorexia, asténia a bolesť hlavy. Výsledky bezpečnosti u detských pacientov sa zhodovali s bezpečnostným profilom levetiracetamu u dospelých, s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré sa častejšie vyskytli u detí než u dospelých (38,6 % voči 18,6 %). Relatívne riziko však bolo u detí a dospelých podobné.
Štúdia uskutočnená u detských pacientov (vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky) s parciálnymi záchvatmi ukázala, že u 21,7 % pacientov v skupine liečenej levetiracetamom a 7,1 % pacientov v skupine liečenej placebom sa vyskytli nežiaduce reakcie. U pacientov v skupine liečenej levetiracetamom ani v skupine liečenej placebom sa neobjavili žiadne závažné nežiaduce reakcie. Počas dlhodobej následnej štúdie N01148 boli vo vekovej skupine 1 mesiac až < 4 roky najčastejšími nežiaducimi reakciami v súvislosti s liečbou podráždenosť (7,9 %), kŕče (7,2 %), somnolencia (6,6 %), psychomotorická hyperaktivita (3,3 %), porucha spánku (3,3 %) a agresivita (3,3 %). Výsledky týkajúce sa bezpečnosti u detských pacientov boli v súlade s bezpečnostným profilom levetiracetamu
u starších detí vo veku 4 až 16 rokov.
Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom
hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky levetiracetamu u detí vo veku 4 až 16 rokov
s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že levetiracetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od
placeba, pokiaľ ide o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie splňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených levetiracetamom zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali levetiracetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.
4.9 Predávkovanie
Symptómy
Po predávkovaniach levetiracetamom sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň
vedomia, depresia dýchania a kóma.
Liečba predávkovania
Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.
Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamid), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.
Spôsob účinku
Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od
účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových vzruchov.
In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v neurónoch čiastočnou inhibíciou
kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca 2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch.
Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam v in vitro štúdiách viaže na špecifické väzobné miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzobným miestom je synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom zabrániť vzniku záchvatov v audiogénnych modeloch u myší. Uvedené nálezy napovedajú, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a
primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívne účinky. Primárny
metabolit je neaktívny.
Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých,
dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou:
U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v troch dvojito-zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli
50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní
s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s
1000, 2000 alebo 3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.
Deti a dospievajúci
U pediatrických pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila v dvojito- zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne
6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.
U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na
40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na
50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48-hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu
v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a
19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč
vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.
Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku
16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli
vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty.
Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom
1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.
Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty
12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).
V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.
Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.
58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.
Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka
levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2
rozdelených dávkach.
72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe
47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko- klonické záchvaty minimálne 1 rok.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.
Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné monitorovať.
Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí (pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 hodiny pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po podaní pre perorálny roztok).
Dospelí a dospievajúci
Absorpcia
Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po
perorálnom užití sa blíži ku 100 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny
stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.
Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 µg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.
Distribúcia
Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(< 10 %).
Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu
vody v organizme.
B
i
otransformácia
Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny sa merala vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.
Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového
kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované
zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.
In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.
In vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.
V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2, SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia levetiracetamu s inými liečivami, alebo naopak, nepravdepodobná.
Vylučovanie
Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobov podania ani pri
opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.
Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.
Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že
levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou.
Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.
Starší pacienti
U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením
funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom
kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku Mateveru podľa klírensu kreatinínu u
pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami
približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.
Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej
zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens
levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Deti a dospievajúci
Deti (4 až 12 rokov)
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas
levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.
Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až
1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens bol 1,1 ml/min/kg.
Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)
Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou (1
mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa
pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas
(5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako u dospelých (0,96 ml/min/kg).
V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo
4. roku veku sa stal zanedbateľným.
V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu
levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u myší, pri expozícii v podobných hladinách ako boli expozičné hladiny u človeka a s potenciálnym
významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.
U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.
Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií
k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.
Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc- matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými
anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice- matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu
70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdie s novorodencami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až
17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
Dihydrát hydrogénfosforečnanu vápenatého
Mikrokryštalická celulóza Krospovidón typ A Hydroxypropylcelulóza (L)
Obaľovacia vrstva Opadry OY-S-33016 (oranžový):
Hypromelóza (E464) Indigokarmín hlinitý lak (E132)
Žlť sunset yellow hlinitý lak (E110)
Červený oxid železitý (E172)
Makrogol/PEG 4000
Oxid titaničitý (E171).
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Al/PVC/PE/PVDC blistre vložené do papierovej skladačky, ktorá obsahuje 20, 30, 50, 60, 80, 100,
120 a spoločné balenie obsahujúce 200 (2 balenia po 100) filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIPharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
153 51 Pallini
Attiki, Grécko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Matever 1000 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamu. Pomocné látky:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 3,8 mg monohydrát laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Biela, podlhovastá, bikonvexná, filmom obalená tableta.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Matever je indikovaný ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.
Matever je indikovaný ako prídavná terapia
• pri liečbe parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých, detí a
dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
• pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a mladistvých od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
• pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a mladistvých od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Monoterapia u dospelých a dospievajúcich od veku 16 rokov
Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po 2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti na klinickej odpovedi. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.
Prídavná liečba u dospelých ( ≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou
Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno začať v prvý deň liečby.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až na 1500 mg dvakrát
denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.
O
sobitné skupiny pacientov
Starší pacienti (65 rokov a starší)
U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri „Porucha funkcie obličiek“ nižšie) sa
odporúča úprava dávky.
Porucha funkcie obličiekDenná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.
Pre dospelých pacientov použite nasledovnú tabuľku a dávku upravte zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min. U dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr v ml/min stanoviť
z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledovnej rovnice.
[140-vek (roky)] x hmotnosť (kg)
CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 u žien)
72 x kreatinín v sére (mg/dl)
CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela (body surface area,
BSA):
Clcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73
BSA pacienta (m²)
Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia
|
Normálna
Mierna
Stredne závažná
Závažná
Dialyzovaní pacienti v terminálnom
štádiu zlyhania obličiek (1)
| > 80
50-79
30-49
< 30
-
| 500 až 1500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg dvakrát denne
250 až 750 mg dvakrát denne
250 až 500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg jedenkrát denne (2)
|
(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať úvodnú dávku 750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.
U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu podľa funkcie obličiek, pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.
CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnúť zo stanoveného sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých
dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):
Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------------------- Sérový kreatinín (mg/dl)
ks = 0,45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov
Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako
50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens
kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia (1)
|
Dojčatá od 1 do 6 mesiacov
| Dojčatá od 6 do
23 mesiacov, deti a dospievajúci s hmotnosťou
do 50 kg
|
Normálna
| > 80
| 7 až 21 mg/kg (0,07 až
0,21 ml/kg) dvakrát denne
| 10 až 30 mg/kg (0,1 až
0,3 ml/kg) dvakrát denne
|
Mierna
| 50-79
| 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) dvakrát denne
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až
0,2 ml/kg) dvakrát denne
|
Stredne závažná
| 30-49
| 3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až
0,105 ml/kg) dvakrát denne
| 5 až 15 mg/kg (0,05 až
0,15 ml/kg) dvakrát denne
|
Závažná
| < 30
| 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až
0,07 ml/kg) dvakrát denne
| 5 až 10 mg/kg (0,05 až
0,1 ml/kg) dvakrát denne
|
Dialyzovaní pacienti
v terminálnom štádiu
zlyhania obličiek
| --
| 7 až 14 mg/kg (0,07 až
0,14 ml/kg) jedenkrát denne
(2) (4)
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až
0,2 ml/kg) jedenkrát denne
(3) (5)
|
(1) Levetiracetam perorálny roztok sa má používať pre dávky nižšie ako 250 mg a pre pacientov, ktorí
nie sú schopní prehĺtať tablety.
(2) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg).
Porucha funkcie pečeneU pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m2 odporúča znížiť dennú udržiavaciu dávku o 50 %.
Deti a dospievajúciLekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa veku, hmotnosti a dávky.
Lieková forma tablety nie je prispôsobená pre používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov. Perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u tejto populácie. Okrem toho dostupné sily tabliet nie sú vhodné pre začiatok liečby u detí s telesnou hmotnosťou menej ako 25 kg, pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety alebo pre podávanie dávok nižších ako 250 mg. Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch sa má použiť perorálny roztok.
MonoterapiaBezpečnosť a účinnosť Mateveru u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov ako monoterapia neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kgPerorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov.
Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia účinná dávka.
Dávka u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku od 6 mesiacov, deti a dospievajúcich:
Hmotnosť
| Začiatočná dávka:
10 mg/kg dvakrát denne
| Maximálna dávka:
30 mg/kg dvakrát denne
| 6 kg (1)
| 60 mg (0,6 ml) dvakrát denne
| 180 mg (1,8 ml) dvakrát denne
| 10 kg (1)
| 100 mg (1 ml) dvakrát denne
| 300 mg (3 ml) dvakrát denne
| 15 kg (1)
| 150 mg (1,5 ml) dvakrát denne
| 450 mg (4,5 ml) dvakrát denne
| 20 kg (1)
| 200 mg (2 ml) dvakrát denne
| 600 mg (6 ml) dvakrát denne
| 25 kg
| 250 mg dvakrát denne
| 750 mg dvakrát denne
| od 50 kg (2)
| 500 mg dvakrát denne
| 1 500 mg dvakrát denne
|
|
|
(1) Deti s hmotnosťou 25 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu levetiracetamom 100 mg/ml perorálnym roztokom.
(2) Dávka u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacovPre používanie u dojčiat je určená lieková forma perorálny roztok.
Spôsob podaniaFilmom obalené tablety sa musia užívať perorálne, prehĺtať s dostatočným množstvom tekutiny a možno ich užívať s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových
dávkach.
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníVysadenieAk sa musí Matever vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ju postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne, u dojčiat starších ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich
s hmotnosťou do 50 kg: nemá zníženie dávky prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne; u dojčiat (mladších ako 6 mesiacov): nemá zníženie dávky prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát
denne každé dva týždne).
Renálna insuficienciaPodávanie Mateveru pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U
pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).
SamovraždaU pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných,
placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných
myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc.
Deti a dospievajúciTabletová lieková forma nie je prispôsobená na používanie u dojčiat a detí mladších ako 6 rokov.
Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.
Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladších ako
1 rok. Len 35 dojčiat mladších ako 1 rok s parciálnymi záchvatmi bolo exponovaných v klinických štúdiách, z nich len 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Antiepileptiká
Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú, že levetiracetam nemal vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili
farmakokinetiku levetiracetamu.
Rovnako ako u dospelých, ani u detských pacientov užívajúcich až do 60 mg/kg/deň levetiracetamu
nie je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.
Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až
17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.
Probenecid
Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu
však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by
tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid sa nezisťoval a účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie
je známy.
Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie
Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív
(etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa
nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi
kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.
Antacída
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie levetiracetamu.
Jedlo a alkohol
Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiracetamu, ale rýchlosť vstrebávania sa mierne znížila.
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití levetiracetamu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Matever sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ to nie jednoznačne nevyhnutné.
Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu. Tento pokles je výraznejší počas prvého trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred
graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický
manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže
poškodiť matku a plod.
Laktácia
Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak, v prípade, že
je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, pomer prínosu/rizika liečby by sa mal uvážiť vzhľadom k významu dojčenia.
Fertilita
V štúdiách u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Súhrnné údaje bezpečnosti z klinických štúdií vykonaných s perorálnymi formami levetiracetamu na
dospelých pacientoch s parciálnymi záchvatmi ukázali, že sa nežiaduce reakcie vyskytli u 46,4 %
pacientov liečených levetiracetamom a u 42,2 % pacientov v placebovej skupine. Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 2,4 % pacientov liečených levetiracetamom a u 2,0 % pacientov v placebovej skupine.
Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami boli somnolencia, asténia a závrat. Pri analýze súhrnnej bezpečnosti sa nezistil jednoznačný vzťah dávka-odpoveď, ale výskyt a závažnosť
nežiaducich reakcií v súvislosti s centrálnym nervovým systémom sa časom znižovala.
V monoterapii sa u 49,8 % jedincov vyskytla minimálne jedna nežiaduca reakcia súvisiaca s liekom.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli únava a ospalosť.
Štúdia vykonaná u dospelých a dospievajúcich s myoklonickými záchvatmi (12 až 65 rokov) ukázala, že u 33,3 % pacientov v skupine s levetiracetamom a u 30,0 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce reakcie, o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli bolesť hlavy a ospalosť. Incidencia nežiaducich reakcií u pacientov s myoklonickými záchvatmi bola nižšia ako u dospelých pacientov s parciálnym nástupom záchvatov (33,3 % oproti
46,4 %).
Štúdia vykonaná u dospelých a detí (4 až 65 rokov) s idiopatickou generalizovanou epilepsiou
s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi potvrdila, že u 39,2 % pacientov v skupine s levetiracetamom a u 29,8 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce
reakcie, o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia bola únava.
Zvýšenie frekvencie záchvatov o viac ako 25 % sa zaznamenalo u 14 % dospelých a detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi liečených levetiracetamom a u 26 % dospelých a 21% detských pacientov liečených placebom.
Ak sa levetiracetam použil na liečbu primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich s idiopatickou generalizovanou epilepsiou, nemalo to žiaden vplyv na frekvenciu absencií.
Zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat
> 1 mesiac) a z postmarketingových skúseností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried
orgánových systémov a podľa frekvencie. Pre klinické štúdie sa frekvencia definuje nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Údaje
z postmarketingových skúseností nie sú dostatočné na podporu odhadu ich výskytu v liečenej
populácii.
- Infekcie a nákazy
Časté: infekcia, nazofaryngitída
- Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: trombocytopénia
Neznáme: leukopénia, neutropénia, pancytopénia (so supresiou kostnej drene zistenou v niektorých prípadoch)
- Poruchy metabolizmu a výživy Časté: anorexia, nárast telesnej hmotnosti. Neznáme: zníženie telesnej hmotnosti
- Psychické poruchy
Časté: agitovanosť, depresia, emocionálna labilita/výkyvy nálady, hostilita/agresivita, insomnia, nervozita/podráždenosť, poruchy osobnosti, abnormálne myslenie
Neznáme: abnormálne správanie, zúrivosť, úzkosť, zmätenosť, halucinácia, psychotické poruchy,
samovražda, samovražedný pokus a samovražedné myšlienky
- Poruchy nervového systému
Veľmi časté: somnolencia
Časté: amnézia, ataxia, záchvat, závrat, bolesť hlavy, hyperkinéza, tras, porucha rovnováhy, narušená pozornosť, porucha pamäti.'
Neznáme: parestézia, choreoatetóza, dyskinéza
- Poruchy oka
Časté: diplopia, rozmazané videnie
- Poruchy ucha a labyrintu
Časté: vertigo
- Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: zhoršenie kašľa
- Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, nauzea, vracanie
Neznáme: pankreatitída
- Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne funkčné pečeňové testy
- Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: vyrážka, ekzém, pruritus
Neznáme: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém a alopécia
- Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia
- Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: asténia/únava
- Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté: náhodné úrazy
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.
V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.
Deti a dospievajúci
Štúdia vykonaná u detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi preukázala, že
u 55,4 % pacientov v skupine liečenej levetiracetamom a u 40,2 % pacientov v placebovej skupine sa vyskytli nežiaduce reakcie. Závažné nežiaduce reakcie sa nevyskytovali u žiadneho pacienta v skupine
liečenej levetiracetamom a u 1,0 % pacientov v skupine s placebom. Najčastejšie zaznamenanými
nežiaducimi reakciami u detí a dospievajúcich boli somnolencia, hostilita, nervozita, emočná labilita, agitovanosť, anorexia, asténia a bolesť hlavy. Výsledky bezpečnosti u detských pacientov sa zhodovali
s bezpečnostným profilom levetiracetamu u dospelých, s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických
nežiaducich reakcií, ktoré sa častejšie vyskytli u detí než u dospelých (38,6 % voči 18,6 %). Relatívne riziko však bolo u detí a dospelých podobné.
Štúdia uskutočnená u detských pacientov (vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky) s parciálnymi záchvatmi ukázala, že u 21,7 % pacientov v skupine liečenej levetiracetamom a 7,1 % pacientov v skupine liečenej placebom sa vyskytli nežiaduce reakcie. U pacientov v skupine liečenej levetiracetamom ani v skupine liečenej placebom sa neobjavili žiadne závažné nežiaduce reakcie. Počas dlhodobej následnej štúdie N01148 boli vo vekovej skupine 1 mesiac až < 4 roky najčastejšími nežiaducimi reakciami v súvislosti s liečbou podráždenosť (7,9 %), kŕče (7,2 %), somnolencia (6,6 %), psychomotorická hyperaktivita (3,3 %), porucha spánku (3,3 %) a agresivita (3,3 %). Výsledky týkajúce sa bezpečnosti u detských pacientov boli v súlade s bezpečnostným profilom levetiracetamu
u starších detí vo veku 4 až 16 rokov.
Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky levetiracetamu u detí vo veku 4 až 16 rokov
s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že levetiracetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od
placeba, pokiaľ ide o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť,
zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie splňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených levetiracetamom zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali levetiracetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.
4.9 Predávkovanie
Symptómy
Po predávkovaniach levetiracetamom sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň
vedomia, depresia dýchania a kóma.
Liečba predávkovania
Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická
a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.
Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamid), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.
Spôsob účinku
Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od
účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že
levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových vzruchov.
In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v neurónoch čiastočnou inhibíciou
kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca 2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch. Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam v in vitro štúdiách viaže na špecifické
väzobné miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzobným miestom je synaptický
vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s
neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom zabrániť vzniku záchvatov v audiogénnych modeloch u myší. Uvedené nálezy napovedajú, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a
primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívne účinky. Primárny
metabolit je neaktívny.
Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých,
dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou:
U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v troch dvojito-zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli
50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní
s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s
1000, 2000 alebo 3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.
Deti a dospievajúci
U pediatrických pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila v dvojito- zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne
6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.
U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na
40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na
50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48-hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu
v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a
19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty
minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.
Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku
16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli
vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty.
Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom
1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.
Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty
12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).
V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.
Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.
58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.
Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej
štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú
generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2 rozdelených dávkach.
72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe
47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko- klonické záchvaty minimálne 1 rok.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.
Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné monitorovať.
Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí (pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 hodiny pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po podaní pre perorálny roztok).
Dospelí a dospievajúci
Absorpcia
Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po
perorálnom užití sa blíži ku 100 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny
stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.
Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 µg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.
Distribúcia
Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(< 10 %).
Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu
vody v organizme.
Biotransformácia
Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú
vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny sa merala vo veľkom počte
tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.
Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového
kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované
zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.
I
n vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.
In vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.
V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2,
SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia levetiracetamu s inými liečivami, alebo naopak, nepravdepodobná.
Vylučovanie
Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobov podania ani pri
opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.
Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.
Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že
levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny
metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.
Starší pacienti
U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením
funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom
kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku Mateveru podľa klírensu kreatinínu u
pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.
Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej
zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens
levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Deti a dospievajúci
Deti (4 až 12 rokov)
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas
levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.
Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až
1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens bol 1,1 ml/min/kg.
Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)
Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou (1
mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa
pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas
(5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako u dospelých (0,96 ml/min/kg).
V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo
4. roku veku sa stal zanedbateľným.
V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu
levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u myší, pri expozícii v podobných hladinách ako boli expozičné hladiny u človeka a s potenciálnym
významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.
U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.
Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií
k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.
Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc- matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými
anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice- matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu
70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdie s novorodencami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až
17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
Dihydrát hydrogénfosforečnanu vápenatého
Mikrokryštalická celulóza Krospovidón typ A Hydroxypropylcelulóza (L)
Obaľovacia vrstva Opadry OY-LS-28908 (II biely):
Hypromelóza (E464) Monohydrát laktózy Makrogol/PEG 4000
Oxid titaničitý (E171).
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Al/PVC/PE/PVDC blistre vložené do papierovej skladačky, ktorá obsahuje 10, 20, 30, 50, 60, 100
spoločné balenie obsahujúce 200 (2 balenia po 100) filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
153 51 Pallini
Attiki, Grécko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Matever 100 mg/ml infúzny koncentrát
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml obsahuje 100 mg levetiracetamu.
Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg levetiracetamu.
Pomocné látky:
Každý ml obsahuje 3,81 mg sodíka.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).
Číry bezfarebný koncentrát.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Matever je indikovaný ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.
Matever je indikovaný ako prídavná terapia
• pri liečbe parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých a detí od veku 4 rokov s epilepsiou.
• pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a mladistvých od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
• pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a mladistvých od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
Matever koncentrát je alternatíva pre pacientov, u ktorých dočasne nie je realizovateľné perorálne
podanie.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Monoterapia u dospelých a dospievajúcich od veku 16 rokov
Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po 2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti na klinickej odpovedi. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.
Prídavná liečba u dospelých ( ≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou
Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno začať v prvý deň liečby.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až na 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.
TrvanieliečbyNie sú žiadne skúsenosti s intravenóznym podávaním levetiracetamu počas obdobia dlhšieho ako
4 dni.
Osobitné skupiny pacientovStarší pacienti (65 rokov a starší)U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri „Porucha funkcie obličiek“ nižšie) sa odporúča úprava dávky.
Porucha funkcie obličiekDenná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.
Pre dospelých pacientov použite nasledovnú tabuľku a dávku upravte zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min. U dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr v ml/min stanoviť
z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledovnej rovnice.
[140-vek (roky)] x hmotnosť (kg)
CLc (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 u žien)
72 x kreatinín v sére (mg/dl)
CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela (body surface area,
BSA):
Clcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73
BSA pacienta (m²)
Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia
|
Normálna
Mierna
Stredne závažná
Závažná
Dialyzovaní pacienti
v terminálnom štádiu ochorenia
obličiek (1)
| > 80
50-79
30-49
< 30
-
| 500 až 1500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg dvakrát denne
250 až 750 mg dvakrát denne
250 až 500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg jedenkrát denne (2)
|
(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať prvú úvodnú dávku 750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.
U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu podľa funkcie obličiek,
pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.
CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnúť zo stanovenia sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):
Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------- Sérový kreatinín (mg/dl)
ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov
Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako
50 kg s poruchou funkcie obličiek:
Skupina
| Klírens
kreatinínu
(ml/min/1,73 m2)
| Dávka a frekvencia
|
Deti od 4 rokov a mladiství s hmotnosťou do 50 kg
|
Normálna
| > 80
| 10 až 30 mg/kg (0,1 až 0,3 ml/kg) dvakrát denne
|
Mierna
| 50-79
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až 0,2 ml/kg) dvakrát denne
|
Stredne závažná
| 30-49
| 5 až 15 mg/kg (0,05 až 0,15 ml/kg) dvakrát denne
|
Závažná
| < 30
| 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg) dvakrát denne
|
Dialyzovaní pacienti
v terminálnom štádiu
zlyhania obličiek
| --
| 10 až 20 mg/kg (0,1 až 0,2 ml/kg) jedenkrát denne (1) (2)
|
(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg).
Porucha funkcie pečeneU pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m2 odporúča znížiť dennú udržiavaciu dávku o 50 %.
Deti a dospievajúciLekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa veku, hmotnosti a dávky.
MonoterapiaBezpečnosť a účinnosť Mateveru u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov ako monoterapia neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Prídavná liečba pre deti vo veku 4 až 11 rokov a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou nižšouako 50 kgZačiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia účinná dávka.
Dávka u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Odporúčaná dávka pre deti a dospievajúcich:
Hmotnosť
| Začiatočná dávka:
10 mg/kg dvakrát denne
| Maximálna dávka:
30 mg/kg dvakrát denne
| 15 kg (1)
| 150 mg dvakrát denne
| 450 mg dvakrát denne
| 20 kg (1)
| 200 mg dvakrát denne
| 600 mg dvakrát denne
| 25 kg
| 250 mg dvakrát denne
| 750 mg dvakrát denne
| od 50 kg (2)
| 500 mg dvakrát denne
| 1500 mg dvakrát denne
|
|
|
(1) Deti s hmotnosťou 25 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu levetiracetamom 100 mg/ml perorálnym roztokom.
(2) Dávka u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.
Prídavná liečba pre dojčatá a deti mladšie ako 4 roky
Bezpečnosť a účinnosť Mateveru infúzneho koncentrátu u dojčiat a detí vo veku menej ako 4 roky
neboli stanovené.
V súčasnosti dostupné údaje sú uvedené v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, nie je však možné stanoviť odporúčané dávkovanie.
Spôsob podania
Liečba Mateverom sa môže začať buď intravenóznym alebo perorálnym podaním.
Prechod na alebo z perorálneho na intravenózne podanie možno vykonať priamo bez titrácie. Má sa
zachovať celková denná dávka a frekvencia podávania.
Matever koncentrát je určený len na intravenózne použitie a odporúčaná dávka sa musí rozpustiť v najmenej 100 ml kompatibilného rozpúšťadla a podávať intravenózne ako 15-minútová intravenózna infúzia (pozri časť 6.6).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Vysadenie
Ak sa musí Matever vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ju postupne
(napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne, u detí a dospievajúcich s hmotnosťou do 50 kg: nemá zníženie dávky prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).
Renálna insuficiencia
Podávanie Mateveru pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).
Samovražda
U pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.
Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok
a správania, prípadne sa má zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť,
aby v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania,
okamžite vyhľadali lekársku pomoc.
Deti a dospievajúci
Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.
Pomocné látky:
Tento liek obsahuje 0,83 mmol (alebo 19,07 mg) sodíka v 5 ml. Musia to zohľadniť pacienti s
kontrolovanou sodíkovou diétou.
4.5 Liekové a iné interakcie
A
ntiepileptiká
Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú, že Matever nemal vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili farmakokinetiku Mateveru.
Rovnako ako u dospelých ani u detských pacientov užívajúcich až do 60 mg/kg/deň levetiracetamu nie
je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.
Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až
17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové
koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.
Probenecid
Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid sa nezisťoval a účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie je známy.
Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie
Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu
a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.
Alkohol
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití levetiracetamu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Matever sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu,
pokiaľ to nie jednoznačne nevyhnutné.
Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu.
Tento pokles je výraznejší počas prvého trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred
graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže poškodiť matku a plod.
Laktácia
Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak, v prípade, že je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, pomer prínosu/rizika liečby by sa mal uvážiť vzhľadom k významu dojčenia.
Fertilita
V štúdiách u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostnéhoprofilu
Nežiaduce reakcie vyplývajúce z intravenózneho používania levetiracetamu sú podobné ako tie, ktoré
sa spájajú s perorálnym používaním levetiracetamu. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli závrat, ospalosť, bolesť hlavy a posturálny závrat. Keďže bol iba obmedzený počet expozícií intravenóznemu
použitiu levetiracetamu a keďže perorálna i intravenózna forma sú bioekvivalentné, informácie o
bezpečnosti intravenózne podávanému levetiracetamu sa budú opierať o perorálne použitie
levetiracetamu.
Súhrnné údaje bezpečnosti z klinických štúdií vykonaných s perorálnymi formami levetiracetamu na dospelých pacientoch s parciálnymi záchvatmi ukázali, že sa nežiaduce reakcie vyskytli u 46,4 % pacientov liečených levetiracetamom a u 42,2 % pacientov v placebovej skupine. Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 2,4 % pacientov liečených levetiracetamom a u 2,0 % pacientov v placebovej skupine.
Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami boli somnolencia, asténia a závrat. Pri analýze súhrnnej bezpečnosti sa nezistil jednoznačný vzťah dávka-odpoveď, ale výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií v súvislosti s centrálnym nervovým systémom sa časom znižovala.
V monoterapii sa u 49,8 % jedincov vyskytla minimálne jedna nežiaduca reakcia súvisiaca s liekom.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli únava a ospalosť.
Štúdia vykonaná u dospelých a mladistvých s myoklonickými záchvatmi (12 až 65 rokov) ukázala, že u 33,3 % pacientov v skupine s levetiracetamom a u 30,0 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce reakcie, o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli bolesť hlavy a ospalosť. Incidencia nežiaducich reakcií u pacientov s myoklonickými záchvatmi bola nižšia ako u dospelých pacientov s parciálnym nástupom záchvatov (33,3 % oproti
46,4 %).
Štúdia vykonaná u dospelých a detí (4 až 65 rokov) s idiopatickou generalizovanou epilepsiou
s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi potvrdila, že u 39,2 % pacientov
v skupine s levetiracetamom a u 29,8 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce účinky, o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou bola únava.
Zvýšenie frekvencie záchvatov o viac ako 25 % sa zaznamenalo u 14 % dospelých a detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi liečených levetiracetamom a u 26 % dospelých a 21% detských pacientov liečených placebom.
Ak sa levetiracetam použil na liečbu primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich s idiopatickou generalizovanou epilepsiou, nemalo to žiaden vplyv na
frekvenciu absencií.
Z
o
z
nam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich a detí) a
z postmarketingových skúseností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie. Pre klinické štúdie sa frekvencia definuje nasledovne: veľmi časté: (> 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Údaje z postmarketingových skúseností nie sú dostatočné na podporu odhadu ich výskytu v liečenej populácii.
- Infekcie a nákazy
Časté: infekcia, nazofaryngitída
- Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: trombocytopénia
Neznáme: leukopénia, neutropénia, pancytopénia (so supresiou kostnej drene zistenou v niektorých prípadoch)
- Poruchy metabolizmu a výživy Časté: anorexia, nárast telesnej hmotnosti. Neznáme: zníženie telesnej hmotnosti
- Psychické poruchy
Časté: agitovanosť, depresia, emocionálna labilita/výkyvy nálady, hostilita/agresivita, insomnia, nervozita/podráždenosť, poruchy osobnosti, abnormálne myslenie
Neznáme: abnormálne správanie, zúrivosť, úzkosť, zmätenosť, halucinácia, psychotické poruchy,
samovražda, samovražedný pokus a samovražedné myšlienky
- Poruchy nervového systému
Veľmi časté: somnolencia
Časté: amnézia, ataxia, záchvat, závrat, bolesť hlavy, hyperkinéza, tras, porucha rovnováhy, narušená pozornosť, porucha pamäti.
Neznáme: parestézia, choreoatetóza, dyskinéza
- Poruchy oka
Časté: diplopia, rozmazané videnie
- Poruchy ucha a labyrintu
Časté: vertigo
- Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: zhoršenie kašľa
- Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, nauzea, vracanie
Neznáme: pankreatitída
- Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne funkčné pečeňové testy
- Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: vyrážka, ekzém, pruritus
Neznáme: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém a alopécia
- Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia
- Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: asténia/únava
- Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté: náhodné úrazy
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.
V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.
Deti a dospievajúci
Štúdia vykonaná u detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi preukázala, že
u 55,4 % pacientov v skupine liečenej levetiracetamom a u 40,2 % pacientov v placebovej skupine sa vyskytli nežiaduce reakcie. Závažné nežiaduce reakcie sa nevyskytovali u žiadneho pacienta v skupine
liečenej levetiracetamom a u 1,0 % pacientov v skupine s placebom. Najčastejšie zaznamenanými
nežiaducimi reakciami u detí a dospievajúcich boli somnolencia, hostilita, nervozita, emočná labilita, agitovanosť, anorexia, asténia a bolesť hlavy. Výsledky bezpečnosti u detských pacientov sa zhodovali
s bezpečnostným profilom levetiracetamu u dospelých, s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických
nežiaducich reakcií, ktoré sa častejšie vyskytli u detí než u dospelých (38,6 % voči 18,6 %). Relatívne riziko však bolo u detí a dospelých podobné.
Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom
hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky levetiracetamu u detí vo veku 4 až 16 rokov
s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že levetiracetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od placeba, pokiaľ ide o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie splňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených levetiracetamom zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali levetiracetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.
4.9 Predávkovanie
Symptómy
Po predávkovaniach levetiracetamom sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň
vedomia, depresia dýchania a kóma.
Liečbapredávkovania
Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická
a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.
Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamid), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.
Spôsob účinku
Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol dosiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od
účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových vzruchov.
In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca2+ v neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch.
Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam v in vitro štúdiách viaže na špecifické
väzobné miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzobným miestom je synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický
vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom k zábrane vzniku záchvatov v audiogénnych modeloch u myší. Uvedené nálezy napovedajú, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým
vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.
Farmakodynamické účinky
Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a
primárne generalizovaných záchvatov bez toho, žeby mal pro-konvulzívne účinky. Primárny metabolit je neaktívny. Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný
výboj/fotoparoxyzmálna odpoveď) u človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického
profilu levetiracetamu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých,
dospievajúcich a detí od veku 4 rokov s epilepsiou:
U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v troch dvojito-zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli
50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní
s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s
1000, 2000 alebo 3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.
Deti a dospievajúci
U pediatrických pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila v dvojito- zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým
stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne
6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.
Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito-zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku
16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli
vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom
1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.
Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty
12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).
V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.
Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.
58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 %
zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.
Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.
Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovom dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka
levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2
rozdelených dávkach.
72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe
47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko- klonické záchvaty minimálne 1 rok.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetický profil bol charakterizovaný po perorálnom podaní. Jednorazová dávka 1500 mg levetiracetamu rozpustená v 100 ml kompatibilného rozpúšťadla sa podáva intravenóznou infúziou počas 15 minút je bioekvivalentná s 1500 mg levetiracetamu užitého perorálne, podaného v troch
500 mg tabletách.
Vyhodnotilo sa intravenózne podanie dávok až do 4000 mg rozpustených v 100 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného podávaných infúziou počas 15 minút a dávok až do 2500 mg rozpustených v 100 ml
0,9 % roztoku chloridu sodného podávaných infúziou počas 5 minút. Farmakokinetické a
bezpečnostné profily nezistili žiadne bezpečnostné riziká.
Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Časovo nezávislý farmakokinetický profil levetiracetamu sa tiež potvrdil po 1500 mg intravenóznej infúzie počas 4 dní s dávkovaním dvakrát denne.
Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.
D
ospelí a dospievajúci
D
i
stribúcia
Maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) pozorovaná u 17 jedincov po jednorazovej intravenóznej
dávke 1500 mg podaných infúziou počas 15 minút bola 51 ± 19 μg/ml (aritmetický priemer ±
štandardná odchýlka).
Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(< 10 %). Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka
celkovému objemu vody v organizme.
Biotransformácia
Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny sa merala vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.
Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového
kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované
zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.
In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.
In vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.
V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2,
SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia Mateverom s inými liečivami, alebo naopak, nepravdepodobná.
Vylučovanie
Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobu podania ani pri
opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.
Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.
Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že
levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny
metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.
Starší pacienti
U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením
funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom
kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku Mateveru podľa klírensu kreatinínu u
pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami
približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.
Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej
zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens
levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).
Deti a dospievajúci
Deti (4 až 12 rokov)
Farmakokinetika sa u detských pacientov po intravenóznom podaní neskúmala. Na základe
farmakokinetických vlastností levetiracetamu, farmakokinetiky u dospelých po intravenóznom podaní a farmakokinetiky u detí po perorálnom podaní sa však očakáva podobná expozícia (AUC)
levetiracetamu u detských pacientov vo veku 4 až 12 rokov po intravenóznom a perorálnom podaní.
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6 až 12 rokov) bol polčas levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.
Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až
1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens
bol 1,1 ml/min/kg.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u
myší, pri expozícii v podobných hladinách ako boli expozičné hladiny u človeka a s potenciálnym významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.
U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.
Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií
k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných
zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12-násobok maximálne dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.
Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc- matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice- matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu
70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6-násobok maximálne dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdie s novorodencami a mláďatami zvierat u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až 17 násobok maximálne dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Trihydrát octanu sodného Kyselina octová ľadová Chlorid sodný
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite po zriedení. Pokiaľ sa nepoužije okamžite, čas skladovania po prvom otvorení a podmienky pred použitím sú zodpovednosťou používateľa a za normálnych okolností by nemal byť dlhší ako 24 hodín pri 2 až 8 °C, ak sa riedenie nevykonalo pri kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
5 ml sklenená injekčná liekovka (typ I) s bromobutylovými zátkami a utesnený hliníkovým vyklápacím
viečkom.
Každá škatuľa obsahuje 10 injekčných liekoviek.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Na odporúčanú prípravu a podanie koncentrátu Mateveru pozri Tabuľku 1 na dosiahnutie celkovej dennej dávky 500 mg, 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg rozdelených do dvoch dávok.
T
abuľka 1. PrípravaapodanieMatever koncentrátuDávka
| Použitý objem
| Objem
rozpúšťadla
| Čas infúzie
| Frekvencia podávania
| Celková denná dávka
|
250 mg
| 2,5 ml (polovica 5 ml
injekčnej liekovky)
| 100 ml
| 15 minút
| Dvakrát denne
| 500 mg/deň
|
500 mg
| 5 ml (jedna 5 ml
injekčná liekovka)
| 100 ml
| 15 minút
| Dvakrát denne
| 1000 mg/deň
|
1000 mg
| 10 ml (dve 5 ml
injekčné liekovky)
| 100 ml
| 15 minút
| Dvakrát denne
| 2000 mg/deň
|
1500 mg
| 15 ml (tri 5 ml
injekčné liekovky)
| 100 ml
| 15 minút
| Dvakrát denne
| 3000 mg/deň
|
Tento liek je iba na jednorazové použitie, všetok nepoužitý roztok má byť zlikvidovaný.
Zistilo sa, že Matever koncentrát je fyzikálne kompatibilný a chemicky stabilný, keď sa mieša s nasledovnými rozpúšťadlami na najmenej 24 hodín a uchováva sa v PVC vakoch pri kontrolovanej izbovej teplote 15-25 °C.
Rozpúšťadlá:
• Injekčný roztok chloridu sodného (0,9 %)
• Ringerov roztok s laktátom
• 5 % roztok glukózy
Liek s výskytom častíc alebo zmenou farby sa nemá používať.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIPharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
153 51 Pallini
Attiki, Grécko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu.