MACIMORELIN CONSILIENT HEALTH 60 MG GRANULÁT NA PERORÁLNU SUSPENZIU VO VRECKU gra sps 1x60 mg (vre.LDPE/Al/LDPE/papier)

V klinických štúdiách sa zistilo, že maximálne stimulovaná hladina rastového hormónu v sére nižšia ako 2,8 ng/ml (v časových bodoch 45, 60 a 90 minút) po podaní macimorelínu potvrdzuje diagnózu nedostatku rastového hormónu u dospelých. Tak ako v prípade všetkých testov stimulácie rastového hormónu aj výsledky testu s macimorelínom sa majú vždy interpretovať na základe výsledku všetkých vyšetrení v rámci diagnostiky pre daného pacienta.

Bezpečnosť a diagnostická účinnosť macimorelínu neboli stanovené u pacientov s BMI > 40 kg/m2. Uvoľňovanie rastového hormónu indukované macimorelínom bolo nižšie u pacientov s vyšším BMI. U pacientov s vysokým BMI až do 40 kg/m2 bola diagnostická účinnosť MAC a ITT porovnateľná.

Hraničný bod pre macimorelín nebol v prechodnom období od neskorej puberty do úplnej zrelosti v dospelosti stanovený. U pacientov vo veku od 18 do 25 rokov bola diagnostická účinnosť MAC a ITT porovnateľná.

Predĺženie intervalu QTc

Počas  klinického  vývoja  sa  pozorovali  dve  prechodné  abnormality  EKG  u jedného  testovaného
jedinca, ktoré boli hlásené ako závažné možné nežiaduce reakcie. Tieto abnormality EKG pozostávali z abnormalít T vĺn a predĺženia intervalu QT.

Macimorelín spôsobuje predĺženie korigovaného intervalu QT (QTc) približne o 11 ms spôsobené neznámym mechanizmom (pozri aj časť 5.1). Predĺženie intervalu QT môže viesť k vzniku ventrikulárnej tachykardie typu torsade de pointes, pričom zvyšujúcou sa mierou predĺženia riziko narastá. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu s liekmi, v prípade ktorých je známe, že indukujú torsades de pointes (pozri aj časť 4.5). Macimorelín sa má používať obozretne u pacientov
s proarytmickým stavom (napr. s infarktom myokardu , zlyhávaním srdca alebo predĺženým intervalom QTc na EKG definovaným ako QTc > 500 ms v anamnéze). V prípade takýchto pacientov môžu byť pred podaním macimorelínu a 1 hodinu, 2 hodiny, 4 hodiny a 6 hodín po podaní macimorelínu indikované kontroly EKG. U pacientov so známym vrodeným alebo získaným syndrómom dlhého intervalu QT a u pacientov s torsades de pointes v anamnéze sa o použití macimorelínu môže uvažovať len na kardiovaskulárnej jednotke kliniky.

Prerušenieliečbyrastovýmhormónom(GH)aleboliekmipriamoovplyvňujúcimivylučovanie
somatotropínu v hypofýze


Pacientov podstupujúcich substitučnú liečbu rastovým hormónom (GH, somatotropínom) alebo
liekmi, ktoré priamo ovplyvňujú vylučovanie somatotropínu v hypofýze (napr. analógy somatostatínu, klonidín, levopoda a agonisty dopamínu), je potrebné informovať, aby takúto liečbu prerušili aspoň
1 mesiac pred podaním testovacej dávky macimorelínu. Exogénny rastový hormón alebo lieky priamo
ovplyvňujúce hypofýzu by mohli ovplyvniť somatotropnú funkciu hypofýzy a viesť k nespoľahlivým výsledkom stimulácie rastového hormónu (pozri aj časti 4.2 a 4.5).

Pacienti s nedostatkom postihujúcim iné hormóny ako je rastový hormón (GH)


U pacientov s nedostatkom postihujúcim iné hormóny ako je rastový hormón (napr. s adrenálnou,
tyroidálnou a/alebo gonadálnou insuficienciou a s diabetes insipidus), majú byť pred vykonaním akéhokoľvek testovania na nedostatočnosť stimulácie rastového hormónu primerane nahradené ostatné chýbajúce hormóny, aby sa vylúčila neúspešná stimulácia v dôsledku sekundárneho nedostatku rastového hormónu.

Pacienti s Cushingovou choroboualeboliečenísuprafyziologickýmidávkamiglukokortikoidov


Hyperkortizolizmus má významný vplyv na os hypotalamus – hypofýza – nadoblička. Diagnostická
účinnosť testu preto môže byť ovplyvnená u pacientov s Cushingovou chorobou alebo pacientov
liečených suprafyziologickými dávkami glukokortikoidov [napr. systémové podávanie dávok

hydrokortizónu (alebo jeho ekvivalentu) viac ako 15 mg/m2/deň] a môže viesť k falošne pozitívnym výsledkom testu.

Možnosťzvýšenejperorálnejbiologickejdostupnostiaplazmatickej koncentrácie macimorelínu pripoužití silných inhibítorov CYP3A4/P-gp

Neuskutočnili sa interakčné štúdie s inhibítormi CYP3A4/P-gp.
Pri použití silných inhibítorov CYP3A4/P-gp nemožno vylúčiť možnosť zvýšenej perorálnej biologickej dostupnosti a plazmatickej koncentrácie macimorelínu. Nie je známe, či takéto potenciálne interakcie môžu ovplyvniť aj interval QTc (pozri vyššie). Na základe súčasných poznatkov táto možnosť pravdepodobne nezníži špecifickosť testu.

Možnosť falošnepozitívnychvýsledkovtestupripoužitísilnýchinduktorovCYP3A4


Súbežné použitie silných induktorov CYP3A4 s liekom Macimorelin Aeterna Zentaris môže
významne znížiť plazmatickú hladinu macimorelínu, a teda viesť k falošne pozitívnemu výsledku (pozri aj časť 4.5). Podávanie silných induktorov CYP3A4 sa má prerušiť a pred uskutočnením testu sa má zvážiť vymývací čas v dĺžke piatich polčasov eliminácie.

Možnosť falošnenegatívnychvýsledkovtestupriochoreníhypotalamus  nedávnym nástupom

Nedostatok rastového hormónu (GH) u dospelých spôsobený léziou v hypotalame nemusí byť v
počiatočnom štádiu ochorenia zistený. Macimorelín pôsobí z hypotalamu smerom nadol
a uvoľňovanie uložených rezerv rastového hormónu z prednej časti hypofýzy stimulované macimorelínom by mohlo viesť k falošne negatívnemu výsledku v počiatočnom štádiu, keď sa lézia nachádza v hypotalame. V tejto situácii je potrebné test zopakovať.

Informácia týkajúca sa laktózy a sodíka

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie
, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou majú tento liek užívať len
v prípade, že očakávaný prínos testu zjavne prevýši potenciálne riziko súvisiace s príjmom maximálne
1 691,8 mg laktózy v jednom vrecku.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednom vrecku, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Macimorelín sa metabolizuje najmä prostredníctvom CYP3A4 in vitro.
Súbežné podanie inhibítora CYP3A4 môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu macimorelínu, čo zasa môže viesť k vyšším plazmatickým hladinám rastového hormónu. Na základe súčasných poznatkov táto skutočnosť pravdepodobne nezníži špecifickosť testu.

Podanie induktora CYP3A4 [ako sú karbamazepín, dabrafenib, efavirenz, enzalutamid, eslikarbazepín, fosfenytoín, lumakaftor, modafinil, nevirapín, oxkarbazepín, fenobarbital, fenytoín, pioglitazón, pitolisant, primidón, rifabutín, rifampicín a ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)] môže
znížiť plazmatické koncentrácie macimorelínu a môže ovplyvniť diagnostickú účinnosť testu, a preto
sa mu treba vyhnúť. Pred uskutočnením testu sa odporúča dodržať dostatočný vymývací čas v dĺžke piatich polčasov eliminácie induktora CYP3A4 (pozri časti 4.2 a 4.4).
Neuskutočnili sa žiadne štúdie liekových interakcií u ľudí. Liekyovplyvňujúceuvoľňovanierastovéhohormónu

Presnosť diagnostického testu môžu ovplyvniť ďalej uvedené lieky. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému
použitiu s (pozri aj časti 4.2 a 4.4):

• liekmi,  ktoré  priamo  ovplyvňujú  vylučovanie  rastového  hormónu  v hypofýze  (ako  sú somatostatín,  inzulín,  glukokortikoidy  a inhibítory  cyklooxygenázy,  ako  sú  kyselina acetylsalicylová alebo indometacín),
• liekmi,  ktoré  môžu  prechodne  zvýšiť  koncentrácie  rastového  hormónu  (ako  sú  klonidín,
levodopa a inzulín),
• liekmi, ktoré môžu stlmiť odpoveď rastového hormónu na macimorelín (ako sú antagonisty muskarínových receptorov: atropín, antityreoidálne lieky: propyltiouracil a lieky obsahujúce rastový hormón).
Podávanie  liekov  obsahujúcich  rastový  hormón  sa  má  prerušiť  aspoň  1 mesiac  pred  podaním macimorelínu.
Pred podaním macimorelínu sa odporúča dodržať dostatočný vymývací čas (päť polčasov eliminácie)
liekov.

Lieky s potenciálom indukovať torsadesdepointes

Je potrebné sa vyhnúť súbežnému podaniu macimorelínu s liekmi, ktoré môžu indukovať torsades de
pointes [antipsychotické lieky, napr. chlórpromazín, haloperidol, antibiotiká (napr. moxifloxacín, erytromycín, klaritromycín), antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín) a triedy III (napr. amiodarón,
prokaínamid, sotalol) alebo s akýmikoľvek inými liekmi, ktoré môžu indukovať torsades de pointes] (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku


Ženy vo fertilnom veku musia v čase podania macimorelínu používať primerané antikoncepčné
metódy.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití macimorelínu u gravidných žien. Pokiaľ ide o reprodukčnú
toxicitu, štúdie na zvieratách sú nedostatočné (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Podávanie macimorelínu sa počas gravidity neodporúča.

Dojčenie

Nie je známe, či sa macimorelín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko
pre dojčené deti nie je možné vylúčiť. Po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu testu pre ženu
sa má rozhodnúť, či sa má prerušiť dojčenie alebo sa má zdržať podávanie macimorelínu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o fertilite u zvierat (pozri časť 5.3) ani fertilite u mužov a žien.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Macimorelin Aeterna Zentaris má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektorí pacienti, ktorí dostali macimorelín, hlásili závraty. V prípade, že pacient ako vedľajší účinok uvádza závraty, má byť poučený o tom, že nemá viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu


Najčastejšie nežiaduce reakcie súvisiace s liekom Macimorelin Aeterna Zentaris hlásené v štúdii 052
(pozri časť 5.1) zahŕňajúcej 154 pacientov boli dysgeúzia (5 %), bolesť hlavy, únava, nauzea (každá

3 %), závraty (2 %), ako aj abdominálna bolesť, hnačka, pocit horúčavy, pocit chladu, hlad, palpitácie, sínusová bradykardia, somnolencia, smäd, tremor a vertigo (každá 1 %). Hlásené nežiaduce reakcie boli väčšinou miernej intenzity a trvali krátko, pričom nebola potrebná žiadna špecifická liečba.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Ďalej sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené v štúdii 052 podľa triedy orgánových systémov databázy
MedDRA a podľa frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

T rieda orgánových systémov
podľa databázy MedDRA Č asté Menej časté
dysgeúzia (horká/kovová
chuť) somnolencia

Neznáme

Poruchy nervového systému

závrat tremor
bolesť hlavy

Poruchy ucha a labyrintu

vertigo

Poruchy srdca a srdcovej činnosti palpitácie sínusová
bradykardia

predĺženie
intervalu QT na EKG abnormáln
a T vlna na
EKG

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Celkové poruchy a reakcie

nauzea abdominálna bolesť hnačka
pocit chladu

v mieste podania únava
pocit horúčavy

hlad
smäd

O pis vybraných nežiaducich reakcií

E l ektrofyziológia srdca
Počas klinického vývoja sa u jedného testovaného jedinca pozorovali dve prechodné abnormality
EKG, ktoré boli hlásené ako závažné možné nežiaduce reakcie. Tieto abnormality EKG pozostávali z abnormalít T vlny a predĺženia intervalu QT (pozri aj časť 4.4).

Účinky  macimorelínu  na  parametre  EKG  sa  skúmali  v príslušnej  podrobnej  štúdii  intervalu  QT skúmajúcej  supraterapeutickú  dávku  macimorelínu  (2 mg/kg)  a v štúdii  skúmajúcej  jednorazovú vzostupnú  dávku,  ktorá  zahŕňala  tri  sily  dávky  macimorelínu  (0,5 mg/kg,  1 mg/kg  a 2 mg/kg). Macimorelín spôsobuje predĺženie korigovaného intervalu QT (QTc) približne o 11 ms (pozri časť
5.1). Mechanizmus pozorovaného predĺženia intervalu QTcF nie je známy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne konkrétne odporúčania týkajúce sa postupu po predávkovaní. V prípade predávkovania sa majú použiť symptomatické a podporné opatrenia. Medzi ďalšie možné nežiaduce účinky v prípade predávkovania by mohli patriť bolesť hlavy, nauzea, vracanie a hnačka. U pacientov s intervalom QTc > 500 ms sa má sledovať EKG (pozri časti 4.4 a 5.1).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Diagnostiká, testy na hypofyzárnu funkciu, ATC kód: V04CD06

Mechanizmus účinku

Macimorelín je perorálne dostupné peptidomimetikum so sekretagogickým účinkom na rastový
hormón podobným grelínu. Macimorelín stimuluje uvoľňovanie rastového hormónu aktiváciou
sekretagogických receptorov rastového hormónu (growth hormone secretagogue receptors, GHSR)
prítomných v hypofýze a hypotalame.

Farmakodynamické účinky

Stimulácia rastového hormónu
V štúdiách k zisteniu správnej dávky u zdravých jedincov sa po podaní jednorazovej dávky macimorelínu 0,5 mg/kg dosiahla maximálna stimulácia vylučovania rastového hormónu. Maximálne hladiny rastového hormónu sa pozorovali približne 45 až 60 minút po podaní macimorelínu.
V diagnostickej štúdii, v ktorej sa macimorelín porovnával s inzulínovým tolerančným testom (ITT), boli stimulované koncentrácie rastového hormónu po podaní macimorelínu priemerne 1,4-násobne vyššie ako v prípade testu ITT.

Elektrofyziológia srdca

Účinky macimorelínu na parametre EKG sa skúmali v trojitej skríženej príslušnej podrobnej štúdii
intervalu QT, v ktorej sa skúmali účinky supraterapeutickej dávky macimorelínu (2 mg/kg, t. j. 4-
násobok odporúčaného dávkovania) u 60 zdravých jedincov v porovnaní s placebom
a moxifloxacínom. V tejto štúdii sa preukázala priemerná zmena v intervale QTcF o 9,6 ms (11,4 ms)
upravená vzhľadom na východiskovú hodnotu a placebo (horný jednostranný 95 % interval spoľahlivosti) v časovom bode 4 hodiny po podaní dávky (pozri aj časť 4.4), ktorá sa pozorovala po dosiahnutí priemernej maximálnej plazmatickej koncentrácie macimorelínu (0,5 hodiny). Podobné predĺženie intervalu QTcF sa pozorovalo aj v štúdii skúmajúcej jednorazovú vzostupnú dávku, ktorá zahŕňala tri úrovne dávky [0,5 mg/kg, 1 mg/kg a 2 mg/kg (2-násobok, respektíve 4-násobok odporúčaného dávkovania)]. Všetky tri skúmané úrovne dávky vykazovali podobný rozsah predĺženia intervalu QTcF v podrobnej štúdii intervalu QT, čo naznačuje neprítomnosť zmien v závislosti od dávky. Mechanizmus pozorovaného predĺženia intervalu QTcF nie je známy.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Diagnostická účinnosť lieku Macimorelin Aeterna Zentaris bola stanovená v randomizovanej,
otvorenej, jednodávkovej, skríženej štúdii (AEZS-130-052), v ktorej sa porovnávala úroveň zhody medzi výsledkami macimorelínového testu (MAC) a výsledkami inzulínového tolerančného testu (ITT). Hodnotili sa štyri skupiny jedincov: tri skupiny dospelých pacientov s odlišnou pravdepodobnosťou nedostatku rastového hormónu pred testom [skupina A (vysoká pravdepodobnosť), skupina B (stredná pravdepodobnosť), skupina C (nízka pravdepodobnosť)
a zdraví kontrolní jedinci (skupina D)].

V teste ITT aj MAC sa sérové koncentrácie rastového hormónu merali 30, 45, 60 a 90 minút po podaní. Test sa považoval za pozitívny [t. j. diagnostikovaný nedostatok rastového hormónu (GHD)],

ak maximálna hladina rastového hormónu v sére pozorovaná po stimulácii bola nižšia ako vopred stanovený hraničný bod 2,8 ng/ml pre test MAC alebo 5,1 ng/ml pre test ITT.

Hladiny rastového hormónu sa určili centrálne testom IDS-iSYS (Immunodiagnostic Systems Ltd.,
Spojené kráľovstvo).

Na hodnotenie účinnosti testu MAC sa použila úroveň negatívnej a pozitívnej zhody medzi výsledkami testov ITT a MAC. Negatívna zhoda je pomer jedincov s negatívnym testom ITT (t. j. tých, ktorí nemajú nedostatok rastového hormónu podľa ITT), ktorí majú aj negatívny test MAC. Pri vysokej úrovni negatívnej zhody test MAC nebude nesprávne diagnostikovať jedinca bez nedostatku rastového hormónu podľa ITT ako jedinca s nedostatkom rastového hormónu. Pozitívna zhoda je pomer jedincov s pozitívnym testom ITT (t. j. tých, ktorí majú nedostatok rastového hormónu podľa ITT), ktorí majú aj pozitívny macimorelínový test. Pri vysokej úrovni pozitívnej zhody test MAC nebude nesprávne diagnostikovať jedinca s nedostatkom rastového hormónu podľa ITT ako jedinca, ktorý nemá nedostatok rastového hormónu.'

Odhadla sa citlivosť a špecifickosť obidvoch testov stimulácie rastového hormónu (GHST), pričom sa predpokladalo, že všetci jedinci s vysokou pravdepodobnosťou AGHD zo skupiny A sú tzv. skutoční jedinci s AGHD a všetci zdraví zodpovedajúci jedinci zo skupiny D sú tzv. skutoční AGHD negatívni jedinci.

Výsledky
V tejto štúdii stopäťdesiatsedem (157) jedincov podstúpilo aspoň jeden z dvoch testov, pričom 59 %
boli muži, 41 % boli ženy a 86 % bolo belošského pôvodu. Medián veku bol 41 rokov
(rozsah: 18 - 66 rokov) a index telesnej hmotnosti 27,5 kg/m2 (rozsah: 16 – 40 kg/m2). Údaje
o obidvoch testoch boli dostupné pre 140 jedincov; 38 (27 %) v skupine A, 37 (26 %) v skupine B,
40 (29 %) v skupine C a 25 (18 %) v skupine D. Jeden zo 154 vykonaných testov MAC (0,6 %) nebol úspešný v dôsledku technickej chyby a 27 zo 157 vykonaných testov ITT (17,2 %) nebolo úspešných,
pretože sa nemohla dosiahnuť indukcia závažnej hypoglykémie (t. j. stimulu).

Odhady negatívnej a pozitívnej zhody medzi testami MAC a ITT v celkovej populácii štúdie boli 94 %
a 74 %, pričom dolné hranice 95 % intervalu spoľahlivosti dosahovali 85 %, resp. 63 %. Negatívna
a pozitívna zhoda medzi testami MAC a ITT u jedincov so stredným alebo nízkym rizikom (skupiny B
a C) bola 93 % a 61 %, pričom dolné hranice 95 % intervalu spoľahlivosti dosahovali 80 %,
resp. 43 %. Tieto výsledky sú založené na maximálnych hodnotách rastového hormónu (maximálne
koncentrácie rastového hormónu vo všetkých meraných časových bodoch).

Bodové odhady citlivosti boli v rozsahu od 0,87 do 0,90 pre MAC a od 0,97 do 1,0 pre ITT,
v závislosti od zaradenia alebo vylúčenia údajov od nespárovaných jedincov zo skupiny A. V prípade obidvoch GHST odhadovaná špecifickosť bola 0,96 bez ohľadu na zaradenie/vylúčenie údajov od
nespárovaných jedincov zo skupiny A.
Opakovateľnosť sa testovala v podskupine 34 jedincov, ktorí podstúpili dva testy MAC. Zhoda medzi výsledkom prvého testu a druhého testu sa pozorovala v 31 prípadoch (91,2 %).

Post-hoc analýza s hraničným bodom 3,0 ng/ml pre ITT

Uskutočnila sa exploratórna analýza účinnosti testu MAC na základe hraničného bodu pre ITT
rovnajúcej sa 3,0 ng/ml. Odhady negatívnej a pozitívnej zhody boli 95 % a 86 %, pričom dolné
hranice 95 % intervalu spoľahlivosti dosahovali 87 %, resp. 75 %. Opakovateľnosť bola 97 %. Bodové odhady citlivosti a špecifickosti dosahovali 87 % a 96 % od nespárovaných jedincov zo skupiny A.

Obidva koprimárne cieľové parametre, ako boli vopred definované v štúdii 052 (dolná hranica 95 % IS pre negatívnu zhodu ≥ 75 %, dolná hranica 95 % IS pre pozitívnu zhodu ≥ 70 %) sú splnené, ak sa použije hraničný bod pre ITT 3,0 ng/ml a vopred definovaný hraničný bod pre MAC 2,8 ng/ml.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Macimorelin Aeterna Zentaris v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri diagnostike nedostatku rastového hormónu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2).

Starší pacienti

Farmakodynamika macimorelínu sa dostatočne nevyhodnotila v populácii starších pacientov vo veku
> 65 rokov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Macimorelín sa absorboval rýchlo a maximálne plazmatické koncentrácie macimorelínu (Cmax ) sa
pozorovali približne 30 minút až 1 hodinu a 10 minút po perorálnom podaní 0,5 mg/kg dávky
macimorelínu nalačno, pričom tento stav trval aspoň 8 hodín. Tekutá strava znížila Cmax macimorelínu
0,42-násobne a AUC macimorelínu 0,5-násobne.

Perorálna biologická dostupnosť môže byť obmedzená (okrem iného) metabolizmom prvého prechodu
prostredníctvom CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Distribúcia

Macimorelín sa stredne silno viaže na plazmatické proteíny. Väzba na plazmatické proteíny klesá so
zvyšujúcimi sa koncentráciami od 78 % pri koncentrácii 0,1 µM do 62 % pri koncentrácii 10 µM.
Pri klinicky významnej koncentrácii 0,1 µM (klinická Cmax = 11,2 ng/ml = približne 0,02 µM) voľná
frakcia macimorelínu v ľudskej plazme dosahuje 22 %.

Biotransformácia


Hlavným enzýmom metabolizujúcim macimorelín je CYP3A4. V štúdiách na detekciu metabolitov
macimorelínu sa nezistili žiadne metabolity.

Eliminácia

V in vitro štúdii mikrozómov ľudskej pečene sa preukázalo, že hlavným enzýmom metabolizujúcim
macimorelín je CYP3A4.
Macimorelín bol eliminovaný s priemerným terminálnym polčasom (T 1/2 ) 4,1 hodiny.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Macimorelín vykazoval po perorálnom podaní uvoľňovanie rastového hormónu závislé od dávky.
Preukázalo sa, že dávka 0,5 mg/kg macimorelínu indukuje maximálne uvoľňovanie rastového hormónu. Maximálne uvoľňovanie rastového hormónu sa pozorovalo pri plazmatických
koncentráciách macimorelínu ≥ 7 ng/ml.

Osobitné skupiny pacientov

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na vyhodnotenie farmakokinetiky macimorelínu u pediatrických
pacientov ani u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene. K dispozícii sú len obmedzené farmakokinetické údaje u starších osôb.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Neuskutočnili sa žiadne štúdie na posúdenie karcinogenicity a účinkov na reprodukciu a vývoj.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Laktóza, monohydrát
Oxid kremičitý, koloidný bezvodý
Krospovidón typu A
Sacharín, sodná soľ, dihydrát
Stearylfumaran sodný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené vrecko

Čas použiteľnosti vrecka je 4 roky.

Rekonštituovaná suspenzia

Suspenzia sa musí podať do 30 minút po príprave.
Zvyšná suspenzia sa musí zlikvidovať v súlade s miestnymi predpismi.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jedno LDPE/Al/LDPE/papierové vrecko obsahujúce 1 817 mg granulátu umiestnené v papierovej
krabičke.

Každá papierová krabička obsahuje 1 vrecko.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Suspenziu musí pripraviť a podať zdravotnícky pracovník.

Potrebné položky: Vrecko lieku Macimorelin Aeterna Zentaris, voda z vodovodu v karafe, nádoba zo skla alebo transparentného plastu so stupnicou, miešadlo, 50 ml injekčná striekačka so stupnicou bez ihly, pohár na pitie

1. krok
Odvážte pacienta.

2. krok

Určte počet vreciek potrebných na test na základe telesnej hmotnosti: pre pacienta s hmotnosťou
do 120 kg bude potrebné jedno vrecko, pre pacienta s vyššou hmotnosťou ako 120 kg budú potrebné dve vrecká.

3. krok
Do nádoby zo skla alebo transparentného plastu so stupnicou pridajte potrebný objem vody. Celý
obsah vrecka rozpusťte vo vode: jedno vrecko v 120 ml, dve vrecká v 240 ml, podľa potreby.

Suspenziu jemne miešajte 2 minúty (ostane malé množstvo nerozpustených častíc, a preto bude
suspenzia mierne zakalená). Suspenzia sa má miešať dovtedy, kým nie je mierne zakalená a je
bez častíc v spodnej časti nádoby. Pokiaľ sa v spodnej časti nádoby usadili nejaké častice, napríklad ak sa suspenzia nechá nejaký čas stáť, má sa suspenzia znova premiešať.

4. krok
Určte objem suspenzie potrebný na odporúčanú dávku macimorelínu 0,5 mg/kg. Objem suspenzie v ml je rovný telesnej hmotnosti pacienta v kg. Napríklad pacient s hmotnosťou 70 kg bude potrebovať 70 ml suspenzie macimorelínu.

Odmerajte potrebný objem pomocou 50 ml injekčnej striekačky so stupnicou bez ihly. Preneste odmerané množstvo do pohára na pitie.
5. krok
Nechajte pacienta vypiť celý obsah pohára do 30 sekúnd.

Suspenzia sa musí podať do 30 minút po príprave. Zvyšná suspenzia sa nesmie skladovať a musí sa
zlikvidovať.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

6. krok
Odoberte vzorky žilovej krvi na stanovenie hladiny rastového hormónu, a to 45, 60 a 90 minút po podaní.

7. krok
Pripravte vzorky plazmy alebo séra a pošlite ich do laboratória na stanovenie hladiny rastového hormónu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aeterna Zentaris GmbH Weismüllerstrasse 50
D-60314 Frankfurt am Main
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/18/1337/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu