MANTOMED 10 MG tbl flm 60x10 mg (blis.PVC/PE/PVD/Al)

alebo masívny príjem alkalizujúcich žalúdočných pufrov. pH moču sa môže zvýšiť tiež pri stavoch renálnej tubulárnej acidózy (RTA) alebo pri ťažkých infekciách močového traktu bakteriálnymi kmeňmi Proteus.

Vo väčšine klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nedávnym infarktom myokardu, dekompenzovaným  kongestívnym  srdcovým  zlyhaním  (NYHA  III-IV)  alebo  nekontrolovanou hypertenziou. Dôsledkom toho je fakt, že u týchto pacientov je k dispozícii len obmedzené množstvo údajov a pacienti s týmito ochoreniami majú byť starostlivo sledovaní.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

V dôsledku farmakologických efektov a mechanizmu účinku memantínu sa môžu objaviť nasledovné
interakcie:
· Mechanizmus účinku naznačuje, že účinky L-dopy, dopamínergických agonistov
a anticholínergík  môžu  byť  pri  súčasnej  liečbe  antagonistami  NMDA,  ako  je  memantín, zosilnené. Účinky barbiturátov alebo neuroleptík môžu byť naopak znížené. Súčasné podávanie memantínu  a myorelaxancií,  dantrolénu  alebo  baklofénu,  môže  modifikovať  ich  účinky a vyžadovať úpravu dávok.
· Je  potrebné  sa  vyhnúť  súčasnému  užívaniu  memantínu  a amantadínu,  a to  pre  riziko farmakotoxickej psychózy. Obe látky sú chemicky príbuzní antagonisti NMDA. To isté môže platiť pre ketamín a dextrometorfán (pozri tiež časť 4.4). Bola publikovaná len jedna kazuistika o možnom riziku kombinácie memantínu a fenytoínu.
· Iné liečivá, ako sú cimetidín, ranitidín, prokaínamid, chinidín, chinín a nikotín, ktoré používajú ten  istý  obličkový  katiónový  transportný  systém  ako  amantadín,  môžu  tiež  interagovať
s memantínom a viesť tak k potenciálnemu riziku zvýšených plazmatických hladín.
· Ak sa memantín používa súčasne s hydrochlórotiazidom (HCT) alebo akoukoľvek kombináciou ktorá HCT obsahuje, je tu možnosť zníženia sérovej hladiny HCT.
· Pri  postmarketingovom  sledovaní  boli  zaznamenané  ojedinelé  prípady  zvýšenia  hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov užívajúcich súčasne warfarín. Aj keď priama súvislosť nebola potvrdená, u pacientov, ktorí sú súčasne liečení perorálnymi
antikoagulanciami, sa odporúča dôkladné sledovanie protrombínového času alebo INR.

Pri jednorazovej dávke vo farmakokinetických (FK) štúdiách u mladých zdravých jedincov nebola pozorovaná žiadna významná interakcia memantínu s glyburidom/metformínom alebo s donepezilom. V klinickej štúdii u mladých zdravých jedincov nebol pozorovaný žiaden významný účinok memantínu na farmakokinetiku galantamínu.

Memantín in vitro neinhibuje CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín obsahujúcu monoxygenázu, epoxid hydrolázu alebo sulfatión.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne alebo je len obmedzené množstvo údajov o užívaní memantínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách naznačujú potenciál pre znížený vnútromaternicový rast pri expozičných
hladinách identických alebo mierne vyšších ako u ľudí (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko
pre ľudí. Memantín má byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Dojčenie
Nie je známe, či sa memantín u žien vylučuje do materského mlieka, ale ak vezmeme do úvahy lipofilitu
tohto liečiva, je to pravdepodobné. Ženy, ktoré užívajú memantín, nemajú dojčiť.

Fertilita
Neboli zaznamenané žiadne nežiaduce reakcie memantínu na mužskú a ženskú plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova  choroba  stredného  až  ťažkého  stupňa  sama  o  sebe  obvykle  spôsobuje  zhoršenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Navyše MANTOMED má menší až stredný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, takže ambulantných pacientov je potrebné upozorniť, aby venovali vedeniu vozidla a obsluhe strojov zvýšenú pozornosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
V klinických štúdiách s pacientmi s miernou až ťažkou demenciou, ktoré zahŕňali 1 784 pacientov
liečených memantínom a 1 595 pacientov, ktorí užívali placebo, sa celkový výskyt nežiaducich účinkov pri liečbe memantínom nelíšil od výskytu pri placebe a nežiaduce reakcie boli obvykle miernej až
strednej  závažnosti.  Najčastejšie  sa  vyskytujúce  nežiaduce  reakcie  s vyšším  výskytom  v skupine
liečenej memantínom v porovnaní so skupinou užívajúcou placebo boli závraty (6,3 % voči 5,6 %), bolesti hlavy (5,2 % voči 3,9 %), zápcha (4,6 % voči 2,6 %), ospalosť (3,4 % voči 2,2 %) a hypertenzia (4,1 % voči 2,8 %).

Tabuľkovýzoznamnežiaducichúčinkov
Nasledujúce nežiaduce účinky v doleuvedenej tabuľke boli zozbierané z klinických štúdií
s memantínom alebo po jeho uvedení na trh.
Nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried orgánových systémov pri použití nasledovnej konvencie:
veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté (≥1/10)	Časté (≥1/100 až <1/10)	Menej časté (≥1/1 000 až <1/100)	Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000)	Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)	Neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov)
Infekcie a nákazy			Plesňové infekcie
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť na liek
Psychické poruchy		Ospalosť	Zmätenosť1, halucinácie1			Psychotické reakcie2
Poruchy nervového systému		Závrat, poruchy rovnováhy	Poruchy chôdze		Záchvaty
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Zlyhanie srdca
Poruchy ciev		Hypertenzia	Žilová trombóza/ trombo- embólia
Poruchy dýchacej sústavy,		Dyspnoe

T rieda orgánových systémov	V eľmi časté (≥ 1 / 10)	Č asté (≥ 1 / 100 až < 1/10)	Menej časté (≥ 1 / 1 000 až < 1/100)	Z riedkavé (≥ 1 / 10 000 až < 1/1 000)	V eľmi zriedkavé ( < 1/10 000)	N eznáme ( nedajú sa určiť z dostupných údajov)
hrudníka a mediastína
Poruchy gastro- intestinálneho traktu		Zápcha	Vracanie			Pankreatitída2
Poruchy pečene a žlčových ciest		Zvýšené hodnoty testov pečeňových funkcií				Hepatitída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Bolesť hlavy	Únava

1Halucinácie boli pozorované hlavne u pacientov s ťažkým stupňom Alzheimerovej choroby.
2Ojedinelé prípady zaznamenané z postmarketingového sledovania.

Alzheimerova  choroba  býva  sprevádzaná  depresiou,  samovražednými  predstavami  a suicídiom.
V postmarketingovom sledovaní boli tieto udalosti hlásené u pacientov liečených memantínom.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie
Z klinických štúdií a postmarketingovej praxe sú dostupné len obmedzené skúsenosti s predávkovaním. Symptómy
Pomerne  veľké  predávkovanie (200 mg a  105 mg/deň  počas  3 dní, jednotlivo)  bolo spojené  buď
s príznakmi  ako  sú  únava,  slabosť  a/alebo  hnačka,  alebo  so  žiadnymi  príznakmi.  V prípadoch predávkovania nižšími dávkami ako 140 mg dávkou alebo neznámou dávkou sa u pacienta prejavili
príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (zmätenosť, ospanlivosť, somnolencia, vertigo,
nepokoj,  agresivita,  halucinácie  a poruchy  chôdze)  a/alebo  ťažkosti  gastrointestinálneho  pôvodu
(vracanie a hnačka).
Vo  veľmi  extrémnom  prípade  predávkovania,  pacient  prežil  perorálne  užitú  dávku  v celkovom
množstve 2000 mg memantínu s účinkami na centrálny nervový systém (kóma počas 10 dní, a neskôr diplopia a nepokoj). Pacientovi bola podaná symptomatická liečba a plazmaferéza. Pacient sa zotavil bez trvalých následkov na zdraví.
V inom prípade značného predávkovania pacient taktiež prežil a zotavil sa. Po užití 400 mg perorálnej dávky sa u pacienta prejavili príznaky ovplyvnenia centrálneho nervového systému (ako je nepokoj,
psychóza, zrakové halucinácie, stav pred vznikom kŕčov, ospalosť, stupor a bezvedomie).

Liečba
V prípade predávkovania má byť liečba symptomatická. Na predávkovanie alebo intoxikáciu nie je dostupné žiadne špecifické antidotum. Ak je to vhodné, majú sa použiť štandardné klinické postupy na odstránenie liečiva z tela, napr. výplach žalúdka, čierne uhlie (prerušenie možného enterohepatálneho obehu),  acidifikácia  moča,  nútená  diuréza.  V prípade  príznakov  a prejavov  nadmernej  celkovej'

stimulácie centrálneho nervového systému (CNS), sa má starostlivo zvážiť symptomatická klinická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá proti demencii, ATC kód: N06DX01.

Vzrastá množstvo dôkazov o tom, že porušená funkcia glutamátergickej neurotransmisie, najmä na NMDA-receptoroch, sa podieľa na vzniku príznakov aj na progresii ochorenia u neurodegeneratívnej demencie.
Memantín  je  na  napätí  závislý,  nekompetitívny  antagonista  NMDA  receptorov  strednej  afinity.
Zmierňuje účinky patologicky zvýšených tonických hladín glutamátu, ktoré môžu viesť k neuronálnej
dysfunkcii.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Pivotná monoterapeutická štúdia v populácii pacientov trpiacich Alzheimerovou chorobou stredného až ťažkého stupňa (celkové skóre mini mental state examination (MMSE) na začiatku liečby 3 – 14)
zahŕňala 252 ambulantne liečených pacientov. Štúdia preukázala priaznivý účinok liečby memantínom
v porovnaní s placebom po 6-tich mesiacoch (analýza pozorovaných prípadov - významnosť rozdielov pre CIBIC-plus (the clinician´s interview based impression of change): p=0,025; pre ADCS-ADLsev (Alzheimer´s disease cooperative study-activities of daily living): p=0,003; pre SIB (severe impairment battery): p=0,002).
Pivotná štúdia s memantínom v monoterapii v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa  (celkové  skóre  MMSE  na  začiatku  liečby  10 – 22)  zahŕňala  403 pacientov.  U pacientov
liečených memantínom bol pozorovaný štatisticky signifikantne lepší účinok v porovnaní s pacientmi,
ktorým  bolo  podávané  placebo,  v primárnych  ukazovateľoch  v 24. týždni  prevodom  hodnôt
z posledného dokumentovaného vyšetrenia (analýza LOCF): Alzheimer´s disease assessment scale (ADAS-cog)  (p=0,003)  a CIBIC-plus  (p=0,004).  V ďalšej  monoterapeutickej  štúdii  v liečbe Alzheimerovej choroby mierneho až stredného stupňa bolo randomizovaných celkovo 470 pacientov (celkové skóre MMSE na začiatku liečby 11 – 23). V prospektívne definovanej primárnej analýze nebola dosiahnutá štatistická významnosť v primárnom ukazovateli účinnosti v 24. týždni.
Meta-analýza  pacientov  s Alzheimerovou  chorobou  stredného  až  ťažkého  stupňa  (celkové  skóre
MMSE <20) zo šiestich, placebom kontrolovaných, 6-mesačných klinických štúdií vo fáze III. (vrátane monoterapeutických štúdií a štúdií s pacientmi na ustálenej dávke inihibítorov acetylcholínesterázy)
preukázala štatisticky signifikantný účinok v prospech liečby memantínom v kognitívnej, globálnej
a funkčnej oblasti. Pri identifikovaní pacientov so súčasným zhoršením vo všetkých troch oblastiach výsledky ukázali štatisticky signifikantný účinok memantínu v prevencii zhoršenia. Až u dvojnásobného počtu pacientov na placebe v porovnaní s pacientmi na memantíne sa preukázalo zhoršenie vo všetkých troch oblastiach (21 % voči 11 %, p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Memantín má absolútnu biodostupnosť približne 100 %. Tmax je medzi 3 a 8 hodín. Nie sú dôkazy o tom, že by potrava ovplyvňovala absorpciu memantínu.

Distribúcia
Denné dávky 20 mg vedú k rovnovážnym plazmatickým koncentráciám memantínu v rozmedzí od
70 do 150 ng/ml (0,5 – 1 μmol) s veľkými interindividuálnymi variáciami. Keď sa podávali denné dávky 5 až 30 mg, priemerný pomer cerebrospinálny likvor (CSF)/sérum bol vypočítaný na 0,52. Objem distribúcie je okolo 10 l/kg. Približne 45 % memantínu sa viaže na plazmatické proteíny.

B i otransformácia
U ľudí je asi 80 % cirkulujúceho memantínového materiálu prítomného v podobe materskej látky. Hlavnými metabolitmi u ľudí sú N-3,5-dimetyl-gludantán, izomerická zmes 4- a 6-hydroxy-memantínu
a 1-nitrózo-3,5-dimetyl-adamantán. Žiaden z týchto metabolitov nevykazuje NMDA-antagonistickú
aktivitu. In vitro sa nezistil metabolizmus, katalyzovaný niektorým z cytochrómov P 450. V štúdii s použitím perorálne podávaného značeného 14C-memantínu sa priemerne 84 % dávky detegovalo v priebehu 20 dní, pričom viac ako 99 % sa vylúčilo obličkami.

Eliminácia
Memantín  sa  vylučuje  monoexponenciálnym  spôsobom  s konečným  t½  od  60 do  100 hodín.
U dobrovoľníkov  s normálnymi  funkciami  obličiek  dosahuje  celkový  klírens  (Cltot)  množstvo  do
170 ml/min/1,73 m2  a časť celkového obličkového klírensu sa dosahuje tubulárnou sekréciou.
Obličkový transport zahŕňa tiež tubulárnu reabsorpciu, pravdepodobne sprostredkovanú katiónovými transportnými  proteínmi.  Rýchlosť  obličkovej  eliminácie  memantínu  môže  byť  za  alkalických podmienok moču znížená, faktor zníženia sa pohybuje od 7 do 9 (pozri časť 4.4). Alkalizácia moču môže byť výsledkom drastických zmien diéty, napr. z mäsovej na vegetariánsku, alebo masívneho príjmu alkalizujúcich žalúdočných pufrov.

Linearita
Štúdie na dobrovoľníkoch demonštrovali lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozpätí 10 až 40 mg.

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
Pri dávke memantínu 20 mg denne hladiny memantínu v CSF zodpovedajú hodnote ki (ki=inhibičná konštanta) memantínu, ktorá je 0,5 μmol v ľudskom frontálnom kortexe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V  krátkodobých  štúdiách  u potkanov  indukoval  memantín,  podobne  ako  iní  NMDA-antagonisti, neuronálnu vakuolizáciu a nekrózu (Olneyho lézie) len po dávkach, vedúcich k veľmi vysokým sérovým koncentráciám. Ataxia a iné predklinické príznaky predchádzali vakuolizácii a nekróze. Keďže takéto účinky neboli pozorované v dlhodobých štúdiách u hlodavcov ani u nehlodavcov, klinický význam týchto zistení zostáva nejasný.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u hlodavcov a psov, ale nie u opíc, sa premenlivo pozorovali očné zmeny. Špecifické oftalmoskopické vyšetrenia v klinických štúdiách s memantínom však žiadne takéto zmeny neodhalili.

U hlodavcov  sa  pozorovala  fosfolipidóza  v pľúcnych  makrofágoch  v dôsledku  nahromadenia memantínu  v lyzozómoch.  Tento  účinok  je  známy  aj  u iných  liečiv  s kationovými  amfifilickými vlastnosťami. Je možný vzťah medzi touto akumuláciou a vakuolizáciou pozorovanou v pľúcach. Tento účinok bol pozorovaný u hlodavcov len pri vysokých dávkach. Klinický význam týchto zistení je nejasný.

Pri štandardných vyšetreniach sa po testovaní memantínu nezistila žiadna genotoxicita. V celoživotných štúdiách na myšiach a potkanoch sa nedokázala žiadna karcinogenita. Memantín nebol u potkanov a králikov teratogénny, dokonca ani pri dávkach toxických pre matku, a nezaznamenali sa žiadne nežiaduce účinky memantínu na fertilitu. U potkanov sa zistilo zníženie rastu plodu pri expozičných hladinách, ktoré boli identické alebo mierne vyššie ako expozičné hladiny u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy

koloidný bezvodý oxid kremičitý stearát horečnatý

Filmovávrstva  tablety hypromelóza
oxid titaničitý (E 171)
makrogol 400
žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC-Al priehľadné blistre alebo PA/Al/PVC - Al blistre v škatuľkách po 14, 28, 30, 50, 56,
60, 70, 100, 112 a 1000 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos street, 3011 Limassol, Cyprus



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

MANTOMED 10 mg: 06/0042/15-S MANTOMED 20 mg: 06/0043/15-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. februára 2015
Dátum predlženia registrácie: 16. júla 2019



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2022