MABTHERA 1 600 MG ROZTOK NA SUBKUTÁNNU INJEKCIU sol inj 1x13,4 ml/1600 mg (liek.inj.skl.)

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy oka		porucha slzenia, zápal spojoviek			závažná strata zraku5
Poruchy ucha a labyrintu		tinnitus, bolesť ucha				strata sluchu5
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		+infarkt myokardu4 a 6, arytmia, +fibrilácia predsiení, tachykardia, +porucha srdca	+zlyhanie ľavej komory, +supraventri kulárna tachykardia, +ventrikulárn a tachykardia, +angína, +ischémia myokardu, bradykardia	závažné srdcové poruchy4 a 6	zlyhanie srdca4 a 6
Poruchy ciev		hypertenzia, ortostatická hypotenzia, hypotenzia			vaskulitída (prevažne kožná), leukocytokla stická vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastín a		bronchospaz mus4, respiračné ochorenie, bolesť na hrudníku, dyspnoe, zväčšujúci sa kašeľ, rinitída	astma, bronchiolitis obliterans, porucha pľúcneho laloku, hypoxia	intersticiálna pľúcna choroba7	zlyhanie dýchania4	pľúcne infiltráty
Poruchy gastrointest inálneho traktu	nauzea	vracanie , hnačka, bolesť brucha, dysfágia, stomatitída, zápcha, dyspepsia, anorexia, dráždenie v hrdle	zväčšenie brucha		gastrointesti nálna perforácia7
Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritis, vyrážka, +alopécia	urtikária, potenie, nočné potenie, +poruchy kože			závažné pľuzgierovit é reakcie kože, Stevensov- Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)7

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy, spojivového tkaniva a kostí		hypertónia, myalgia, artralgia, bolesť chrbta, bolesť šije, bolesť
Poruchy obličiek a močových ciest					zlyhanie obličiek4
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	horúčka , triaška, asténia, bolesť hlavy	bolesť v oblasti tumoru, nával horúčavy, nevoľnosť, syndróm prechladnuti a, +únava, +trasenie, +multi- orgánové zlyhanie4	bolesť v mieste infúzie
Laboratórn e a funkčné vyšetrenia	znížené hladiny IgG
Pre každý výraz bola frekvencia výskytu založená na reakciách všetkých stupňov (od miernych k závažným) s výnimkou výrazov označených "+", kde frekvencia výskytu bola založená len na závažných (≥ stupeň 3 všeobecných kritérií toxicity NCI) reakciách. Bola hlásená len najvyššia frekvencia výskytu pozorovaná v skúšaniach. 1 Zahŕňa reaktiváciu a primárne infekcie: frekvencia výskytu založená na režime R-FC pri relapsujúcej/refraktérnej CLL 2 Pozri tiež nižšie časť infekcie. 3 Pozri tiež nižšie časť nežiaduce hematologické reakcie. 4 Pozri tiež nižšie časť reakcie súvisiace s podávaním infúzie. Zriedkavo hlásené smrteľné prípady. 5 Príznaky a syndrómy kraniálnej neuropatie. Vyskytovala sa rôzne až do niekoľkých mesiacov po ukončení liečby MabTherou. 6 Pozornosť bola predovšetkým venovaná pacientom s predchádzajúcimi srdcovými ťažkosťami a/alebo kardiotoxickou chemoterapiou a boli zväčša vyvolané reakciami na infúziu. 7 Vrátane prípadov úmrtia.

Nasledujúce výrazy boli hlásené ako nežiaduce udalosti počas klinických skúšaní, avšak boli hlásené
s podobným alebo nižším výskytom v ramenách s MabTherou v porovnaní s kontrolnými ramenami:
hematotoxicita, infekcia neutrofilov, infekcia močových ciest, senzorická porucha, pyrexia.

Príznaky a symptómy svedčiace o reakcii súvisiacej s infúziou boli hlásené u viac ako 50 % pacientov v klinických skúšaniach a prevažne sa vyskytli počas prvej infúzie, zvyčajne v priebehu jednej až dvoch hodín. Tieto symptómy zahŕňajú horúčku, triašku a zimnicu. Ďalšie symptómy zahŕňajú nával horúčavy, angioedém, bronchospazmus, vracanie, nauzeu, urtikáriu/vyrážku, únavu, bolesť hlavy, dráždenie v hrdle, rinitídu, pruritus, bolesť, tachykardiu, hypertenziu, hypotenziu, dyspnoe, dyspepsiu, asténiu a znaky syndrómu rozpadu tumoru. Závažné reakcie súvisiace s infúziou (ako
bronchospazmus, hypotenzia) sa vyskytli do 12 % prípadov. Ďalšie reakcie, ktoré boli hlásené v niekoľkých prípadoch, boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení , pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia. Exacerbácia základného kardiálneho ochorenia ako anginy pectoris alebo kongestívneho zlyhania srdca alebo závažné kardiálne poruchy (zlyhanie srdca, infarkt myokardu, fibrilácia predsiení), pľúcny edém, multi-orgánové zlyhanie, syndróm rozpadu tumoru, syndróm uvoľnenia cytokínov, zlyhanie obličiek a zlyhanie dýchania boli hlásené s nižšou alebo neznámou frekvenciou. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znížil
s ďalšími infúziami a pri ôsmom cykle liečby MabTherou (- vrátane) je u < 1 % pacientov.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie
MabThera vedie k deplécii B-buniek u približne 70 – 80 % pacientov, ale spájala sa s poklesom imunoglobulínov v sére len u malej časti pacientov.

V randomizovaných štúdiách v ramene s MabTherou boli lokalizované infekcie kandidami ako aj herpes zoster hlásené s vyšším výskytom. Závažné infekcie boli hlásené u približne 4 % pacientov, ktorí boli liečení MabTherou v monoterapii. V porovnaní s pozorovaním sa počas udržiavacej liečby MabTherou do 2 rokov pozorovala celkove vyššia frekvencia infekcií, vrátane infekcií stupňa 3 alebo
4. Kumulatívna toxicita v zmysle infekcií počas 2-ročnej doby liečby nebola hlásená. Okrem toho boli počas liečby MabTherou hlásené ďalšie závažné vírusové infekcie buď nové, reaktivované alebo exacerbované, z ktorých niektoré boli smrteľné. Väčšina pacientov dostala MabTheru v kombinácii
s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie kmeňových buniek. Príkladmi týchto závažných vírusových infekcií sú infekcie spôsobené herpesvírusmi (cytomegalovírus, varicella zoster vírus a herpes simplex vírus), JC vírusom (progresívna multifokálna encefalopatia (PML)) a vírusom
hepatitídy C. Z klinických skúšaní boli hlásené aj prípady fatálnej PML, ktoré nastali po progresii ochorenia a opakovanej liečbe. Boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B, pri čom väčšina z nich bola u pacientov, ktorí dostávali MabTheru v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou. U pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL bola incidencia infekcie hepatitídy B stupňa 3/4 (reaktivácia
a primárna infekcia) 2 % u R-FC oproti 0 % u FC. U pacientov s Kaposiho sarkómom, ktorí sa liečili MabTherou, sa pozorovala progresia Kaposiho sarkómu. Tieto prípady sa vyskytli v neschválených indikáciach a väčšina pacientov bola HIV pozitívna.

Nežiaduce hematologické reakcie
V klinických skúšaniach s MabTherou v monoterapii, ktorá sa podávala 4 týždne, sa vyskytli u malej časti pacientov hematologické poruchy a zvyčajne boli mierne a reverzibilné. Závažná (stupeň 3/4) neutropénia bola hlásená u 4,2 % pacientov, anémia u 1,1 % a trombocytopénia u 1,7 % pacientov.
V porovnaní s pozorovaním bola počas udržiavacej liečby MabTherou do 2 rokov hlásené vyššia incidencia leukopénie (5 % vs. 2 %, stupeň 3/4) a neutropénie (10 % vs. 4 %, stupeň 3/4). Incidencia
trombocytopénie bola nízka (< 1, stupeň 3/4) a neodlišovala sa medzi liečebnými ramenami. Počas
liečby boli v štúdiách s MabTherou v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so samotnou chemoterapiou obvykle hlásené s vyššími frekvenciami leukopénia stupňa 3/4 (R-CHOP 88 % vs. CHOP 79 %, R-FC 23 % vs. FC 12 %), neutropénia (R-CVP 24 % vs. CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs. CHOP 88 %, R-FC 30 % vs. FC 19 % u dovtedy neliečenej CLL), pancytopénia (R-FC 3 % vs FC 1 % u dovtedy neliečenej CLL). Avšak vyššia incidencia neutropénie u pacientov liečených MabTherou
a chemoterapiou sa nespájala s vyššou incidenciou infekcií a nákaz v porovnaní s pacientami liečenými samotnou chemoterapiou. Štúdie u predtým neliečených pacientov s relapsovanou/refraktérnou CLL stanovili, že až u 25 % pacientov liečených režimom R-FC bola prolongovaná neutropénia (definované ako počet neutrofilov nižší 1 x 109/l medzi 24 a 42 dňom po poslednej dávke) alebo sa neutropénia vyskytla s oneskoreným nástupom (definované ako počet neutrofilov nižší 1 x 109/l po 42 dni po poslednej dávke u pacientov ktorí predtým nemali prolongovanú neutropéniu alebo u pacientov, u ktorých prišlo k úprave neutropénie pred 42. dňom) po liečbe MabTherou a FC. Pre incidenciu anémie neboli hlásené žiadne rozdiely. Bolo hlásených niekoľko prípadov neskorej neutropénie, ktorá sa vyskytovala viac ako štyri týždne po poslednej infúzii MabThery. V CLL štúdii prvej línie, u pacientov v štádiu C podľa Bineta bolo pozorovaných viac nežiaducich účinkov v R-FC ramene v porovnaní s FC ramenom (R-FC 83 % vs FC 71 %).
V štúdii s relapsovanou/refraktérnou CLL bola trombocytopénia stupňa 3/4 hlásená u 11 % pacientov v skupine R-FC v porovnaní s 9 % pacientov v skupine FC.

V štúdiách s MabTherou u pacientov s Waldenstromovou makroglobulinémiou sa po začatí liečby pozorovali prechodne zvýšené hladiny IgM v sére, ktoré môžu byť vyvolané hyperviskozitou
a súvisiacimi symptómami. Prechodné zvýšenie IgM sa zvyčajne vrátilo prinajmenšom do východiskovej hladiny v priebehu 4 mesiacov.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Počas klinických skúšaní s MabTherou v monoterapii boli u 18,8 % pacientov hlásené kardiovaskulárne reakcie, pri čom najčastejšie hlásenými príhodami boli hypotenzia a hypertenzia.
Počas infúzie boli hlásené prípady arytmie stupňa 3 alebo 4 (vrátane ventrikulárnej
a supraventrikulárnej tachykardie) a angina pectoris. Počas udržiavacej liečby bola incidencia kardiálnych porúch stupňa 3/4 porovnateľná medzi pacientami liečenými MabTherou a pozorovaním. Kardiálne príhody boli hlásené ako závažné nežiaduce udalosti (vrátane fibrilácie predsiení, infarktu myokardu, zlyhania ľavej srdcovej komory, ischémie myokardu) u 3 % pacientov liečených MabTherou v porovnaní s < 1 % na pozorovaní. V štúdiách hodnotiacich MabTheru v kombinácii
s chemoterapiou bola incidencia kardiálnych arytmií stupňa 3 a 4, hlavne supraventrikulárnych arytmií ako tachykardia a predsieňový flutter/fibrilácia vyššia v skupine R-CHOP (14 pacientov, 6,9 %)
v porovnaní so skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %). Všetky tieto arytmie sa vyskytli buď v súvislosti s infúziou MabThery alebo boli spojené s predispozičnými faktormi ako horúčka, infekcia, akútny infarkt myokardu alebo predchádzajúcim ochorením dýchacích ciest alebo kardiovaskulárnym
ochorením. Medzi skupinami R-CHOP a CHOP sa nepozoroval žiaden rozdiel v incidencii
kardiálnych príhod stupňa 3 a 4 vrátane srdcového zlyhania, poškodenia myokardu a manifestácií ischemickej choroby srdca. Pri liečbe CLL bola celková incidencia porúch srdca stupňa 3 alebo 4 nízka aj v štúdii prvej línie (4 % R-FC, 3 % FC), aj v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (4 % R- FC, 4 % FC).

Respiračný systém:
Boli hlásené prípady intersticiálnej pľúcnej choroby, niektoré boli fatálne.

Neurologické poruchy
Počas obdobia liečby (fáza indukčnej liečby zahŕňala R-CHOP počas najviac ôsmich cyklov) štyria pacienti (2 %) liečení R-CHOP, všetci s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, zaznamenali počas
prvého liečebného cyklu tromboembolické cerebrovaskulárne príhody. Pri iných tromboembolických príhodách nebol medzi liečenými skupinami žiaden rozdiel. Naproti tomu v skupine CHOP traja pacienti (1,5 %) zaznamenali cerebrovaskulárne príhody, pri čom sa všetky vyskytli počas obdobia
sledovania. Pri liečbe CLL bola celková incidencia porúch nervového systému stupňa 3 alebo 4 nízka aj v štúdii prvej línie (4 % R-FC, 4 % FC), aj v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (3 % R-FC,
3 % FC).

Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES) / syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS). Znaky a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený duševný stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu Z nahlásených prípadov boli rozpoznanné rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
U pacientov, ktorí dostávali MabTheru na liečbu non-Hodgkinovho lymfómu, sa pozorovala gastrointestinálna perforácia, ktorá v niektorých prípadoch viedla k úmrtiu. Vo väčšine týchto prípadov sa MabThera podávala s chemoterapiou.

Hladiny IgG
V klinickom skúšaní hodnotiacom udržiavaciu liečbu MabTherou pri relapsujúcom/refraktérnom folikulovom lymfóme boli priemerné hladiny IgG po indukčnej liečbe pod dolnou hranicou normálu
(Lower Limit of Normal, LLN) (< 7 g/l) v skupine s pozorovaním a v skupine s MabTherou. V skupine s pozorovaním sa priemerná hladina IgG následne zvýšila nad LLN, ale v skupine
s MabTherou zostala nemenná. Pomer pacientov s hladinami IgG pod LLN bol približne 60 %
v skupine s MabTherou počas liečebného obdobia 2 rokov, zatiaľ čo v skupine s pozorovaním sa znížil
(36 % po 2 rokoch).

U pediatrických pacientov liečených MabTherou sa vyskytol malý počet spontánnych a v literatúre uvádzaných prípadov hypogamaglobulinémie, v niektorých prípadoch závažnej a vyžadujúcej dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Konsekvencie dlhodobej deplécie B-buniek
u pediatrických pacientov nie sú známe.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s fatálnym koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Subpopulácie pacientov - MabThera v monoterapii
Starší pacienti (≥ 65 rokov):
Výskyt ADRs všetkých stupňov a ADR stupňa 3/4 u starších pacientov bol podobný v porovnaní s mladšími pacientami (< 65 rokov).

Pacienti s rozsiahlym ochorením
U pacientov s rozsiahlym ochorením bol vyšší výskyt ADRs stupňa 3/4 ako u pacientov bez rozsiahleho ochorenia (25,6 % vs. 15,4 %). Výskyt ADRs akéhokoľvek stupňa bol podobný u týchto dvoch skupín.

Opakovaná liečba
Percento pacientov, u ktorých boli hlásené ADRs počas opakovanej liečby s ďalšími cyklami MabThery bolo podobné ako percento pacientov, u ktorých boli hlásené ADRs po iniciácii liečby (ADRs akéhokoľvek stupňa a stupňa 3/4).

Subpopulácie pacientov – MabThera v kombinovanej liečbe
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Výskyt nežiaducich účinkov krvného a lymfatického systému stupňa 3 / 4 bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími (< 65 rokov) s predtým neliečenou alebo relapsujúcou/refraktérnou CLL.

Skúsenosti pri reumatoidnej artritíde

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil MabThery pri reumatoidnej artritíde sa zakladá na údajoch od pacientov
z klinických skúšaní a z postmarketingového sledovania.

Bezpečnostný profil MabThery u pacientov s ťažkou reumatoidnou artritídou (RA) je zhrnutý v nižšie uvedených častiach. V klinických skúšaniach viac než 3100 pacientov absolvovalo najmenej jeden liečebný cyklus a títo pacienti boli sledovaní po obdobie od 6 mesiacov do vyše 5 rokov; približne
2 400 pacientov absolvovalo dva alebo viac liečebných cyklov, pričom viac než 1 000 absolvovalo 5 alebo viac cyklov. Informácie o bezpečnosti zhromaždené počas postmarketingových skúseností sú odrazom očakávaného profilu nežiaducich reakcií, aký bol pozorovaný v klinických skúšaniach
s MabTherou (pozri časť 4.4).

Pacienti dostávali 2 x 1000 mg MabThery s odstupom dvoch týždňov; pridanej k metotrexátu (10-
25 mg/týždeň). Infúzie MabThery sa podávali po intravenóznej infúzii 100 mg metylprednizolónu;
pacienti tiež dostávali liečbu perorálnym prednizónom počas 15 dní.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 2. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa objavili po podaní MabThery boli IRR. Celkový výskyt IRR bol v klinických skúšaniach 23 % pri prvej infúzii a pri podaní ďalších infúzií výskyt klesal. Závažné IRR boli menej časté (0,5 % pacientov) a pozorovali sa prevažne počas úvodného liečebného cyklu. Okrem nežiaducich reakcií z klinických skúšaní pri RA na MabTheru boli počas postmarketingových pozorovaní hlásené progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) (pozri časť 4.4) a reakcia podobná sérovej chorobe.

Tabuľka 2  Súhrn nežiaducich reakcií lieku, hlásených v klinických skúšaniach alebo

Trieda orgánových systémov Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé Infekcie a nákazy infekcia horného dýchacieho traktu, infekcie močových ciest bronchitída, sinusitída, gastroenteritída , tinea pedis PML, reaktivácia hepatitídy B Poruchy krvi a lymfatického systému neutropénia1 neutropénia s neskorým nástupom2 reakcia podobná sérovej chorobe Poruchy srdca angína pektoris, fibrilácia predsiení, srdcové zlyhávanie, infarkt myokardu Atriálny flutter Poruchy imunitného systému 3reakcie súvisiace s podaním infúzie (hypertenzia nauzea, vyrážka, pyrexia, pruritus, urtikária, dráždenie v hrdle, návaly, hypotenzia, rinitída, zimnica, tachykardia, únava, orofaryngálna bolesť, periférny edém, erytém) 3 reakcie súvisiace s podaním infúzie (generalizovaný edém, bronchospazmus, sipot, opuch hrtanu, angioneurotický edém, generalizované svrbenie, anafylaxia, anafylaktoidná reakcia) Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Poruchy metabolizmu a výživy hypercholester olémia Poruchy nervového systému bolesti hlavy parestézia, migréna, závraty, ischias Poruchy kože  a podkožného tkaniva alopécia toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), Stevensov- Johnsonov syndróm5 Psychické poruchy depresia, úzkosť Poruchy gastrointestinálneho traktu dyspepsia, hnačka, gastroezofagál ny reflux, ulcerácia úst, bolesť v hornej oblasti brucha

počas postmarketingového sledovania, ktoré sa vyskytli u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali MabTheru.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Z r iedkavé	Veľmi zriedkavé
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia/bolesť kostrových svalov, osteoartritída, bursitída
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	znížené hladiny IgM4	znížené hladiny IgG4
1 Frekvencia výskytu získaná z laboratórnych hodnôt ako súčasť bežného laboratórneho sledovania v klinických skúšaniach 2 Frekvencia výskytu získaná v postmarketingovom sledovaní. 3 Reakcie, ktoré sa vyskytli v priebehu 24 hodín po podaní infúzie. Pozri tiež nižšie reakcie súvisiace s podávaním infúzie. IRR sa môžu vyskytnúť ako dôsledok hypersensitivity a/alebo mechanizmu účinku. 4 Zahŕňajúc pozorovania získané počas bežného laboratórneho sledovania. 5 Zahŕňajúc fatálne prípady.

Ďalšie liečebné cykly
Ďalšie liečebné cykly sú spojené s podobným profilom ADR, aký sa pozoroval po prvom podaní. Výskyt všetkých ADR po prvej expozícii MabThere bol najvyšší počas prvých 6 mesiacov a neskôr klesal. Ide predovšetkým o IRR (najčastejšie počas prvého liečebného cyklu), exacerbácie RA
a infekcie, pričom ku všetkým dochádzalo častejšie v prvých 6 mesiacoch liečby.

Reakcie súvisiace s podávaním infúzie
Najčastejšie ADR po podaní MabThery v klinických skúšaniach boli IRR (pozri Tabuľku 2). Spomedzi 3 189 pacientov liečených MabTherou sa u 1 135 (36 %) vyskytla najmenej jedna IRR pri pomere 733/3 189 (23 %) pacientov, u ktorých nastala IRR po prvej infúzii pri prvej expozícii
MabThere. Incidencia IRR klesala pri nasledujúcich infúziách. V klinických skúšaniach sa vyskytla
závažná IRR u menej než 1 % pacientov (pomer 17/3 189). V klinických skúšaniach sa nezaznamenala žiadna IRR 4. stupňa podľa CTC a žiadne úmrtie z dôvodu IRR. Podiel nežiaducich udalostí 3. stupňa podľa CTC a počet takých reakcií, ktoré viedli k vysadeniu lieku bol v nasledujúcich cykloch nižší a
od 3. cyklu boli tieto reakcie zriedkavé. Premedikácia intravenóznym glukokortikoidom významne znížila výskyt a závažnosť IRR (pozri časti 4.2 a 4.4). Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné IRR s fatálnymi následkami.

V skúšaní zameranom na hodnotenie bezpečnosti rýchlejšej infúzie MabThery u pacientov
s reumatoidnou artritídou mohli pacienti so stredne závažnou až závažnou aktívnou RA, u ktorých sa nevyskytla závažná IRR počas ich prvej infúzie podávanej v skúšaní alebo do 24 hodín od jej podania, dostať rýchlejšiu 2-hodinovú intravenóznu infúziu MabThery. Z účasti na skúšaní boli vylúčení pacienti, ktorí mali v anamnéze závažnú reakciu súvisiacu s infúziou vyskytujúcu sa pri biologickej liečbe RA. Výskyt, typy a závažnosť IRR sa zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v minulosti. Nepozorovali sa žiadne závažné IRR.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie
Celkový výskyt infekcie bol približne 94 na 100 pacientorokov u pacientov liečených MabTherou. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a spočívali väčšinou v infekciách horných dýchacích ciest a v infekciách močových ciest. Výskyt infekcií, ktoré boli závažné alebo si vyžiadali i. v.
antibiotickú liečbu, bol približne 4 na 100 pacientorokov. V miere výskytu závažných infekcií sa
neprejavil žiaden významný nárast po opakovaných liečebných cykloch MabTherou. Počas klinických skúšaní boli hlásené infekcie dolných dýchacích ciest (vrátane pneumónie) s podobnou incidenciou v ramenách s MabTherou ako v kontrolných ramenách.

Objavili sa prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie so smrteľnými následkami po užívaní MabThery pri liečbe autoimunitných ochorení. Patrí k nim reumatoidná artritída a iné imunitné ochorenia mimo schválených indikácií, vrátane systémového lupus erythematosus (SLE) a vaskulitídy.

U pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom, ktorí dostávali MabTheru v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou, boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B (pozri non-Hodgkinov lymfóm). Reaktivácia infekčnej hepatitídy B bola veľmi zriedkavo hlásená aj u pacientov s RA, ktorí dostávali MabTheru (pozri časť 4.4).

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Závažné kardiálne reakcie boli hlásené u pacientov liečených MabTherou v miere 1,3 na 100 pacientorokov v porovnaní s 1,3 na 100 pacientorokov u pacientov dostávajúcich placebo. Podiel pacientov, u ktorých nastali kardiálne reakcie (všetky alebo závažné), sa počas opakovaných
liečebných cyklov nezvyšoval.

Neurologické udalosti
Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES) / syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS) pri autoimunitných stavoch. Znaky a príznaky
zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený mentálny stav, so sprievodnou hypertenziou
alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Neutropénia
Po prvom cykle liečby v klinických skúškach u pacientov s RA sa pozorovali neutropénie súvisiace s liečbou MabTherou. Neutropénia sa môže vyskytovať niekoľko mesiacov po podaní MabThery (pozri časť 4.4).

V placebom kontrolovaných fázach klinických skúšaní sa u 0,94 % (13/1382) pacientov liečených
MabTherou a 0,27 % (2/731) pacientov užívajúcich placebo vyvinula závažná neutropénia.

Neutropénie, vrátane závažnej neutropénie s neskorým nástupom a pretrvávajúcej neutropénie, sa zriedkavo zaznamenali po uvedení lieku na trh, z ktorých niektoré boli asociované s fatálnymi infekciami.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s fatálnym koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Laboratórne abnormality
Hypogamaglobulinémia (IgG alebo IgM nižšie ako dolná hranica normálnej hodnoty) sa pozorovala u pacientov s RA liečených MabTherou. Po rozvoji nízkeho IgG alebo IgM sa nezistila žiadna zvýšená miera celkových infekcií alebo závažných infekcií (pozri časť 4.4).

U pediatrických pacientov liečených MabTherou sa vyskytol malý počet spontánnych a v literatúre uvádzaných prípadov hypogamaglobulinémie, v niektorých prípadoch závažnej a vyžadujúcej dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Konsekvencie dlhodobej deplécie B-buniek
u pediatrických pacientov nie sú známe.

Skúsenosti s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou

V klinickom skúšaní pri granulomatóze s polyangiitídou a mikroskopickej polyangiitídy bolo
99 pacientov liečených MabTherou (375 mg/m2, raz týždenne počas 4 týždňov) a glukokortikoidmi
(pozri časť 5.1).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

ADRs uvedené v tabuľke 3 boli všetky nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 5 % v
skupine s MabTherou.

Tabuľka 3. Nežiaduce liekové reakcie vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientov dostávajúcich MabTheru a s vyššou frekvenciou ako porovnávacia skupina v pivotnej klinickej štúdii po 6 mesiacoch

Telový systém Nežiaduca udalosť	Rituximab (n=99)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Trombocytopénia	7 %
Poruchy gastrointestinálneho systému
Hnačka	18 %
Dyspepsia	6 %
Zápcha	5 %
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Periférny edém	16 %
Poruchy imunitného systému
Syndróm uvoľnenia cytokínov	5 %
Infekcie a nákazy
Infekcia močových ciest	7 %
Bronchitída	5 %
Herpes zoster	5 %
Nazofaryngitída	5 %
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Znížený hemoglobín	6 %
Poruchy metabolizmu a výživy
Hyperkaliémia	5 %
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Svalové spazmy	18 %
Artralgia	15 %
Bolesť chrbta	10 %
Svalová slabosť	5 %
Bolesť svalov a kostí	5 %

Telový systém Nežiaduca udalosť	Rituximab (n=99)
Bolesť v končatinách	5 %
Poruchy nervového systému
Závrat	10 %
Tremor	10 %
Psychické poruchy
Insomnia	14 %
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Kašeľ	12 %
Dyspnoe	11 %
Epistaxia	11 %
Kongescia nosa	6 %
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Akné	7 %
Poruchy ciev
Hypertenzia	12 %
Návaly	5 %

Vybrané nežiaduce liekové reakcie

Reakcie súvisiace s infúziou
IRR v klinickom skúšaní GPA a MPA sa definovali ako akákoľvek nežiaduca udalosť vyskytujúca sa v priebehu 24 hodín od infúzie a považovaná skúšajúcimi za súvisiacu s infúziou u populácie hodnotenej z dôvodu bezpečnosti. Deväťdesiatdeväť pacientov bolo liečených MabTherou a u 12 % sa objavila aspoň jedna IRR. Všetky IRR boli 1. alebo 2. stupňa podľa CTC. Najčastejšie IRRs zahŕňali
syndróm uvoľnenia cytokínov, sčervenanie, podráždenie hrdla a tremor. MabThera sa podávala
v kombinácii s intravenóznymi glukokortikoidmi, ktoré môžu znížiť incidenciu a závažnosť týchto udalostí.

Infekcie
U 99 pacientov liečených MabTherou bola celková miera infekcie približne 237 na 100 pacientorokov
(95 % CI 197 - 285) pri 6-mesačnom primárnom koncovom ukazovateli. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a väčšinou pozostávali z infekcií horných dýchacích ciest, herpes zoster a infekcie močových ciest. Miera závažných infekcií bola približne 25 na 100 pacientorokov. Najčastejšie zaznamenaná závažná infekcia v skupine s MabTherou bola pneumónia s frekvenciou
4 %.

Malignity
Incidencia malignity u pacientov liečených MabTherou v klinickej štúdii GPA a MPA bola 2,00 na
100 pacientorokov pri uzavretí štúdie (keď posledný pacient ukončil obdobie sledovania). Na základe štandardizovanej incidencie, sa incidencia malignít podobala tej, ktorá bola predtým zaznamenaná u pacientov s vaskulitídou súvisiacou s ANCA.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Srdcové udalosti sa vyskytli s mierou približne 273 na 100 pacientorokov (95 % CI 149 - 470) pri 6- mesačnom primárnom koncovom ukazovateli. Miera závažných srdcových udalostí bola 2,1 na
100 pacientorokov (95 % CI 3 - 15). Najčastejšie zaznamenané udalosti boli tachykardia (4 %)
a fibrilácia predsiení (3 %) (pozri časť 4.4).

Neurologické udalosti
Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES) / syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS) pri autoimunitných stavoch. Znaky a príznaky
zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený mentálny stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Reaktivácia hepatitídy B
Malý počet prípadov reaktivácie hepatitídy B, niektoré s fatálnymi následkami, sa zaznamenal u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou dostávajúcich MabTheru v postmarketingovom období.

Hypogamaglobulinémia
Hypogamaglobulinémia (IgA, IgG alebo IgM pod dolnou hranicou normálnych hodnôt) sa pozorovala u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou liečených MabTherou. Po 6 mesiacoch v aktívne kontrolovanom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní non-inferiority, v skupine s MabTherou, 27 %, 58 % a 51 % pacientov
s normálnymi východiskovými hladinami imunoglobulínu malo nízke hladiny IgA, IgG a IgM,
v uvedenom poradí, v porovnaní s 25 %, 50 % a 46 % v skupine s cyklofosfamidom. U pacientov s nízkym IgA, IgG alebo IgM nebola žiadna zvýšená miera celkových infekcií alebo závažných infekcií.

Neutropénia
V aktívne kontrolovanom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní
non-inferiority MabThery pri granulomatóze s polyangiitídou a mikroskopickej polyangiitíde sa u
24 % pacientov v skupine s MabTherou (jedna liečebná kúra) a u 23 % pacientov v skupine
s cyklofosfamidom vyvinula neutropénia 3. alebo vyššieho stupňa podľa CTC. Neutropénia nebola spojená s pozorovaným nárastom závažných infekcií u pacientov liečených MabTherou. Vplyv viacerých liečebných kúr MabThery na vývin neutropénie u pacientov s granulomatózou
s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou sa v klinických skúšaniach neskúmal.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s fatálnym koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických skúšaní s ľuďmi sú k dispozícii obmedzené skúsenosti s podávaním dávok vyšších ako je schválená dávka intravenóznej formy MabThery. Najvyššia intravenózna dávka MabThery doteraz testovaná u ľudí je 5 000 mg (2 250 mg/m2), ktorá bola testovaná v štúdii s postupným zvyšovaním dávky u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou. neboli identifikované žiadne ďalšie zistenia vzhľadom na bezpečnosť.

U pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, sa má podávanie infúzie okamžite prerušiť a majú sa starostlivo sledovať.

Po uvedení na trh bolo hlásených päť prípadov predávkovania MabTherou. V troch prípadoch neboli hlásené ako nežiaduca udalosť. Dve nežiaduce udalosti, boli hlásené ako chrípke podobné symptómy pri dávke 1,8 mg rituximabu a fatálne respiračné zlyhanie pri dávke 2 g rituximabu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01X C02

Rituximab sa špecificky viaže na transmembránový antigén, CD20, ktorý je neglykozylovaným fosfoproteínom, ktorý sa nachádza na pre-B a zrelých B lymfocytoch. Antigén je vyjadrený na > 95 % všetkých B-bunkových non-Hodgkinových lymfómoch.

CD20 sa nachádza na oboch normálnych a nádorových B-bunkách, ale nie na kmeňových hematopoetických bunkách, pro-B-bunkách, normálnych plazmatických bunkách alebo na bunkách iných normálnych tkanív. Tento antigén sa po väzbe s protilátkou neinternalizuje a neodstraňuje sa z bunkového povrchu. CD20 necirkuluje v plazme ako voľný antigén, a preto nesúťaží o väzbu s protilátkami.

Fab doména rituximabu sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch a Fc doména môže spustiť funkcie imúnneho efektora, čo vedie k lýze B-buniek. Možnými mechanizmami cytolýzy je cytotoxicita závislá od komplementu (CDC), ktorá vyplýva z väzby C1q a cytotoxicita závislá od protilátky (ADCC), ktorá je sprostredkovaná jedným alebo viacerými receptormi Fcγ na povrchu granulocytov, makrofágov a NK buniek. Dokázalo sa, že rituximab, ktorý sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch, indukuje prostredníctvom apoptózy smrť buniek.

Po podaní prvej dávky MabThery klesol počet periférnych B-buniek pod normálnu hodnotu.
U pacientov, ktorí sa liečili pre hematologické malignity, sa obnova B-buniek začala v priebehu 6 mesiacov po liečbe a zvyčajne sa do normálnych hodnôt vrátili v priebehu 12 mesiacov (až do mediánu času zotavenia 23 mesiacov po skončení indukčnej liečby) po ukončení liečby, hoci
u niektorých pacientov to môže trvať aj dlhšie. U pacientov s reumatoidnou artritídou sa pozorovala deplécia B-buniek v periférnej krvi bezprostredne po podaní dvoch 1000 mg infúzií MabThery
s odstupom 14 dní. Počet B-buniek v periférnej krvi sa začal zvyšovať od 24. týždňa a repopulácia bola evidentná u väčšiny pacientov v 40. týždni, ak sa MabThera podávala v monoterapii alebo
v kombinácii s metotrexátom. Malá časť pacientov mala predĺženú depléciu periférnych B-buniek
trvajúcu 2 roky a viac po podaní poslednej dávky MabThery. U pacientov s reumatoidnou artritídou, granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou počet B-buniek v periférnej krvi klesol pod <10 cells/μL po dvoch týždenných infúziách rituximabu 375 mg/m2 a u väčšiny pacientov sa do normálnych hodnôt vrátili v priebehu 6 mesiacov. Väčšina pacientov (81 %) preukázala známky návratu hodnôt B-buniek >10 cells/μL v priebehu 12 mesiacov, stúpajúc na 87 % pacientov v priebehu 18 mesiacov.

Klinické skúsenosti u non-Hodgkinovho lymfómu a u chronickej lymfocytovej leukémie

Folikulový lymfóm

M onoterapia

Iniciálna liečba, raz týždenne, spolu 4 dávky
V pivotnom skúšaní dostávalo 166 pacientov s B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu,
375 mg/m2 MabThery v intravenóznej infúzii raz týždenne počas štyroch týždňov. Celková miera odpovede (ORR) na liečbu v populácii s úmyslom liečiť (ITT) bola 48 % (CI95 % 41 % - 56 %), pričom miera kompletnej odpovede (CR) bola 6 % a čiastočnej odpovede (PR) 42 %. Premietnutý medián
času do progresie (TTP) u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 13,0 mesiacov. Podľa analýzy podskupín bola ORR vyššia u pacientov s histologickými podskupinami IWF B, C a D než v
podskupine IWF A (58 % oproti 12 %), vyššia u pacientov, u ktorých najväčší priemer najväčšej lézie
bol < 5 cm než u pacientov s rozmerom > 7 cm (53 % oproti 38 %) a vyššia u pacientov s chemosenzitívnym relapsom v porovnaní s chemorezistentným relapsom (definovaným ako trvanie odpovede < 3 mesiace) (50 % oproti 22 %). ORR u pacientov predtým liečených autológnou transplantáciou kostnej drene (ABMT) bola 78 % oproti 43 % u pacientov, ktorí sa jej nepodrobili. Odpoveď na MabTheru nebola ovplyvnená (Fisherov exaktný test) vekom, pohlavím, stupňom malignity lymfómu, iniciálnou diagnózou, prítomnosťou alebo neprítomnosťou rozsiahleho ochorenia, normálnou alebo zvýšenou hladinou LDH, ani prítomnosťou extranodálneho ochorenia. Štatisticky významná korelácia sa zaznamenala medzi mierou odpovede a postihnutím kostnej drene. Na liečbu odpovedalo 40 % pacientov s postihnutím kostnej drene a 59 % pacientov bez postihnutia kostnej drene (p = 0,0186). Tento nález nebol podporený následnou analýzou logistickej regresie, v ktorej boli nasledovné faktory posudzované ako prognostické faktory: histologický typ, počiatočná pozitivita bcl-
2, rezistencia na poslednú chemoterapiu a prítomnosť rozsiahleho ochorenia.

Iniciálna liečba, raz týždenne, spolu 8 dávok
V multicentrickom skúšaní dostávalo 37 pacientov s B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu, 375 mg/m2 MabThery v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu osem dávok. ORR na liečbu bola 57 % (95 % interval spoľahlivosti (CI); 41 % - 73 %; CR 14 %, PR 43 %). Premietnutý medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 19,4 mesiacov (rozsah 5,3 až 38,9 mesiacov).

Iniciálna liečba pri rozsiahlom ochorení, raz týždenne, spolu 4 dávky
Na základe údajov získaných z troch skúšaní, dostávalo 39 pacientov s rozsiahlym (jedna
lézia ≥ 10 cm v priemere) B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu, 375 mg/m2
MabThery v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu štyri dávky. ORR na liečbu bola 36 % (CI95 %
21 % - 51 %; CR 3 %, PR 33 %). Medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol
9,6 mesiacov (rozsah 4,5 až 26,8 mesiacov).

Opakovaná liečba, raz týždenne, spolu 4 dávky
V multicentrickom skúšaní 58 pacientov s B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu a dosiahli objektívnu klinickú odpoveď na predchádzajúcu liečbu MabTherou, bolo znova liečených s
375 mg/m2 MabThery v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu štyri dávky. Traja z týchto pacientov dostali ešte pred zaradením do štúdie dva cykly MabThery, a tak v štúdii dostávali tretí cyklus. Dvaja
pacienti boli znova liečení dvakrát v štúdii. V štúdii u 60 opakovaných liečení bola ORR 38 % (CI95 %
26 % - 51 %; 10 % CR, 28 % PR). Premietnutý medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu,
bol 17,8 mesiacov (rozsah 5,4 - 26,6). Porovnanie tohto času s časom dosiahnutým po predchádzajúcej liečbe MabTherou (12,4 mesiacov) je priaznivé.

Iniciálna liečba, v kombinácii s chemoterapiou

V otvorenom randomizovanom skúšaní bol celkový počet 322 doteraz neliečených pacientov s folikulovým lymfómom, ktorí boli randomizovaní buď na prijímanie CVP chemoterapie (cyklofosfamid 750 mg/m2, vinkristín 1,4 mg/m2 až do maxima 2 mg v 1. deň, a prednizolon
40 mg/m2/deň od 1. - 5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo MabThery 375 mg/m2
v kombinácii s CVP (R-CVP). MabThera sa podávala v prvý deň každého liečebného cyklu. Liečbu dostávalo spolu 321 pacientov (162 R-CVP, 159 CVP), pričom boli analyzovaní vzhľadom na účinnosť. Medián sledovania pacientov bol 53 mesiacov. Liečba R-CVP viedla k významnému prínosu oproti CVP vzhľadom na primárny výsledok, čas do zlyhania liečby (27 mesiacov oproti 6,6 mesiacov, p < 0,0001, log-rank test). Pomer pacientov s nádorovou odpoveďou (CR, CRu, PR) bol výrazne vyšší (p< 0,0001, test chí2) v skupine R-CVP (80,9 %) v porovnaní so skupinou CVP
(57,2 %). Liečba s R-CVP v porovnaní s CVP signifikantne predĺžila čas do progresie ochorenia alebo úmrtia, a to na 33,6 mesiacov pri R-CVP oproti 14,7 mesiacov pri CVP (p < 0,0001, log-rank test). Priemerná dĺžka odpovede v skupine R-CVP bola 37,7 mesiacov a v skupine CVP bola 13,5 mesiacov (p< 0,0001, log-rank test).

Rozdiel medzi liečebnými skupinami z hľadiska celkovej doby prežitia dokazuje významný klinický rozdiel (p=0,029, log-rank test stratifikovaný podľa centra): počet prežitých v 53. mesiaci bol 80,9 % pacientov v skupine R-CVP v porovnaní so 71,1 % pacientov v skupine CVP.

Výsledky z troch ďalších randomizovaných skúšaní s použitím MabThery v kombinácii s iným režimom chemoterapie ako CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón-α) tiež ukazujú signifikantné zlepšenie rýchlosti odpovede na liečbu, časovo závislých parametrov ako aj celkovej doby prežitia. Kľúčové výsledky zo všetkých štyroch štúdií sú zhrnuté v tabuľke 4.

Tabuľka 4 Súhrn kľúčových výsledkov zo štyroch randomizovaných štúdií fázy III hodnotiacich prínos MabThery a rôznych chemoterapeutických režimov pri folikulovom lymfóme

Štúdia	Liečba, n	Medián FU, mesiace	ORR, %	CR, %	Medián TTF/PFS/ EFS mesiace	Dosiahnuté OS, %
M39021	CVP, 159 R-CVP, 162	53	57 81	10 41	Medián TTP: 14,7 33,6 P < 0,0001	53 mesiacov 71,1 80,9 p = 0,029
GLSG’00	CHOP, 205 R-CHOP, 223	18	90 96	17 20	Medián TTF: 2,6 rokov Nebol dosiahnutý p < 0,001	18 mesiacov 90 95 p = 0,016
OSHO-39	MCP, 96 R-MCP, 105	47	75 92	25 50	Medián PFS: 28,8 Nebol dosiahnutý p < 0,0001	48 mesiacov 74 87 p = 0,0096
FL2000	CHVP-IFN, 183 R-CHVP- IFN, 175	42	85 94	49 76	Medián EFS: 36 Nebol dosiahnutý p < 0,0001	42 mesiacov 84 91 p = 0,029

EFS – prežívanie bez udalosti
TTP – čas do progresie ochorenia alebo úmrtia
PFS – prežívanie bez progresie
TTF – čas do zlyhania liečby
OS výskyt– čas prežitia počas trvania analýzy

Udržiavacia liečba

Doteraz neliečený folikulový lymfóm
Na prospektívnom, nezaslepenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní fázy III sa zúčastnilo
1 193 pacientov s predtým neliečeným pokročilým folikulovým lymfómom, ktorí dostali indukčnú liečbu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) alebo R-FCM (n = 44), podľa voľby skúšajúceho lekára. Celkovo 1 078 pacientov odpovedalo na indukčnú liečbu, z nich 1 018 bolo randomizovaných na udržiavaciu liečbu MabTherou (n = 505) alebo na pozorovanie (n = 513). Obidve tieto liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na východiskové charakteristiky a štádium ochorenia. Udržiavacia liečba MabTherou pozostávala z jednorazovej infúzie MabThery v dávke 375 mg/m2 plochy tela, ktorá sa podávala každé 2 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov.

Po strednom čase sledovania (medián) v trvaní 25 mesiacov od randomizácie viedla udržiavacia liečba MabTherou ku klinicky relevantnému a štatisticky signifikantnému zlepšeniu v primárnom cieli prežívanií bez progresie ochorenia (PFS) hodnotenom skúšajúcim lekárom v porovnaní s pozorovanou skupinou pacientov s predtým neliečeným folikulovým lymfómom (tabuľka 5).

Takisto sa pozorovalo signifikantné zlepšenie udržiavacej liečby MabTherou v sekundárnych cieľoch prežívania bez udalosti (EFS), času do najbližšej liečby lymfómu (TNLT), času do najbližšej chemoterapie (TNCT) a celkovej miery odpovede (ORR) (tabuľka 5). Výsledky primárnej analýzy boli potvrdené dlhším sledovaním (medián času pozorovania 48 mesiacov a 73 mesiacov) a aktualizované výsledky boli pridané do tabuľky 5 na porovnanie medzi 25, 48 a 73 mesiacom sledovania.
Tabuľka 5  Udržiavacia fáza: prehľad výsledkov účinnosti liečby MabTherou oproti pozorovaniu po 73 mesiacoch mediánu času pozorovania (porovnané s výsledkami primárnej analýzy s mediánom času pozorovania 25 mesiacov a aktualizované výsledky analýzy s mediánom času pozorovania 48 mesiacov)

Pozorovanie N = 513 MabThera N = 505 Log-rank p hodnota Zníženie rizika Primárna účinnosť PFS (medián) 48,5 mesiacov [48,4 mesiacov] (NR) NR [NR] (NR) <0,0001 [< 0,0001] (< 0,0001) 42 % [45 %] (50 %) Sekundárna účinnosť EFS (medián) 48,4 mesiacov [47,6 mesiacov] (37,8 mesiacov) NR [NR] (NR) <0,0001 [< 0,0001] (< 0,0001)# 39 % [42 %] (46 %) OS (medián) NR [NR] (NR) NR [NR] (NR) 0,8959 [0,9298] (0,7246) -2 % [-2 %] (11 %) TNLT (medián) 71,0 mesiacov [60,2 mesiacov] (NR) NR [NR] (NR) <0,0001 [< 0,0001] (0,0003) 37 % [39 %] (39 %) TNCT (medián) 85,1 mesiacov [NR] (NR) NR [NR] (NR) 0,0006 [0,0006] (0,0011) 30 % [34 %] (40 %) ORR* 60,7 % [60,7 %] (55,0 %) 79,0 % [79,0 %] (74,0 %) < 0,0001# [< 0,0001#] (< 0,0001) # OR = 2,43 [OR = 2,43] (OR = 2,33) Úplná odpoveď (CR/CRu) miera* 52,7 % [52,7 %] (47,7 %) 66,8 % [72,2 %] (66,8 %) < 0,0001 [< 0,0001#] (< 0,0001#) OR = 2,34 [OR = 2,34] (OR = 2,21)

*V čase ukončenia udržiavacej liečby/pozorovania; # p hodnota podľa chi-squared testu
Priemerné hodnoty zodpovedajúce 73 mesačnému mediánu času sledovania, kurzívou v zátvorkách, zodpovedajú 48 mesačnému mediánu času sledovania a hodnoty v hranatých zátvorkách zodpovedajú 25 mesačnému mediánu času sledovania (primárna analýza).
: prežívanie bez progresie ochorenia; EFS: prežívanie bez udalosti; OS: celkové prežívanie; TNLT: čas do nasadenia najbližšej liečby lymfómu; TNCT: čas do najbližšej chemoterapie; ORR: celková miera odpovede: NR: nebolo možné
odhadnúť v čase ukončenia zberu klinických údajov; OR: pomer rizika.

Udržiavacia liečba MabTherou bola konzistentne prínosná vo všetkých skúmaných podskupinách: pohlavie (muž, žena), vek (< 60 rokov, ≥ 60 rokov), FLIPI skóre (≤ 1, 2 alebo ≥ 3), indukčná liečba (R-CHOP, R-CVP alebo R-FCM) a bez ohľadu na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR, CRu
alebo PR). Prieskumné analýzy ukázali menej významný prínos udržiavacej ličby u starších pacientov
(> 70 rokov) avšak u malej skupiny

Relapsujúci/refraktérny folikulový lymfóm

V prospektívnom, otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní fázy III boli 465 pacienti s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom v prvej fáze randomizovaní na indukčnú liečbu buď CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolon; n=231), alebo na MabTheru a
CHOP (R-CHOP, n=234). Obidve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Celkovo 334 pacienti, ktorí dosiahli úplnú alebo čiastočnú remisiu po indukčnej liečbe, boli v druhej fáze randomizovaní na udržiavaciu liečbu MabTherou (n=167), alebo na pozorovanie (n=167). Udržiavacia liečba MabTherou pozostávala z jednorazovej infúzie MabThery v dávke 375 mg/m2 plochy povrchu tela, ktorá sa podávala každé 3 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov.

Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých pacientov randomizovaných do oboch častí štúdie. Po priemernom čase sledovania v dĺžke 31 mesiacov pre pacientov randomizovaných do indukčnej fázy,
R-CHOP významne zlepšila výsledok pacientov s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom v porovnaní s CHOP (pozri tabuľka 6).

Tabuľka 6 Indukčná fáza: prehľad výsledkov účinnosti pre CHOP oproti R-CHOP (priemerný čas sledovania v dĺžke 31 mesiacov)

CHOP R-CHOP p-hodnota Zníženie rizika1) Primárna účinnosť ORR2) 74 % 87 % 0,0003 Na CR2) 16 % 29 % 0,0005 Na PR2) 58 % 58 % 0,9449 Na

1) Odhady sa vypočítali podľa pomerov šancí
2) Posledná odpoveď nádoru na liečbu zhodnotená skúšajúcim. “Primárnym” štatistickým testom pre “odpoveď” bol test trendu CR oproti PR oproti chýbajúcej odpovedi (p < 0,0001)
Skratky: na: nie je k dispozícii; ORR: celková miera odpovede; CR: úplná odpoveď; PR: čiastočná odpoveď

U pacientov, ktorí boli randomizovaní do udržiavacej fázy skúšania, bol priemerný čas sledovania 28 mesiacov od randomizácie do udržiavacej liečby. Udržiavacia liečba MabTherou viedla ku klinicky relevantnému a štatisticky významnému zlepšeniu v primárnom koncovom bode, PFS (čas od randomizácie udržiavacej liečby do relapsu, progresie ochorenia alebo úmrtia), v porovnaní so samotným pozorovaním (p < 0,0001, log-rank test). Priemerné PFS bolo 42,2 mesiacov v skupine s udržiavacou liečbou MabTherou v porovnaní so 14,3 mesiacmi v skupine s pozorovaním. Riziko výskytu progresívneho ochorenia alebo úmrtia sa pri vyhodnotení Coxovou regresnou analýzou
znížilo o 61 % pri udržiavacej liečbe MabTherou v porovnaní s pozorovaním (95 % CI; 45 % - 72 %). Odhadovaná miera chýbajúcej progresie podľa Kaplan-Meiera v 12. mesiaci bola 78 % v skupine s udržiavacou liečbou MabTherou oproti 57 % v skupine s pozorovaním. Analýza celkového prežívania potvrdila významný prínos udržiavacej liečby MabTherou oproti pozorovaniu (p=0,0039, log-rank test). Udržiavacia liečba MabTherou znížila riziko úmrtia o 56 % (95 % CI; 22 % - 75 %).

Tabuľka 7 Udržiavacia fáza: prehľad výsledkov účinnosti MabThery oproti pozorovaniu
(priemerný čas sledovania v dĺžke 28 mesiacov)

Parameter účinnosti Kaplan-Meierov odhad priemerného času do udalosti (mesiace) Zníženie rizika Pozorovanie (N = 167) MabThera (N=167) Log-Rank p hodnota Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) 14,3 42,2 < 0,0001 61 % Celkové prežívanie NR NR 0,0039 56 % Čas do nasadenia novej lymfómovej liečby Prežívanie bez ochoreniaa 20,1 16,5 38,8 53,7 < 0,0001 0,0003 50 % 67 % Analýza podskupiny PFS CHOP R-CHOP CR PR OS CHOP R-CHOP 11,6 22,1 14,3 14,3 NR NR 37,5 51,9 52,8 37,8 NR NR < 0,0001 0,0071 0,0008 < 0,0001 0,0348 0,0482 71 % 46 % 64 % 54 % 55 % 56 %

NR: nedosiahnuté; a: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR
Prínos udržiavacej liečby MabTherou bol potvrdený vo všetkých analyzovaných podskupinách, bez ohľadu na režim indukčnej liečby (CHOP alebo R-CHOP) alebo na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR alebo PR) (tabuľka 7). Udržiavacia liečba MabTherou významne predĺžila priemerné PFS u pacientov, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu CHOP (priemerné PFS 37,5 mesiacov oproti 11,6 mesiacom, p < 0,0001) ako aj u tých, ktorí odpovedali na indukciu R-CHOP (priemerné PFS 51,9 mesiacov oproti 22,1 mesiacom, p = 0,0071). Aj keď boli podskupiny malé, udržiavacia liečba MabTherou poskytla významný prínos v zmysle celkového prežívania u pacientov, ktorí odpovedali
na CHOP aj u pacientov, ktorí odpovedali na R-CHOP, aj keď na potvrdenie tohto zistenia je potrebné dlhšie sledovanie.

Difúzny non-Hodgkinov lymfóm veľkých B-buniek

V randomizovanom, otvorenom skúšaní dostávalo 399 predtým neliečených starších pacientov (vek
60 až 80 rokov) s difúznym NHL veľkých B-buniek štandardnú CHOP chemoterapiu (cyklofosfamid
750 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, vinkristín 1,4 mg/m2 až do maxima 2 mg v 1. deň a prednizolón
40 mg/m2/deň počas 1.-5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo MabTheru 375 mg/m2 a CHOP (R-CHOP). MabThera sa podávala v prvý deň liečebného cyklu.

Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých randomizovaných pacientov (197 CHOP, 202 R-CHOP) a priemerná doba sledovania bola približne 31 mesiacov. Tieto dve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Konečná analýza potvrdila, že liečba R-CHOP bola spojená s klinicky významným a štatisticky významným zlepšením, čo sa týka doby prežívania bez udalostí (primárny parameter účinnosti; za udalosti sa považovalo úmrtie, relaps alebo progresia lymfómu alebo nasadenie novej antilymfómovej liečby)
(p = 0,0001). Kaplan-Meierove odhady priemernej doby prežívania bez udalostí boli 35 mesiacov v skupine R-CHOP v porovnaní s 13 mesiacmi v skupine CHOP, čo predstavuje zníženie rizika o
41 %. Po 24 mesiacoch odhady celkového prežívania tvorili 68,2 % v skupine R-CHOP v porovnaní s
57,4 % v skupine CHOP. Následná analýza doby celkového prežívania pri priemernej dobe sledovania
60 mesiacov potvrdila úžitok liečby R-CHOP v porovnaní s CHOP (p = 0,0071), čo predstavuje zníženie rizika o 32 %.

Analýza všetkých sekundárnych parametrov (miera odpovede, prežívanie bez progresie, prežívanie bez ochorenia, dĺžka odpovede) potvrdila liečebný účinok R-CHOP v porovnaní s CHOP. Miera úplnej odpovede po 8 cykloch bola 76,2 % v skupine R-CHOP a 62,4 % v skupine CHOP
(p = 0,0028). Riziko progresie ochorenia sa znížilo o 46 % a riziko relapsu o 51 %.
Vo všetkých podskupinách pacientov (pohlavie, vek, IPI upravené podľa veku, stupeň podľa Ann
Arbor, ECOG, β-2-mikroglobulín, LDH, albumín, B-symptómy, rozsiahle ochorenie, extranodálne miesta, účasť kostnej drene) miera rizika pre prežívanie bez udalostí a pre celkové prežívanie (R- CHOP v porovnaní s CHOP) bola nižšia ako 0,83 pre R-CHOP a 0,95 pre CHOP. Liečba R-CHOP bola spojená so zlepšením výsledkov pre vysokorizikových i nízkorizikových pacientov podľa IPI upraveného vzhľadom na vek.

Klinické laboratórne nálezy

Zo 67 pacientov, ktorí boli vyšetrení na prítomnosť ľudských protilátok proti myším proteínom
(HAMA), ani jeden nevykazoval odpoveď na liečbu. Z 356 pacientov, ktorí boli vyšetrení na prítomnosť HAMA, bolo 1,1 % (4 pacienti) pozitívne.

Chronická lymfocytová leukémia

V dvoch otvorených, randomizovaných skúšaniach bolo celkovo 817 predtým neliečených pacientov
a 552 pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL náhodne randomizovaných pre liečbu FC chemoterapiou (fludarabín 25 mg/m2, cyklofosfamid 250 mg/m2, deň 1-3) podávanou každé 4 týždne počas 6 cyklov, alebo pre liečbu MabTherou v kombinácii s FC (R-FC). MabThera bola podávaná v dávke 375 mg/m2 v prvý deň prvého cyklu pred chemoterapiou a v dávke 500 mg/m2 v 1. deň každého následujúceho liečebného cyklu. Zo štúdie s relapsujúcou/refraktérnou CLL boli vylúčení pacienti,
ktorí boli predtým liečení monoklonálnymi protilátkami alebo ktorí nereagovali (definované ako nedosiahnutie aspoň čiastočnej remisie po dobu 6 mesiacov) na liečbu fludarabinom alebo akýmkoľvek nukleozidovým analógom. Účinnosť sa analyzovala u celkovo 810 pacientov (403 R-FC,
407 FC) v štúdii prvej línie (tabuľka 8a a tabuľka 8b) a u 552 pacientov (276 R-FC, 276 FC) v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (tabuľka 9).

V štúdii prvej línie, po mediáne času sledovania 48,1 mesiaca bol medián prežívania bez progresie ochorenia 55 mesiacov v skupine liečenej R-FC a 33 mesiacov v skupine liečenej FC (p < 0,0001, long rank test). V analýze celkového prežívania pretrvával signifikantný prínos v skupine liečenej R- FC v porovnaní so skupinou liečenou FC chemoterapiou samotnou (p = 0,0319, long rank test) (tabuľka 8a). Prínos s ohľadom na PFS bol zhodne pozorovaný u väčšiny podskupín pacientov analyzovaných podľa počiatočného rizika ochorenia (t.j. Binet štádium A-C) (tabuľka 8b).

Tabuľka 8a Prvá línia liečby chronickej lymfocytovej leukémie

Parameter účinnosti Kaplan-Meierov odhad priemerného času do udalosti (mesiace) Zníženie rizika FC (N = 409) R-FC (N=408) Log-Rank p hodnota Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) 32,8 55,3 < 0,0001 45 % Celkové prežívanie NR NR 0,0319 27 % Prežívanie bez udalosti 31,3 51,8 < 0,0001 44 % Miera odpovede (CR, nPR, alebo PR) Miera CR Trvanie odpovede* Prežívanie bez ochorenia ( DFS)** Čas do začatia novej liečby 72,6 % 16,9 % 36,2 48,9 47,2 85,8 % 36,0 % 57,3 60,3 69,7 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,0520 < 0,0001 n.a. n.a. 44 % 31 % 42 %

Prehľad výsledkov účinnosti pri liečbe MabTherou plus FC oproti liečbe FC - medián sledovania 48,1 mesiaca






















Miera odpovede a miera CR analyzované použitím chí-kvadrát testu.NR : nedosiahnuté ; n.a. neaplikovateľné
*: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR, nPR, PR;
**: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR

Tabuľka 8b Prvá línia liečbychronickej lymfocytovej leukémie
Štatistické miery rizika prežívania bez progresie ochorenia podľa Binet štádia
(ITT) – medián času prežívania 48,1 mesiaca

Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)

Počet pacientov

Štatistická miera rizika (Hazard

p-hodnota
(Wald test,

	FC	R-FC	Ratio) (95% CI)	neadjustova
				ný)
Binet štádium A	22	18	0,39 (0,15; 0,98)	0,0442
Binet štádium B	259	263	0,52 (0,41; 0,66)	< 0,0001
Binet štádium C	126	126	0,68 (0,49; 0,95)	0,0224
CI: Interval spoľahlivosti

V štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL bol medián prežívania bez progresie ochorenia (primárny
cieľ štúdie) 30,6 mesiaca v skupine R-FC a 20,6 mesiaca v skupine FC (p = 0,0002, long-rank test). Prospešnosť s ohľadom na PFS bola pozorovaná takmer u všetkých podskupín pacientov analyzovaných podľa počiatočného rizika ochorenia. Mierne ale nesignifikantné zlepšenie celkového prežívania bolo hlásené v skupine R-FC v porovnaní s FC.
Tabuľka 9 Liečba relapsujúcej/refraktérnej chronickej lymfocytovej leukémie – prehľad výsledkov účinnosti pre MabTheru plus FC vs. FC samostatne (medián sledovania 25,3 mesiaca)

Parameter účinnosti	Kaplan-Meierov odhad priemerného času do udalosti (mesiace)			Zníženie rizika
	FC (N = 276)	R-FC (N=276)	Log-Rank p hodnota
Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)	20,6	30,6	0,0002	35 %
Celkové prežívanie	51,9	NR	0,2874	17%
Prežívanie bez udalosti	19,3	28,7	0,0002	36 %
Miera odpovede (CR, nPR, alebo PR) Miera CR Trvanie odpovede * Prežívanie bez ochorenia (DFS)** Čas do začatia novej liečby	58,0% 13,0% 27,6 42,2 34,2	69,9% 24,3% 39,6 39,6 NR	0,0034 0,0007 0,0252 0,8842 0,0024	n.a. n.a. 31 % -6 % 35 %

Miera odpovede a miera CR boli analyzované použitím Chi-kvadrát testu.
*: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR, nPR, PR; NR: nedosiahnuté; n.a.: neaplikovateľné
**: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR ;

Výsledky z ďalších podporných štúdií, v ktorých sa použila MabThera v kombinácii s inými režimami chemoterapie (vrátane CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustínu a kladribínu) na liečbu doteraz neliečených a/alebo pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL tiež preukázali vysokú celkovú mieru odpovede s prínosom na PFS, i keď s mierne zvýšenou toxicitou (hlavne myelotoxicitou). Tieto štúdie potvrdzujú možnosť použitia MabThery spolu s akoukoľvek chemoterapiou.
Údaje od približne 180 pacientov predliečených MabTherou dokázali klinický prínos (vrátane CR)
a podporujú opakovanú liečbu MabTherou.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s MabTherou
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s folikulovým lymfómom a s chronickou lymfocytovou leukémiou. Informácie o použití pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Klinické skúsenosti pri reumatoidnej artritíde

Účinnosť a bezpečnosť MabThery na zmiernenie symptómov a známok reumatoidnej artritídy u
pacientov, ktorí neodpovedali adekvátne na liečbu inhibítormi TNF, sa preukázala v pivotnom randomizovanom, kontrolovanom, dvojito-zaslepenom, multicentrickom skúšaní (skúšanie č. 1).

V skúšaní č. 1 sa hodnotilo 517 pacientov, u ktorých nedošlo k primeranej odpovedi alebo netolerovali liečbu jedným alebo viacerými inhibítormi TNF. Pacienti vhodní na zaradenie do štúdie mali aktívnu reumatoidnú artritídu diagnostikovanú podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR). MabThera sa podávala ako dve i. v. infúzie v intervale 15 dní. Pacienti dostali 2 x 1 000 mg intravenózne infúzie MabThery alebo placeba v kombinácii s MTX. Všetci pacienti súbežne dostali perorálnu dávku 60 mg prednizónu na 2. − 7. deň a 30 mg na 8. − 14. deň po prvej infúzii. Primárny cieľ bol podiel pacientov, ktorí dosiahli ACR20 odpoveď v 24. týždni. Pacienti sa po 24. týždni sledovali ďalej na dosiahnutie dlhodobých cieľov, vrátane rádiografických výsledkov v 56. a 104.
týždni. Počas tohto obdobia dostalo MabTheru 81 % pacientov z pôvodnej skupiny s placebom v období medzi 24. až 56. týždňom, podľa protokolu otvorenej predĺženej štúdie.

Skúšania s MabTherou so včasnou artritídou (pacienti bez predchádzajúcej liečby metotrexátom a pacienti s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát, ale zatiaľ neliečení inhibítormi TNF-alfa) dosiahli primárne ciele.MabThera nie je určená pre týchto pacientov, pretože bezpečnosné údaje pri dlhodobej liečbe MabTherou nie sú dostatočné, hlavne pokiaľ ide o vznik malignít a PML

Hodnotenie aktivity ochorenia
MabThera v kombinácii s metotrexátom signifikantne zvýšila počet pacientov, ktorí dosiahli aspoň
20 % zlepšenie v ACR skóre v porovnaní s pacientmi, ktorí sa liečili len metotrexátom (Tabuľka 10). V rámci všetkých vývojových štúdií bol liečebný prínos podobný u pacientov bez ohľadu na vek, pohlavie, plochu povrchu tela, rasu, množstvo predošlých liečení alebo stav ochorenia.

Klinicky a štatisticky významné zlepšenie sa tiež preukázalo vo všetkých jednotlivých zložkách ACR odpovede (počet bolestivých a opuchnutých kĺbov, celkové zhodnotenie pacientom a lekárom, index nespôsobilosti (HAQ), hodnotenie bolesti a C-reaktívnych proteínov (mg/dl).

Hodnotenie† Placebo+MTX MabThera +MTX (2 x 1 000 mg) Skúšanie 1 N= 201 N= 298 ACR20 ACR50 ACR70 36 (18 %) 11 (5 %) 3 (1 %) 153 (51 %)*** 80 (27 %)*** 37 (12 %)*** odpoveď EULAR (dobrá/mierna) 44 (22 %) 193 (65 %)*** priemerná zmena v DAS -0,34 -1,83***

Tabuľka 10 Klinické porovnanie odpovedí z časového hľadiska primárneho cieľa v skúšaní 1 (ITT populácia)














† Hodnotenie v 24. týždni
Signifikantný rozdiel oproti placebu + MTX v primárnom časovom bode:, ***p ≤ 0,0001

Pacienti liečení MabTherou v kombinácii s metotrexátom mali signifikantne väčšiu redukciu skóre aktivity ochorenia (DAS28 – disease activity score) než pacienti liečení samostatným metotrexátom (tabuľka 9). Podobne vo všetkých štúdiách dobrá až primeraná odpoveď podľa kritérií Európskej ligy proti reumatizmu (EULAR) sa dosiahla u signifikantne väčšieho počtu pacientov, ktorí sa liečili MabTherou a metotrexátom v porovnaní s pacientmi, ktorí sa liečili samotným metotrexátom
(tabuľka 10).

Rádiografická odpoveď
Štruktúrne poškodenie kĺbov bolo hodnotené rádiograficky a vyjadrené ako zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre (mTSS) a jeho komponentov, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej
štrbiny.

V skúšaní č. 1 u pacientov s nedostatočnou odpoveďou alebo intoleranciou jedného alebo viacerých TNF inhibítorov, ktorí dostávali MabTheru v kombinácii s metotrexátom, sa zistila významne menšia rádiografická progresia v 56. týždni ako u pacientov pôvodne liečených samotným metotrexátom. Z pacientov, ktorí pôvodne dostávali samotný metotrexát, dostalo MabTheru 81 % pacientov buď ako pomocnú liečbu v období medzi 16. – 24. týždňom alebo v predĺženom skúšaní pred 56. týždňom. Vyšší podiel pacientov, ktorí pôvodne dostávali liečbu MabTherou/MTX, tiež nemal progresiu erózie po 56 týždňoch (tabuľka 11).
Tabuľka 11 Rádiografické výsledky po 1 roku v skúšaní č. 1 (populácia mITT)

	Placebo+MTX	MabThera +MTX 2 × 1 000 mg
Skúšanie č. 1	(n = 184)	(n = 273)
priemerná zmena oproti hodnote pri základe: modifikované Sharpovo skóre skóre erózie skóre zúženia kĺbovej štrbiny podiel pacientov bez rádiologickej zmeny podiel pacientov bez zmeny erózie	2,30 1,32 0,98 46 % 52 %	1,01* 0,60* 0,41** 53 %, NS 60 %, NS

150 pacientov, ktorým bola pôvodne randomizáciou pridelená liečba placebom + MTX v skúšaní č. 1, absolvovalo najmenej
jeden liečebný cyklus RTX + MTX v priebehu jedného roka
*p < 0,05, **p < 0,001. Skratka: NS, nevýznamný

Pozorovala sa aj inhibícia miery progresie poškodenia kĺbov z dlhodobého hľadiska. Rádiografická analýza po 2 rokoch v skúšaní č. 1 potvrdila významne zníženú progresiu štrukturárneho poškodenia kĺbov u pacientov, ktorí boli liečení MabTherou v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so samotným metotrexátom, ako aj významne vyšší podiel pacientov bez progresie poškodenia kĺbov počas obdobia 2 rokov.

Hodnotenie fyzických funkcií a kvality života
Signifikantné zníženie indexu nespôsobilosti (HAQ-DI) a skóre únavy (FACIT-F) boli zistené u pacientov, ktorí sa liečili MabTherou v porovnaní s pacientmi, ktorí sa liečili samotným metotrexátom.
Podiel pacientov liečených MabTherou, ktorí vykazovali minimálny klinicky významný rozdiel (MCIC) v HAQ-DI (definovaný ako pokles individuálneho celkového skóre o > 0,22) bol taktiež vyšší než u pacientov liečených samostatným metotrexátom (tabuľka 12).

Signifikantné zlepšenie zdravia vo vzťahu ku kvalite života sa taktiež potvrdilo signifikantným zlepšením skóre fyzického zdravia (PHS) aj duševného zdravia (MHS) SF-36. Okrem toho sa u významne vyššieho podielu pacientov dosiahlo MCIDs pri týchto skóre (tabuľka 12).

Tabuľka 12 Hodnotenie fyzických funkcií a kvality života v 24 týždni v skúšaní č. 1

Hodnotenie†	Placebo+MTX	MabThera +MTX (2 x 1 000 mg)
priemerná zmena HAQ-DI	n=201 0,1	n=298 -0,4***
% HAQ-DI MCID	20 %	51 %
priemerná zmena FACIT-T	-0.5	-9,1***
priemerná zmena SF-36 PHS	n=197 0,9	n=294 5,8***
% SF-36 PHS MCID	13 %	48 %***
priemerná zmena SF-36 MHS	1,3	4,7**
% SF-36 MHS MCID	20 %	38 %*

† Hodnotenie v 24. týždni Signifikantný rozdiel oproti placebu v primárnom časovom bode: *p < 0,05, **p < 0,001, ***p
≤ 0,0001
MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Účinnosť u pacientov so séropozitivitou na autoprotilátky RF a/alebo anti-CCP
Pacienti so séropozitivitou na reumatoidný faktor (RF) a/alebo anticyklický citrulínový peptid (anti- CCP), ktorí boli liečení MabTherou v kombinácii s metotrexátom vykazovali zvýšenú odpoveď v
porovnaní s pacientmi s negativitou na obe protilátky.

Hodnotenie účinnosti u pacientov liečených MabTherou sa analyzovalo na základe stavu
autoprotilátok pred začatím liečby. V 24. týždni u pacientov so séropozitivitou na RF a/alebo anti-CCP na začiatku skúšania bola významne zvýšená pravdepodobnosť dosiahnutia odpovede ACR20 a 50 v porovnaní so séronegatívnymi pacientmi (p = 0,0312 a p = 0,0096) (tabuľka 13). Tieto nálezy sa zopakovali v 48. týždni, kde séropozitivita na autoprotilátky takisto významne zvýšila pravdepodobnosť dosiahnuť ACR70. V 48. týždni séropozitívni pacienti mali 2- až 3-krát väčšiu pravdepodobnosť dosiahnuť odpovede ACR v porovnaní so séronegatívnymi pacientmi. Séropozitívni pacienti mali taktiež významne výraznejší pokles DAS28-ESR v porovnaní so séronegatívnymi pacientmi (obrázok 1).

Tabuľka 13 Súhrn hodnotenia účinnosti na základe stavu autoprotilátok pred začiatkom skúšania

	24. týždeň		48. týždeň
	séropozitivita (n = 514)	séronegativita (n = 106)	séropozitivita (n = 506)	séronegativita (n = 101)
ACR20 (%)	62,3*	50,9	71,1*	51,5
ACR50 (%)	32,7*	19,8	44,9**	22,8
ACR70 (%)	12,1	5,7	20,9*	6,9
odpoveď EULAR (%)	74,8*	62,9	84,3*	72,3
priemerná zmena DAS28- ESR	-1,97**	-1,50	-2,48***	-1,72

Hladina významnosti bola definovaná ako *p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001.

Obrázok 1: Zmena DAS28-ESR od pôvodnej hodnoty podľa stavu autoprotilátok na začiatku skúšania


Dlhodobá účinnosť pri opakovaných liečebných cykloch
Liečba MabTherou v kombinácii s metotrexátom počas opakovaných liečebných cyklov viedla k trvalému zlepšovaniu klinických známok a príznakov RA, ako ukazujú odpovede ACR, DAS28-ESR a EULAR, čo bolo zreteľné vo všetkých skúmaných populáciách pacientov (obrázok 2). Pozorovalo sa

trvalé zlepšovanie fyzických funkcií, ako ukazuje skóre HAQ-DI, a tiež rastúci podiel pacientov, ktorí dosiahli MCID v HAQ-DI.

Obrázok 2: Odpovede ACR pri 4 liečebných cykloch (24 týždňov po každom cykle (u jedného pacienta, v rámci jednej návštevy) u pacientov, ktorí neodpovedali adekvátne na liečbu inhibítormi TNF (n = 146)

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1st
C ourse













2 nd
Course













3rd
C ourse













4th
C ourse





A CR20
A CR50
A CR70

Klinické laboratórne nálezy

Z celkového počtu 3 095 pacientov s reumatoidnou artritídou malo 392 (12,7 %) v klinických štúdiách
po liečbe MabTheroupozitivitu HACA. Výskyt HACA u väčšiny pacientov nesúvisel s klinickým zhoršením alebo zvýšeným rizikom reakcií na nasledujúce infúzie. Prítomnosť HACA môže súvisieť so zhoršením reakcií na infúziu alebo alergických reakcií po druhej infúzii ďalších cyklov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s MabTherou
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s autoimunitnou artritídou. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Klinická skúsenosťs granulomatózou s polyangiitídou (Wegenerovou) a mikroskopickoupolyangiitídou

Celkovo 197 pacientov vo veku 15 rokov alebo starších so závažne aktívnou granulomatózou
s polyangiitídou (75 %) a mikroskopickou polyangiitídou (24 %) bolo zahrnutých a liečených v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrickom skúšaní non-inferiority s aktívnym komparátorom.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď perorálneho cyklofosfamidu denne (2 mg/kg/deň) počas 3 – 6 mesiacov alebo MabThery (375 mg/m2) raz týždenne počas 4 týždňov. Všetci pacienti v skupine s cyklofosfamidom dostávali udržiavaciu liečbu azatioprinom v priebehu sledovania. Pacienti v oboch skupinách dostávali 1 000 mg pulzného intravenózneho (i.v.) metylprednizolónu (alebo ekvivalentnú dávku iného glukokortikoidu) na deň počas 1 až 3 dní, po ktorom nasledoval perorálny prednizón (1 mg/kg/deň, nepresahujúci 80 mg/deň). Postupné znižovanie prednizónu sa má dokončiť do 6 mesiacov od začiatku skúmanej liečby.

Primárne hodnotený výsledok bol dosiahnutie kompletnej remisie po 6 mesiacoch definovanej ako Birminghamovo skóre aktivity vaskulitídy pre Wegenerovu granulomatózu (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis - BVAS/WG) 0 a bez glukokortikoidovej liečby. Vopred špecifikovaná hranica non-inferiority pre rozdiel v liečbe bola 20 %. Skúšanie preukázalo non-inferioritu MabThery k cyklofosfamidu pre úplnú remisiu (complete remission - CR) po
6 mesiacoch (tabuľka 14).

Účinnosť sa pozorovala u pacientov s novodiagnostikovaným ochorením aj u pacientov s recidivujúcim ochorením (tabuľka 15).

Tabuľka 14 Percento pacientov, ktorí dosiahli kompletnú remisiu po 6 mesiacoch (populácia so zámerom liečiť*)

	MabThera (n = 99)	Cyklofosfamid (n = 98)	Rozdiel liečby (MabThera- cyklofosfamid)
Miera	63,6 %	53,1 %	10,6 % 95,1 %b CI (−3,2 %, 24,3 %) a
− CI = interval spoľahlivosti. − * Pričítanie najhoršieho prípadu a Non-inferiorita sa preukázala, pretože dolná hranica ( − 3,2 %) bola vyššia ako vopred stanovená hranica non- inferiority ( − 20 %). b Interval spoľahlivosti 95,1 % vyjadruje dodatočné 0,001 alfa, ktoré sa podieľa na predbežnej analýze účinnosti.

Tabuľka 15 Kompletná remisia po 6 mesiacoch podľa stavu ochorenia

	MabThera	Cyklofosfamid	Rozdiel (CI 95 %)
Všetci pacienti Novodiagnostikovaní Recidivujúci	n=99 n=48 n=51	n=98 n=48 n=50
Kompletná remisia
Všetci pacienti	63,6 %	53,1 %	10,6 % (-3,2, 24,3)
Novodiagnostikovaní	60,4 %	64,6 %	− 4,2 % (− 23,6, 15,3)
Recidivujúci	66,7 %	42,0 %	24,7 % (5,8, 43,6)

Pričítanie najhoršieho prípadu je u pacientov s chýbajúcimi údajmi

Úplná remisia po 12 a 18 mesiacoch
V skupine s MabTherou dosiahlo 48 % pacientov CR po 12 mesiacoch a 39 % pacientov dosiahlo CR
po 18 mesiacoch. U pacientov liečených cyklofosfamidom (nasledovaným azatioprinom na udržanie úplnej remisie) 39 % pacientov dosiahlo CR po 12 mesiacoch a 33 % pacientov dosiahlo CR po
18 mesiacoch. Od 12. mesiaca do 18. mesiaca sa pozorovalo 8 relapsov v skupine s MabTherou v porovnaní so štyrmi v skupine s cyklofosfamidom.

Opakovaná liečba MabTherou
Na základe uváženia skúšajúceho dostalo 15 pacientov druhú liečebnú kúru MabTherou na liečbu relapsu aktivity ochorenia, ktorý sa vyskytol medzi 6 a 18 mesiacmi po prvej liečebnej kúre MabTherou. Obmedzené údaje z tohto skúšania znemožňujú urobiť akýkoľvek záver týkajúci sa účinnosti následných liečebných kúr MabTherou u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou.

Pokračujúca imunosupresívna liečba môže byť zvlášť vhodná u pacientov, u ktorých je riziko relapsu
(napr. s anamnézou skorého relapsu a granulomatózou s polyangiitídou alebo u pacientov
s rekonštitúciou B-lymfocytov zároveň s PR3-ANCA pri monitoringu). V prípade dosiahnutia remisie pri liečbe MabTherou sa môže zvážiť pokračovanie imunosupresívnej liečby ako prevencie relapsu. Účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečbou MabTherou zatiaľ nebola stanovená.

Laboratórne vyšetrenia
Celkovo 23/99 (23 %) pacientov liečených MabTherou v skúšaní malo pozitívne výsledky HACA do
18 mesiacov. Žiaden z 99 pacientov liečených MabTherou nemal pri skríningu pozitivitu HACA. Klinický význam tvorby HACA u pacientov liečených MabTherou nie je jasný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Non-Hodgkinov lymfóm

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u 298 pacientov s NHL, ktorí dostali jednorazovú
infúziu alebo opakované infúzie MabThery v monoterapii alebo v kombinácii s CHOP terapiou (podané dávky MabThery v rozsahu od 100 do 500 mg/m2), boli typické populačné odhady hodnôt nešpecifického klírensu (CL1), špecifického klírensu (CL2), na ktorom sa pravdepodobne podieľali B-bunky alebo tumorózna záťaž, a distribučného objemu v centrálnom kompartmente (V1) nasledovné: 0,14 l/deň (CL1), 0,59 l/deň (CL2) a 2,7 l (V1). Odhadovaný priemerný terminálny eliminačný polčas MabThery bol 22 dní (rozsah 6,1 až 52 dní). Východiskový počet
CD19-pozitívnych buniek a veľkosť merateľných tumoróznych lézií sa sčasti podieľali na variabilite hodnoty CL2 MabThery v údajoch získaných od 161 pacientov, ktorí dostávali 375 mg/m2 formou intravenóznej infúzie raz týždenne, spolu 4 dávky. Pacienti s vyšším počtom CD19-pozitívnych buniek alebo väčšími tumoróznymi léziami mali vyššiu hodnotu CL2. Interindividuálna variabilita hodnoty CL2 však z veľkej časti zostala aj po korekcii počtu CD19-pozitívnych buniek a veľkosti
tumoróznych lézií. Hodnota V1 sa menila v závislosti od plochy povrchu tela (body surface area, BSA) a CHOP terapie. Táto variabilita hodnoty V1 (27,1 % v dôsledku BSA a 19,0 % v dôsledku CHOP terapie), na ktorej sa podieľali rozsah BSA (1,53 až 2,32 m2) a súbežná CHOP terapia, bola relatívne nízka. Vek, pohlavie, rasa a výkonnostný stav definovaný podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) nemali žiadny vplyv na farmakokinetiku MabThery. Táto analýza poukazuje na to, že úprava
dávky MabThery pri akomkoľvek z testovaných kovariátov pravdepodobne nebude viesť
k významnému zníženiu variability jeho farmakokinetiky.

MabThera, ktorá sa podávala formou intravenóznej infúzie raz týždenne v dávke 375 mg/m2, spolu
4 dávky, 203 pacientom s NHL predtým neliečených MabTherou, viedol k priemernej hodnote Cmax po štvrtej infúzii 486 µg/ml (rozsah 77,5 až 996,6 µg/ml). Rituximab bol zistiteľný v sére pacientov ešte po 3 - 6 mesiacoch po ukončení poslednej terapie.

Po podaní MabThery v dávke 375 mg/m2 formou intravenóznej infúzie raz týždenne, spolu 8 dávok,
37 pacientom s NHL, sa priemerná hodnota Cmax zvyšovala s každou následnou infúziou a bola
v priemernom rozsahu od 243 µg/ml (rozsah 16 - 582 µg/ml) po prvej infúzii do 550 µg/ml (rozsah
171 - 1177 µg/ml) po ôsmej infúzii.

Farmakokinetický profil MabThery podávanej formou 6 infúzií v dávke 375 mg/m2 v kombinácii so 6 cyklami CHOP chemoterapie bol podobný ako farmakokinetický profil pozorovaný pri podávaní samostatnej MabThery.

Chronická lymfocytová leukémia

MabThera bola u pacientov s CLL podávaná ako intravenózna infúzia, v dávke 375 mg/m2
počas prvého cyklu a so zvýšenou dávkou na 500 mg/m2 počas ďalších 5 cyklov v kombinácii
s fludarabínom a cyklofosfamidom. Priemerné Cmax (N=15) bolo 408 μg/ml (rozsah 97 – 764 μg/ml po piatej 500 mg/m2 infúzii a priemerný konečný polčas rozpadu bol 32 dní (rozsah 14 – 62 dní).

Reumatoidná artritída

Po podaní dvoch intravenóznych infúzií MabThery v dávke 1000 mg s odstupom dvoch týždňov bol
priemerný terminálny polčas 20,8 dní (rozsah, 8,58 až 35,9 dní), priemerný systémový klírens bol
0,23 l/deň (rozsah, 0,091 až 0,67 l/deň) a priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave bol 4,6 l (rozsah, 1,7 až 7,51 l). Populačná farmakokinetická analýza rovnakých údajov poskytla podobné priemerné hodnoty pre systémový klírens 0,26 l/deň a pre polčas 20,4 dní. Populačná
farmakokinetická analýza preukázala, že plocha povrchu tela a pohlavie sú najsignifikantnejšie faktory na vysvetlenie interindividuálnej variability farmakokinetických parametrov. Po prepočítaní na plochu povrchu tela mali muži väčší distribučný objem a a rýchlejší klírens ako ženy. Rozdiely vo farmakokinetike v závislosti od pohlavia sa nepovažujú za klinicky významné a úprava dávky nie je potrebná. U pacientov s poškodením pečene alebo obličiek nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje.

Farmakokinetika rituximabu sa hodnotila po dvoch intravenóznych (i. v.) dávkach 500 mg a 1 000 mg v 1. a 15. deň v štyroch štúdiách. Vo všetkých týchto štúdiách bola farmakokinetika rituximabu úmerná dávke v rámci skúmaného obmedzeného rozsahu dávok. Priemerná hodnota Cmax pre sérový rituximab po prvej infúzii sa pohybovala od 157 do 171 μg/ml pri dávke 2 x 500 mg a od 298 do
341 μg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg. Po druhej infúzii sa priemerná hodnota Cmax pohybovala od 183 do
198 μg/ml pri dávke 2 × 500 mg a od 355 do 404 μg/ml pri dávke 2 × 1 000 mg. Priemerný terminálny polčas vylučovania sa pohyboval od 15 do 16 dní v skupine s dávkou 2 x 500 mg a od 17 do 21 dní v skupine s dávkou 2 × 1 000 mg. Priemerná hodnota Cmax bola o 16 až 19 % vyššia po druhej infúzii v porovnaní s prvou infúziou pri oboch dávkach.

Farmakokinetika rituximabu sa hodnotila po dvoch i. v. dávkach 500 mg a 1 000 mg po opakovanej liečbe v druhom cykle. Priemerná hodnota Cmax sérového rituximabu po prvej infúzii bola 170 až
175 μg/ml pri dávke 2 x 500 mg a 317 až 370 μg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg. Cmax po druhej infúzii bola 207 μg/ml pri dávke 2 x 500 mg a pohybovala sa od 377 do 386 μg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg. Priemerný terminálny polčas vylučovania po druhej infúzii po druhom cykle bol 19 dní pri dávke 2 x
500 mg a pohyboval sa od 21 do 22 dní pri dávke 2 x 1 000 mg. Farmakokinetické parametre rituximabu boli porovnateľné v rámci týchto dvoch liečebných cyklov.

Farmakokinetické (PK) parametre v populácii s neadekvátnou odpoveďou na anti-TNF po podaní rovnakej dávky (2 x 1 000 mg, i. v., s odstupom 2 týždňov) boli podobné s priemernou maximálnou koncentráciou v sére 369 µg/ml a priemerným terminálnym polčasom 19,2 dní.

Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov u 97 pacientov s granulomatózou s
polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou, ktorí dostávali 375 mg/m2 MabThery raz týždenne po štyri dávky, bol odhadovaný medián terminálneho eliminačného polčasu 23 dní (rozsah,
9 až 49 dní). Priemerný klírens rituximabu a distribučný objem boli 0,313 l/deň (rozsah,
0,116 až 0,726 l/deň) a 4,50 l (rozsah 2,25 až 7,39 l), v uvedenom poradí. Zdá sa, že FK parametre rituximabu boli u týchto pacientov podobné ako tie, ktoré sa pozorovali u pacientov s reumatoidnou artritídou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Dokázalo sa, že rituximab má vysokú špecifickosť pre CD20 antigén, ktorý sa nachádza na
B-bunkách. V toxikologických štúdiách na makakoch sa nedokázal žiadny iný účinok okrem predpokladanej, farmakologicky navodenej deplécie B-buniek v periférnej krvi a lymfatickom tkanive.

Uskutočnili sa štúdie toxicity na makakoch v dávkach až do 100 mg/kg (liečba počas tehotnosti dni
20-50) a nepreukázala sa toxicita rituximabu na plod. Avšak pozorovala sa farmakologická deplécia B-buniek závislých od dávky v lymfoidných orgánoch plodu, ktorý trval postnatálne a bol sprevádzaný poklesom hladiny IgG u čerstvo narodených postihnutých mláďat. Počty B-buniek u
týchto zvierat sa vrátili do normálnych hodnôt v priebehu 6 mesiacov po narodení a nezhoršili reakciu na imunizáciu.

Nevykonali sa štandardné testy na zisťovanie mutagenity, pretože uvedené testy nie sú pre túto molekulu relevantné. Nevykonali sa žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách na určenie možnej karcinogenity rituximabu.
Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie na stanovenie vplyvu rituximabu na fertilitu. V štúdiách celkovej toxicity na makakoch sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samcov alebo samíc.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Trinátriumcitrát
Polysorbát 80
Chlorid sodný
Hydroxid sodný
Kyselina chlorovodíková
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neboli pozorované žiadne inkompatibility medzi MabTherou a polyvinylchloridovými alebo polyetylénovými vakmi alebo infúznymi súpravami.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

Pripravený infúzny roztok MabThery je fyzikálne a chemicky stabilný 24 hodín pri 2 °C - 8 °C a následne 12 hodín pri izbovej teplote.

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a nemá byť dlhší ako 24 hodín pri 2 °C – 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z priehľadného skla Typu I so zátkou z butylovej gumy, ktorá obsahuje 100 mg rituximabu v 10 ml. Balenie obsahuje 2 injekčné liekovky.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

MabThera sa dodáva v sterilných, nepyrogénnych injekčných liekovkách na jednorazové použitie bez obsahu konzervačných látok.

Za aseptických podmienok natiahnite potrebné množstvo MabThery a narieďte ho na vypočítanú koncentráciu 1 až 4 mg/ml rituximabu do infúzneho vaku, ktorý obsahuje sterilný, apyrogénny injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % roztok D-glukózy vo vode. Kvôli premiešaniu roztoku vak jemne prevráťte tak, aby sa jeho obsah nespenil. Je potrebné dodržiavať sterilitu pripravených roztokov. Je nutné používať aseptickú techniku prípravy, pretože tento liek neobsahuje žiadne antimikrobiálne konzervačné alebo bakteriostatické látky. Parenterálne lieky sa majú pred ich podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú čiastočky a či nedošlo k zmene ich sfarbenia.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/98/067/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 02. júna 1998
Dátum posledného predĺženia: 2. júna 2008



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

MabThera 500 mg infúzny koncentrát



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml obsahuje 10 mg rituximabu.

Každá injekčná liekovka obsahuje 500 mg rituximabu.

Rituximab je génovým inžinierstvom pripravená chimérna myšia/ľudská monoklonálna protilátka, ktorá predstavuje glykozylovaný imunoglobulín s konštantnými časťami ľudského IgG1 a variabilnými sekvenciami myšieho ľahkého a ťažkého reťazca. Protilátka je vytvorená cicavčou (ovariálne bunky čínskeho škrečka) kultúrou bunkovej suspenzie a čistí sa afinitnou a iónomeničovou chromatografiou, vrátane špecifických postupov zameraných na inaktiváciu a odstránenie vírusov.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číra, bezfarebná tekutina.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie
MabThera je indikovaná na liečbu dospelých pacientov v nasledujúcich indikáciách: Non-Hodgkinov lymfóm (NHL)

MabThera je indikovaná na liečbu doteraz neliečených pacientov v štádiách III-IV folikulového
lymfómu v kombinácii s chemoterapiou.

Udržiavacia liečba MabTherou sa indikuje pacientom s folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu.

Monoterapia MabTherou je indikovaná na liečbu pacientov v štádiách III-IV folikulového lymfómu, ktorí sú rezistentní na chemoterapiu alebo ktorí sa nachádzajú v druhom alebo nasledujúcom ďalšom relapse po chemoterapii.

MabThera je indikovaná na liečbu pacientov s CD20 pozitívnym difúznym B-veľkobunkovým non- Hodgkinovým lymfómom v kombinácii s CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón) chemoterapiou.

Chronická lymfocytová leukémia (CLL)

MabThera v kombinácii s chemoterapiou je indikovaná na liečbu doteraz neliečených pacientov
a pacientov s relapsujúcou/refraktérnou chronickou lymfocytovou leukémiou. K dispozícii sú iba obmedzené údaje týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti u pacientov, ktorí boli predtým liečení monoklonálnymi protilátkami vrátane MabThery alebo u pacientov nereagujúcich na predchádzajúcu liečbu MabTherou a chemoterapiou.

Pozri časť 5.1 pre ďalšie informácie.

Reumatoidná artritída

MabThera sa v kombinácii s metotrexátom indikuje na liečbu dospelých pacientov s aktívnou formou
reumatoidnej artritídy ťažkého stupňa, ktorí neodpovedali adekvátne alebo netolerovali liečbu inými antireumatikami (DMARD), ktoré modifikujú priebeh choroby, vrátane jedného alebo viacerých inhibítorov tumor nekrotizujúceho faktora (TNF).

MabThera podávaná v kombinácii s metotrexátom preukázala spomalenie progresie poškodenia kĺbov podľa rtg hodnotenia a zlepšenie fyzických funkcií.


Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída


MabThera, v kombinácii s glukokortikoidmi, je indikovaná na indukciu remisie u dospelých pacientov
so závažnou, aktívnou granulomatózou s polyangiitídou (Wegenerova) (GPA) a mikroskopickou polyangiitídou (MPA).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

MabThera sa má podávať pod starostlivým dohľadom skúseného zdravotníckeho pracovníka
a v prostredí, kde sú okamžite dostupné prostriedky na úplnú resuscitáciu pacienta (pozri časť 4.4).

Premedikácia, ktorá pozostáva z antipyretika a antihistaminika, napr. z paracetamolu a difenhydramínu, sa má podať pred každým podaním MabThery.

U pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom a s chronickou lymfocytovou leukémiou sa má zvážiť premedikácia glukokortikoidmi, ak sa MabThera nepodáva v kombinácii s chemoterapiou, ktorá obsahuje glukokortikoid.

U pacientov s reumatoidnou artritídou má byť 30 minút pred infúziou MabThery ukončená premedikácia, ktorá pozostáva z intravenózneho podania 100 mg metylprednizolónu, aby sa znížil výskyt a závažnosť reakcií súvisiacich s infúziou (infusion related reactions, IRR).

U pacientov s granulomatózou s polyangiitídou (Wegenerovou) alebo s mikroskopickou polyangiitídou sa pred prvou infúziou MabThery odporúča intravenózne podávať metylprednizolón počas 1 až 3 dní v dávke 1 000 mg denne (posledná dávka metylprednizolónu sa môže podať
v rovnaký deň ako prvá infúzia MabThery). Následne sa má perorálne podávať prednizón v dávke
1 mg/kg/deň (dávka nemá prekročiť 80 mg/deň a treba ju postupne znižovať tak rýchlo, ako to umožňuje klinický stav) počas liečby MabTherou a po jej ukončení.

Dávkovanie

Je dôležité skontrolovať štítky na liekoch, aby sa zaistilo, že sa pacientovi podá správna lieková forma
(intravenózna alebo subkutánna forma) tak, ako je predpísané.

Non-Hodgkinov lymfóm

Folikulový non-Hodgkinov lymfóm

Kombinovaná liečba
Odporučená dávka MabThery v kombinácii s chemoterapiou na indukčnú liečbu doteraz neliečených pacientov alebo pacientov s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom je: 375 mg/m2 plochy povrchu tela na jeden cyklus, celkovo 8 cyklov.
Ak je to vhodné, MabThera sa má podávať 1. deň každého chemoterapeutického cyklu po
intravenóznom podaní glukokortikoidných komponentov chemoterapie.

Udržiavacia liečba
• Doteraz neliečený folikulový lymfóm
Odporučená dávka MabThery, ktorá sa používa ako udržiavacia liečba pacientov s doteraz neliečeným folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu, je: 375 mg/m2 plochy povrchu tela
každé 2 mesiace (začínajúc 2 mesiace po poslednej dávke indukčnej terapie) až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov.

• Relapsujúci/refraktérny folikulový lymfóm
Odporučená dávka MabThery, ktorá sa používa ako udržiavacia liečba pacientov
s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbuje:
375 mg/m2 plochy povrchu tela každé 3 mesiace (začínajúc 3 mesiace po poslednej dávke indukčnej terapie) až do progresie ochorenia alebo maximálne po dobu dvoch rokov.

Monoterapia
• Relapsujúci/refraktérny folikulový lymfóm
Odporučená dávka pri monoterapii MabTherou, ktorá sa používa ako indukčná liečba dospelých pacientov v štádiách III-IV folikulového lymfómu, ktorí sú rezistentní na chemoterapiu alebo ktorí sa nachádzajú v druhom alebo nasledujúcom ďalšom relapse po chemoterapii, je: 375 mg/m2 plochy povrchu tela, ktorá sa podáva ako intravenózna infúzia raz týždenne počas štyroch týždňov.

Pri opakovanej liečbe MabTherou v monoterapii pacientov, ktorí odpovedali na predošlú
liečbu relapsujúceho/refraktérneho folikulového lymfómuMabTherou v monoterapii, odporučená
dávka je: 375 mg/m2 plochy povrchu tela, ktorá sa podáva ako intravenózna infúzia raz týždenne počas štyroch týždňov (pozri časť 5.1).

Difúzny B-veľkobunkový non-Hodgkinov lymfóm

MabThera sa má používať v kombinácii s CHOP chemoterapiou. Odporučená dávka je 375 mg/m2 plochy povrchu tela, ktorá sa podáva v 1. deň každého cyklu chemoterapie počas 8 cyklov po intravenóznej infúzii glukokortikoidnej zložky CHOP. Bezpečnosť a účinnosť MabThery v
kombinácii s inými typmi chemoterapie pri difúznom B-veľkobunkovom non-Hodgkinovom lymfóme nebola stanovená.

Úprava dávky počas liečby

Neodporúča sa úprava dávky MabThery. Ak sa MabThera podáva v kombinácii s chemoterapiou, má
sa redukovať dávka chemoterapeutík štandardným spôsobom.

Chronická lymfocytová leukémia

U pacientov s CLL sa odporúča 48 hodín pred začiatkom liečby začať preventívne s dostatočnou
hydratáciou a podávaním urikostatík, aby sa znížilo riziko vzniku syndrómu z rozpadu tumoru. Pacientom s CLL, ktorí majú počet lymfocytov > 25 x 109/l, sa odporúča krátko pred infúziou MabThery podať intravenózne 100 mg prednizónu/prednizolónu, aby sa znížil výskyt a závažnosť akútnych reakcií na infúziu a/alebo syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Odporúčaná dávka MabThery v kombinácii s chemoterapiou u doteraz neliečených pacientov
a u relapsujúcich/refraktérnych pacientov je 375 mg/m2 plochy povrchu tela, ktorá sa podá v 0. deň
prvého liečebného cyklu, po ktorej nasleduje dávka 500 mg/m2 plochy povrchu tela podaných v 1. deň každého ďalšieho cyklu, a to celkovo počas 6 cyklov. Chemoterapia sa má podať až po infúzii MabThery.

Reumatoidná artritída

Pacientom liečeným MabTherou musí byť odovzdaná karta pre pacienta pri každej infúzii.

Liečebný cyklus MabTherou spočíva v podaní dvoch 1000 mg intravenóznych infúzií. Odporučená dávka MabThery je 1000 mg v intravenóznej infúzii, po ktorej nasleduje druhá 1000 mg intravenózna infúzia o dva týždne neskôr.

Potreba ďalších liečebných cyklov sa má vyhodnotiť po 24 týždňoch od predchádzajúceho cyklu. Nová liečba sa má podať v prípade, ak reziduálna aktivita choroby pretrváva, inak sa má liečba odložiť, až kým sa reziduálna aktivita choroby obnoví.

Dostupné údaje naznačujú, že klinická odpoveď sa zvyčajne dosiahne v priebehu 16 – 24 týždňov v úvodnom liečebnom cykle. Opatrne treba zvážiť pokračovanie terapie u tých pacientov, u ktorých sa v tomto časovom období nepotvrdil terapeutický prínos.

Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída

Pacientom liečeným MabTherou musí byť odovzdaná karta pre pacienta pri každej infúzii.

Odporúčané dávkovanie MabThery na indukciu a remisiu liečby granulomatózy s polyangiitídou a mikroskopickej polyangiitídy je 375 mg/m2 plochy povrchu tela podávaných ako intravenózna infúzia raz týždenne počas 4 týždňov (celkovo štyri infúzie).

U pacientov s granulomatózou s polyangiitídou alebo s mikroskopickou polyangiitídou sa odporúča profylaxia pneumónie spôsobenej Pneumocystis jiroveci (PCP) v priebehu liečby a po liečbe MabTherou, ak je to vhodné.

Osobitné skupiny pacientov

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť liečby MabTherou u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Starší pacienti
U starších pacientov (vo veku > 65 rokov) nie je potrebná úprava dávky.

Spôsob podávania

Pripravený roztok MabThery sa má podávať ako intravenózna infúzia pomocou na to určenej infúznej
súpravy. Nemá sa podávať intravenózne pod tlakom alebo formou bolusu.

Pacienti sa majú pozorne sledovať z hľadiska rozvoja syndrómu uvoľnenia cytokínov (pozri časť 4.4). Podávanie infúzie sa má okamžite prerušiť u pacientov, u ktorých došlo k rozvoju závažných reakcií, najmä ťažkej dýchavičnosti, bronchospazmu alebo hypoxie. U pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom sa potom majú vykonať laboratórne vyšetrenia zamerané na prítomnosť syndrómu rozpadu nádoru a rtg. snímky hrudníka zamerané na prítomnosť pľúcnych infiltrátov. U všetkých pacientov sa má znovu začať s infúziou až po úplnom ústupe všetkých príznakov a po normalizácii laboratórnych hodnôt a rtg. nálezov. Zároveň nesmie rýchlosť obnovenej infúzie prevýšiť polovicu pôvodnej rýchlosti. Ak sa opäť objavia rovnaké vážne nežiaduce reakcie, má sa skutočne individuálne zvážiť prerušenie liečby.

Mierne alebo stredne závažné reakcie, ktoré súvisia s infúziou (IRR) (časť 4.8), obyčajne reagujú na zníženie rýchlosti infúzie. Po zlepšení príznakov je možné rýchlosť infúzie zvýšiť.

Prvá infúzia

Odporúčaná počiatočná rýchlosť infúzie je 50 mg/hod.; po prvých 30 minútach sa môže zvýšiť
každých 30 minút o 50 mg/hod. až do maxima 400 mg/hod..

Nasledujúce infúzie

Všetky indikácie

Nasledujúce dávky MabThery sa môžu podať počiatočnou rýchlosťou infúzie 100 mg/hod. a môže sa zvyšovať o 100 mg/hod. v 30-minútových intervaloch až do maxima 400 mg/hod..

Len reumatoidná artritída

Alternatívna schéma rýchlejších nasledujúcich infúzií

Ak sa u pacientov nevyskytne závažná reakcia súvisiaca s infúziou pri prvej alebo nasledujúcich infúziách pri dávke 1 000 mg MabThery podávanej podľa štandardnej schémy infúzií, môže sa podať rýchlejšia infúzia ako druhá alebo nasledujúce infúzie s použitím rovnakej koncentrácie ako
v predchádzajúcich infúziách (4 mg/ml v 250 ml objeme). Počiatočná rýchlosť podávania infúzie je
250 mg/hodinu počas prvých 30 minút a následne 600 mg/hodinu počas ďalších 90 minút..Ak je rýchlejšia infúzia dobre znášaná, táto schéma infúzie sa môže použiť pri podávaní nasledujúcich infúzií.

Pacientom, ktorí majú klinicky významné kardiovaskulárne ochorenie, vrátane arytmie, alebo u ktorých sa v minulosti pri akejkoľvek predchádzajúcej biologickej liečbe alebo pri podávaní rituximabu vyskytli závažné reakcie na infúziu, nesmie byť podávaná rýchlejšia infúzia.

4.3 Kontraindikácie

Kontraindikácie pri použití pri non-Hodgkinovom lymfóme a pri chronickej lymfocytovej leukémii

Precitlivenosť na liečivo alebo na myšie bielkoviny alebo na ktorúkoľvek z ďalších pomocných látok
uvedených v časti 6.1.

Aktívne, závažné infekcie (pozri časť 4.4).

Ťažko imunokompromitovaní pacienti.

Kontraindikácie pri použití pri reumatoidnej artritíde, granulomatóze s polyangiitídou amikroskopickej polyangiitíde

Precitlivenosť na liečivo alebo na myšie bielkoviny alebo na ktorúkoľvek z ďalších pomocných látok
uvedených v časti 6.1.

Aktívne, závažné infekcie (pozri časť 4.4).

Ťažko imunokompromitovaní pacienti.

Závažné zlyhanie srdca (New York Heart Association stupeň IV) alebo závažné, nekontrolované ochorenie srdca (pozri časť 4.4 poruchy srdca a srdcovej činnosti).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Na zlepšenie sledovania biologických liekov sa má názov lieku jasne uviesť (alebo zaznamenať)
v zdravotnej dokumentácii pacienta.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

Pacientom liečeným MabTherou pri reumatoidnej artritíde, granulomatóze s polyangiitídou a
mikroskopickej polyangiitíde musí byť odovzdaná karta pre pacienta pri každej infúzii. Karta pre pacienta obsahuje dôležité bezpečnostné informácie, pre pacientov, so zreteľom na možné zvýšené riziko infekcií vrátane progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML).

Po použití MabThery boli hlásené veľmi zriedkavé prípady fatálne PML. Pacienti musia byť sledovaní v pravidelných intervaloch kvôli akýmkoľvek novým alebo zhoršujúcim sa neurologickým príznakom alebo prejavom, ktoré by mohli naznačovať PML. V prípade podozrenia na PML sa musí ďalšie podávanie lieku prerušiť, pokiaľ sa diagnóza PML nevylúči. Lekár má zhodnotiť stav pacienta, či príznaky poukazujú na neurologickú dysfunkciu, av kladnom prípade posúdiť ich súvislosť s PML. Podľa klinickej indikácie sa má zvážiť konzultácia s neurológom.

Pri akýchkoľvek pochybnostiach sa majú zvážiť ďalšie vyšetrenia, vrátane magnetickej rezonancie, prednostne s kontrastom, vyšetrenie mozgovomiešneho moku (CSF) na JC vírusovú DNA a opakované neurologické vyšetrenia.

Lekár si musí obzvlášť všímať príznaky svedčiace pre PML, ktoré si pacient nemusí uvedomovať (napr. kognitívne, neurologické alebo psychiatrické príznaky). Pacientovi sa má odporučiť, aby o liečbe informoval svojho partnera alebo osoby, ktoré sa o neho starajú, pretože tí si môžu všimnúť príznaky, ktoré pacient sám nezaznamená.

Ak dôjde k vzniku PML, podávanie MabThery sa musí trvalo ukončiť.

Po rekonštitúcii imunitného systému u imunosuprimovaných pacientov s PML sa pozorovala stabilizácia alebo zlepšenie. Nie je známe, či včasná detekcia PML a ukončenie liečby MabTherou môže viesť k podobnej stabilizácii alebo zlepšeniu.

Non-Hodgkinov lymfóm a chronická lymfocytová leukémia

Reakcie súvisiace s infúziou
MabThera je spojená s reakciami súvisiacimi s infúziou, čo môže byť spôsobené uvoľnením cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov. Syndróm uvoľnenia cytokínov môže byť klinicky nerozoznateľný od akútnych reakcií z precitlivenosti.

Tento súbor reakcií, ktorý zahŕňa syndróm uvoľnenia cytokínov, syndróm rozpadu nádoru
a anafylaktické reakcie a reakcie z precitlivenosti, je popísaný ďalej. Tieto reakcie špecificky nesúvisia so spôsobom podávania MabThery a možno ich pozorovať pri oboch liekových formách.

Počas používania intravenóznej formy MabThery po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie súvisiace s podávaním infúzie s následkom smrti, ktoré sa objavili v priebehu 30 minút až 2 hodín
po začatí prvej i.v. infúzie MabThery. Charakterizované boli pľúcnymi príhodami a v niektorých prípadoch zahŕňali rýchly rozpad nádoru a znaky syndrómu rozpadu nádoru spolu s horúčkou, triaškou, zimnicou, hypotenziou, urtikáriou, angioedémom a inými príznakmi (pozri časť 4.8).

Ťažký syndróm uvoľnenia cytokínov je charakterizovaný ťažkou dýchavičnosťou, ktorú často sprevádza bronchospazmus a hypoxia, navyše horúčka, triašky, zimnice, urtikária a angioedém. Tento syndróm môže mať niektoré spoločné črty so syndrómom rozpadu nádoru, ako napr. hyperurikémia, hyperkalémia, hypokalcémia, hyperfosfatémia, akútne zlyhanie obličiek, zvýšenie laktátdehydrogenázy (LDH) a môže byť sprevádzaný akútnym zlyhaním dýchania a úmrtím. Akútne zlyhanie dýchania môže byť sprevádzané udalosťami ako napr. pľúcny intersticiálny infiltrát alebo edém, ktoré sú viditeľné na rtg. snímke hrudníka. Syndróm sa často prejaví do
jednej alebo dvoch hodín od začiatku prvej infúzie. Pacienti s anamnézou pľúcnej insuficiencie alebo nádorových pľúcnych infiltrátov majú horšiu prognózu a majú sa liečiť so zvýšenou opatrnosťou. U pacientov s rozvinutým závažným syndrómom uvoľnenia cytokínov sa má okamžite prerušiť podávanie infúzie (pozri časť 4.2) a majú dostať agresívnu symptomatickú liečbu. Keďže po úvodnom zlepšení klinických príznakov môže nasledovať zhoršenie, títo pacienti sa majú pozorne sledovať až
do ústupu syndrómu rozpadu nádoru alebo vylúčenia pľúcneho infiltrátu. Ďalšia liečba u pacientov po úplnom odznení príznakov a symptómov zriedkavo viedla k opätovnému rozvoju ťažkého syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Pacienti s veľkou nádorovou záťažou alebo s vysokým počtom (≥ 25 x 109/l) cirkulujúcich malígnych buniek, ako napríklad pacienti s CLL, ktorí môžu byť vystavení vyššiemu riziku najmä ťažkého syndrómu uvoľnenia cytokínov, sa majú liečiť s mimoriadnou opatrnosťou. Títo pacienti sa majú veľmi pozorne sledovať počas prvej infúzie. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie rýchlosti podávania prvej infúzie alebo rozdelenie dávky do dvoch dní počas prvého cyklu a každého ďalšieho cyklu, ak je počet lymfocytov stále > 25 x 109/l.

Nežiaduce reakcie, všetkých typov, ktoré súviseli s podaním infúzie pozorovali u 77 % pacientov liečených MabTherou, (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov sprevádzaného hypotenziou a bronchospazmom u 10 % pacientov), pozri časť 4.8. Tieto príznaky sú spravidla reverzibilné po prerušení infúzie MabThery a po podaní antipyretika, antihistaminika, a niekedy kyslíka, intravenózneho fyziologického roztoku a bronchodilatancií, a ak je to potrebné glukokortikoidov. Prosím pozri vyššie syndróm uvoľnenia cytokínov kvôli vážnym reakciám.

Po intravenóznom podaní bielkovín pacientom boli hlásené prípady anafylaktických reakcií a iných reakcií z precitlivenosti. Na rozdiel od syndrómu uvoľnenia cytokínov sa pravé reakcie z precitlivenosti typicky objavujú v priebehu niekoľkých minút od začiatku infúzie. V prípade výskytu alergickej reakcie počas podávania MabThery majú byť okamžite dostupné lieky na liečbu reakcií z precitlivenosti, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy. Klinické prejavy anafylaxie sa môžu podobať klinickým prejavom syndrómu uvoľnenia cytokínov (opísané vyššie). Reakcie z precitlivenosti boli hlásené zriedkavejšie ako príznaky syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Ďalšie reakcie, nahlásené v niekoľkých prípadoch, boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia.

Vzhľadom na možnosť vzniku hypotenzie počas podávania MabThery sa má zvážiť vysadenie antihypertenzív 12 hodín pred podaním infúzie MabThery.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
U pacientov, ktorí sa liečili MabTherou, sa vyskytli angina pectoris, srdcové arytmie ako napr. predsieňový flutter a fibrilácie, zlyhanie srdca a/alebo infarkt myokardu. Preto sa pacienti s
anamnézou ochorenia srdca a/alebo kardiotoxickej chemoterapie majú pozorne sledovať.

Hematologická toxicita
Napriek tomu, že MabThera v monoterapii nemá myelosupresívne účinky, je potrebná opatrnosť pri zvažovaní liečby pacientov s počtom neutrofilov < 1,5 x 109/l a/alebo počtom trombocytov
< 75 x 109/l, pretože klinické skúsenosti v tejto populácii sú obmedzené. MabThera sa použila
u 21 pacientov, ktorí sa podrobili autológnej transplantácii kostnej drene a u ďalších rizikových skupín s predpokladanou zníženou funkciou kostnej drene bez známok myelotoxicity.

Počas liečby MabTherou sa má pravidelne kontrolovať kompletný krvný obraz, vrátane počtu neutrofilov a trombocytov.

Infekcie
Počas liečby MabTherou sa môžu vyskytnúť závažné infekčné ochorenia, vrátane ochorení, ktoré vedú úmrtiu (pozri časť 4.8). MabThera sa nemá podávať pacientom s aktívnym závažným infekčným ochorením (napr. tuberkulóza, sepsa a oportúnne infekcie, pozri časť 4.3).
Lekári majú byť zvlášť opatrní keď zvažujú podanie Mabthery pacientom s anamnézou opakujúcich sa alebo chronických infekcií alebo u pacientov s predispozíciou ku závažným infekciám (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených MabTherou boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B vrátane fulminantnej hepatitídy končiacej úmrtím. Väčšina týchto pacientov bola tiež vystavená cytotoxickej chemoterapii. Obmedzené množstvo informácii z jednej štúdie u pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL naznačuje, že liečba MabTherou môže tiež zhoršiť primárnu infekciu hepatitídou B. Pred začiatkom liečby MabTherou sa má u všetkých pacientov urobiť skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Skríning by mal minimálne pozostávať z vyšetrenia HBsAg-statusu a HBcAb-statusu. Tieto vyšetrenia môžu byť doplnené ďalšími vhodnými markermi v súlade s lokálnymi odporúčaniami. Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nemajú liečiť MabTherou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B, (buď HBsAg alebo HBcAb) má byť pred začiatkom konzultovaná s hepatológom a pacienti majú byť prísne sledovaní a liečení v súlade s s lokálnymi postupmi, aby sa predišlo reaktivácii hepatitídy B.

Počas postmarketingového používania MabThery na liečbu NHL a CLL (pozri časť 4.8) boli hlásené veľmi zriedkavé prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML). Väčšina pacientov dostávala MabTheru v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek.

Imunizácie
Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe MabTherou nie je preskúmaná u NLL a CLL pacientov a vakcinácia živými vírusovými vakcínami sa neodporúča. Pacientom liečeným MabTherou môžeme podať neživú vakcínu. Avšak miera odpovede na neživú vakcináciu sa môže
znížiť. V nerandomizovanej štúdii mali pacienti s relapsujúcim NHL nižšieho stupňa, ktorí podstúpili
monoterapiu MabTherou, v porovnaní s kontrolnou skupinou zdravých neliečených osôb, slabšiu odpoveď na vakcináciu tetanovým antigénom (16 % vs. 81 %) a KLH neoantigénom (4 % vs. 76 % pri vyhodnocovaní >2-násobného nárastu v titri protilátok). U CLL pacientov sa predpokladajú podobné výsledky, ak sa berie do úvahy podobnosť medzi týmito ochoreniami avšak nebolo to skúmané
v klinických skúšaniach.

Priemerné titre protilátok pred liečbou oproti skupine protilátok (Streptococcus pneumoniae, chrípka typu A, mumps, osýpky, ovčie kiahne) ostali nezmenené prinajmenšom po dobu 6 mesiacov po liečbe MabTherou.

Kožné reakcie
Boli hlásené závažné kožné reakcie, niektoré s fatálnym koncom, ako je toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm (pozri časť 4.8). V prípade takýchto udalostí, ktoré môžu súvisieť s MabTherou sa má liečba natrvalo ukončiť.

Reumatoidná artritída, granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída

Pacienti s reumatoidnou artritídou bez predchádzajúcej liečby metotrexátom (MTX)
Používanie MabThery u pacientov bez predchádzajúcej liečby MTX sa neodporúča, pretože nebol potvrdený priaznivý pomer prínosu a rizika liečby.

Reakcie súvisiace s infúziou
MabThera sa spája s reakciami súvisiacimi s infúziou (IRR), čo môže byť spôsobené uvoľnením cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov. Vždy pred každou infúziou MabThery sa má podávať premedikácia pozostavajúca z analgetika/antipyretika a antihistaminika. Pri reumatoidnej

artritíde pred každou infúziou MabThery sa má tiež podávať premedikácia glukokortikoidmi, na zníženie frekvencie a závažnosti IRR (pozri časť 4.2 a časť 4.8).

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s reumatoidnou artritídou hlásené závažné IRR s fatálnymi následkami. V klinických skúšaniach s reumatoidnou artritídou väčšina udalostí súvisiacich s infúziou bola miernej až strednej závažnosti. Najčastejšími príznakmi boli alergické reakcie ako bolesti hlavy, pruritus, dráždenie v hrdle, pocity návalu horúčavy, vyrážky, žihľavka, hypertenzia a pyrexia. Celkovo bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla reakcia súvisiaca s infúziou, väčší po prvej infúzii než po druhej infúzii, a to v ktoromkoľvek liečebnom cykle. Výskyt IRR klesal s každým ďalším cyklom (pozri časť 4.8). Hlásené reakcie boli zvyčajne reverzibilné po znížení rýchlosti alebo po prerušení infúzie MabThery a po podaní antipyretika, antihistaminika, prípadne kyslíka, intravenózneho fyziologického roztoku alebo bronchodilatancií a glukokortikoidov, ak sa to vyžadovalo. Pacientov so srdcovými ochoreniami a tých, u ktorých sa v minulosti vyskytli kardiopulmonálne nežiaduce reakcie, je potrebné starostlivo monitorovať. V závislosti od závažnosti IRR je potrebné dočasne alebo trvalo prerušiť podávanie MabThery. Vo väčšine prípadov môže infúzia po úplnom ústupe príznakov pokračovať s rýchlosťou zníženou na 50 % (napr. zo 100 mg/hod na 50 mg/hod).

V prípade výskytu alergickej reakcie počas podávania MabThery majú byť okamžite dostupné lieky na liečbu reakcií z precitlivenosti, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy.

Údaje o bezpečnosti MabThery u pacientov so stredne závažným zlyhaním srdca (NYHA stupeň III) alebo so závažným, nekontrolovaným ochorením srdca a u tých, u ktorých sa v minulosti vyskytli kardiopulmonálne nežiaduce reakcie, nie sú k dispozícii. U pacientov, ktorí sa liečili MabTherou, sa pozoroval výskyt symptómov už existujúcej ischémie srdca, ako napr. angina pectoris ako aj fibrilácia predsiení a predsieňový flutter. Preto sa má u pacientov so známou anamnézou ochorenia srdca pred podaním MabThery zvážiť riziko kardiovaskulárnych komplikácií, vyplývajúcich z reakcií na infúziu, a pacienti sa majú starostlivo sledovať počas podávania infúzie. Vzhľadom na možnosť vzniku hypotenzie počas podávania infúzie MabThery sa má zvážiť vysadenie antihypertenzív 12 hodín pred podaním infúzie MabThery.

IRR boli u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou podobné tým, ktoré sa pozorovali u pacientov s reumatoidnou artritídou v klinických skúšaniach (pozri časť
4.8).

Poruchy srdca
U pacientov liečených MabTherou sa vyskytla angína pektoris, srdcové arytmie ako je atriálny flutter a fibrilácia, srdcové zlyhanie a/alebo infarkt myokardu. Preto sa majú pacienti s ochorením srdca
v anamnéze dôkladne sledovať (pozri Reakcie súvisiace s infúziou vyššie).

Infekcie
Na základe mechanizmu účinku a vedomosti, že B-bunky zohrávajú dôležitú úlohu v udržiavaní normálnej imunitnej odpovede, môže byť zvýšené riziko infekcie u pacientov liečených MabTherou
(pozri časť 5.1). Počas liečby MabTherou sa môžu vyskytnúť závažné infekcie, vrátane úmrtí (pozri časť 4.8). MabThera sa nemá podávať pacientom s aktívnou závažnou formou infekcie (napr. tuberkulóza, sepsa a oportúnne infekcie, pozri časť 4.3) alebo pacientom s vážne oslabeným imunitným systémom (napr. ak hladiny CD4 alebo CD8 sú veľmi nízke). Lekári majú postupovať opatrne, ak uvažujú nad použitím MabThery u pacientov s anamnézou opakujúcich sa alebo
chronických infekcií alebo s anamnézou stavov, ktoré môžu byť ďalšou predispozíciou k rozvoju
závažnej infekcie u pacientov napr. hypogamaglobulinémie (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby
MabTherou sa odporúča stanoviť hladiny imunoglobulínov.

Pacienti, ktorí ohlásia príznaky a symptómy infekcie po liečbe MabTherou, sa majú ihneď vyšetriť a vhodne liečiť. Pred podaním ďalšieho liečebného cyklu MabThery sa majú pacienti opäť vyšetriť z dôvodu možného rizika infekcií.

Vo veľmi zriedkavých fatálnych prípadoch sa progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) objavila po používaní MabThery pri liečbe reumatoidnej artritídy a autoimúnnych ochorení vrátane systémového lupus erythematosus (SLE) a vaskulitídy.

Infekcie hepatitídy B
Prípady reaktivácie hepatitídy B, vrátane prípadov s fatálnym následkom, sa zaznamenali u pacientov s reumatoidnou artritídou, granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou liečených MabTherou.

Pred začiatkom liečby MabTherou sa má u všetkých pacientov urobiť skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Skríning by mal minimálne pozostávať z vyšetrenia HBsAg-statusu a HBcAb-statusu. Tieto vyšetrenia môžu byť doplnené ďalšími vhodnými markermi v súlade s lokálnymi odporúčaniami. Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nemajú liečiť MabTherou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B, (buď HBsAg alebo HBcAb) má byť pred začiatkom konzultovaná
s hepatológom a pacienti majú byť prísne sledovaní a liečení v súlade s s lokálnymi postupmi, aby sa predišlo reaktivácii hepatitídy B.

Neutropénia s neskorým nástupom
Pred každým cyklom Mabtery, pravidelne až do 6 mesiacov po ukončení liečby sa má merať počet neutrofilov v krvi, z dôvodu príznakov alebo symptómov infekcie (pozri časť 4.8).

Kožné reakcie
Boli hlásené závažné kožné reakcie, niektoré s fatálnym koncom, ako je toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm (pozri časť 4.8). V prípade takýchto udalostí, ktoré môžu súvisieť s MabTherou, sa má liečba natrvalo ukončiť.

Imunizácia
Lekári majú kontrolovať stav pacienta po vakcinácii a postupovať podľa najnovších odporúčaní imunizácie ešte pred liečbou MabTherou. Vakcinácia sa má ukončiť aspoň 4 týždne pred podaním
prvej dávky MabThery.

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe MabTherou ešte nie je preskúmaná. Preto sa vakcinácia živými vírusovými vakcínami pri liečbe MabTherou alebo pri zníženom počte periférnych B-buniek neodporúča.

Pacienti liečení MabTherou môžu byť očkovaní neživými vakcínami. Avšak miera odpovede na neživú vakcináciu sa môže znížiť. V randomizovanom skúšaní mali pacienti s reumatoidnou artritídou liečení MabTherou a metotrexátom porovnateľné reakcie na tetanový antigén (39 % vs. 42 %),
zníženú odpoveď na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu (43 % vs. 82 % na aspoň 2 pneumokokové protilátkové sérotypy) a KLH neoantigén (47 % vs. 93 %) pri podaní 6 mesiacov po liečbe MabTherou, v porovnaní s tými pacientmi, ktorí užívali iba metotrexát. Ak sa počas liečby MabTherou vyžaduje vakcinácia neživou vakcínou, má sa ukončiť aspoň 4 týždne pred začiatkom ďalšieho cyklu užívania MabThery.

Celkové skúsenosti s opakovanou liečbou MabTherou reumatoidnej artritídy počas jedného roka ukazujú, že percento pacientov s pozitívnymi titrami protilátok proti S. pneumoniae, chrípke, mumpsu, osýpkam, ovčím kiahňam a tetanu sa takmer zhodovalo s percentom pacientov pred začiatkom liečby.

Sprievodné/Následné podanie ďalších DMARD pri reumatoidnej artritíde
Sprievodné podanie MabThery a antireumatickej liečby inej ako je stanovená pre indikáciu reumatoidnej artritídy a dávkovanie sa neodporúča.

Existuje len obmedzené množstvo údajov z klinických skúšaní pre celkové posúdenie bezpečnosti sekvenčného použitia iných DMARD (vrátane inhibítorov TNF a iných biologických látok) po liečbe MabTherou (pozri časť 4.5). Dostupné údaje ukazujú, že miera klinicky významných infekcií je nezmenená ak sa takáto liečba podá u pacientov , ktorí boli predtým liečení MabTherou, , ale napriek

tomu, u pacientov po liečbe MabTherou je potrebné sledovať vznik príznakov infekcie, ak sa im podajú biologické látky a/alebo DMARD.

Malignita
Imunomodulačné lieky môžu zvyšovať riziko malignity. Na základe obmedzených skúseností s MabTherou u pacientov s reumatoidnou artritídou (pozri časť 4.8) súčasné údaje nenaznačujú žiadne zvýšené riziko malignity. V súčasnosti sa však nedá vylúčiť možnosť rizika vzniku solídnych nádorov.

4.5 Liekové a iné interakcie
V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje o možných liekových interakciách MabThery. Ukázalo sa, že u pacientov s CLL nemalo súbežné podávanie MabThery vplyv na farmakokinetiku
fludarabínu a cyklofosfamidu. Okrem toho, fludarabín a cyklofosfamid nemajú žiaden zrejmý účinok
na farmakokinetiku MabThery.

Súbežné podávanie s metotrexátom nemá vplyv na farmakokinetiku MabThery u pacientov s reumatoidnou artritídou.

Pacienti s vytvorenými ľudskými protilátkami proti myším alebo chimérnym proteínom (HAMA/HACA) môžu mať alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti, ak sa liečia inými diagnostickými alebo terapeutickými monoklonálnymi protilátkami.

U pacientov s reumatoidnou artritídou dostalo 283 pacientov následnú liečbu iným biologickým DMARD po liečbe MabTherou. U týchto pacientov bol výskyt klinicky významných infekcií počas liečby MabTherou 6,01 na 100 pacientorokov v porovnaní so 4,97 na 100 pacientorokov pri následnej liečbe biologickým DMARD.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na dlhý retenčný čas rituximabu u pacientov s depléciou B-buniek musia ženy vo fertilnom
veku používať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby MabTherou a počas 12 mesiacov po jej ukončení.

Gravidita
O IgG imunoglobulínoch je známe, že prechádzajú cez placentu.
Hladiny B-buniek u ľudských novorodencov po podaní MabThery matke sa v klinických skúšaniach neskúmali. Nie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolovateľné údaje zo štúdií u gravidných žien, avšak u niektorých dojčiat narodených matkám, ktorým sa podávala MabThera počas gravidity, boli hlásené prechodná deplécia B-buniek a lymfocytopénia. Podobné účinky sa pozorovali v štúdiách
na zvieratách (pozri časť 5.3). Z týchto dôvodov sa MabThera nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ možný úžitok neprevýši potenciálne riziko.

Laktácia
Nie je známe, či sa rituximab vylučuje do materského mlieka. Avšak vzhľadom na prechod materského IgG do mlieka a pretože rituximab sa detekoval v mlieku dojčiacich opíc, matky nemajú dojčiť počas liečby MabTherou a počas 12 mesiacov po skončení liečby MabTherou.

Fertilita
Štúdie na zvieratách neodhalili škodlivé účinky rituximabu na reprodukčné orgány.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch MabThery na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, hoci farmakologická aktivita a doteraz hlásené nežiaduce reakcie poukazujú na to, že MabThera nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti s non-Hodgkinovým lymfómom a chronickou lymfocytovou leukémiou

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil MabThery pri non-Hodgkinovom lymfóme a pri chronickej lymfocytovej
leukémii je založený na údajoch od pacientov z klinických skúšaní a z post-marketingového sledovania. Títo pacienti boli liečení buď MabTherou v monoterapii (ako indukčná liečba alebo udržiavacia liečba po indukčnej liečbe) alebo v kombinácii s chemoterapiou.

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami lieku (adverse drug reactions, ADRs) u pacientov, ktorí dostávali MabTheru, boli IRR, ktoré sa vyskytli u väčšiny pacientov počas prvej infúzie. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znižuje s ďalšími infúziami a po ôsmych dávkach MabThery je menší ako 1 %.

Infekčné udalosti (najmä bakteriálne a vírusové) sa vyskytli u približne 30 - 55 % pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s NHL a u 30 - 50 % pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s CLL.

Najčastejšie hlásenými alebo pozorovanými závažnými nežiaducimi reakciami lieku boli:
• IRR (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov, syndrómu rozpadu nádoru), pozri časť 4.4.
• Infekcie, pozri časť 4.4.
• Kardiovaskulárne príhody, pozri časť 4.4.

Ďalšie hlásené závažné ADRs vrátane reaktivácie hepatitídy B a PML (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Frekvencie ADRs, hlásených na samotnú MabTheru alebo na kombináciu s chemoterapiou, sú
uvedené v tabuľke 1. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

ADRs, zistené len počas sledovania po uvedení lieku na trh, a pre ktoré nemôže byť frekvencia určená, sú uvedené pod „neznáme“.

Trieda orgánových systémov Veľmi časté Č asté Menej časté Z riedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme Infekcie a nákazy bakteriálne infekcie, vírusové infekcie, +bronchitída sepsa, +pneumónia, +febrilná infekcia, +pásový opar, +infekcia respiračného traktu, plesňové infekcie, infekcie neznámeho pôvodu, +akútna bronchitída, +sinusitída, hepatitída B1 závažná vírusová infekcia2 Pneumocysti s jiroveci PML Poruchy krvi a lymfatického systému neutropénia, leukopénia, +febrilná neutropénia, +trombocytopé nia anémia, pancytopéni a, +granulocyto pénia poruchy koagulácie, aplastická anémia, hemolytická anémia, lymfadenopa tia prechodné zvýšenie IgM hladín v sére3 neskorá neutropénia3, Poruchy imunitného systému reakcie súvisiace s podávaním infúzie, angioedém hypersenziti vita anafylaxia syndróm rozpadu tumoru, syndróm uvoľnenia cytokínov4, sérová choroba akútna reverzibilná trombocytopé nia súvisiaca s podávaním infúzie4 Poruchy metabolizmu a výživy hyperglyké mia, úbytok hmotnosti, periférny edém, edém tváre, zvýšená hodnota LDH, hypokalcémi a Psychické poruchy depresia, nervozita Poruchy nervového systému parestézia, hypoestézia, agitácia, nespavosť, vazodilatáci a, závrat, úzkosť dysgeúzia periférna neuropatia, ochrnutie tváre5 kraniálna neuropatia, strata iných zmyslov5

Tabuľka 1 ADRs hlásené v klinických skúšaniach alebo počas post-marketingového sledovania u pacientov s ochorením NHL a CLL, ktorí sa liečili MabTherou v monoterapii/udržiavaciou liečbou alebo v kombinácii s chemoterapiou

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy oka		porucha slzenia, zápal spojoviek			závažná strata zraku5
Poruchy ucha a labyrintu		tinnitus, bolesť ucha				strata sluchu5
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		+infarkt myokardu4 a 6, arytmia, +fibrilácia predsiení, tachykardia, +porucha srdca	+zlyhanie ľavej komory, +supraventri kulárna tachykardia, +ventrikulárn a tachykardia, +angína, +ischémia myokardu, bradykardia	závažné srdcové poruchy4 a 6	zlyhanie srdca4 a 6
Poruchy ciev		hypertenzia, ortostatická hypotenzia, hypotenzia			vaskulitída (prevažne kožná), leukocytokla stická vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		bronchospaz mus4, respiračné ochorenie, bolesť na hrudníku, dyspnoe, zväčšujúci sa kašeľ, rinitída	astma, bronchiolitis obliterans, porucha pľúcneho laloku, hypoxia	intersticiálna pľúcna choroba7	zlyhanie dýchania4	pľúcne infiltráty,
Poruchy gastrointesti nálneho traktu	nauzea	vracanie , hnačka, bolesť brucha, dysfágia, stomatitída, zápcha, dyspepsia, anorexia, dráždenie v hrdle	zväčšenie brucha		gastrointesti nálna perforácia7
Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritis, vyrážka, +alopécia	urtikária, potenie, nočné potenie, +poruchy kože			závažné pľuzgierovit é reakcie kože, Stevensov- Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)7

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		hypertónia, myalgia, artralgia, bolesť chrbta, bolesť šije, bolesť
Poruchy obličiek a močových ciest					zlyhanie obličiek4
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	horúčka , triaška, asténia, bolesť hlavy	bolesť v oblasti tumoru, nával horúčavy, nevoľnosť, syndróm prechladnuti a, +únava, +trasenie, +multi- orgánové zlyhanie4	bolesť v mieste infúzie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	znížené hladiny IgG
Pre každý výraz bola frekvencia výskytu založená na reakciách všetkých stupňov (od miernych k závažným) s výnimkou výrazov označených "+", kde frekvencia výskytu bola založená len na závažných (≥ stupeň 3 všeobecných kritérií toxicity NCI) reakciách. Bola hlásená len najvyššia frekvencia výskytu pozorovaná v skúšaniach. 1 Zahŕňa reaktiváciu a primárne infekcie: frekvencia výskytu založená na režime R-FC pri relapsujúcej/refraktérnej CLL 2 Pozri tiež nižšie časť infekcie. 3 Pozri tiež nižšie časť nežiaduce hematologické reakcie. 4 Pozri tiež nižšie časť reakcie súvisiace s podávaním infúzie. Zriedkavo hlásené smrteľné prípady. 5 Príznaky a syndrómy kraniálnej neuropatie. Vyskytovala sa rôzne až do niekoľkých mesiacov po ukončení liečby MabTherou. 6 Pozornosť bola predovšetkým venovaná pacientom s predchádzajúcimi srdcovými ťažkosťami a/alebo kardiotoxickou chemoterapiou a boli zväčša vyvolané IRR. 7 Vrátane prípadov úmrtia.

Nasledujúce výrazy boli hlásené ako nežiaduce udalosti počas klinických skúšaní, avšak boli hlásené
s podobným alebo nižším výskytom v ramenách s MabTherou v porovnaní s kontrolnými ramenami:
hematotoxicita, infekcia neutrofilov, infekcia močových ciest, senzorická porucha, pyrexia.

Príznaky a symptómy svedčiace o IRR boli hlásené u viac ako 50 % pacientov v klinických skúšaniach a prevažne sa vyskytli počas prvej infúzie, zvyčajne v priebehu jednej až dvoch hodín. Tieto symptómy zahŕňajú horúčku, triašku a zimnicu. Ďalšie symptómy zahŕňajú nával horúčavy, angioedém, bronchospazmus, vracanie, nauzeu, urtikáriu/vyrážku, únavu, bolesť hlavy, dráždenie
v hrdle, rinitídu, pruritus, bolesť, tachykardiu, hypertenziu, hypotenziu, dyspnoe, dyspepsiu, asténiu a znaky syndrómu rozpadu tumoru. Závažné IRR (ako bronchospazmus, hypotenzia) sa vyskytli
do 12 % prípadov. Ďalšie reakcie, ktoré boli hlásené v niekoľkých prípadoch, boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení , pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia. Exacerbácia základného kardiálneho ochorenia ako anginy pectoris alebo kongestívneho zlyhania srdca alebo závažné kardiálne poruchy (zlyhanie srdca, infarkt myokardu, fibrilácia predsiení), pľúcny edém, multi- orgánové zlyhanie, syndróm rozpadu tumoru, syndróm uvoľnenia cytokínov, zlyhanie obličiek
a zlyhanie dýchania boli hlásené s nižšou alebo neznámou frekvenciou. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znížil s ďalšími infúziami a pri ôsmom cykle liečby MabTherou (- vrátane) je u < 1 % pacientov.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie
MabThera vedie k deplécii B-buniek u približne 70 – 80 % pacientov, ale spájala sa s poklesom imunoglobulínov v sére len u malej časti pacientov.

V randomizovaných štúdiách v ramene s MabTherou boli lokalizované infekcie kandidami ako aj herpes zoster hlásené s vyšším výskytom. Závažné infekcie boli hlásené u približne 4 % pacientov, ktorí boli liečení MabTherou v monoterapii. V porovnaní s pozorovaním sa počas udržiavacej liečby MabTherou do 2 rokov pozorovala celkove vyššia frekvencia infekcií, vrátane infekcií stupňa 3 alebo
4. Kumulatívna toxicita v zmysle infekcií počas 2-ročnej doby liečby nebola hlásená. Okrem toho boli počas liečby MabTherou hlásené ďalšie závažné vírusové infekcie buď nové, reaktivované alebo exacerbované, z ktorých niektoré boli smrteľné. Väčšina pacientov dostala MabTheru v kombinácii
s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie kmeňových buniek. Príkladmi týchto závažných vírusových infekcií sú infekcie spôsobené herpesvírusmi (cytomegalovírus, varicella zoster vírus a herpes simplex vírus), JC vírusom (progresívna multifokálna encefalopatia (PML)) a vírusom
hepatitídy C. Z klinických skúšaní boli hlásené aj prípady fatálnej PML, ktoré nastali po progresii ochorenia a opakovanej liečbe. Boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B, pri čom väčšina z nich bola u pacientov, ktorí dostávali MabTheru v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou. U pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL bola incidencia infekcie hepatitídy B stupňa 3/4 (reaktivácia
a primárna infekcia) 2 % u R-FC oproti 0 % u FC. U pacientov s Kaposiho sarkómom, ktorí sa liečili MabTherou, sa pozorovala progresia Kaposiho sarkómu. Tieto prípady sa vyskytli v neschválených indikáciach a väčšina pacientov bola HIV pozitívna.

Nežiaduce hematologické reakcie
V klinických skúšaniach s MabTherou v monoterapii, ktorá sa podávala 4 týždne, sa vyskytli u malej časti pacientov hematologické poruchy a zvyčajne boli mierne a reverzibilné. Závažná (stupeň 3/4) neutropénia bola hlásená u 4,2 % pacientov, anémia u 1,1 % a trombocytopénia u 1,7 % pacientov.
V porovnaní s pozorovaním bola počas udržiavacej liečby MabTherou do 2 rokov hlásené vyššia incidencia leukopénie (5 % vs. 2 %, stupeň 3/4) a neutropénie (10 % vs. 4 %, stupeň 3/4). Incidencia
trombocytopénie bola nízka (< 1, stupeň 3/4) a neodlišovala sa medzi liečebnými ramenami. Počas
liečby boli v štúdiách s MabTherou v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so samotnou chemoterapiou obvykle hlásené s vyššími frekvenciami leukopénia stupňa 3/4 (R-CHOP 88 % vs. CHOP 79 %, R-FC 23 % vs. FC 12 %), neutropénia (R-CVP 24 % vs. CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs. CHOP 88 %, R-FC 30 % vs. FC 19 % u dovtedy neliečenej CLL), pancytopénia (R-FC 3 % vs FC 1 % u dovtedy neliečenej CLL). Avšak vyššia incidencia neutropénie u pacientov liečených MabTherou
a chemoterapiou sa nespájala s vyššou incidenciou infekcií a nákaz v porovnaní s pacientami liečenými samotnou chemoterapiou. Štúdie u predtým neliečených pacientov a pacientov
s relapsovanou/refraktérnou CLL stanovili, že až u 25 % pacientov liečených režimom R-FC bola prolongovaná neutropénia (definované ako počet neutrofilov nižší 1 x 109/l medzi 24 a 42 dňom po poslednej dávke ) alebo sa neutropénia vyskytala s oneskoreným nástupom (definované ako počet neutrofilov nižši 1 x 109/l po 42 dni po poslednej dávke u pacientov, ktorí predtým nemali prolongovanú neutropéniu alebo u pacientov, u ktorých prišlo k úprave neutropénie pred 42. dňom ) po liečbe MabTherou a FC. Pre incidenciu anémie neboli hlásené žiadne rozdiely. Bolo hlásených niekoľko prípadov neskorej neutropénie, ktorá sa vyskytovala viac ako štyri týždne po poslednej infúzii MabThery. V CLL štúdii prvej línie, u pacientov v štádiu C podľa Bineta bolo pozorovaných viac nežiaducich účinkov v R-FC ramene v porovnaní s FC ramenom (R-FC 83 % vs FC 71 %).
V štúdii s relapsovanou/refraktérnou CLL bola trombocytopénia stupňa 3/4 hlásená u 11 % pacientov v skupine R-FC v porovnaní s 9 % pacientov v skupine FC..

V štúdiách s MabTherou u pacientov s Waldenstromovou makroglobulinémiou sa po začatí liečby pozorovali prechodne zvýšené hladiny IgM v sére, ktoré môžu byť vyvolané hyperviskozitou
a súvisiacimi symptómami. Prechodné zvýšenie IgM sa zvyčajne vrátilo prinajmenšom do východiskovej hladiny v priebehu 4 mesiacov.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Počas klinických skúšaní s MabTherou v monoterapii boli u 18,8 % pacientov hlásené kardiovaskulárne reakcie, pri čom najčastejšie hlásenými príhodami boli hypotenzia a hypertenzia.
Počas infúzie boli hlásené prípady arytmie stupňa 3 alebo 4 (vrátane ventrikulárnej
a supraventrikulárnej tachykardie) a angina pectoris. Počas udržiavacej liečby bola incidencia kardiálnych porúch stupňa 3/4 porovnateľná medzi pacientami liečenými MabTherou a pozorovaním. Kardiálne príhody boli hlásené ako závažné nežiaduce udalosti (vrátane fibrilácie predsiení, infarktu myokardu, zlyhania ľavej srdcovej komory, ischémie myokardu) u 3 % pacientov liečených MabTherou v porovnaní s < 1 % na pozorovaní. V štúdiách hodnotiacich MabTheru v kombinácii
s chemoterapiou bola incidencia kardiálnych arytmií stupňa 3 a 4, hlavne supraventrikulárnych arytmií ako tachykardia a predsieňový flutter/fibrilácia vyššia v skupine R-CHOP (14 pacientov, 6,9 %)
v porovnaní so skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %). Všetky tieto arytmie sa vyskytli buď v súvislosti s infúziou MabThery alebo boli spojené s predispozičnými faktormi ako horúčka, infekcia, akútny infarkt myokardu alebo predchádzajúcim ochorením dýchacích ciest alebo kardiovaskulárnym
ochorením. Medzi skupinami R-CHOP a CHOP sa nepozoroval žiaden rozdiel v incidencii
kardiálnych príhod stupňa 3 a 4 vrátane srdcového zlyhania, poškodenia myokardu a manifestácií ischemickej choroby srdca. Pri liečbe CLL bola celková incidencia porúch srdca stupňa 3 alebo 4 nízka aj v štúdii prvej línie (4 % R-FC, 3 % FC), aj v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (4 % R- FC, 4 % FC).

Respiračný systém
Boli hlásené prípady intersticiálnej pľúcnej choroby, niektoré boli fatálne.

Neurologické poruchy
Počas obdobia liečby (fáza indukčnej liečby zahŕňala R-CHOP počas najviac ôsmich cyklov) štyria pacienti (2 %) liečení R-CHOP, všetci s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, zaznamenali počas
prvého liečebného cyklu tromboembolické cerebrovaskulárne príhody. Pri iných tromboembolických príhodách nebol medzi liečenými skupinami žiaden rozdiel. Naproti tomu v skupine CHOP traja pacienti (1,5 %) zaznamenali cerebrovaskulárne príhody, pri čom sa všetky vyskytli počas obdobia
sledovania. Pri liečbe CLL bola celková incidencia porúch nervového systému stupňa 3 alebo 4 nízka aj v štúdii prvej línie (4 % R-FC, 4 % FC), aj v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (3 % R-FC,
3 % FC).

Boli nahlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES) / syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS). Znaky a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený duševný stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
U pacientov, ktorí dostávali MabTheru na liečbu non-Hodgkinovho lymfómu, sa pozorovala gastrointestinálna perforácia, ktorá v niektorých prípadoch viedla k úmrtiu. Vo väčšine týchto prípadov sa MabThera podávala s chemoterapiou.

Hladiny IgG
V klinickom skúšaní hodnotiacom udržiavaciu liečbu MabTherou pri relapsujúcom/refraktérnom folikulovom lymfóme boli priemerné hladiny IgG po indukčnej liečbe pod dolnou hranicou normálu
(Lower Limit of Normal, LLN) (< 7 g/l) v skupine s pozorovaním a v skupine s MabTherou. V skupine s pozorovaním sa priemerná hladina IgG následne zvýšila nad LLN, ale v skupine
s MabTherou zostala nemenná. Pomer pacientov s hladinami IgG pod LLN bol približne 60 %
v skupine s MabTherou počas liečebného obdobia 2 rokov, zatiaľ čo v skupine s pozorovaním sa znížil
(36 % po 2 rokoch).

U pediatrických pacientov liečených MabTherou sa vyskytol malý počet spontánnych a v literatúre uvádzaných prípadov hypogamaglobulinémie, v niektorých prípadoch závažnej a vyžadujúcej dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Konsekvencie dlhodobej deplécie B-buniek
u pediatrických pacientov nie sú známe.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s fatálnym koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Subpopulácie pacientov - MabThera v monoterapii
Starší pacienti (≥ 65 rokov):
Výskyt ADR všetkých stupňov a ADR stupňa 3/4 u starších pacientov bol podobný v porovnaní s mladšími pacientami (< 65 rokov).

Pacienti s rozsiahlym ochorením
U pacientov s rozsiahlym ochorením bol vyšší výskyt ADR stupňa 3/4 ako u pacientov bez rozsiahleho ochorenia (25,6 % vs. 15,4 %). Výskyt ADR akéhokoľvek stupňa bol podobný u týchto dvoch skupín.

Opakovaná liečba
Percento pacientov, u ktorých boli hlásené ADR počas opakovanej liečby s ďalšími cyklami MabThery bolo podobné ako percento pacientov, u ktorých boli hlásené ADR po iniciácii liečby (ADR akéhokoľvek stupňa a stupňa 3/4).

Subpopulácie pacientov – MabThera v kombinovanej liečbe
Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Výskyt nežiaducich účinkov krvného a lymfatického systému stupňa 3 / 4 bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími (< 65 rokov) s predtým neliečenou alebo relapsujúcou/refraktérnou CLL.

Skúsenosti pri reumatoidnej artritíde

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil MabThery pri reumatoidnej artritíde sa zakladá na údajoch od pacientov
z klinických skúšaní a z postmarketingového sledovania.

Bezpečnostný profil MabThery u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou (RA) je zhrnutý v nižšie uvedených častiach. V klinických skúšaniach viac než 3 100 pacientov absolvovalo najmenej jeden liečebný cyklus a títo pacienti boli sledovaní po obdobie od 6 mesiacov do vyše 5 rokov; približne 2 400 pacientov absolvovalo dva alebo viac liečebných cyklov, pričom viac než 1 000 absolvovalo 5 alebo viac cyklov. Informácie o bezpečnosti zhromaždené počas postmarketingových skúseností sú odrazom očakávaného profilu nežiaducich reakcií, aký bol pozorovaný v klinických skúšaniach s MabTherou (pozri časť 4.4).

Pacienti dostávali 2 x 1000 mg MabThery s odstupom dvoch týždňov; pridanej k metotrexátu (10-
25 mg/týždeň). Infúzie MabThery sa podávali po intravenóznej infúzii 100 mg metylprednizolónu;
pacienti tiež dostávali liečbu perorálnym prednizónom počas 15 dní.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 2. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa objavili po podaní MabThery boli IRR. Celkový výskyt IRR bol v klinických skúšaniach 23 % pri prvej infúzii a pri podaní ďalších infúzií výskyt klesal. Závažné IRR boli menej časté (0,5 % pacientov) a pozorovali sa prevažne počas úvodného liečebného cyklu. Okrem nežiaducich reakcií z klinických skúšaní pri RA na MabTheru boli počas postmarketingových pozorovaní hlásené progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) (pozri časť 4.4) a reakcia podobná sérovej chorobe.

Tabuľka 2  Súhrn nežiaducich reakcií lieku, hlásených v klinických skúšaniach alebo

Trieda orgánových systémov Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé Infekcie a nákazy infekcia horného dýchacieho traktu infekcie močových ciest bronchitída, sinusitída, gastroenteritída, tinea pedis PML, reaktivácia hepatitídy B Poruchy krvi a lymfatického systému neutropénia1 neutropénia s neskorým nástupom2 reakcia podobná sérovej chorobe Poruchy srdca angína pektoris, fibrilácia predsiení, srdcové zlyhávanie, infarkt myokardu Atriálny flutter Poruchy imunitného systému 3reakcie súvisiace s podaním infúzie (hypertenzia nauzea, vyrážka, pyrexia, pruritus, urtikária, dráždenie v hrdle, návaly, hypotenzia, rinitída, zimnica, tachykardia, únava, orofaryngálna bolesť, periférny edém, erytém) 3 reakcie súvisiace s podaním infúzie (generalizovaný edém, bronchospazmu s, sipot, opuch hrtanu, angioneurotický edém, generalizované svrbenie, anafylaxia, anafylaktoidná reakcia) Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Poruchy metabolizmu a výživy hypercholesterolé mia Poruchy nervového systému bolesti hlavy parestézia, migréna, závraty, ischias Poruchy kože  a podkožného tkaniva Alopécia toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), Stevensov- Johnsonov syndróm5 Psychické poruchy depresia, úzkosť Poruchy gastrointestinálneho traktu dyspepsia, hnačka, gastroezofagálny reflux, ulcerácia úst, bolesť v hornej oblasti brucha

počas postmarketingového sledovania, ktoré sa vyskytli u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali MabTheru.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		artralgia/bolesť kostrových svalov, osteoartritída, bursitída
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	znížené hladiny IgM4	znížené hladiny IgG4
1 Frekvencia výskytu získaná z laboratórnych hodnôt ako súčasť bežného laboratórneho sledovania v klinických skúšaniach 2 Frekvencia výskytu získaná v postmarketingovom sledovaní. 3 Reakcie, ktoré sa vyskytli v priebehu 24 hodín po podaní infúzie. Pozri tiež nižšie reakcie súvisiace s podávaním infúzie. IRR sa môžu vyskytnúť ako dôsledok hypersensitivity a/alebo mechanizmu účinku. 4 Zahŕňajúc pozorovania získané počas bežného laboratórneho sledovania. 5 Zahŕňajúc fatálne prípady.

Ďalšie liečebné cykly
Ďalšie liečebné cykly sú spojené s podobným profilom ADR, aký sa pozoroval po prvom podaní. Výskyt všetkých ADR po prvej expozícii MabThere bol najvyšší počas prvých 6 mesiacov a neskôr
klesal. Ide predovšetkým o IRR (najčastejšie počas prvého liečebného cyklu), exacerbácie RA
a infekcie, pričom ku všetkým dochádzalo častejšie v prvých 6 mesiacoch liečby.

Reakcie súvisiace s podávaním infúzie
Najčastejšie ADR po podaní MabThery v klinických skúšaniach boli IRR (pozri Tabuľku 2). Spomedzi 3 189 pacientov liečených MabTherou sa u 1 135 (36 %) vyskytla najmenej jedna IRR pri
pomere 733/3 189 (23 %) pacientov, u ktorých nastala IRR po prvej infúzii pri prvej expozícii MabThere. Incidencia IRR klesala pri nasledujúcich infúziách. V klinických skúšaniach sa vyskytla závažná IRR u menej než 1 % pacientov (pomer 17/3 189). V klinických skúšaniach sa nezaznamenala žiadna IRR 4. stupňa podľa CTC a žiadne úmrtie z dôvodu IRR. Podiel nežiaducich udalostí 3. stupňa podľa CTC a počet takých reakcií, ktoré viedli k vysadeniu lieku bol v nasledujúcich cykloch nižší a
od 3. cyklu boli tieto reakcie zriedkavé. Premedikácia intravenóznym glukokortikoidom významne
znížila výskyt a závažnosť IRR (pozri časti 4.2 a 4.4). Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné
IRR s fatálnymi následkami.

V skúšaní zameranom na hodnotenie bezpečnosti rýchlejšej infúzie MabThery u pacientov
s reumatoidnou artritídou mohli pacienti so stredne závažnou až závažnou aktívnou RA, u ktorých sa nevyskytla závažná IRR počas ich prvej infúzie podávanej v skúšaní alebo do 24 hodín od jej podania, dostať rýchlejšiu 2-hodinovú intravenóznu infúziu MabThery. Z účasti na skúšaní boli vylúčení pacienti, ktorí mali v anamnéze závažnú reakciu súvisiacu s infúziou vyskytujúcu sa pri biologickej liečbe RA. Výskyt, typy a závažnosť IRR sa zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v minulosti. Nepozorovali sa žiadne závažné IRR.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie
Celkový výskyt infekcie bol približne 94 na 100 pacientorokov u pacientov liečených MabTherou. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a spočívali väčšinou v infekciách horných dýchacích
ciest a v infekciách močových ciest. Výskyt infekcií, ktoré boli závažné alebo si vyžiadali i. v. antibiotickú liečbu, bol približne 4 na 100 pacientorokov. V miere výskytu závažných infekcií sa neprejavil žiaden významný nárast po opakovaných liečebných cykloch MabTherou. Počas klinických skúšaní boli hlásené infekcie dolných dýchacích ciest (vrátane pneumónie) s podobnou incidenciou v
ramenách s MabTherou ako v kontrolných ramenách.

Objavili sa prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie so smrteľnými následkami po užívaní MabThery pri liečbe autoimúnnych ochorení. Patrí k nim reumatoidná artritída a iné imunitné ochorenia mimo schválených indikácií, vrátane systémového lupus erythematosus (SLE) a vaskulitídy.

U pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom, ktorí dostávali MabTheru v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou, boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B (pozri non-Hodgkinov lymfóm).

Reaktivácia infekčnej hepatitídy B bola veľmi zriedkavo hlásená aj u pacientov s RA, ktorí dostávali
MabTheru (pozri časť 4.4).

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Závažné kardiálne reakcie boli hlásené u pacientov liečených MabTherou v miere 1,3 na 100 pacientorokov v porovnaní s 1,3 na 100 pacientorokov u pacientov dostávajúcich placebo. Podiel pacientov, u ktorých nastali kardiálne reakcie (všetky alebo závažné), sa počas opakovaných liečebných cyklov nezvyšoval.

Neurologické udalosti
Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES) / syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS) pri autoimunitných stavoch. Znaky a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený mentálny stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z
nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho
primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Neutropénia
Po prvom cykle liečby v klinických skúškach u pacientov s RA sa pozorovali neutropénie súvisiace s liečbou MabTherou. Neutropénia sa môže vyskytovať niekoľko mesiacov po podaní MabThery (pozri
časť 4.4).

V placebom kontrolovaných fázach klinických skúšaní sa u 0,94 % (13/1382) pacientov liečených
MabTherou a 0,27 % (2/731) pacientov užívajúcich placebo vyvinula závažná neutropénia.

Neutropénie, vrátane závažnej neutropénie s neskorým nástupom a pretrvávajúcej neutropénie, sa zriedkavo zaznamenali po uvedení lieku na trh, z ktorých niektoré boli asociované s fatálnymi infekciami.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s fatálnym koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Laboratórne abnormality
Hypogamaglobulinémia (IgG alebo IgM nižšie ako dolná hranica normálnej hodnoty) sa pozorovala u pacientov s RA liečených MabTherou. Po rozvoji nízkeho IgG alebo IgM sa nezistila žiadna zvýšená
miera celkových infekcií alebo závažných infekcií (pozri časť 4.4).

U pediatrických pacientov liečených MabTherou sa vyskytol malý počet spontánnych a v literatúre uvádzaných prípadov hypogamaglobulinémie, v niektorých prípadoch závažnej a vyžadujúcej dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Konsekvencie dlhodobej deplécie B-buniek
u pediatrických pacientov nie sú známe.

Skúsenosti s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou

V klinickom skúšaní pri granulomatóze s polyangiitídou a mikroskopickej polyangiitídy bolo
99 pacientov liečených MabTherou (375 mg/m2, raz týždenne počas 4 týždňov) a glukokortikoidmi
(pozri časť 5.1).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

ADRs uvedené v tabuľke 3 boli všetky nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 5 % v
skupine s MabTherou.

Tabuľka 3. Nežiaduce liekové reakcie vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientov dostávajúcich MabTheru a s vyššou frekvenciou ako porovnávacia skupina v pivotnej klinickej štúdii po 6 mesiacoch

Telový systém Nežiaduca udalosť	Rituximab (n=99)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Trombocytopénia	7 %
Poruchy gastrointestinálneho systému
Hnačka	18 %
Dyspepsia	6 %
Zápcha	5 %
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Periférny edém	16 %
Poruchy imunitného systému
Syndróm uvoľnenia cytokínov	5 %
Infekcie a nákazy
Infekcia močových ciest	7 %
Bronchitída	5 %
Herpes zoster	5 %
Nazofaryngitída	5 %
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Znížený hemoglobín	6 %
Poruchy metabolizmu a výživy
Hyperkaliémia	5 %
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Svalové spazmy	18 %
Artralgia	15 %
Bolesť chrbta	10 %
Svalová slabosť	5 %
Bolesť svalov a kostí	5 %

Telový systém Nežiaduca udalosť	Rituximab (n=99)
Bolesť v končatinách	5 %
Poruchy nervového systému
Závrat	10 %
Tremor	10 %
Psychické poruchy
Insomnia	14 %
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Kašeľ	12 %
Dyspnoe	11 %
Epistaxia	11 %
Kongescia nosa	6 %
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Akné	7 %
Poruchy ciev
Hypertenzia	12 %
Návaly	5 %

Vybrané nežiaduce liekové reakcie

Reakcie súvisiace s infúziou
IRR v klinickom skúšaní GPA a MPA sa definovali ako akákoľvek nežiaduca udalosť vyskytujúca sa v priebehu 24 hodín od infúzie a považovaná skúšajúcimi za súvisiacu s infúziou u populácie hodnotenej z dôvodu bezpečnosti. Deväťdesiatdeväť pacientov bolo liečených MabTherou a u 12 % sa objavila aspoň jedna IRR. Všetky IRR boli 1. alebo 2. stupňa podľa CTC. Najčastejšie IRRs zahŕňali
syndróm uvoľnenia cytokínov, sčervenanie, podráždenie hrdla a tremor. MabThera sa podávala
v kombinácii s intravenóznymi glukokortikoidmi, ktoré môžu znížiť incidenciu a závažnosť týchto udalostí.

Infekcie
U 99 pacientov liečených MabTherou bola celková miera infekcie približne 237 na 100 pacientorokov
(95 % CI 197 - 285) pri 6-mesačnom primárnom koncovom ukazovateli. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a väčšinou pozostávali z infekcií horných dýchacích ciest, herpes zoster a infekcie močových ciest. Miera závažných infekcií bola približne 25 na 100 pacientorokov. Najčastejšie zaznamenaná závažná infekcia v skupine s MabTherou bola pneumónia s frekvenciou
4 %.

Malignity
Incidencia malignity u pacientov liečených MabTherou v klinickom skúšaní GPA a MPA bola 2,00 na
100 pacientorokov pri uzavretí skúšania (keď posledný pacient ukončil obdobie sledovania). Na základe štandardizovanej incidencie, sa incidencia malignít podobala tej, ktorá bola predtým zaznamenaná u pacientov s vaskulitídou súvisiacou s ANCA.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Srdcové udalosti sa vyskytli s mierou približne 273 na 100 pacientorokov (95 % CI 149 - 470) pri 6- mesačnom primárnom koncovom ukazovateli. Miera závažných srdcových udalostí bola 2,1 na
100 pacientorokov (95 % CI 3 - 15). Najčastejšie zaznamenané udalosti boli tachykardia (4 %)
a fibrilácia predsiení (3 %) (pozri časť 4.4).

Neurologické udalosti
Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES) / syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS) pri autoimunitných stavoch. Znaky a príznaky
zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený mentálny stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Reaktivácia hepatitídy B
Malý počet prípadov reaktivácie hepatitídy B, niektoré s fatálnymi následkami, sa zaznamenal u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou dostávajúcich MabTheru v postmarketingovom období.

Hypogamaglobulinémia
Hypogamaglobulinémia (IgA, IgG alebo IgM pod dolnou hranicou normálnych hodnôt) sa pozorovala u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou liečených MabTherou. Po 6 mesiacoch v aktívne kontrolovanom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní non-inferiority, v skupine s MabTherou, 27 %, 58 % a 51 % pacientov
s normálnymi východiskovými hladinami imunoglobulínu malo nízke hladiny IgA, IgG a IgM,
v uvedenom poradí, v porovnaní s 25 %, 50 % a 46 % v skupine s cyklofosfamidom. U pacientov s nízkym IgA, IgG alebo IgM nebola žiadna zvýšená miera celkových infekcií alebo závažných infekcií.

Neutropénia
V aktívne kontrolovanom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní
non-inferiority MabThery pri granulomatóze s polyangiitídou a mikroskopickej polyangiitíde sa u
24 % pacientov v skupine s MabTherou (jedna liečebná kúra) a u 23 % pacientov v skupine
s cyklofosfamidom vyvinula neutropénia 3. alebo vyššieho stupňa podľa CTC. Neutropénia nebola spojená s pozorovaným nárastom závažných infekcií u pacientov liečených MabTherou. Vplyv viacerých liečebných kúr MabThery na vývin neutropénie u pacientov s granulomatózou
s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou sa v klinických skúšaniach neskúmal.

Poruchy kože a podkožného tkaniv:
Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s fatálnym koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických skúšaní s ľuďmi sú k dispozícii obmedzené skúsenosti s podávaním dávok vyšších ako je schválená dávka intravenóznej formy MabThery. Najvyššia intravenózna dávka MabThery doteraz testovaná u ľudí je 5 000 mg (2 250 mg/m2), ktorá bola testovaná v štúdii s postupným zvyšovaním dávky u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou. Neboli identifikované žiadne ďalšie zistenia vzhľadom na bezpečnosť.

U pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, sa má podávanie infúzie okamžite prerušiť a majú sa starostlivo sledovať.

Po uvedení na trh bolo hlásených päť prípadov predávkovania MabTherou. V troch prípadoch neboli hlásené ako nežiaduca udalosť. Dve nežiaduce udalosti, boli hlásené ako chrípke podobné symptómy pri dávke 1,8 mg rituximabu a fatálne respiračné zlyhanie pri dávke 2 g rituximabu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01X C02

Rituximab sa špecificky viaže na transmembránový antigén, CD20, ktorý je neglykozylovaným fosfoproteínom, ktorý sa nachádza na pre-B a zrelých B-lymfocytoch. Antigén je vyjadrený na > 95 % všetkých B-bunkových non-Hodgkinových lymfómoch.

CD20 sa nachádza na oboch normálnych a nádorových B-bunkách, ale nie na kmeňových hematopoetických bunkách, pro-B-bunkách, normálnych plazmatických bunkách alebo na bunkách iných normálnych tkanív. Tento antigén sa po väzbe s protilátkou neinternalizuje a neodstraňuje sa z bunkového povrchu. CD20 necirkuluje v plazme ako voľný antigén, a preto nesúťaží o väzbu s protilátkami.

Fab doména rituximabu sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch a Fc doména môže spustiť funkcie imúnneho efektora, čo vedie k lýze B-buniek. Možnými mechanizmami cytolýzy je cytotoxicita závislá od komplementu (CDC), ktorá vyplýva z väzby C1q a cytotoxicita závislá od protilátky (ADCC), ktorá je sprostredkovaná jedným alebo viacerými receptormi Fcγ na povrchu granulocytov, makrofágov a NK buniek. Dokázalo sa, že rituximab, ktorý sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch, indukuje prostredníctvom apoptózy smrť buniek.

Po podaní prvej dávky MabThery klesol počet periférnych B-buniek pod normálnu hodnotu.
U pacientov, ktorí sa liečili pre hematologické malignity, sa obnova B-buniek začala v priebehu 6 mesiacov po liečbe a zvyčajne sa do normálnych hodnôt vrátili v priebehu 12 mesiacov (až do mediánu času zotavenia 23 mesiacov po skončení indukčnej liečby) po ukončení liečby, hoci
u niektorých pacientov to môže trvať aj dlhšie. U pacientov s reumatoidnou artritídou sa pozorovala deplécia B-buniek v periférnej krvi bezprostredne po podaní dvoch 1000 mg infúzií MabThery
s odstupom 14 dní. Počet B-buniek v periférnej krvi sa začal zvyšovať od 24. týždňa a repopulácia bola evidentná u väčšiny pacientov v 40. týždni, ak sa MabThera podávala v monoterapii alebo
v kombinácii s metotrexátom. Malá časť pacientov mala predĺženú depléciu periférnych B-buniek
trvajúcu 2 roky a viac po podaní poslednej dávky MabThery. U pacientov s reumatoidnou artritídou, granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou počet B-buniek v periférnej krvi klesol pod <10 cells/μL po dvoch týždenných infúziách rituximabu 375 mg/m2 a u väčšiny pacientov sa do normálnych hodnôt vrátili v priebehu 6 mesiacov. Väčšina pacientov (81 %) preukázala známky návratu hodnôt B-buniek >10 cells/μL v priebehu 12 mesiacov, stúpajúc na 87 % pacientov v priebehu 18 mesiacov.

Klinické skúsenosti u non-Hodgkinovho lymfómu a u chronickej lymfocytovej leukémie

Folikulový lymfóm

M onoterapia

Iniciálna liečba, raz týždenne, spolu 4 dávky
V pivotnom skúšaní dostávalo 166 pacientov s B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu,
375 mg/m2 MabThery v intravenóznej infúzii raz týždenne počas štyroch týždňov. Celková miera odpovede (ORR) na liečbu v populácii s úmyslom liečiť (ITT) bola 48 % (CI95 % 41 % - 56 %), pričom miera kompletnej odpovede (CR) bola 6 % a čiastočnej odpovede (PR) 42 %. Premietnutý medián
času do progresie (TTP) u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 13,0 mesiacov. Podľa analýzy podskupín bola ORR vyššia u pacientov s histologickými podskupinami IWF B, C a D než v
podskupine IWF A (58 % oproti 12 %), vyššia u pacientov, u ktorých najväčší priemer najväčšej lézie
bol < 5 cm než u pacientov s rozmerom > 7 cm (53 % oproti 38 %) a vyššia u pacientov s chemosenzitívnym relapsom v porovnaní s chemorezistentným relapsom (definovaným ako trvanie odpovede < 3 mesiace) (50 % oproti 22 %). ORR u pacientov predtým liečených autológnou transplantáciou kostnej drene (ABMT) bola 78 % oproti 43 % u pacientov, ktorí sa jej nepodrobili. Odpoveď na MabTheru nebola ovplyvnená (Fisherov exaktný test) vekom, pohlavím, stupňom malignity lymfómu, iniciálnou diagnózou, prítomnosťou alebo neprítomnosťou rozsiahleho ochorenia, normálnou alebo zvýšenou hladinou LDH, ani prítomnosťou extranodálneho ochorenia. Štatisticky významná korelácia sa zaznamenala medzi mierou odpovede a postihnutím kostnej drene. Na liečbu odpovedalo 40 % pacientov s postihnutím kostnej drene a 59 % pacientov bez postihnutia kostnej drene (p = 0,0186). Tento nález nebol podporený následnou analýzou logistickej regresie, v ktorej boli nasledovné faktory posudzované ako prognostické faktory: histologický typ, počiatočná pozitivita bcl-
2, rezistencia na poslednú chemoterapiu a prítomnosť rozsiahleho ochorenia.

Iniciálna liečba, raz týždenne, spolu 8 dávok
V multicentrickom skúšaní dostávalo 37 pacientov s B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu, 375 mg/m2 MabThery v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu osem dávok. ORR na liečbu bola 57 % (95 % interval spoľahlivosti (CI); 41 % - 73 %; CR 14 %, PR 43 %). Premietnutý medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 19,4 mesiacov (rozsah 5,3 až 38,9 mesiacov).

Iniciálna liečba pri rozsiahlom ochorení, raz týždenne, spolu 4 dávky
Na základe údajov získaných z troch skúšaní, dostávalo 39 pacientov s rozsiahlym (jedna
lézia ≥ 10 cm v priemere) B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu, 375 mg/m2
MabThery v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu štyri dávky. ORR na liečbu bola 36 % (CI95 %
21 % - 51 %; CR 3 %, PR 33 %). Medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol
9,6 mesiacov (rozsah 4,5 až 26,8 mesiacov).

Opakovaná liečba, raz týždenne, spolu 4 dávky
V multicentrickom skúšaní 58 pacientov s B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu a dosiahli objektívnu klinickú odpoveď na predchádzajúcu liečbu MabTherou, bolo znova liečených s
375 mg/m2 MabThery v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu štyri dávky. Traja z týchto pacientov dostali ešte pred zaradením do štúdie dva cykly MabThery, a tak v štúdii dostávali tretí cyklus. Dvaja
pacienti boli znova liečení dvakrát v štúdii. V štúdii u 60 opakovaných liečení bola ORR 38 % (CI95 %
26 % - 51 %; 10 % CR, 28 % PR). Premietnutý medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu,
bol 17,8 mesiacov (rozsah 5,4 - 26,6). Porovnanie tohto času s časom dosiahnutým po predchádzajúcej liečbe MabTherou (12,4 mesiacov) je priaznivé.

Iniciálna liečba, v kombinácii s chemoterapiou

V otvorenom randomizovanom skúšaní bol celkový počet 322 doteraz neliečených pacientov s folikulovým lymfómom, ktorí boli randomizovaní buď na prijímanie CVP chemoterapie (cyklofosfamid 750 mg/m2, vinkristín 1,4 mg/m2 až do maxima 2 mg v 1. deň, a prednizolon
40 mg/m2/deň od 1. - 5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo MabThery 375 mg/m2
v kombinácii s CVP (R-CVP). MabThera sa podávala v prvý deň každého liečebného cyklu. Liečbu dostávalo spolu 321 pacientov (162 R-CVP, 159 CVP), pričom boli analyzovaní vzhľadom na účinnosť. Medián sledovania pacientov bol 53 mesiacov. Liečba R-CVP viedla k významnému prínosu oproti CVP vzhľadom na primárny výsledok, čas do zlyhania liečby (27 mesiacov oproti 6,6 mesiacov, p < 0,0001, log-rank test). Pomer pacientov s nádorovou odpoveďou (CR, CRu, PR) bol výrazne vyšší (p < 0,0001, test chí2) v skupine R-CVP (80,9 %) v porovnaní so skupinou CVP
(57,2 %). Liečba s R-CVP v porovnaní s CVP signifikantne predĺžila čas do progresie ochorenia alebo úmrtia, a to na 33,6 mesiacov pri R-CVP oproti 14,7 mesiacov pri CVP (p < 0,0001, log-rank test). Priemerná dĺžka odpovede v skupine R-CVP bola 37,7 mesiacov a v skupine CVP bola 13,5 mesiacov (p< 0,0001, log-rank test).

Rozdiel medzi liečebnými skupinami z hľadiska celkovej doby prežitia dokazuje významný klinický rozdiel (p=0,029, log-rank test stratifikovaný podľa centra): počet prežitých v 53. mesiaci bol 80,9 % pacientov v skupine R-CVP v porovnaní so 71,1 % pacientov v skupine CVP.

Výsledky z troch ďalších randomizovaných skúšaní s použitím MabThery v kombinácii s iným režimom chemoterapie ako CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón-α) tiež ukazujú signifikantné zlepšenie rýchlosti odpovede na liečbu, časovo závislých parametrov ako aj celkovej doby prežitia. Kľúčové výsledky zo všetkých štyroch štúdií sú zhrnuté v tabuľke 4.

Tabuľka 4 Súhrn kľúčových výsledkov zo štyroch randomizovaných skúšaniach fázy III hodnotiacich prínos MabThery a rôznych chemoterapeutických režimov pri folikulovom lymfóme

Štúdia	Liečba, n	Medián FU, mesiace	ORR, %	CR, %	Medián TTF/PFS/ EFS mesiace	Dosiahnuté OS, %
M39021	CVP, 159 R-CVP, 162	53	57 81	10 41	Medián TTP: 14,7 33,6 P < 0,0001	53 mesiacov 71,1 80,9 p = 0,029
GLSG’00	CHOP, 205 R-CHOP, 223	18	90 96	17 20	Medián TTF: 2,6 rokov Nebol dosiahnutý p < 0,001	18 mesiacov 90 95 p = 0,016
OSHO-39	MCP, 96 R-MCP, 105	47	75 92	25 50	Medián PFS: 28,8 Nebol dosiahnutý p < 0,0001	48 mesiacov 74 87 p = 0,0096
FL2000	CHVP-IFN, 183 R-CHVP- IFN, 175	42	85 94	49 76	Medián EFS: 36 Nebol dosiahnutý p < 0,0001	42 mesiacov 84 91 p = 0,029

EFS – prežívanie bez udalosti
TTP – čas do progresie ochorenia alebo úmrtia
PFS – prežívanie bez progresie
TTF – čas do zlyhania liečby
OS výskyt– čas prežitia počas trvania analýzy

Udržiavacia liečba

Doteraz neliečený folikulový lymfóm

Na prospektívnom, nezaslepenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní fázy III sa zúčastnilo
1 193 pacientov s predtým neliečeným pokročilým folikulovým lymfómom, ktorí dostali indukčnú liečbu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) alebo R-FCM (n = 44), podľa voľby skúšajúceho lekára. Celkovo 1 078 pacientov odpovedalo na indukčnú liečbu, z nich 1 018 bolo randomizovaných na udržiavaciu liečbu MabTherou (n = 505) alebo na pozorovanie (n = 513). Obidve tieto liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na východiskové charakteristiky a štádium ochorenia. Udržiavacia liečba MabTherou pozostávala z jednorazovej infúzie MabThery v dávke 375 mg/m2 plochy tela, ktorá sa podávala každé 2 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov.

Po strednom čase sledovania (medián) v trvaní 25 mesiacov od randomizácie viedla udržiavacia liečba MabTherou ku klinicky relevantnému a štatisticky signifikantnému zlepšeniu v primárnom cieli prežívanií bez progresie ochorenia (PFS) hodnotenom skúšajúcim lekárom v porovnaní s pozorovanou skupinou pacientov s predtým neliečeným folikulovým lymfómom (tabuľka 5).

Takisto sa pozorovalo signifikantné zlepšenie udržiavacej liečby MabTherou v sekundárnych cieľoch prežívania bez udalosti (EFS), času do najbližšej liečby lymfómu (TNLT), času do najbližšej chemoterapie (TNCT) a celkovej miery odpovede (ORR) (tabuľka 5). Výsledky primárnej analýzy boli potvrdené dlhším sledovaním (medián času pozorovania 48 mesiacov a 73 mesiacov) a aktualizované výsledky boli pridané do tabuľky 5 na porovnanie medzi 25, 48 a 73 mesiacom sledovania.

Tabuľka 5  Udržiavacia fáza: prehľad výsledkov účinnosti liečby MabTherou oproti pozorovaniu po 73 mesiacoch mediánu času pozorovania (porovnané s výsledkami primárnej analýzy s mediánom času pozorovania 25 mesiacov a aktualizované výsledky analýzy s mediánom času pozorovania 48 mesiacov)

Pozorovanie N = 513 MabThera N = 505 Log-rank p hodnota Zníženie rizika Primárna účinnosť PFS (medián) 48,5 mesiacov [48,4 mesiacov] (NR) NR [NR] (NR) <0,0001 [< 0,0001] (< 0,0001) 42 % [45 %] (50 %) Sekundárna účinnosť EFS (medián) 48,4 mesiacov [47,6 mesiacov] (37,8 mesiacov) NR [NR] (NR) <0,0001 [< 0,0001] (< 0,0001)# 39 % [42 %] (46 %) OS (medián) NR [NR] (NR) NR [NR] (NR) 0,8959 [0,9298] (0,7246) -2 % [-2 %] (11 %) TNLT (medián) 71,0 mesiacov [60,2 mesiacov] (NR) NR [NR] (NR) <0,0001 [< 0,0001] (0,0003) 37 % [39 %] (39 %) TNCT (medián) 85,1 mesiacov [NR] (NR) NR [NR] (NR) 0,0006 [0,0006] (0,0011) 30 % [34 %] (40 %) ORR* 60,7 % [60,7 %] (55,0 %) 79,0 % [79,0 %] (74,0 %) < 0,0001# [< 0,0001#] (< 0,0001) # OR = 2,43 [OR = 2,43] (OR = 2,33) Úplná odpoveď (CR/CRu) miera* 52,7 % [52,7 %] (47,7 %) 66,8 % [72,2 %] (66,8 %) < 0,0001 [< 0,0001#] (< 0,0001#) OR = 2,34 [OR = 2,34] (OR = 2,21)

*V čase ukončenia udržiavacej liečby/pozorovania; # p hodnota podľa chi-squared testu
Priemerné hodnoty zodpovedajúce 73 mesačnému mediánu času sledovania, kurzívou v zátvorkách, zodpovedajú 48 mesačnému mediánu času sledovania a hodnoty v hranatých zátvorkách zodpovedajú 25 mesačnému mediánu času sledovania (primárna analýza).
: prežívanie bez progresie ochorenia; EFS: prežívanie bez udalosti; OS: celkové prežívanie; TNLT: čas do nasadenia najbližšej liečby lymfómu; TNCT: čas do najbližšej chemoterapie; ORR: celková miera odpovede: NR: nebolo možné
odhadnúť v čase ukončenia zberu klinických údajov; OR: pomer rizika.

Udržiavacia liečba MabTherou bola konzistentne prínosná vo všetkých skúmaných podskupinách: pohlavie (muž, žena), vek (< 60 rokov, ≥ 60 rokov), FLIPI skóre (≤ 1, 2 alebo ≥ 3), indukčná liečba (R-CHOP, R-CVP alebo R-FCM) a bez ohľadu na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR, CRu
alebo PR). Prieskumné analýzy ukázali menej významný prínos udržiavacej ličby u starších pacientov
(> 70 rokov) avšak u malej skupiny

Relapsujúci/refraktérny folikulový lymfóm

V prospektívnom, otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní fázy III boli 465 pacienti s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom v prvej fáze randomizovaní na indukčnú liečbu buď CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolon; n=231), alebo na MabTheru a
CHOP (R-CHOP, n=234). Obidve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Celkovo 334 pacienti, ktorí dosiahli úplnú alebo čiastočnú remisiu po indukčnej liečbe, boli v druhej fáze randomizovaní na udržiavaciu liečbu MabTherou (n=167), alebo na pozorovanie (n=167). Udržiavacia liečba MabTherou pozostávala z jednorazovej infúzie MabThery v dávke 375 mg/m2 plochy povrchu tela, ktorá sa podávala každé 3 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov.

Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých pacientov randomizovaných do oboch častí štúdie. Po priemernom čase sledovania v dĺžke 31 mesiacov pre pacientov randomizovaných do indukčnej fázy,

R-CHOP významne zlepšila výsledok pacientov s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom v porovnaní s CHOP (pozri Tabuľka 6).

Tabuľka 6 Indukčná fáza: prehľad výsledkov účinnosti pre CHOP oproti R-CHOP (priemerný čas sledovania v dĺžke 31 mesiacov)

CHOP R-CHOP p-hodnota Zníženie rizika1) Primárna účinnosť ORR2) 74 % 87 % 0,0003 Na CR2) 16 % 29 % 0,0005 Na PR2) 58 % 58 % 0,9449 Na

1) Odhady sa vypočítali podľa pomerov šancí
2) Posledná odpoveď nádoru na liečbu zhodnotená skúšajúcim. “Primárnym” štatistickým testom pre “odpoveď” bol test trendu CR oproti PR oproti chýbajúcej odpovedi (p < 0,0001)
Skratky: na: nie je k dispozícii; ORR: celková miera odpovede; CR: úplná odpoveď; PR: čiastočná odpoveď

U pacientov, ktorí boli randomizovaní do udržiavacej fázy skúšania, bol priemerný čas sledovania 28 mesiacov od randomizácie do udržiavacej liečby. Udržiavacia liečba MabTherou viedla ku klinicky relevantnému a štatisticky významnému zlepšeniu v primárnom koncovom bode, PFS (čas od randomizácie udržiavacej liečby do relapsu, progresie ochorenia alebo úmrtia), v porovnaní so samotným pozorovaním (p < 0,0001, log-rank test). Priemerné PFS bolo 42,2 mesiacov v skupine s udržiavacou liečbou MabTherou v porovnaní so 14,3 mesiacmi v skupine s pozorovaním. Riziko výskytu progresívneho ochorenia alebo úmrtia sa pri vyhodnotení Coxovou regresnou analýzou
znížilo o 61 % pri udržiavacej liečbe MabTherou v porovnaní s pozorovaním (95 % CI; 45 % - 72 %). Odhadovaná miera chýbajúcej progresie podľa Kaplan-Meiera v 12. mesiaci bola 78 % v skupine s udržiavacou liečbou MabTherou oproti 57 % v skupine s pozorovaním. Analýza celkového prežívania potvrdila významný prínos udržiavacej liečby MabTherou oproti pozorovaniu (p=0,0039, log-rank test). Udržiavacia liečba MabTherou znížila riziko úmrtia o 56 % (95 % CI; 22 % - 75 %).

Tabuľka 7 Udržiavacia fáza: prehľad výsledkov účinnosti MabThery oproti pozorovaniu
(priemerný čas sledovania v dĺžke 28 mesiacov)

Parameter účinnosti Kaplan-Meierov odhad priemerného času do udalosti (mesiace) Zníženie rizika Pozorovanie (N = 167) MabThera (N=167) Log-Rank p hodnota Prežívanie bez progresie ochorenia(PFS) 14,3 42,2 < 0,0001 61 % Celkové prežívanie NR NR 0,0039 56 % Čas do nasadenia novej lymfómovej liečby Prežívanie bez ochoreniaa 20,1 16,5 38,8 53,7 < 0,0001 0,0003 50 % 67 % Analýza podskupiny PFS CHOP R-CHOP CR PR OS CHOP R-CHOP 11,6 22,1 14,3 14,3 NR NR 37,5 51,9 52,8 37,8 NR NR < 0,0001 0,0071 0,0008 < 0,0001 0,0348 0,0482 71 % 46 % 64 % 54 % 55 % 56 %

NR: nedosiahnuté; a: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR

Prínos udržiavacej liečby MabTherou bol potvrdený vo všetkých analyzovaných podskupinách, bez ohľadu na režim indukčnej liečby (CHOP alebo R-CHOP) alebo na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR alebo PR) (tabuľka 7). Udržiavacia liečba MabTherou významne predĺžila priemerné PFS u pacientov, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu CHOP (priemerné PFS 37,5 mesiacov oproti 11,6 mesiacom, p < 0,0001) ako aj u tých, ktorí odpovedali na indukciu R-CHOP (priemerné PFS 51,9 mesiacov oproti 22,1 mesiacom, p=0,0071). Aj keď boli podskupiny malé, udržiavacia liečba MabTherou poskytla významný prínos v zmysle celkového prežívania u pacientov, ktorí odpovedali
na CHOP aj u pacientov, ktorí odpovedali na R-CHOP, aj keď na potvrdenie tohto zistenia je potrebné dlhšie sledovanie.

Difúzny non-Hodgkinov lymfóm veľkých B-buniek

V randomizovanom, otvorenom skúšaní dostávalo 399 predtým neliečených starších pacientov (vek
60 až 80 rokov) s difúznym NHL veľkých B-buniek štandardnú CHOP chemoterapiu (cyklofosfamid
750 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, vinkristín 1,4 mg/m2 až do maxima 2 mg v 1. deň a prednizolón
40 mg/m2/deň počas 1.-5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo MabTheru 375 mg/m2 a CHOP (R-CHOP). MabThera sa podávala v prvý deň liečebného cyklu.

Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých randomizovaných pacientov (197 CHOP, 202 R-CHOP) a priemerná doba sledovania bola približne 31 mesiacov. Tieto dve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Konečná analýza potvrdila, že liečba R-CHOP bola spojená s klinicky významným a štatisticky významným zlepšením, čo sa týka doby prežívania bez udalostí (primárny parameter účinnosti; za udalosti sa považovalo úmrtie, relaps alebo progresia lymfómu alebo nasadenie novej antilymfómovej liečby)
(p = 0,0001). Kaplan-Meierove odhady priemernej doby prežívania bez udalostí boli 35 mesiacov v skupine R-CHOP v porovnaní s 13 mesiacmi v skupine CHOP, čo predstavuje zníženie rizika o
41 %. Po 24 mesiacoch odhady celkového prežívania tvorili 68,2 % v skupine R-CHOP v porovnaní s
57,4 % v skupine CHOP. Následná analýza doby celkového prežívania pri priemernej dobe sledovania
60 mesiacov potvrdila úžitok liečby R-CHOP v porovnaní s CHOP (p = 0,0071), čo predstavuje zníženie rizika o 32 %.

Analýza všetkých sekundárnych parametrov (miera odpovede, prežívanie bez progresie, prežívanie bez ochorenia, dĺžka odpovede) potvrdila liečebný účinok R-CHOP v porovnaní s CHOP. Miera úplnej odpovede po 8 cykloch bola 76,2 % v skupine R-CHOP a 62,4 % v skupine CHOP
(p = 0,0028). Riziko progresie ochorenia sa znížilo o 46 % a riziko relapsu o 51 %.
Vo všetkých podskupinách pacientov (pohlavie, vek, IPI upravené podľa veku, stupeň podľa Ann Arbor, ECOG, β-2-mikroglobulín, LDH, albumín, B-symptómy, rozsiahle ochorenie, extranodálne miesta, účasť kostnej drene) miera rizika pre prežívanie bez udalostí a pre celkové prežívanie (R- CHOP v porovnaní s CHOP) bola nižšia ako 0,83 pre R-CHOP a 0,95 pre CHOP. Liečba R-CHOP bola spojená so zlepšením výsledkov pre vysokorizikových i nízkorizikových pacientov podľa IPI upraveného vzhľadom na vek.

Klinické laboratórne nálezy

Zo 67 pacientov, ktorí boli vyšetrení na prítomnosť ľudských protilátok proti myším proteínom (HAMA), ani jeden nevykazoval odpoveď na liečbu. Z 356 pacientov, ktorí boli vyšetrení na prítomnosť HAMA, bolo 1,1 % (4 pacienti) pozitívne.

Chronická lymfocytová leukémia

V dvoch otvorených, randomizovaných skúšaniach bolo celkovo 817 predtým neliečených pacientov
a 552 pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL randomizovaných pre liečbu FC chemoterapiou (fludarabín 25 mg/m2, cyklofosfamid 250 mg/m2, deň 1-3) podávanou každé 4 týždne počas 6 cyklov, alebopre liečbu MabTherou v kombinácii s FC (R-FC). MabThera bola podávaná v dávke 375 mg/m2 v prvý deň prvého cyklu pred chemoterapiou a v dávke 500 mg/m2 v 1. deň každého nasledujúceho
liečebného cyklu. Zo štúdie s relapsujúcou/refraktérnou CLL boli vylúčení pacienti, ktorí boli predtým liečení monoklonálnymi protilátkami alebo ktorí nereagovali (definované ako nedosiahnutie aspoň

čiastočnej remisie po dobu 6 mesiacov) na liečbu fludarabinom alebo akýmkoľvek nukleozidovým analógom. Účinnosť sa analyzovala u celkovo 810 pacientov (403 R-FC, 407 FC) v štúdii prvej línie (tabuľka 8a a tabuľka 8b) a u 552 pacientov (276 R-FC, 276 FC) v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (tabuľka 9).

V štúdii prvej línie, po mediáne času sledovania 48,1 mesiaca bol medián prežívania bez progresie ochorenia 55 mesiacov v skupine liečenej R-FC a 33 mesiacov v skupine liečenej FC (p < 0,0001, long rank test). V analýze celkového prežívania pretrvával signifikantný prínos v skupine liečenej R- FC v porovnaní so skupinou liečenou FC chemoterapiou samotnou (p = 0,0319, long rank test) (tabuľka 8a). Prínos s ohľadom na PFS bol zhodne pozorovaný u väčšiny podskupín pacientov analyzovaných podľa počiatočného rizika ochorenia (t.j. Binet štádium A-C) (tabuľka 8b).

Tabuľka 8a Prvá línia liečby chronickej lymfocytovej leukémie

Parameter účinnosti Kaplan-Meierov odhad priemerného času do udalosti (mesiace) Zníženie rizika FC (N = 409) R-FC (N=408) Log-Rank p hodnota Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) 32,8 55,3 <0,0001 45 % Celkové prežívanie NR NR 0,0319 27 % Prežívanie bez udalosti 31,3 51,8 <0,0001 44 % Miera odpovede (CR, nPR, alebo PR) Miera CR Trvanie odpovede* Prežívanie bez ochorenia (DFS)** Čas do začatia novej liečby 72,6 % 16,9 % 36,2 48,9 47,2 85,8 % 36,0 % 57,3 60,3 69,7 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0520 <0,0001 n.a. n.a. 44 % 31 % 42 %

Prehľad výsledkov účinnosti pri liečbe MabTherou plus FC oproti liečbe FC- medián sledovania 48,1 mesiaca























Miera odpovede a miera CR analyzované s použitím chí-kvadrát testu. NR: nedosiahnuté; n.a. neaplikovateľné
*: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR, nPR, PR
**: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR;

Tabuľka 8b Prvá línia liečby chronickej lymfocytovej leukémie
Štatistické miery rizika prežívania bez progresie ochorenia podľa Binet štádia
(ITT)-medián času prežívania 48,1 mesiaca

Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS)	Počet pacientov		Štatistická miera rizika (Hazard Ratio) (95 % CI)	p-hodnota (Wald test, neadjustovaný)
	FC	R-FC
Binet štádium A	22	18	0,39 (0,15; 0,98)	0,0442
Binet štádium B	259	263	0,52 (0,41; 0,66)	< 0,0001
Binet štádium C	126	126	0,68 (0,49; 0,95)	0,0224

CI: Interval spoľahlivosti

V štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL bol medián prežívania bez progresie ochorenia (primárny cieľ štúdie) 30.6 mesiaca v skupine R-FC a 20.6 mesiaca v skupine FC (p=0.0002, long-rank test). Prospešnosť s ohľadom na PFS bola pozorovaná takmer u všetkých podskupín pacientov analyzovaných podľa počiatočného rizika ochorenia. Mierne ale nesignifikantné zlepšenie celkového prežívania bolo hlásené v skupine R-FC v porovnaní s FC.

Parameter účinnosti Kaplan-Meierov odhad priemerného času do udalosti (mesiace) Zníženie rizika FC (N = 276) R-FC (N=276) Log-Rank p hodnota Prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) 20,6 30,6 0,0002 35 % Celkové prežívanie 51,9 NR 0,2874 17 % Prežívanie bez udalosti 19,3 28,7 0, 0002 36 % Miera odpovede (CR, nPR, alebo PR) Miera CR Trvanie odpovede * Prežívanie bez ochorenia (DFS)** Čas do začatia novej liečby 58,0 % 13,0 % 27,6 42,2 34,2 69,9 % 24,3% 39,6 39,6 NR 0,.0034 0,0007 0,.0252 0,8842 0,0024 n.a. n.a. 31 % -6 % 35 %

Tabuľka 9 Liečba relapsujúcej/refraktérnej chronickej lymfocytovej leukémie – prehľad výsledkov účinnosti pre MabTheru plus FC vs. FC samostatne (medián sledovania 25,3 mesiaca)



























Miera odpovede a miera CR boli analyzované použitím Chi-kvadrát testu.
*: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR, nPR, PR; NR: nedosiahnuté; n.a.: neaplikovateľné
**: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR ;

Výsledky z ďalších podporných štúdií, v ktorých sa použila MabThera v kombinácii s inými režimami chemoterapie (vrátane CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustínu a kladribínu) na liečbu doteraz neliečených a/alebo pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL, tiež preukázali vysokú celkovú mieru odpovede s prínosom na PFS, i keď s mierne zvýšenou toxicitou (hlavne myelotoxicitou). Tieto štúdie potvrdzujú možnosť použitia MabThery spolu s akoukoľvek chemoterapiou.

Údaje od približne 180 pacientov predliečených MabTherou dokázali klinický prínos (vrátane CR)
a podporujú opakovanú liečbu MabTherou.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s MabTherou
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s folikulovým lymfómom a s chronickou lymfocytovou leukémiou. Informácie o použití pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Klinické skúsenosti pri reumatoidnej artritíde

Účinnosť a bezpečnosť MabThery na zmiernenie symptómov a známok reumatoidnej artritídy u
pacientov, ktorí neodpovedali adekvátne na liečbu inhibítormi TNF, sa preukázala v pivotnom randomizovanom, kontrolovanom, dvojito-zaslepenom, multicentrickom skúšaní (skúšanie č. 1).

V skúšaní č. 1 sa hodnotilo 517 pacientov, u ktorých nedošlo k primeranej odpovedi alebo netolerovali liečbu jedným alebo viacerými inhibítormi TNF. Pacienti vhodní na zaradenie do štúdie mali aktívnu reumatoidnú artritídu diagnostikovanú podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR). MabThera sa podávala ako dve i. v. infúzie v intervale 15 dní. Pacienti dostali 2 x 1 000 mg intravenózne infúzie MabThery alebo placeba v kombinácii s MTX. Všetci pacienti súbežne dostali perorálnu dávku 60 mg prednizónu na 2. − 7. deň a 30 mg na 8. − 14. deň po prvej infúzii. Primárny cieľ bol podiel pacientov, ktorí dosiahli ACR20 odpoveď v 24. týždni. Pacienti sa po 24. týždni sledovali ďalej na dosiahnutie dlhodobých cieľov, vrátane rádiografických výsledkov v 56. a 104.

týždni. Počas tohto obdobia dostalo MabTheru 81 % pacientov z pôvodnej skupiny s placebom v období medzi 24. až 56. týždňom, podľa protokolu otvorenej predĺženej štúdie.
.
Skúšania s MabTherou so včasnou artritídou (pacienti bez predchádzajúcej liečby metotrexátom a pacienti s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát, ale zatiaľ neliečení inhibítormi TNF-alfa) dosiahli primárne ciele.MabThera nie je určená pre týchto pacientov, pretože bezpečnosné údaje pri dlhodobej liečbe MabTherou nie sú dostatočné, hlavne pokiaľ ide o vznik malignít a PML.

Hodnotenie aktivity ochorenia
MabThera v kombinácii s metotrexátom signifikantne zvýšila počet pacientov, ktorí dosiahli aspoň
20 % zlepšenie v ACR skóre v porovnaní s pacientmi, ktorí sa liečili len metotrexátom (tabuľka 10). V rámci všetkých vývojových štúdií bol liečebný prínos podobný u pacientov bez ohľadu vek, pohlavie, plochu povrchu tela, rasu, množstvo predošlých liečení alebo stav ochorenia.

Klinicky a štatisticky významné zlepšenie sa tiež preukázalo vo všetkých jednotlivých zložkách ACR odpovede (počet bolestivých a opuchnutých kĺbov, celkové zhodnotenie pacientom a lekárom, index nespôsobilosti (HAQ), hodnotenie bolesti a C-reaktívnych proteínov (mg/dl).

Hodnotenie† Placebo+MTX MabThera +MTX (2 x 1 000 mg) Skúšanie 1 N= 201 N= 298 ACR20 ACR50 ACR70 36 (18 %) 11 (5 %) 3 (1 %) 153 (51 %)*** 80 (27 %)*** 37 (12 %)*** odpoveď EULAR' (dobrá/mierna) 44 (22 %) 193 (65 %)*** priemerná zmena v DAS -0,34 -1,83***

Tabuľka 10 Klinické porovnanie odpovedí z časového hľadiska primárneho cieľa v skúšaní 1 (ITT populácia)














† Hodnotenie v 24. týždni
Signifikantný rozdiel oproti placebu + MTX v primárnom časovom bode:, ***p ≤ 0,0001

Pacienti liečení MabTherou v kombinácii s metotrexátom mali signifikantne väčšiu redukciu skóre aktivity ochorenia (DAS28 – disease activity score) než pacienti, liečení samostatným metotrexátom (tabuľka 9). Podobne vo všetkých štúdiách dobrá až priemerná odpoveď podľa kritérii Európskej ligy reumatizmu (EULAR) sa dosiahla u signifikantne väčšieho počtu pacientov, ktorí sa liečili
MabTherou a metotrexátom v porovnaní s pacientmi, ktorí sa liečili samotným metotrexátom
(tabuľka 10).

Rádiografická odpoveď
Štruktúrne poškodenie kĺbov bolo hodnotené rádiograficky a vyjadrené ako zmena modifikovaného celkového Sharpovho skóre (mTSS) a jeho komponentov, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej
štrbiny.

V skúšaní č. 1 u pacientov s nedostatočnou odpoveďou alebo intoleranciou jedného alebo viacerých TNF inhibítorov, ktorí dostávali MabTheru v kombinácii s metotrexátom, sa zistila významne menšia rádiografická progresia v 56. týždni ako u pacientov pôvodne liečených samotným metotrexátom. Z pacientov, ktorí pôvodne dostávali samotný metotrexát, dostalo MabTheru 81 % pacientov buď ako pomocnú liečbu v období medzi 16. – 24. týždňom alebo v predĺženom skúšaní pred 56. týždňom. Vyšší podiel pacientov, ktorí pôvodne dostávali liečbu MabTherou/MTX, tiež nemal progresiu erózie po 56 týždňoch (tabuľka 11).

Tabuľka 11 Rádiografické výsledky po 1 roku v skúšaní č. 1 (populácia mITT)

	Placebo+MTX	MabThera +MTX 2 × 1 000 mg
Skúšanie č. 1	(n = 184)	(n = 273)
priemerná zmena oproti hodnote pri základe:
modifikované Sharpovo skóre	2,30	1,01*
skóre erózie	1,32	0,60*
skóre zúženia kĺbovej štrbiny	0,98	0,41*
podiel pacientov bez rádiologickej zmeny	46 %	53 %, NS
podiel pacientov bez zmeny erózie	52 %	60 %, NS

150 pacientov, ktorým bola pôvodne randomizáciou pridelená liečba placebom + MTX v skúšaní č. 1, absolvovalo najmenej
jeden liečebný cyklus RTX + MTX v priebehu jedného roka
*p < 0,05, **p < 0,001. Skratka: NS, nevýznamný

Pozorovala sa aj inhibícia miery progresie poškodenia kĺbov z dlhodobého hľadiska. Rádiografická analýza po 2 rokoch v skúšaní č. 1 potvrdila významne zníženú progresiu štrukturárneho poškodenia kĺbov u pacientov, ktorí boli liečení MabTherou v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so samotným metotrexátom, ako aj významne vyšší podiel pacientov bez progresie poškodenia kĺbov počas obdobia 2 rokov.

Hodnotenie fyzických funkcií a kvality života
Signifikantné zníženie indexu nespôsobilosti (HAQ-DI) a skóre únavy (FACIT-F) boli zistené u pacientov, ktorí sa liečili MabTherou v porovnaní s pacientmi, ktorí sa liečili samotným metotrexátom.
Podiel pacientov liečených MabTherou, ktorí vykazovali minimálny klinicky významný rozdiel (MCIC) v HAQ-DI (definovaný ako pokles individuálneho celkového skóre o > 0,22) bol taktiež vyšší než u pacientov liečených samostatným metotrexátom (tabuľka 12).

Signifikantné zlepšenie zdravia vo vzťahu ku kvalite života sa taktiež potvrdilo signifikantným zlepšením skóre fyzického zdravia (PHS) aj duševného zdravia (MHS) SF-36. Okrem toho sa u významne vyššieho podielu pacientov dosiahlo MCIDs pri týchto skóre (tabuľka 12).

Tabuľka 12 Hodnotenie fyzických funkcií a kvality života v 24 týždni v skúšaní č. 1

Hodnotenie†	Placebo+MTX	MabThera +MTX (2 x 1 000 mg)
priemerná zmena HAQ-DI % HAQ-DI MCID priemerná zmena FACIT-T priemerná zmena SF-36 PHS % SF-36 PHS MCID priemerná zmena SF-36 MHS % SF-36 MHS MCID	n=201 0,1 20 % -0,5 n=197 0,9 13 % 1,3 20 %	n=298 -0,4*** 51 % -9,1*** n=294 5,8*** 48 %*** 4,7** 38 %*

† Hodnotenie v 24. týždni Signifikantný rozdiel oproti placebu v primárnom časovom bode: *p < 0,05, **p < 0,001, ***p ≤
0,0001
MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Účinnosť u pacientov so séropozitivitou na autoprotilátky (RF a/alebo anti-CCP)
Pacienti so séropozitivitou na reumatoidný faktor (RF) a/alebo anticyklický citrulínový peptid (anti- CCP), ktorí boli liečení MabTherou v kombinácii s metotrexátom vykazovali zvýšenú odpoveď v
porovnaní s pacientmi s negativitou na obe protilátky.

Hodnotenie účinnosti u pacientov liečených MabTherou sa analyzovalo na základe stavu
autoprotilátok pred začatím liečby. V 24. týždni u pacientov so séropozitivitou na RF a/alebo anti-CCP na začiatku skúšania bola významne zvýšená pravdepodobnosť dosiahnutia odpovede ACR20 a 50 v porovnaní so séronegatívnymi pacientmi (p = 0,0312 a p = 0,0096) (tabuľka 13). Tieto nálezy sa zopakovali v 48. týždni, kde séropozitivita na autoprotilátky takisto významne zvýšila pravdepodobnosť dosiahnuť ACR70. V 48. týždni séropozitívni pacienti mali 2- až 3-krát väčšiu pravdepodobnosť dosiahnuť odpovede ACR v porovnaní so séronegatívnymi pacientmi. Séropozitívni pacienti mali taktiež významne výraznejší pokles DAS28-ESR v porovnaní so séronegatívnymi pacientmi (obrázok 1).

Tabuľka 13 Súhrn hodnotenia účinnosti na základe stavu autoprotilátok pred začiatkom skúšania

	24. týždeň		48. týždeň
	séropozitivita (n = 514)	séronegativita (n = 106)	séropozitivita (n = 506)	séronegativita (n = 101)
ACR20 (%)	62,3*	50,9	71, 1*	51,5
ACR50 (%)	32,7*	19,8	44,9**	22,8
ACR70 (%)	12,1	5,7	20,9*	6,9
odpoveď EULAR (%)	74,8*	62,9	84,3*	72,3
priemerná zmena DAS28- ESR	-1,97**	-1,50	-2,48***	-1.72

Hladina významnosti bola definovaná ako *p < 0,05  **p < 0,001, ***p < 0,0001.

Obrázok 1: Zmena DAS28-ESR od pôvodnej hodnoty podľa stavu autoprotilátok na začiatku skúšania


Dlhodobá účinnosť pri opakovaných liečebných cykloch
Liečba MabTherou v kombinácii s metotrexátom počas opakovaných liečebných cyklov viedla k trvalému zlepšovaniu klinických známok a príznakov RA, ako ukazujú odpovede ACR, DAS28-ESR a EULAR, čo bolo zreteľné vo všetkých skúmaných populáciách pacientov (obrázok 2). Pozorovalo sa

trvalé zlepšovanie fyzických funkcií, ako ukazuje skóre HAQ-DI, a tiež rastúci podiel pacientov, ktorí dosiahli MCID v HAQ-DI.

Obrázok 2: Odpovede ACR pri 4 liečebných cykloch (24 týždňov po každom cykle (u jedného pacienta, v rámci jednej návštevy) u pacientov, ktorí neodpovedali adekvátne na liečbu inhibítormi TNF (n = 146)

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1st
C o urse













2 n d
Co u rse













3rd
C ourse













4th
C o urse





A CR20
A CR50
A CR70

Klinické laboratórne nálezy

Z celkového počtu 3 095 pacientov s reumatoidnou artritídou malo 392 (12,7 %) v klinických štúdiách
po liečbe MabTheroupozitivitu HACA. Výskyt HACA u väčšiny pacientov nesúvisel s klinickým zhoršením alebo zvýšeným rizikom reakcií na nasledujúce infúzie. Prítomnosť HACA môže súvisieť so zhoršením reakcií na infúziu alebo alergických reakcií po druhej infúzii ďalších cyklov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s MabTherou
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s autoimunitnou artritídou. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Klinická skúsenosťs granulomatózou s polyangiitídou (Wegenerovou) a mikroskopickoupolyangiitídou

Celkovo 197 pacientov vo veku 15 rokov alebo starších so závažne aktívnou granulomatózou
s polyangiitídou (75 %) a mikroskopickou polyangiitídou (24 %) bolo zahrnutých a liečených v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrickom skúšaní non-inferiority s aktívnym komparátorom.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď perorálneho cyklofosfamidu denne (2 mg/kg/deň) počas 3 – 6 mesiacov alebo MabThery (375 mg/m2) raz týždenne počas 4 týždňov. Všetci pacienti v skupine s cyklofosfamidom dostávali udržiavaciu liečbu azatioprinom v priebehu sledovania. Pacienti v oboch skupinách dostávali 1 000 mg pulzného intravenózneho (i.v.) metylprednizolónu (alebo ekvivalentnú dávku iného glukokortikoidu) na deň počas 1 až 3 dní, po ktorom nasledoval perorálny prednizón (1 mg/kg/deň, nepresahujúci 80 mg/deň). Postupné znižovanie prednizónu sa má dokončiť do 6 mesiacov od začiatku skúmanej liečby.

Primárne hodnotený výsledok bol dosiahnutie kompletnej remisie po 6 mesiacoch definovanej ako Birminghamovo skóre aktivity vaskulitídy pre Wegenerovu granulomatózu (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis - BVAS/WG) 0 a bez glukokortikoidovej liečby. Vopred špecifikovaná hranica non-inferiority pre rozdiel v liečbe bola 20 %. Skúšanie preukázalo non-inferioritu MabThery k cyklofosfamidu pre úplnú remisiu (complete remission - CR) po
6 mesiacoch (tabuľka 14).

Účinnosť sa pozorovala u pacientov s novodiagnostikovaným ochorením aj u pacientov s recidivujúcim ochorením (tabuľka 15).

Tabuľka 14 Percento pacientov, ktorí dosiahli kompletnú remisiu po 6 mesiacoch (populácia so zámerom liečiť*)

	MabThera (n = 99)	Cyklofosfamid (n = 98)	Rozdiel liečby (MabThera- cyklofosfamid)
Miera	63,6 %	53,1 %	10,6 % 95,1 %b CI (−3,2 %, 24,3 %) a
− CI = interval spoľahlivosti. − * Pričítanie najhoršieho prípadu a Non-inferiorita sa preukázala, pretože dolná hranica ( − 3,2 %) bola vyššia ako vopred stanovená hranica non- inferiority ( − 20 %). b Interval spoľahlivosti 95,1 % vyjadruje dodatočné 0,001 alfa, ktoré sa podieľa na predbežnej analýze účinnosti.

Tabuľka 15 Kompletná remisia po 6 mesiacoch podľa stavu ochorenia

	MabThera	Cyklofosfamid	Rozdiel (CI 95 %)
Všetci pacienti Novodiagnostikovaní Recidivujúci	n=99 n=48 n=51	n=98 n=48 n=50
Kompletná remisia
Všetci pacienti	63,6 %	53,1 %	10,6 % (-3,2, 24,3)
Novodiagnostikovaní	60,4 %	64,6 %	− 4,2 % (− 23,6, 15,3)
Recidivujúci	66,7 %	42,0 %	24,7 % (5,8, 43,6)

Pričítanie najhoršieho prípadu je u pacientov s chýbajúcimi údajmi

Úplná remisia po 12 a 18 mesiacoch

V skupine s MabTherou dosiahlo 48 % pacientov CR po 12 mesiacoch a 39 % pacientov dosiahlo CR po 18 mesiacoch. U pacientov liečených cyklofosfamidom (nasledovaným azatioprinom na udržanie úplnej remisie) 39 % pacientov dosiahlo CR po 12 mesiacoch a 33 % pacientov dosiahlo CR po
18 mesiacoch. Od 12. mesiaca do 18. mesiaca sa pozorovalo 8 relapsov v skupine s MabTherou v porovnaní so štyrmi v skupine s cyklofosfamidom.

Opakovaná liečba MabTherou

Na základe uváženia skúšajúceho dostalo 15 pacientov druhú liečebnú kúru MabTherou na liečbu relapsu aktivity ochorenia, ktorý sa vyskytol medzi 6 a 18 mesiacmi po prvej liečebnej kúre MabTherou. Obmedzené údaje z tohto skúšania znemožňujú urobiť akýkoľvek záver týkajúci sa účinnosti následných liečebných kúr MabTherou u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou.

Pokračujúca imunosupresívna liečba môže byť zvlášť vhodná u pacientov, u ktorých je riziko relapsu
(napr. s anamnézou skorého relapsu a granulomatózou s polyangiitídou alebo u pacientov
s rekonštitúciou B-lymfocytov zároveň s PR3-ANCA pri monitoringu). V prípade dosiahnutia remisie pri liečbe MabTherou sa môže zvážiť pokračovanie imunosupresívnej liečby ako prevencie relapsu. Účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečbou MabTherou zatiaľ nebola stanovená.

Laboratórne vyšetrenia
Celkovo 23/99 (23 %) pacientov liečených MabTherou v skúšaní malo pozitívne výsledky HACA do
18 mesiacov. Žiaden z 99 pacientov liečených MabTherou nemal pri skríningu pozitivitu HACA. Klinický význam tvorby HACA u pacientov liečených MabTherou nie je jasný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Non-Hodgkinov lymfóm

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u 298 pacientov s NHL, ktorí dostali jednorazovú
infúziu alebo opakované infúzie MabThery v monoterapii alebo v kombinácii s CHOP terapiou (podané dávky MabThery v rozsahu od 100 do 500 mg/m2), boli typické populačné odhady hodnôt nešpecifického klírensu (CL1), špecifického klírensu (CL2), na ktorom sa pravdepodobne podieľali B-bunky alebo tumorózna záťaž, a distribučného objemu v centrálnom kompartmente (V1) nasledovné: 0,14 l/deň (CL1), 0,59 l/deň (CL2) a 2,7 l (V1). Odhadovaný priemerný terminálny eliminačný polčas MabThery bol 22 dní (rozsah 6,1 až 52 dní). Východiskový počet
CD19-pozitívnych buniek a veľkosť merateľných tumoróznych lézií sa sčasti podieľali na variabilite hodnoty CL2 MabThery v údajoch získaných od 161 pacientov, ktorí dostávali 375 mg/m2 formou intravenóznej infúzie raz týždenne, spolu 4 dávky. Pacienti s vyšším počtom CD19-pozitívnych buniek alebo väčšími tumoróznymi léziami mali vyššiu hodnotu CL2. Interindividuálna variabilita hodnoty CL2 však z veľkej časti zostala aj po korekcii počtu CD19-pozitívnych buniek a veľkosti
tumoróznych lézií. Hodnota V1 sa menila v závislosti od plochy povrchu tela (body surface area, BSA) a CHOP terapie. Táto variabilita hodnoty V1 (27,1 % v dôsledku BSA a 19,0 % v dôsledku CHOP terapie), na ktorej sa podieľali rozsah BSA (1,53 až 2,32 m2) a súbežná CHOP terapia, bola relatívne nízka. Vek, pohlavie, rasa a výkonnostný stav definovaný podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) nemali žiadny vplyv na farmakokinetiku MabThery. Táto analýza poukazuje na to, že úprava
dávky MabThery pri akomkoľvek z testovaných kovariátov pravdepodobne nebude viesť
k významnému zníženiu variability jeho farmakokinetiky.

MabThera, ktorá sa podávala formou intravenóznej infúzie raz týždenne v dávke 375 mg/m2, spolu
4 dávky, 203 pacientom s NHL predtým neliečených MabTherou, viedol k priemernej hodnote Cmax po štvrtej infúzii 486 µg/ml (rozsah 77,5 až 996,6 µg/ml). Rituximab bol zistiteľný v sére pacientov ešte po 3 - 6 mesiacoch po ukončení poslednej terapie.

Po podaní MabThery v dávke 375 mg/m2 formou intravenóznej infúzie raz týždenne, spolu 8 dávok,
37 pacientom s NHL, sa priemerná hodnota Cmax zvyšovala s každou následnou infúziou a bola
v priemernom rozsahu od 243 µg/ml (rozsah 16 - 582 µg/ml) po prvej infúzii do 550 µg/ml (rozsah
171 - 1177 µg/ml) po ôsmej infúzii.

Farmakokinetický profil MabThery podávanej formou 6 infúzií v dávke 375 mg/m2 v kombinácii so 6 cyklami CHOP chemoterapie bol podobný ako farmakokinetický profil pozorovaný pri podávaní samostatnej MabThery.

Chronická lymfocytová leukémia

MabThera bola u pacientov s CLL podávaná ako intravenózna infúzia, v dávke 375 mg/m2
počas prvého cyklu a so zvýšenou dávkou na 500 mg/m2 počas ďalších 5 cyklov v kombinácii
s fludarabínom a cyklofosfamidom. Priemerné Cmax (N=15) bolo 408 μg/ml (rozsah 97 – 764 μg/ml po piatej 500 mg/m2 infúzii a priemerný konečný polčas rozpadu bol 32 dní (rozsah 14 – 62 dní).

Reumatoidná artritída

Po podaní dvoch intravenóznych infúzií MabThery v dávke 1000 mg s odstupom dvoch týždňov bol
priemerný terminálny polčas 20,8 dní (rozsah, 8,58 až 35,9 dní), priemerný systémový klírens bol
0,23 l/deň (rozsah, 0,091 až 0,67 l/deň) a priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave bol 4,6 l (rozsah, 1,7 až 7,51 l). Populačná farmakokinetická analýza rovnakých údajov poskytla podobné priemerné hodnoty pre systémový klírens 0,26 l/deň a pre polčas 20,4 dní. Populačná
farmakokinetická analýza preukázala, že plocha povrchu tela a pohlavie sú najsignifikantnejšie faktory na vysvetlenie interindividuálnej variability farmakokinetických parametrov. Po prepočítaní na plochu povrchu tela mali muži väčší distribučný objem a a rýchlejší klírens ako ženy. Rozdiely vo farmakokinetike v závislosti od pohlavia sa nepovažujú za klinicky významné a úprava dávky nie je potrebná. U pacientov s poškodením pečene alebo obličiek nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje.

Farmakokinetika rituximabu sa hodnotila po dvoch intravenóznych (i. v.) dávkach 500 mg a 1 000 mg v 1. a 15. deň v štyroch štúdiách. Vo všetkých týchto štúdiách bola farmakokinetika rituximabu úmerná dávke v rámci skúmaného obmedzeného rozsahu dávok. Priemerná hodnota Cmax pre sérový rituximab po prvej infúzii sa pohybovala od 157 do 171 μg/ml pri dávke 2 x 500 mg a od 298 do
341 μg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg. Po druhej infúzii sa priemerná hodnota Cmax pohybovala od 183 do
198 μg/ml pri dávke 2 × 500 mg a od 355 do 404 μg/ml pri dávke 2 × 1 000 mg. Priemerný terminálny polčas vylučovania sa pohyboval od 15 do 16 dní v skupine s dávkou 2 x 500 mg a od 17 do 21 dní v skupine s dávkou 2 × 1 000 mg. Priemerná hodnota Cmax bola o 16 až 19 % vyššia po druhej infúzii v porovnaní s prvou infúziou pri oboch dávkach.

Farmakokinetika rituximabu sa hodnotila po dvoch i. v. dávkach 500 mg a 1 000 mg po opakovanej liečbe v druhom cykle. Priemerná hodnota Cmax sérového rituximabu po prvej infúzii bola 170 až
175 μg/ml pri dávke 2 x 500 mg a 317 až 370 μg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg. Cmax po druhej infúzii bola 207 μg/ml pri dávke 2 x 500 mg a pohybovala sa od 377 do 386 μg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg. Priemerný terminálny polčas vylučovania po druhej infúzii po druhom cykle bol 19 dní pri dávke 2 x
500 mg a pohyboval sa od 21 do 22 dní pri dávke 2 x 1 000 mg. Farmakokinetické parametre rituximabu boli porovnateľné v rámci týchto dvoch liečebných cyklov.

Farmakokinetické (PK) parametre v populácii s neadekvátnou odpoveďou na anti-TNF po podaní rovnakej dávky (2 x 1 000 mg, i. v., s odstupom 2 týždňov) boli podobné s priemernou maximálnou koncentráciou v sére 369 µg/ml a priemerným terminálnym polčasom 19,2 dní.

Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov u 97 pacientov s granulomatózou s
polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou, ktorí dostávali 375 mg/m2 rituximabu raz týždenne po štyri dávky, bol odhadovaný medián terminálneho eliminačného polčasu 23 dní (rozsah,
9 až 49 dní). Priemerný klírens rituximabu a distribučný objem boli 0,313 l/deň (rozsah,
0,116 až 0,726 l/deň) a 4,50 l (rozsah 2,25 až 7,39 l), v uvedenom poradí. Zdá sa, že FK parametre rituximabu boli u týchto pacientov podobné ako tie, ktoré sa pozorovali u pacientov s reumatoidnou artritídou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Dokázalo sa, že rituximab má vysokú špecifickosť pre CD20 antigén, ktorý sa nachádza na
B-bunkách. V toxikologických štúdiách na makakoch sa nedokázal žiadny iný účinok okrem predpokladanej, farmakologicky navodenej deplécie B-buniek v periférnej krvi a lymfatickom tkanive.

Uskutočnili sa štúdie toxicity na makakoch v dávkach až do 100 mg/kg (liečba počas tehotnosti dni
20-50) a nepreukázala sa toxicita rituximabu na plod. Avšak pozorovala sa farmakologická deplécia B-buniek závislých od dávky v lymfoidných orgánoch plodu, ktorý trval postnatálne a bol sprevádzaný poklesom hladiny IgG u čerstvo narodených postihnutých mláďat. Počty B-buniek u
týchto zvierat sa vrátili do normálnych hodnôt v priebehu 6 mesiacov po narodení a nezhoršili reakciu na imunizáciu.

Nevykonali sa štandardné testy na zisťovanie mutagenity, pretože uvedené testy nie sú pre túto molekulu relevantné. Nevykonali sa žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách na určenie možnej karcinogenity rituximabu.
Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie na stanovenie vplyvu rituximabu na fertilitu. V štúdiách celkovej toxicity na makakoch sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samcov alebo samíc.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Trinátriumcitrát
Polysorbát 80
Chlorid sodný
Hydroxid sodný
Kyselina chlorovodíková
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neboli pozorované žiadne inkompatibility medzi MabTherou a polyvinylchloridovými alebo polyetylénovými vakmi alebo infúznymi súpravami.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

Pripravený infúzny roztok MabThery je fyzikálne a chemicky stabilný 24 hodín pri 2 °C - 8 °C a následne 12 hodín pri izbovej teplote.

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a nemá byť dlhší ako 24 hodín pri 2 °C – 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z priehľadného skla Typu I so zátkou z butylovej gumy, ktorá obsahuje 500 mg rituximabu v 50 ml. Balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

MabThera sa dodáva v sterilných, nepyrogénnych injekčných liekovkách na jednorazové použitie bez obsahu konzervačných látok.

Za aseptických podmienok natiahnite potrebné množstvo MabThery a narieďte ho na vypočítanú koncentráciu 1 až 4 mg/ml rituximabu do infúzneho vaku, ktorý obsahuje sterilný, apyrogénny injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % roztok D-glukózy vo vode. Kvôli premiešaniu roztoku vak jemne prevráťte tak, aby sa jeho obsah nespenil. Je potrebné dodržiavať

sterilitu pripravených roztokov. Je nutné používať aseptickú techniku prípravy, pretože tento liek neobsahuje žiadne antimikrobiálne konzervačné alebo bakteriostatické látky. Parenterálne lieky sa majú pred ich podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú čiastočky a či nedošlo k zmene ich sfarbenia.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/98/067/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 2. júna 1998
Dátum posledného predĺženia: 2. júna 2008



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

MabThera 1 400 mg roztok na subkutánnu injekciu



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml roztoku obsahuje 120 mg rituximabu.

Každá injekčná liekovka obsahuje 1 400 mg/11,7 ml rituximabu.

Rituximab je génovým inžinierstvom pripravená chimérna myšia/ľudská monoklonálna protilátka, ktorá predstavuje glykozylovaný imunoglobulín s konštantnými časťami ľudského IgG1
a variabilnými sekvenciami myšieho ľahkého a ťažkého reťazca. Protilátka je vytvorená cicavčou (ovariálne bunky čínskeho škrečka) kultúrou bunkovej suspenzie a čistí sa afinitnou a iónomeničovou chromatografiou, vrátane špecifických postupov zameraných na inaktiváciu a odstránenie vírusov.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Číra až opalescenčná, bezfarebná až žltkastá tekutina.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Subkutánna forma MabThery je indikovaná u dospelých pacientov na liečbu Non-Hodgkinovho lymfómu (NHL)

MabThera je indikovaná na liečbu doteraz neliečených pacientov v štádiách III - IV folikulového lymfómu v kombinácii s chemoterapiou.

Udržiavacia liečba MabTherou sa indikuje pacientom s folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu.

MabThera je indikovaná na liečbu pacientov s CD20 pozitívnym difúznym B-veľkobunkovým non-Hodgkinovým lymfómom v kombinácii s CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón) chemoterapiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

MabThera sa má podávať pod starostlivým dohľadom skúseného zdravotníckeho pracovníka
a v prostredí, kde sú okamžite dostupné prostriedky na úplnú resuscitáciu pacienta (pozri časť 4.4).

Premedikácia, ktorá pozostáva z antipyretika a antihistaminika, napr. z paracetamolu a difenhydramínu, sa má podať pred každým podaním MabThery.

Ak sa MabThera nepodáva na liečbu non-Hodgkinovho lymfómu v kombinácii s chemoterapiou, ktorá obsahuje glukokortikoid, má sa zvážiť premedikácia glukokortikoidmi.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka subkutánnej formy MabThery pre dospelých pacientov je subkutánna injekcia
s fixnou dávkou 1 400 mg bez ohľadu na plochu povrchu tela pacienta.

Pred začiatkom podávania subkutánnych injekcií MabThery musia všetci pacienti vždy najprv dostať plnú dávku MabThery podanú intravenóznou infúziou, s použitím intravenóznej formy MabThery. (pozri časť 4.4).

Pokiaľ nebolo možné podať pacientovi jednu plnú dávku MabThery intravenóznou infúziou
pred prechodom na subkutánnu liečbu, v ďalších cykloch sa má pokračovať v podávaní intravenóznej formy MabThery, pokým nebude úspešne podaná plná intravenózna dávka.
K prechodu na liečbu subkutánnou formou MabThery preto môže dôjsť až v druhom alebo v ďalších cykloch liečby.

Je dôležité skontrolovať štítky na liekoch, aby sa zaistilo, že sa pacientovi podá správna lieková forma
(intravenózna alebo subkutánna forma) tak, ako je predpísané.

Subkutánna forma MabThery nie je určená na intravenózne podanie a má sa podávať len subkutánnou injekciou.

Folikulový non-Hodgkinov lymfóm

Kombinovaná liečba
Odporúčaná dávka MabThery v kombinácii s chemoterapiou na indukčnú liečbu doteraz neliečených pacientov alebo pacientov s relabujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom je: prvý cyklus podaný intravenóznou formou MabThery v dávke 375 mg/m2 plochy povrchu tela, po ktorom
nasledujú ďalšie cykly subkutánnou formou MabThery podanou injekčne vo fixnej dávke 1 400 mg na jeden cyklus, celkovo 8 cyklov.

Ak je to vhodné, MabThera sa má podávať v 1. deň každého chemoterapeutického cyklu po podaní glukokortikoidnej zložky chemoterapie.

Udržiavacia liečba
• Doteraz neliečený folikulový lymfóm
Odporúčaná dávka subkutánnej formy MabThery, ktorá sa používa ako udržiavacia liečba pacientov s doteraz neliečeným folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu, je: 1 400 mg
každé 2 mesiace (začínajúc 2 mesiace po poslednej dávke indukčnej terapie) až do progresie ochorenia alebo maximálne počas obdobia dvoch rokov.

• Relabujúci/refraktérny folikulový lymfóm
Odporúčaná dávka subkutánnej formy MabThery, ktorá sa používa ako udržiavacia liečba pacientov s relabujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu, je:
1 400 mg každé 3 mesiace (začínajúc 3 mesiace po poslednej dávke indukčnej terapie) až do progresie ochorenia alebo maximálne počas obdobia dvoch rokov.

Difúzny B-veľkobunkový non-Hodgkinov lymfóm

MabThera sa má používať v kombinácii s CHOP chemoterapiou. Odporúčaná dávka je: prvý cyklus podaný intravenóznou formou MabThery v dávke: 375 mg/m2 plochy povrchu tela, po ktorom nasledujú ďalšie cykly subkutánnou formou MabThery podanou injekčne vo fixnej dávke 1 400 mg na jeden cyklus. Celkovo: 8 cyklov.

MabThera sa podáva v 1. deň každého cyklu chemoterapie po intravenóznej infúzii glukokortikoidnej zložky CHOP.

Bezpečnosť a účinnosť MabThery v kombinácii s inými typmi chemoterapie pri difúznom
B-veľkobunkovom non-Hodgkinovom lymfóme neboli stanovené.

Úpravy dávky počas liečby

Neodporúča sa úprava dávky MabThery. Ak sa MabThera podáva v kombinácii s chemoterapiou, má
sa redukovať dávka chemoterapeutík štandardným spôsobom (pozri časť 4.8).

Osobité skupiny pacientov

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť liečby MabTherou u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Staršie osoby
U starších pacientov (vo veku > 65 rokov) nie je potrebná úprava dávky.

Spôsob podávania

Subkutánne injekcie:
Subkutánna forma MabThery sa má podávať len ako subkutánna injekcia počas približne 5 minút. Hypodermická injekčná ihla musí byť nasadená na injekčnú striekačnu bezprostredne pred podaním, aby sa predišlo možnému upchatiu ihly.
Subkutánna forma MabThery sa má vpichnúť subkutánne do brušnej steny a nikdy do miest, kde je koža červená, pomliaždená, citlivá, stvrdnutá alebo kde sú materské znamienka alebo jazvy.

K dispozícii nie sú údaje o aplikácii injekcie do iných miest tela, preto sa má aplikácia injekcií obmedziť na brušnú stenu.

Počas liečby subkutánnou formou MabThery sa majú iné lieky na subkutánne podanie prednostne podať do odlišných miest.

Ak sa podávanie injekcie preruší, môže sa znovu začať podávať do rovnakého miesta alebo sa môže použiť iné miesto, ak je to vhodné.

Podanie intravenóznou infúziou:
Informácie o dávkovaní a o spôsobe podávania sú popísané v súhrne charakteristických vlastností lieku (SmPC) MabThera 100 mg a 500 mg infúzny koncentrát.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na myšie bielkoviny, hyaluronidázu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Aktívne, závažné infekcie (pozri časť 4.4).

Ťažko imunokompromitovaní pacienti.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Na zlepšenie sledovania biologických liekov sa má názov lieku jasne uviesť (alebo zaznamenať)
v zdravotnej dokumentácii pacienta.

Informácie poskytnuté v časti 4.4 sa týkajú použitia subkutánnej formy MabThery v schválenej indikácii Liečba non-Hodgkinovho lymfómu. Informácie týkajúce sa iných indikácií si prečítajte v SmPC intravenóznej formy MabThery.

Použitie subkutánnej formy MabThery ako monoterapie u pacientov s folikulovým lymfómom v štádiách III-IV, ktorí sú rezistentní na chemoterapiu alebo sa nachádzajú v druhom alebo nasledujúcom ďalšom relapse po chemoterapii sa neodprúča, nakoľko bezpečnosť podávania raz týždenne nebola stanovená.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia

Použitie MabThery môže súvisieť so zvýšeným rizikom progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie
(PML). Pacienti musia byť sledovaní v pravidelných intervaloch kvôli akýmkoľvek novým
alebo zhoršujúcim sa neurologickým príznakom alebo prejavom, ktoré by mohli naznačovať PML. V prípade podozrenia na PML sa musí ďalšie podávanie lieku prerušiť, pokiaľ sa diagnóza PML nevylúči. Lekár má zhodnotiť stav pacienta, či príznaky poukazujú na neurologickú dysfunkciu
a v kladnom prípade posúdiť ich súvislosť s PML. Podľa klinickej indikácie sa má zvážiť konzultácia s neurológom.

Pri akýchkoľvek pochybnostiach sa majú zvážiť ďalšie vyšetrenia, vrátane magnetickej rezonancie, prednostne s kontrastom, vyšetrenia mozgovomiešneho moku (CSF) na JC vírusovú DNA
a opakované neurologické vyšetrenia.

Lekár si musí obzvlášť všímať príznaky svedčiace o PML, ktoré si pacient nemusí uvedomovať
(napr. kognitívne, neurologické alebo psychiatrické príznaky). Pacientovi sa má odporučiť, aby
o liečbe informoval svojho partnera alebo osoby, ktoré sa o neho starajú, pretože tí si môžu všimnúť
príznaky, ktoré pacient sám nezaznamená.

Ak dôjde k vzniku PML, podávanie MabThery sa musí trvalo ukončiť.

Po rekonštitúcii imunitného systému u imunosuprimovaných pacientov s PML sa pozorovala stabilizácia alebo zlepšenie. Nie je známe, či včasná detekcia PML a ukončenie liečby MabTherou môže viesť k podobnej stabilizácii alebo zlepšeniu.

Infúzia/reakcie súvisiace s podávaním

MabThera je spojená s reakciami súvisiacimi s infúziou/podávaním, čo môže byť
spôsobené uvoľnením cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov. Syndróm uvoľnenia cytokínov môže byť klinicky nerozoznateľný od akútnych reakcií z precitlivenosti.

Tento súbor reakcií, ktorý zahŕňa syndróm uvoľnenia cytokínov, syndróm rozpadu nádoru
a anafylaktické reakcie a reakcie z precitlivenosti, je popísaný ďalej. Tieto reakcie špecificky nesúvisia so spôsobom podávania MabThery a možno ich pozorovať pri oboch liekových formách.

Počas používania intravenóznej formy MabThery po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie súvisiace s podávaním infúzie s následkom smrti, ktoré sa objavili v priebehu 30 minút až 2 hodín
po začatí prvej i.v. infúzie MabThery. Charakterizované boli pľúcnymi príhodami a v niektorých prípadoch zahŕňali rýchly rozpad nádoru a znaky syndrómu rozpadu nádoru spolu s horúčkou, triaškou, zimnicou, hypotenziou, urtikáriou, angioedémom a inými príznakmi (pozri časť 4.8).

Ťažký syndróm uvoľnenia cytokínov je charakterizovaný závažnou dýchavičnosťou, ktorú často sprevádza bronchospazmus a hypoxia, spolu s horúčkou, triaškou, zimnicou, urtikáriou a angioedémom. Tento syndróm môže mať niektoré spoločné črty so syndrómom rozpadu nádoru ako napr. hyperurikémiu, hyperkaliémiu, hypokalciémiu, hyperfosfatémiu, akútne zlyhanie obličiek, zvýšenie laktátdehydrogenázy (LDH) a môže byť sprevádzaný akútnym zlyhaním dýchania a úmrtím. Akútne zlyhanie dýchania môže byť sprevádzané udalosťami ako napr. pľúcny intersticiálny infiltrát alebo edém, ktoré sú viditeľné na rtg. snímke hrudníka. Syndróm sa často prejaví do jednej
alebo dvoch hodín od začiatku prvej infúzie. Pacienti s anamnézou pľúcnej insuficiencie alebo s nádorovými pľúcnymi infiltrátmi môžu mať horšiu prognózu a majú sa liečiť so zvýšenou opatrnosťou. U pacientov, u ktorých sa rozvinul závažný syndrómom uvoľnenia cytokínov sa má podávanie infúzie okamžite prerušiť (pozri časť 4.2) a majú dostať agresívnu symptomatickú liečbu. Keďže po úvodnom zlepšení klinických príznakov môže nasledovať zhoršenie, títo pacienti sa majú pozorne sledovať až do ústupu syndrómu rozpadu nádoru a vymiznutia alebo vylúčenia pľúcneho infiltrátu. Ďalšia liečba u pacientov po úplnom odznení prejavov a príznakov zriedkavo viedla k opätovnému rozvoju ťažkého syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Pacienti s veľkou nádorovou záťažou alebo s vysokým počtom (≥ 25 x 109/l) cirkulujúcich malígnych buniek, ktorí môžu byť vystavení vyššiemu riziku najmä ťažkého syndrómu uvoľnenia cytokínov, sa majú liečiť s mimoriadnou opatrnosťou. Títo pacienti sa majú veľmi pozorne sledovať počas prvej infúzie. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie rýchlosti podávania prvej infúzie alebo rozdelenie dávky do dvoch dní počas prvého cyklu a každého ďalšieho cyklu, ak je počet lymfocytov stále
> 25 x 109/l.

Po intravenóznom podaní bielkovín pacientom boli hlásené prípady anafylaktických reakcií a iných reakcií z precitlivenosti. Na rozdiel od syndrómu uvoľnenia cytokínov sa pravé reakcie
z precitlivenosti typicky objavujú v priebehu niekoľkých minút od začiatku infúzie. V prípade výskytu alergickej reakcie počas podávania MabThery majú byť okamžite dostupné lieky na liečbu reakcií
z precitlivenosti, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy. Klinické prejavy anafylaxie sa môžu podobať klinickým prejavom syndrómu uvoľnenia cytokínov (opísané vyššie). Reakcie z precitlivenosti boli hlásené zriedkavejšie ako príznaky uvoľnenia cytokínov.

Ďalšie reakcie hlásené v niekoľkých prípadoch boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia.

Vzhľadom na možnosť vzniku hypotenzie počas podávania MabThery sa má zvážiť vysadenie antihypertenzív 12 hodín pred podaním MabThery.

Nežiaduce reakcie všetkých typov, ktoré súviseli s podávaním infúzie, sa pozorovali u 77 % pacientov liečených intravenóznou formou MabThery (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov sprevádzaného hypotenziou a bronchospazmom u 10 % pacientov) (pozri časť 4.8). Tieto príznaky sú spravidla reverzibilné po prerušení infúzie MabThery a po podaní antipyretika, antihistaminika, a niekedy kyslíka, intravenózneho fyziologického roztoku alebo bronchodilatancií, a ak je to potrebné glukokortikoidov. Prosím, pozri vyššie syndróm uvoľnenia cytokínov kvôli závažným reakciám.

Reakcie súvisiace s podávaním sa pozorovali až u 50 % pacientov liečených subkutánnou formou Mabthery v klinických skúšaniach. Reakcie, ktoré sa vyskytli v priebehu 24 hodín od podania subkutánnej injekcie a zahŕňali hlavne erytém, pruritus, vyrážku a reakcie v mieste vpichu akými sú bolesť, opuch a začervenanie a zvyčajne boli mierne alebo stredne závažné (stupeň 1alebo 2)
a prechodnej povahy.

Lokálne kožné reakcie boli veľmi časté u pacientov liečených subkutánnou formou MabThery
v klinických skúšaniach; hlásené boli až u 50 % pacientov v určitom čase v priebehu liečby. Medzi príznaky patrili bolesť, opuch, zdurenie, krvácanie, erytém, pruritus a vyrážka (pozri časť 4.8). Niektoré lokálne kožné reakcie sa vyskytli viac ako 24 hodín po subkutánnom podaní MabThery. Väčšina lokálnych kožných reakcií pozorovaných po podaní subkutánnej formy MabThery bola mierna alebo stredne závažná a vymizla bez akejkoľvek špecifickej liečby.

Pred začiatkom podávania subkutánnych injekcií MabThery musia všetci pacienti vždy vopred dostať plnú dávku MabThery podanú intravenóznou infúziou, s použitím intravenóznej formy MabThery. Najvyššie riziko výskytu reakcií súvisiacich s podávaním je zvyčajne pozorované v prvom cykle. Začatie liečby intravenóznou infúziou MabThery umožní lepšie zvládnutie reakcií súvisiacich
s podávaním spomalením alebo zastavením intravenóznej infúzie.

Ak nebolo možné podať pacientovi jednu plnú dávku MabThery intravenóznou infúziou
pred prechodom na subkutánnu liečbu, v ďalších cykloch sa má pokračovať v podávaní intravenóznej formy MabThery, pokým nebude úspešne podaná plná intravenózna dávka. K prechodu na liečbu subkutánnou formou MabThery preto môže dôjsť až v druhom alebo v ďalších cykloch liečby.

Tak ako intravenózna forma, aj subkutánna forma MabThery sa má podávať v prostredí, kde sú okamžite dostupné prostriedky na úplnú resuscitáciu pacienta a má sa podávať pod starostlivým dohľadom skúseného zdravotníckeho pracovníka. Premedikácia, ktorá pozostáva
z analgetika/antipyretika a antihistaminika sa má podať pred každou dávkou subkutánnej formy
MabThery. Tiež sa má zvážiť premedikácia glukokortikoidmi.

Pacientov treba sledovať aspoň 15 minút po subkutánnom podaní MabThery. Dlhšie sledovanie môže byť vhodné u pacientov so zvýšeným rizikom reakcií z precitlivenosti.

Pacientov treba poučiť, aby sa bezodkladne skontaktovali so svojím ošetrujúcim lekárom, ak sa u nich kedykoľvek po podaní lieku vyskytnú príznaky, ktoré poukazujú na závažnú precitlivenosť alebo
na syndróm uvoľnenia cytokínov.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

U pacientov, ktorí sa liečili MabTherou, sa vyskytli angina pectoris, srdcové arytmie ako napr.
predsieňový flutter a fibrilácie, zlyhanie srdca a/alebo infarkt myokardu. Preto sa pacienti
s anamnézou ochorenia srdca a/alebo kardiotoxickej chemoterapie majú pozorne sledovať.

Hematologická toxicita

Napriek tomu, že MabThera v monoterapii nemá myelosupresívne účinky, je potrebná opatrnosť
pri zvažovaní liečby pacientov s počtom neutrofilov < 1,5 x 109/l a/alebo počtom trombocytov
< 75 x 109/l, pretože klinické skúsenosti v tejto populácii sú obmedzené. Intravenózna forma
MabThery sa použila u 21 pacientov, ktorí sa podrobili autológnej transplantácii kostnej drene
a v ďalších rizikových skupinách s predpokladanou zníženou funkciou kostnej drene bez známok myelotoxicity.

Počas liečby MabTherou sa má pravidelne kontrolovať kompletný krvný obraz, vrátane počtu neutrofilov a trombocytov.

Infekcie

Počas liečby MabTherou sa môžu vyskytnúť závažné infekčné ochorenia, vrátane ochorení, ktoré vedú
úmrtiu (pozri časť 4.8). MabThera sa nemá podávať pacientom s aktívnym závažným infekčným ochorením (napr. tuberkulóza, sepsa a oportúnne infekcie, pozri časť 4.3).

Lekári majú byť zvlášť opatrní, keď zvažujú podanie MabThery pacientom s anamnézou opakujúcich sa alebo chronických infekcií alebo pacientom so základnými ochoreniami, ktoré ich môžu ešte viac predisponovať na závažné infekcie (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených intravenóznou formou MabThery boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B vrátane fulminantnej hepatitídy s následkom smrti. Väčšina týchto pacientov bola tiež vystavená cytotoxickej chemoterapii. Pred začiatkom liečby MabTherou sa má u všetkých pacientov urobiť skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Skríning má minimálne pozostávať z vyšetrenia HBsAg-statusu a HBcAb-statusu. Tieto vyšetrenia môžu byť doplnené ďalšími vhodnými markermi v súlade s

lokálnymi odporúčaniami. Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nemajú liečiť MabTherou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (buď HBsAg alebo HBcAb) má byť pred začiatkom konzultovaná s hepatológom a pacienti majú byť prísne sledovaní a liečení v súlade
s lokálnymi postupmi, aby sa predišlo reaktivácii hepatitídy B.

Počas používania intravenóznej formy MabThery po uvedení lieku na trh na liečbu pacientov s NHL
boli hlásené veľmi zriedkavé prípady PML (pozri časť 4.8). Väčšina pacientov dostávala rituximab
v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek.

Imunizácia

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe MabTherou nie je preskúmaná
u pacientov s NHL a vakcinácia živými vírusovými vakcínami sa neodporúča. Pacienti liečení MabTherou môžu byť očkovaní neživými vakcínami. Avšak miera odpovede na neživú vakcináciu sa môže znížiť. V nerandomizovanej štúdii mali pacienti s relabujúcim NHL nízkeho stupňa, ktorí podstúpili monoterapiu intravenóznou formou MabThery, v porovnaní s kontrolnou skupinou zdravých neliečených osôb, slabšiu odpoveď na vakcináciu tetanovým antigénom (16 % vs. 81 %)
a KLH neoantigénom (4 % vs. 69 % pri vyhodnocovaní > 2-násobného nárastu v titri protilátok).

Priemerné titre protilátok pred liečbou proti skupine antigénov (Streptococcus pneumoniae, chrípka typu A, mumps, rubeola a ovčie kiahne) ostali nezmenené prinajmenšom počas 6 mesiacov po liečbe MabTherou.

Kožné reakcie

Boli hlásené závažné kožné reakcie, niektoré s následkom smrti, ako je toxická epidermálna nekrolýza
(Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm (pozri časť 4.8). V prípade takýchto udalostí, ktoré môžu súvisieť s MabTherou,,sa má liečba natrvalo ukončiť.

4.5 Liekové a iné interakcie
V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje o možných liekových interakciách MabThery. Ukázalo sa, že súbežné podávanie MabThery nemalo vplyv na farmakokinetiku fludarabínu
alebo cyklofosfamidu. Okrem toho, fludarabín a cyklofosfamid nemajú žiaden zrejmý účinok
na farmakokinetiku MabThery.
Súbežné podávanie s metotrexátom nemá vplyv na farmakokinetiku MabThery u pacientov s reumatoidnou artritídou.

Pacienti s ľudskými protilátkami proti myším alebo chimérnym protilátkam (HAMA/HACA) môžu mať alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti, ak sa liečia inými diagnostickými alebo terapeutickými monoklonálnymi protilátkami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Vzhľadom na dlhý retenčný čas rituximabu u pacientov s depléciou B-buniek musia ženy vo fertilnom
veku používať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby MabTherou a počas 12 mesiacov po jej ukončení.

Gravidita

O IgG imunoglobulínoch je známe, že prechádzajú placentárnou bariérou.

Hladiny B-buniek u ľudských novorodencov po podaní MabThery matke sa v klinických skúšaniach neskúmali. K dispozícii nie sú dostatočné a dobre kontrolovateľné údaje zo štúdií u gravidných žien, avšak u niektorých dojčiat narodených matkám, ktorým sa podávala MabThera počas gravidity, boli hlásené prechodná deplécia B-buniek a lymfocytopénia. Podobné účinky sa pozorovali v štúdiách
na zvieratách (pozri časť 5.3). Z týchto dôvodov sa MabThera nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ možný úžitok neprevýši potenciálne riziko.

Laktácia

Nie je známe, či sa rituximab vylučuje do ľudského mlieka. Avšak vzhľadom na prechod materského
IgG do mlieka a pretože rituximab sa detegoval v mlieku dojčiacich opíc, matky nemajú dojčiť počas liečby MabTherou a počas 12 mesiacov po ukončení liečby MabTherou.

Fertilita

Štúdie na zvieratách neodhalili škodlivé účinky rituximabu alebo rekombinantnej ľudskej
hyaluronidázy (rHuPH20) na reprodukčné orgány.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch MabThery na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, hoci farmakologická aktivita a doteraz hlásené nežiaduce reakcie poukazujú na to, že MabThera nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Informácie poskytnuté v tejto časti sa týkajú použitia MabThery v onkológii.
Informácie týkajúce sa autoimunitných indikácií si prečítajte v SmPC intravenóznej formy MabThery.

Súhrn bezpečnostného profilu

V rámci programu klinického vývoja bol bezpečnostný profil subkutánnej formy MabThery
porovnateľný s bezpečnostným profilom intravenóznej formy okrem lokálych reakcií v mieste vpichu. Lokálne reakcie v mieste vpichu boli veľmi časté u pacientov liečených subkutánnou formou MabThery v klinických skúšaniach SparkThera (BP22333) a SABRINA (BO22334) a boli hlásené
až u 50 % pacientov v určitom čase v priebehu liečby. Medzi príznaky patrili bolesť, opuch, zdurenie, krvácanie, erytém, pruritus a vyrážka. Všetky nežiaduce reakcie pozorované po subkutánnom podaní boli mierne alebo stredne závažné, okrem jedného pacienta, u ktorého sa vyskytla jedna epizóda vyrážky stupňa 3 v mieste vpichu a jeden pacient hlásil suchosť v ústach stupňa 3.

Nežiaduce reakcie hlásené pri používaní subkutánnej formy MabThery

Riziko akútnych reakcií súvisiacich so subkutánnou formou MabThery sa hodnotilo v dvoch
otvorených klinických skúšaniach zahŕňajúcich pacientov s folikulovým lymfómom počas indukčnej a udržiavacej liečby (SABRINA BO22334) a len počas udržiavacej liečby (SparkThera BP22333).
V klinickom skúšaní BO22334 boli závažné reakcie súvisiace s podávaním (stupeň ≥ 3) hlásené
u dvoch pacientov po podaní subkutánnej formy MabThery (jeden pacient hlásil vyrážku stupňa 3
v mieste vpichu a jeden pacient hlásil suchosť v ústach stupňa 3), pričom u oboch sa vyskytli
po 2. cykle indukčnej liečby, t.j. po prvej dávke subkutánnej formy MabThery podanej každému pacientovi.
V klinickom skúšaní BP22333 neboli hlásené žiadne závažné reakcie súvisiace s podávaním.

Nežiaduce reakcie hlásené pri používaní intravenóznej formy MabThery

Skúsenosti s non-Hodgkinovým lymfómom a chronickou lymfocytovou leukémiou

Celkový bezpečnostný profil MabThery pri non-Hodgkinovom lymfóme a pri chronickej lymfocytovej leukémii je založený na údajoch od pacientov z klinických skúšaní a zo sledovania po uvedení lieku na trh. Títo pacienti boli liečení buď MabTherou v monoterapii (ako indukčná liečba alebo udržiavacia liečba po indukčnej liečbe) alebo v kombinácii s chemoterapiou.

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami na liek (adverse drug reactions, ADRs) u pacientov, ktorí dostávali MabTheru, boli reakcie súvisiace s podávaním infúzie, ktoré sa vyskytli u väčšiny pacientov počas prvej infúzie. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znižuje pri ďalších infúziách a po ôsmich dávkach MabThery je menší ako 1 %.

Infekčné udalosti (najmä bakteriálne a vírusové) sa vyskytli u približne 30 - 55 % pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s NHL a u 30 - 50 % pacientov počas klinického skúšania u pacientov s CLL.

Najčastejšie hlásenými alebo pozorovanými závažnými nežiaducimi reakciami na liek boli:
• Reakcie súvisiace s podávaním infúzie (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov, syndrómu rozpadu nádoru), pozri časť 4.4.
• Infekcie, pozri časť 4.4.
• Kardiovaskulárne poruchy, pozri časť 4.4.
Ďalšie hlásené závažné ADRs zahŕňajú reaktiváciu hepatitídy B a PML (pozri časť 4.4). Frekvencie ADRs, hlásených na samotnú MabTheru alebo na kombináciu s chemoterapiou, sú
uvedené v tabuľke 1. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí
podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé
(< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

ADRs, zistené len počas sledovania po uvedení lieku na trh, a pre ktoré nemôže byť frekvencia určená, sú uvedené pod „neznáme“.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 ADRs hlásené v klinických skúšaniach alebo počas sledovania po uvedení lieku

Trieda orgánových systémov Veľmi časté Č asté Menej časté Z riedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme Infekcie a nákazy bakteriálne infekcie, vírusové infekcie, +bronchitída sepsa, +pneumónia, +febrilná infekcia, +pásový opar, +infekcia respiračného traktu, plesňové infekcie, infekcie neznámeho pôvodu, +akútna bronchitída, +sinusitída, hepatitída B1 závažná vírusová infekcia2 Poruchy krvi a lymfatické- ho systému neutropénia, leukopénia, +febrilná neutropénia, +trombocy- topénia anémia, +pancytopé- nia, +granulocy- topénia poruchy koagulácie, aplastická anémia, hemolytická anémia, lymfadeno- patia prechodné zvýšenie IgM hladín v sére3 neskorá neutropénia3 Poruchy imunitného systému reakcie súvisiace s podávaním infúzie4, angioedém hypersenzi- tivita anafylaxia syndróm rozpadu nádoru, syndróm uvoľnenia cytokínov4, sérová choroba akútna reverzibilná trombocytopénia súvisiaca s podávaním infúzie4 Poruchy metaboliz- mu a výživy hyperglyké- mia, úbytok hmotnosti, periférny edém, edém tváre, zvýšená hodnota LDH, hypokalcié- mia Psychické poruchy depresia, nervozita Poruchy nervového systému parestézia, hypoestézia, agitácia, nespavosť, vazodilatá- cia, závrat, úzkosť dysgeúzia periférna neuropatia, ochrnutie tvárového nervu5 kraniálna neuropatia, strata iných zmyslov5

na trh u pacientov s ochorením NHL a CLL, ktorí sa liečili MabTherou v monoterapii/udržiavacou liečbou alebo v kombinácii s chemoterapiou

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy oka		porucha slzenia, zápal spojoviek			závažná strata zraku5
Poruchy ucha a labyrintu		tinnitus, bolesť ucha				strata sluchu5
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		+infarkt myokar- du4 a 6, arytmia, +fibrilácia predsiení, tachykardia, +porucha srdca	+zlyhanie ľavej komory, +supraven- trikulárna tachykardia, +ventrikulár- na tachykardia, +angina, +ischémia myokardu, bradykardia	závažné srdcové poruchy4 a 6	zlyhanie srdca4 a 6
Poruchy ciev		hypertenzia, ortostatická hypotenzia, hypotenzia			vaskulitída (prevažne kožná), leukocytok- lastická vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastí- na		bronchos- pazmus4, respiračné ochorenie, bolesť na hrudníku, dyspnoe, zýšené kašľanie, rinitída	astma, bronchiolitis obliterans, pľúcna porucha, hypoxia	intersticiálna pľúcna choroba7	zlyhanie dýchania4	pľúcne infiltráty
Poruchy gastrointest inálneho traktu	nauzea	vracanie , hnačka, bolesť brucha, dysfágia, stomatitída, zápcha, dyspepsia, anorexia, dráždenie v hrdle	zväčšenie brucha		gastrointes- tinálna perforácia7
Poruchy kože a podkožného tkaniva	pruritis, vyrážka, +alopécia	urtikária, potenie, nočné potenie, +poruchy kože			závažné pľuzgierovi- té reakcie kože, Stevensov- Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)7

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy, spojivového tkaniva a kostí		hypertónia, myalgia, artralgia, bolesť chrbta, bolesť šije, bolesť
Poruchy obličiek a močových ciest					zlyhanie obličiek4
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	horúčka , triaška, asténia, bolesť hlavy	bolesť v oblasti tumoru, nával horúčavy, nevoľnosť, syndróm prechladnu- tia, +únava, +trasenie, +multi- orgánové zlyhanie4	bolesť v mieste infúzie
Laboratór- ne a funkčné vyšetrenia	znížené hladiny IgG
Pre každý výraz bola frekvencia výskytu založená na reakciách všetkých stupňov (od miernych k závažným) s výnimkou výrazov označených "+", kde frekvencia výskytu bola založená len na závažných (≥ stupeň 3 všeobecných kritérií toxicity NCI) reakciách. Bola hlásená len najvyššia frekvencia výskytu pozorovaná v klinických skúšaniach. 1 Zahŕňa reaktiváciu a primárne infekcie: frekvencia výskytu založená na režime R-FC pri relabujúcej/refraktérnej CLL 2 Pozri tiež nižšie časť infekcie. 3 Pozri tiež nižšie časť nežiaduce hematologické reakcie. 4 Pozri tiež nižšie časť reakcie súvisiace s podávaním infúzie. Zriedkavo hlásené smrteľné prípady. 5 Príznaky a syndrómy kraniálnej neuropatie. Vyskytovala sa rôzne až do niekoľkých mesiacov po ukončení liečby MabTherou. 6 Pozorované najmä u pacientov s predchádzajúcimi srdcovými ťažkosťami a/alebo kardiotoxickou chemoterapiou a boli zväčša vyvolané reakciami na infúziu. 7 Vrátane prípadov úmrtia.

Nasledujúce výrazy boli hlásené ako nežiaduce udalosti počas klinických skúšaní, avšak boli hlásené
s podobným alebo nižším výskytom v skupinách s MabTherou v porovnaní s kontrolnými skupinami:
hematotoxicita, neutropenická infekcia, infekcia močových ciest, senzorická porucha, pyrexia.

Prejavy a príznaky svedčiace o reakcii súvisiacej s infúziou boli hlásené u viac ako 50 % pacientov
v klinických skúšaniach s intravenóznou formou MabThery a prevažne sa vyskytli počas prvej infúzie, zvyčajne v priebehu jednej až dvoch hodín. Tieto symptómy zahŕňajú hlavne horúčku, triašku
a zimnicu. Ďalšie symptómy zahŕňajú nával horúčavy, angioedém, bronchospazmus, vracanie, nauzeu, urtikáriu/vyrážku, únavu, bolesť hlavy, dráždenie v hrdle, rinitídu, pruritus, bolesť, tachykardiu, hypertenziu, hypotenziu, dyspnoe, dyspepsiu, asténiu a znaky syndrómu rozpadu tumoru. Závažné reakcie súvisiace s infúziou (ako bronchospazmus, hypotenzia) sa vyskytli do 12 % prípadov. Ďalšie reakcie, ktoré boli hlásené v niekoľkých prípadoch, boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia. Exacerbácia základného kardiálneho ochorenia ako
anginy pectoris alebo kongestívneho zlyhania srdca alebo závažné kardiálne poruchy (zlyhanie srdca,
infarkt myokardu, fibrilácia predsiení), pľúcny edém, multi-orgánové zlyhanie, syndróm z rozpadu tumoru, syndróm uvoľnenia cytokínov, zlyhanie obličiek a zlyhanie dýchania boli hlásené s nižšou alebo neznámou frekvenciou. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znížil pri ďalších intravenóznych infúziách a pri ôsmom cykle liečby MabTherou (- vrátane) je u < 1 % pacientov.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie
MabThera vedie k deplécii B-buniek u približne 70 – 80 % pacientov, ale spájala sa s poklesom imunoglobulínov v sére len u malej časti pacientov.

V randomizovaných štúdiách v skupine s MabTherou boli lokalizované infekcie kandidami ako aj herpes zoster hlásené s vyšším výskytom. Závažné infekcie boli hlásené u približne 4 % pacientov, ktorí boli liečení MabTherou v monoterapii. V porovnaní s pozorovaním sa počas udržiavacej liečby MabTherou do 2 rokov pozorovala celkove vyššia frekvencia infekcií, vrátane infekcií stupňa 3
alebo 4. Kumulatívna toxicita v zmysle infekcií počas 2-ročnej doby liečby nebola hlásená. Okrem toho boli počas liečby MabTherou hlásené ďalšie závažné vírusové infekcie buď nové, reaktivované alebo exacerbované, z ktorých niektoré boli smrteľné. Väčšina pacientov dostala MabTheru
v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek. Príkladmi týchto závažných vírusových infekcií sú infekcie spôsobené herpesvírusmi (cytomegalovírus, varicella zoster vírus a herpes simplex vírus), JC vírusom (PML) a vírusom hepatitídy C. Z klinických skúšaní boli opakovane hlásené aj prípady fatálnej PML, ktoré nastali
po progresii ochorenia a opakovanej liečbe. Boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B, pričom väčšina z nich bola u pacientov, ktorí dostávali MabTheru v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou. U pacientov s Kaposiho sarkómom, ktorí sa liečili MabTherou, sa pozorovala progresia Kaposiho sarkómu. Tieto prípady sa vyskytli v neschválených indikáciach a väčšina pacientov bola HIV pozitívna.

Nežiaduce hematologické reakcie
V klinických skúšaniach s MabTherou v monoterapii, ktorá sa podávala 4 týždne, sa vyskytli u malej
časti pacientov hematologické poruchy a zvyčajne boli mierne a reverzibilné. Závažná (stupeň 3/4) neutropénia bola hlásená u 4,2 % pacientov, anémia u 1,1 % a trombocytopénia u 1,7 % pacientov. V porovnaní s pozorovaním bola počas udržiavacej liečby MabTherou do 2 rokov hlásená vyššia
incidencia leukopénie (5 % vs. 2 %, stupeň 3/4) a neutropénie (10 % vs. 4 %, stupeň 3/4). Incidencia trombocytopénie bola nízka (< 1 %, stupeň 3/4) a neodlišovala sa medzi liečebnými skupinami. Počas liečby boli v štúdiách s MabTherou v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so samotnou
chemoterapiou obvykle hlásené s vyššími frekvenciami leukopénia stupňa 3/4 (R-CHOP 88 % vs.
CHOP 79 %), neutropénia (R-CVP 24 % vs. CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs. CHOP 88 %). Avšak vyššia incidencia neutropénie u pacientov liečených MabTherou a chemoterapiou sa nespájala
s vyššou incidenciou infekcií a nákaz v porovnaní s pacientmi liečenými samotnou chemoterapiou. Pre incidenciu anémie neboli hlásené žiadne rozdiely. Bolo hlásených niekoľko prípadov neskorej neutropénie, ktorá sa vyskytovala viac ako štyri týždne po poslednej infúzii MabThery.