LYXUMIA 20 MIKROGRAMOV INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 1x3 ml (napl.pero)

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy boli nauzea a vracanie. Výskyt nauzey bol vyšší v skupine s lixisenatidom (26,1%) v porovnaní so skupinou s placebom (6,2%) a výskyt vracania bol vyšší v skupine s lixisenatidom (10,5%) ako v skupine s placebom (1,8%). Tieto nežiaduce reakcie boli väčšinou mierne a prechodné a vyskytovali sa v prvých troch týždňoch po začatí liečby. V ďalších týždňoch ich výskyt postupne ubúdal.

Reakcie v mieste vpichu
Reakcie v mieste vpichu počas 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy boli hlásené u 3,9% pacientov liečených Lyxumiou a u 1,4% pacientov liečených placebom. Väčšinou boli tieto reakcie mierne a obvykle neviedli k ukončeniu liečby.

Immunogenicita
V súlade s potenciálne imunogénnymi vlastnosťami liekov obsahujúcich proteíny alebo peptidy, môžu sa u pacientov liečených Lyxumiou vyvinúť protilátky proti lixisenatidu. V štúdiách kontrolovaných placebom malo na konci 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy 69,8% pacientov liečených lixisenatidom pozitívny nález týchto protilátok. Percento pacientov s pozitívnym nálezom protilátok bolo podobné aj na konci 76-týždňovej liečebnej fázy. Po skončení 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy malo 32,2% pacientov pozitívny nález protilátok a koncentrácia týchto protilátok bola nad dolnou hranicou kvantifikácie; po uplynutí celých 76 týždňov liečby malo 44,7% pacientov koncentráciu protilátok nad dolnou hranicou kvantifikácie. Po ukončení liečby bolo niekoľko pacientov s pozitívnym nálezom protilátok sledovaných, pričom v priebehu 3 mesiacov percento pokleslo približne na 90% a po
6 mesiacoch alebo neskôr na 30%.
Zmena HbA1c z východiskovej hodnoty bola podobná bez ohľadu na nález protilátok (pozitívny alebo negatívny).
V skupine pacientov liečených lixisenatidom, u ktorých sa merala hodnota HbA1c, malo 79,3 % pacientov nález protilátok buď negatívny, alebo ich koncentrácia bola pod dolnou hranicou kvantifikácie a ďalších 20,7 % pacientov malo kvantifikovateľnú koncentráciu protilátok.
V podskupine pacientov (5,2 %) s najvyššou hladinou protilátok bolo priemerné zlepšenie hladiny
HbA1c v 24. týždni a v 76. týždni klinicky relevantné, bola však zaznamenaná variabilita v glykemickej odpovedi a u 1,9 % pacientov hladina HbA1c nepoklesla vôbec.
Nález protilátok (pozitívny alebo negatívny) nie je prediktorom zníženia hladiny HbA1c u jednotlivých pacientov.

V celkovom bezpečnostnom profile pacientov bez ohľadu na nález protilátok nebol rozdiel,
s výnimkou zvýšenej incidencie reakcií v mieste vpichu (4,7% u pacientov s pozitívnym nálezom protilátok oproti 2,5 % u pacientov s negatívnym nálezom protilátok počas celej liečebnej fázy). Bez ohľadu na nález protilátok bola väčšina reakcií v mieste vpichu mierna.

Skrížená reaktivita medzi natívnym glukagónom a endogénnym GLP-1 sa nezaznamenala.

Alergické reakcie
Alergické reakcie pravdepodobne spojené s lixisenatidom (ako je anafylaktická reakcia, angioedém a žihľavka) boli počas 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy v klinickej štúdii zaznamenané u 0,4 % pacientov liečených lixisenatidom v porovnaní s menej ako 0,1 % pacientov liečených placebom. Anafylaktické reakcie boli hlásené u 0,2 % pacientov liečených lixisenatidom, oproti nule u pacientov v skupine s placebom. Väčšina týchto reakcií bola mierna.
Počas klinických štúdií s lixisenatidom bol hlásený jeden prípad anafylaktoidnej reakcie.

Srdcový rytmus
V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi sa po podaní 20 mcg lixisenatidu pozorovalo prechodné zvýšenie srdcového rytmu. U pacientov s lixisenatidom v porovnaní s pacientmi s placebom boli hlásené srdcové arytmie, najmä tachykardia (0,8% oproti <0,1%) a palpitácie (1,5% oproti 0,8%).

Ukončenie liečby
Incidencia ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov počas 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy bola 7,4 % u pacientov liečených Lyxumiou v porovnaní s 3,2 % u pacientov s placebom. Najčastejším nežiaducim účinkom, ktorý viedol k prerušeniu liečby v skupine s lixisenatidom, bola nauzea (3,1 %) a vracanie (1,2 %).

4.9 Predávkovanie

Počas klinických štúdií boli podávané pacientom s diabetom 2.typu dávky do 30 mcg lixisenatidu dvakrát denne v štúdii trvajúcej 13 týždňov. Pozoroval sa zvýšený výskyt gastrointestinálnych porúch. V prípade predávkovania sa musí iniciovať vhodná podporná liečba podľa klinických znakov a príznakov pacienta a dávku lixisenatidu je potrebné znížiť na predpísanú dávku.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: zatiaľ nestanovená ATC kód: zatiaľ nepridelený

Spôsob účinku
Lixisenatid je selektívny agonista receptorov GLP-1. Na GLP-1 receptor sa prirodzene viaže natívny GLP-1, endogénny inkretínový hormón, ktorý v beta-bunkách pankreasu potenciuje sekréciu inzulínu závislú od glykémie.
Spôsob účinku lixisenatidu spočíva v špecifickej interakcii s receptormi GLP-1, čo má za následok zvýšenie produkcie intracelulárneho cyklického adenozín monofosfátu (cAMP). Lixisenatid stimuluje sekréciu inzulínu pri zvýšenej hladine glykémie, ale nie pri normoglykémii, čo obmedzuje riziko hypoglykémie. Súčasne potláča sekréciu glukagónu. V prípade hypoglykémie zostáva sekrécia glukagónu zachovaná.
Lixisenatid spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, čím znižuje postprandiálny vzostup hladiny glykémie
v obehu.

Farmakodynamické účinky
Lixisenatid pri podávaní jedenkrát denne zlepšuje glykemickú kontrolu prostredníctvom okamžitého a pretrvávajúceho vplyvu na zníženie postprandiálnej aj lačnej glykémie u pacientov s diabetom 2.typu.

Tento účinok na postprandiálnu glykémiu sa potvrdil v 4-týždňovej klinickej štúdii porovnávajúcej lixisenatid s liraglutidom v dávke 1,8 mg jedenkrát denne. Zníženie AUC 0:30-4:30h plazmatickej glukózy po testovanom jedle bolo v porovnaní s východiskovými hodnotami : -227,25 h*mg/dl (-
12,61 h*mmol/L) v skupine s lixisenatidom a -72,83 h*mg/dl (-4.04 h*mmol/l) v skupine s liraglutidom.

Klinická účinnosťa bezpečnosť
Účinok Lyxumie na kontrolu glykémie sa hodnotil v šiestich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách a v jednej randomizovanej, otvorenej štúdii kontrolovanej aktívnou liečbou exenatidom.
Týchto štúdií sa zúčastnilo 3 825 pacientov s diabetom 2.typu (2 445 pacientov randomizovaných do skupiny s lixisenatidom), 48,2% boli muži a 51,8% ženy.
768 pacientov (447 randomizovaných do skupiny s lixisenatidom) bolo vo veku ≥65 rokov a
103 pacientov (57 randomizovaných do skupiny s lixisenatidom) bolo vo veku ≥75 rokov.
V dokončených štúdiách fázy III sa pozorovalo, že viac ako 90% pacientov bolo na konci 24- týždňovej liečebnej fázy schopné zotrvať na udržiavacej dávke 20 mcg Lyxumie jedenkrát denne.

• Glykemická kontrola

Prídavná liečba k perorálnym antidiabetikám

Lyxumia v kombinácii s metformínom, sulfonylureou, pioglitazónom alebo s kombináciami týchto
liekov preukázala v porovnaní s placebom klinicky i štatisticky významné zníženie hladín HbA1c, hladiny glykémie nalačno a glykémie 2 hodiny po testovanom jedle, čo bolo hodnotené po skončení
24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy v klinických štúdiách (tabuľka 2 a 3). Zníženie hladiny HbA1c
bolo štatisticky významné pri podaní lieku jedenkrát denne a to ráno alebo večer.
Tento účinok na hladinu HbA1c bol udržateľný v dlhodobých štúdiách počas celých 76 týždňov.

Prídavná liečba k samotnému metformínu
Tabuľka 2: Placebom kontrolované štúdie liečby v kombinácii s metformínom (výsledky po
24 týždňoch).


Metformín ako základná liečba

lixisenatid 20 mcg
(N= 160)

placebo
(N= 159)

lixisenatid 20 mcg placebo
(N= 170)

priemer HbA 1c
(%)

ráno
(N= 255)

večer
(N= 255)

	východisková hodnota LS priemerná zmena oproti východiskovej hodnote		7,99 -0,92		8,03 -0,42		8,07 -0,87		8,07 -0,75		8,02 -0,38
	Pacienti (%)
	dosahujúci		47,4		24,1		43,0		40,6		22,0
	HbA 1 c <7,0%
	Priemerná
	telesná
	hmotnosť (kg)		90,30		87,86		90,14		89,01		90,40
Východisková
hodnota
LS priemerná		-2,63		-1,63		-2,01		-2,02		-1,64
zmena oproti
východiskovej
hodnote

V klinickej štúdii kontrolovanej aktívnou liečbou sa na konci 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy
ukázalo zníženie hladiny HbA1c pri podávaní Lyxumie jedenkrát denne o –0,79 % v porovnaní s –
0,96 % pri exenatide podávanom dvakrát denne s priemerným liečebným rozdielom 0,17 % (95% CI:
0,033, 0,297) a v skupine s lixisenatidom dosiahlo hladinu HbA1c do 7 % podobné percento pacientov
(48,5 %) ako v skupine s exenatidom (49,8 %).
Výskyt nauzey bol u 24,5 % pacientov liečených lixisenatidom v porovnaní s 35,1 % u pacientov
s exenatidom podávaným dvakrát denne a výskyt symptomatickej hypoglykémie bol po 24 týždňovej hlavnej liečebnej fáze lixisenatidom 2,5 % oproti 7,9 % v skupine liečenej exenatidom.

Prídavná liečba k sulfonylurey samotnej alebo v kombinácii s metformínom

Tabuľka 3: Placebom kontrolovaná štúdia v kombinácii so sulfonylureou (výsledky po 24 týždňoch)


sulfonylurea ako základná liečba s metformínom alebo bez neho

priemer HbA 1 c (%) východisková hodnota LS priemerná zmena oproti východiskovej hodnote
pacienti (%)

lixisenatid 20 mcg
(N= 570)


8,28

-0,85

placebo
(N= 286)


8,22

-0,10

dosahujúci HbA 1c
<7,0%
priemerná telesná

36,4 13,5

hmotnosť (kg) východisková hodnota LS priemerná zmena oproti východiskovej hodnote

82,58

-1,76

84,52

-0,93

Prídavná liečba k pioglitazónu samotnému alebo v kombinácii s metformínom

V klinickej štúdii na konci 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy pridanie lixisenatidu k pioglitazónu bez metformínu alebo s ním spôsobilo u pacientov nedostatočne kontrolovaných pioglitazónom pokles HbA1c z východiskovej hodnoty o 0,90% v porovnaní s poklesom z východiskovej hodnoty o 0,34%
v skupine s placebom. Na konci 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy dosiahlo 52,3% pacientov s
lixisenatidom HbA1c menej ako ako 7 % v porovnaní s 26,4% v skupine s placebom.
Počas 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy bola hlásená nauzea u 23,5% pacientov v skupine s
lixisenatidom v porovnaní s 10,6% v skupine s placebom a symptomatická hypoglykémia bola hlásená u 3,4% pacientov s lixisenatidom v porovnaní s 1,2% v skupine s placebom.

Prídavná liečba k bazálnemu inzulínu

Pridanie Lyxumie k liečbe bazálnym inzulínom samotným alebo ku kombinácii s bazálnym inzulínom
a metformínom alebo kombinácii s bazálnym inzulínom a sulfonylureou malo za následok v porovnaní s placebom štatisticky významné zníženie hladiny HbA1c a postprandiálnej glykémie meranej dve hodiny po testovanom jedle.

Tabuľka 4: Placebom kontrolované štúdie v kombinácii s bazálnym inzulínom (výsledky po
24 týždňoch)

bazálny inzulín ako základná liečba samotný alebo v kombinácii s metformínom	bazálny inzulín ako základná liečba samotný alebo v kombinácii so sulfonylureou *
lixisenatid 20 mcg placebo (N= 327) (N= 166)	lixisenatid 20 mcg placebo (N= 154) (N= 157)
priemer HbA1c (%) východisková 8,39 8,38 hodnota LS priemerná zmena -0,74 -0,38 oproti východiskovej hodnote pacienti (%) dosahujúci HbA1c 28,3 12,0 <7,0% priemerné trvanie liečby bazálnym 3,06 3,2 inzulínom vo východiskovom bode (roky) priemerná zmena dávky bazálneho inzulínu (U) 53,62 57,65 východisková hodnota LS priemerná zmena -5,62 -1,93 oproti východiskovej hodnote priemerná telesná hmotnosť (kg) východisková 87,39 89,11 hodnota LS priemerná zmena -1,80 -0,52 oproti východiskovej hodnote	8,53 8,53 -0,77 0,11 35,6 5,2 2,94 3,01 24,87 24,11 -1,39 -0,11 65,99 65,60 -0,38 0,06

*uskutočnilo sa v Ázijskej populácii

Vykonala sa klinická štúdia u pacientov bez predchádzajúcej liečby inzulínom nedostatočne kontrolovaných doterajšou liečbou perorálnymi antidiabetikami. Táto štúdia pozostávala
z 12 týždňového obdobia “run-in”, počas ktorého sa začala liečba inzulínom glargín a jeho titrácia a z 24 týždňového obdobia liečby, počas ktorého pacienti dostávali buď lixisenatid alebo placebo
v kombinácii s inzulínom glargín a metformínom s tiazolidíndiónmi (glitazónmi) alebo bez nich.
Počas tohto obdobia bol stále priebežne titrovaný inzulín glargín.
Počas 12 týždňov “run-in” obdobia spôsobilo pridanie a titrácia inzulínu glargín pokles HbA1c
približne o 1%. Pridanie lixisenatidu viedlo k štatisticky významnejšiemu poklesu HbA1c o 0,71% v

skupine s lixisenatidom v porovnaní s 0,40% v skupine s placebom. Na konci 24 týždňového obdobia liečby dosiahlo 56,3% pacientov s lixisenatidom HbA1c menej ako 7 % v porovnaní s 38,5% pacientov s placebom.
Počas obdobia liečby 24 týždňov bola hlásená najmenej jedna príhoda symptomatickej hypoglykémie
u 22,4% pacientov s lixisenatidom v porovnaní s 13,5% pacientov v skupine s placebom. Výskyt hypoglykémie sa zvýšil hlavne v skupine s lixisenatidom počas prvých 6 týždňov liečby a potom bol podobný ako v skupine s placebom.

• Hladina glykémie nalačno
V placebom kontrolovaných štúdiách sa na konci hlavných 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy pohybovalo zníženie glykémie nalačno v dôsledku podávania Lyxumie v rozsahu od 0,42 mmol/l do
1,19 mmol/l v porovnaní s východiskovými hodnotami.

• Postprandiálna glykémia
Liečba Lyxumiou mala za následok zníženie postprandiálnej glykémie 2 hodiny po testovanom jedle,
čo je lepší štatisticky významný výsledok v porovnaní s placebom bez ohľadu na základnú liečbu. Na konci 24 týždňov liečby sa zníženie postprandiálnej glykémie oproti východiskovej hodnote pohybovalo pri podávaní Lyxumie od 4,51 do 7,96 mmol/l, a to vo všetkých štúdiách, kde sa sledovala
postprandiálna glykémia; 26,2 % až 46,8 % pacientov malo absolútnu hodnotu postprandiálnej
glykémie do 7,8 mmol/l.

• Telesná hmotnosť
Liečba Lyxumiou v kombinácii s metformínom a/alebo so sulfonylureou viedla k pretrvávajúcej zmene telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote vo všetkých kontrolovaných štúdiách; po
24 týždňoch liečby sa hodnota pohybovala od -1,76 kg do -2,96 kg.
Zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote v rozsahu od -0,38 kg do -1,80 kg sa pozorovala aj u pacientov dostávajúcich stabilnú dávku bazálneho inzulínu samotného alebo v kombinácii s metformínom alebo sulfonylureou.
U pacientov, ktorí ešte len začali dostávať inzulín, sa v skupine s lixisenatidom telesná hmotnosť
takmer nezmenila, zatiaľ čo v skupine s placebom sa ukázalo jej zvýšenie. Zníženie telesnej hmotnosti pretrvávalo v dlhodobých štúdiách až 76 týždňov. Zníženie telesnej hmotnosti nezáviselo od výskytu nauzey a vracania.


• Funkcia beta buniek
Klinické štúdie s Lyxumiou preukázali zlepšenie funkcie beta buniek meranej pomocou modelu homeostatického hodnotenia funkcie beta buniek (HOMA-β).
U pacientov s diabetom 2.typu (n=20) sa po jedinej dávke Lyxumie preukázalo obnovenie prvej fázy sekrécie inzulínu ako odpoveď na podanie intravenózneho bolusu glukózy.

• Kardiovaskulárne parametre
V žiadnej placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy III sa nezaznamenalo zvýšenie priemernej srdcovej frekvencie u pacientov s diabetom 2.typu.
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy III sa pozorovalo zníženie systolického krvného tlaku až o 2,1 mmHg a zníženie diastolického krvného tlaku až o 1,5 mmHg.

Meta-analýza všetkých nezávisle posudzovaných kardiovaskulárnych udalostí (kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna mozgová príhoda, hospitalizácia pre nestabilnú angínu, hospitalizácia pre srdcové zlyhanie a koronárna revaskularizácia) z 8 placebom kontrolovaných štúdií fázy III, ktorých sa zúčastnilo 2 673 pacientov s diabetom 2.typu liečených lixisenatidom a 1 448 pacientov liečených placebom, preukázala pre lixisenatid oproti placebu pomer rizika 1,03 (95% interval spoľahlivosti 0,64, 1,66). Počet nežiaducich udalostí v klinických štúdiách bol nízky (1,9% u pacientov liečených lixisenatidom a 1,8% u pacientov liečených placebom), z čoho sa nedajú vyvodiť spoľahlivé závery. Výskyt jednotlivých kardiovaskulárnych udalostí (lixisenatid oproti placebu) bol takýto: kardiovaskulárna smrť (0,3% oproti 0,3%), nefatálny infarkt myokardu (0,4% oproti 0,4%), nefatálna mozgová príhoda (0,7% oproti 0,4%), hospitalizácia pre nestabilnú angínu (nula oproti

0,1%), hospitalizácia pre srdcové zlyhanie (0,1% oproti nule) a koronárna revaskularizácia (0,7%
oproti 1,0%).

Deti a dospievajúci
Európska agentúra pre lieky odložila povinnosť predložiť výsledky klinických štúdií pre Lyxumiu u jednej alebo viac skupín detí a dospievajúcich s diabetom mellitus 2. typu (pozri časť 4.2 informácie o použití u detí a dospievajúcich).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po subkutánnom podaní lixisenatidu pacientom s diabetom 2.typu sa lixisenatid rýchlo vstrebáva bez ohľadu na podanú dávku. Bez ohľadu na podanú dávku lixisenatidu a na to, či sa podáva jednorazovo alebo vo viacerých dávkach, u pacientov s diabetom 2.typu je medián tmax 1 až 3,5 hodiny. V rýchlosti absorpcie po subkutánnom podaní lixisenatidu do oblasti brucha, stehna alebo paže nie sú žiadne klinicky relevantné rozdiely.

Distribúcia
Lixisenatid má stredne veľký stupeň väzbovosti na humánne proteíny (55%).
Zdanlivý distribučný objem po subkutánnom podaní lixisenatidu (Vz/F) je približne 100 l.

Biotransformácia a eliminácia
Lixisenatid je peptid a ako taký sa eliminuje glomerulárnou filtráciou, potom podlieha tubulárnej reabsorpcii a následnej metabolickej degradácii, pričom vznikajú menšie peptidy a aminokyseliny, ktoré sa opäť stávajú súčasťou metabolizmu proteínov.

Po podaní viacerých dávok pacientom s diabetom 2.typu bol priemerný terminálny polčas približne
3 hodiny a priemerný zdanlivý klírens (CL/F) približne 35 l/h.

Špeciálne skupiny pacientov
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek
V priemernej hodnote Cmax a AUC lixisenatidu neboli medzi pacientami s normálnou a mierne poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu kalkulovaný Cockcroftovou-Gaultovou rovnicou 50-
80 ml/min) žiadne rozdiely. U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens
kreatinínu 30-50 ml/min) bola AUC zvýšená o 24% a u pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 15-30 ml/min) bola AUC zvýšená o 46%.

Pacienti s poškodenou funkciou pečene
Vzhľadom k tomu, že lixisenatid sa primárne vylučuje obličkami, neuskutočnila sa žiadna farmakokinetická štúdia u pacientov s akútnym nebo chronickým poškodením pečene. Predpokladá sa,
že poškodená funkcia pečene nemá vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu.

Pohlavie
Pohlavie nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu.

Rasa
Z farmakokinetických štúdií, ktoré boli vykonané u kaukazskej, japonskej a čínskej populácie, vyplýva, že etnický pôvod nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu.

Starší pacienti
Vek nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu. Vo farmakokinetickej štúdii u nediabetikov viedlo podanie 20 mcg lixisenatidu v staršej populácii (11 ľudí vo veku od 65 do
74 rokov a 7 ľudí nad 75 rokov) k priemernému zvýšeniu AUC lixisenatidu o 29 % v porovnaní s 18
účastníkmi štúdie vo veku od 18 do 45 rokov, čo je pravdepodobne spôsobené zníženou funkciou obličiek v staršej populácii.

Telesná hmotnosť
Telesná hmotnosť nemá žiadny klinicky relevantný účinok na AUC lixisenatidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií bezpečnosti, farmakológie a toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V dvojročnej štúdii karcinogenity pri subkutánnom podávaní neboli u laboratórnych potkanov a myší pozorované neletálne karcinómy tyroidných C-buniek, kde by sa považoval za ich príčinu negenotoxický mechanizmus sprostredkovaný GLP-1 receptorom, na ktorý sú hlodavce zvlášť citlivé. Hyperplázia C-buniek a adenóm sa pozorovali pri akejkoľvek dávke u potkanov a dávku bez efektu (no observed adverse effect level, NOAEL) nebolo možné stanoviť. U myší sa tieto účinky vyskytovali pri expozícii viac ako 9,3 násobne prevyšujúcej expozíciu humánnych terapeutických dávok. Karcinóm C-buniek sa u myší nepozoroval a u potkanov sa C-bunkový karcinóm vyskytol pri expozícii zodpovedajúcej expozícii približne 900-násobku humánnej terapeutickej dávky.
V dvojročnej štúdii karcinogenity pri subkutánnom podávaní u myší sa zaznamenali 3 prípady adenokarcinómu endometria v skupine liečenej strednou dávkou so štatisticky významným zvýšením, čo zodpovedá 97-násobnej expozícii. Nebol preukázaný žiadny účinok súvisiaci s liečbou.
Štúdie na zvieratách neodhalili priamy negatívny vplyv na samčiu fertilitu u potkanov. U psov liečených lixisenatidom sa pozorovali reverzibilné testikulárne a epididymálne lézie. U zdravých mužov sa nepozoroval žiadny súvisiaci účinok na spermatogenézu. V štúdiách embryo-fetálneho vývoja sa pozorovali malformácie, retardácia rastu, retardácia osifikácie a defekty skeletu u potkanov pri všetkých dávkach (5-násobné expozície v porovnaní s humánnou expozíciou) a u králikov pri vysokých dávkach (32-násobné expozície v porovnaní s humánnou expozíciou) lixisenatidu. U obidvoch druhov sa pozorovala mierna maternálna toxicita pozostávajúca z nízkeho príjmu potravy a zníženej telesnej hmotnosti. Neonatálny rast u samcov potkanov vystavených vysokým dávkam lixisenatidu v neskorých fázach gestácie a v období laktácie bol spomalený a mierne sa zvýšila úmrtnosť mláďat.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

glycerol 85%
trihydrát acetátu sodného metionín
metakrezol
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) roztok hydroxidu sodného (na úpravu pH) voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Po prvom použití: 14 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C).

Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte mimo mraziacej časti chladničky.

Po prvom použití
Uchovávajte pri teplote do 30°C. Neuchovávajte v mrazničke.
Neuchovávajte s nasadenou ihlou. Uchovávajte s nasadeným krytom na pere na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Náplň zo skla typu I s gumeným (bromobutyl) piestom, prírubové viečko (hliník) s vloženými laminovanými tesniacimi diskami (bromobutylová guma na strane smerom k lieku a polyizoprén z vonkajšej strany). Náplň je vložená do jednorazového pera.

Každé zelené naplnené pero obsahuje 3 ml roztoku, čo zodpovedá 14 dávkam po 10 mcg lixisenatidu. Balenie obsahuje 1 zelené naplnené pero.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Lyxumia sa nesmie použiť po zmrazení.

Lyxumia sa môže používať s jednorazovými ihlami veľkosti 29 až 32 G. Ihly nie sú súčasťou balenia. Pacient musí byť upozornený, že po každom použití je nutné ihlu zlikvidovať podľa miestnych požiadaviek a pero sa má uchovávať bez nasadenej ihly. Tieto opatrenia pomôžu predchádzať kontaminácii a možnému upchatiu ihly. To isté pero smie používať vždy len jeden pacient.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie F – 75008 Paris Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

EU/1/12/811/001 (1 naplnené pero)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Lyxumia 20 mikrogramov injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna dávka (0,2 ml) obsahuje 20 mikrogramov (mcg) lixisenatidu (100 mcg v 1 ml). Pomocné látky so známym účinkom:
Jedna dávka obsahuje 54 mikrogramov metakrezolu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).
Číry, bezfarebný roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Lyxumia je indikovaná na liečbu dospelých s diabetom mellitus 2.typu na dosiahnutie kontroly glykémie v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami a/alebo bazálnym inzulínom, ak tieto spolu s diétou a cvičením nepostačujú na adekvátnu kontrolu glykémie (dostupné údaje o rôznych kombináciach sú uvedené v častiach 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Úvodná dávka: liečba sa začína dávkou 10 mcg Lyxumie jedenkrát denne počas 14 dní. Udržiavacia dávka: fixná udržiavacia dávka je 20 mcg Lyxumie jedenkrát denne počnúc 15.dňom. Na podávanie úvodnej dávky je k dispozícii Lyxumia 10 mikrogramov injekčný roztok.

Lyxumia sa podáva jedenkrát denne v priebehu jednej hodiny pred prvým denným jedlom alebo pred večerou. Ak sa vynechá dávka Lyxumie, musí sa podať v priebehu jednej hodiny pred ďalším jedlom.

Ak sa Lyxumia pridáva k existujúcej liečbe metformínom, môže sa súčasná dávka metformínu zachovať bez zmeny.
Ak sa Lyxumia pridáva k existujúcej liečbe sulfonylureou alebo bazálnym inzulínom, možno zvážiť zníženie dávky sulfonylurey alebo bazálneho inzulínu kvôli zmenšeniu rizika hypoglykémie. Lyxumia sa nemá dávať v kombinácii s bazálnym inzulínom a sulfonylureou vzhľadom na zvýšené riziko
hypoglykémie (pozri časť 4.4).
Používanie Lyxumie si nevyžaduje špecifické monitorovanie glykémie. Napriek tomu, ak sa Lyxumia používa v kombinácii so sulfonylureou alebo s bazálnym inzulínom, môže byť monitorovanie glykémie lekárom alebo pacientom (selfmonitoring) nutné kvôli úprave dávok sulfonylurey alebo bazálneho inzulínu.

Špeciálne skupiny pacientov
Starší pacienti (≥65 rokov)
V súvislosti s vekom sa úprava dávky nevyžaduje. U pacientov ≥75 rokov sú klinické skúsenosti obmedzené (pozri časti 5.1 a 5.2).

Pacienti s poškodenou funkciou obličiek
U pacientov s mierne poškodenou funkciou obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávok (klírens kreatinínu: 50-80 ml/min).
U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sú k dispozícii obmedzené klinické
skúsenosti (klírens kreatinínu: 30-50 ml/min) a Lyxumia sa preto má podávať u týchto pacientov s opatrnosťou.
U pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) alebo s terminálnym ochorením obličiek nie sú žiadne terapeutické skúsenosti, a preto sa používanie Lyxumie u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.2).

Pacienti s poškodenou funkciou pečene
U pacientov s poškodenou funkciou pečene nie je potrebná úprava dávok (pozri časť 5.2)

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť lixisenatidu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podania
Lyxumia sa má podať subkutánnou injekciou do oblasti stehna, brucha alebo paže. Lyxumia sa nemá podávať intravenózne ani intramuskulárne.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

S používaním lixisenatidu u pacientov s diabetom mellitus 1.typu nie sú žiadne terapeutické skúsenosti a u týchto pacientov sa lixisenatid nemá používať. Lixisenatid sa nemá používať na liečbu diabetickej ketoacidózy.

Akútna pankreatitída
Užívanie agonistov receptoru glukagónu podobného peptidu-1 (glukagon-like peptid-1, GLP-1) sa spája s rizikom rozvoja akútnej pankreatitídy. Pacientov je nutné informovať o charakteristických príznakoch akútnej pankreatitídy: pretrvávajúca silná bolesť brucha. Pri podozrení na pankreatitídu sa musí liečba lixisenatidom ukončiť. Treba zvýšiť opatrnosť u pacientov, ktorí majú pankreatitídu v anamnéze.

Ťažké gastrointestinálne ochorenie
Užívanie agonistov receptoru GLP-1 môže byť spojené s gastrointestinálnymi nežiaducimi rekaciami. Lixisenatid sa doposiaľ neskúmal u pacientov s ťažkými gastroinstestinálnymi nežiaducimi reakciami vrátane ťažkej gastroparézy, a preto sa u týchto pacientov používanie lixisenatidu neodporúča.

Poškodená funkcia obličiek
U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu: 30-50 ml/min) sú k dispozícii len obmedzené terapeutické skúsenosti a u pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) ani u pacientov s terminálnym ochorením obličiek nie sú žiadne terapeutické skúsenosti. Lyxumia sa musí u pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek používať s opatrnosťou. Používanie Lyxumie u pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek alebo s terminálnym ochorením obličiek sa neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Hypoglykémia
Pacienti dostávajúci Lyxumiu súbežne so sulfonylureou alebo s bazálnym inzulínom môžu mať zvýšené riziko hypoglykémie. Na zníženie rizika hypoglykémie je možné zvážiť redukciu dávky sulfonylurey alebo bazálneho inzulínu (pozri časť 4.2). Lyxumia sa nemá dávať v kombinácii
s bazálnym inzulínom a sulfonylureou vzhľadom na zvýšené riziko hypoglykémie.

Súbežne podávané lieky
Oneskorenie vyprázdňovania žalúdka spôsobené lixisenatidom môže znížiť rýchlosť absorpcie perorálne podávaných liekov. Lyxumia sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí užívajú perorálne lieky vyžadujúce rýchlu absorpciu v gastrointestinálnom trakte, dôkladné klinické monitorovanie alebo majú úzky terapeutický profil. Špecifické odporúčania pre užívanie takýchto liekov sú uvedené v časti 4.5.

Neskúmané populácie
Lixisenatid sa neskúmal v kombinácii s inhibítormi dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4). Skúsenosti s používaním lieku u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca sú obmedzené.

Dehydratácia
Pacienti liečení Lyxumiou musia byť poučení o potenciálnom riziku dehydratácie v súvislosti
s gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami a o opatreniach, ako sa vyvarovať nedostatku tekutín.

Pomocné látky
Tento liek obsahuje metakrezol, ktorý môže spôsobovať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lixisenatid je peptid a nemetabolizuje sa cytochrómom P450. V šúdiách in vitro lixisenatid neovplyvňoval aktivitu izoenzýmu cytochrómu P450 ani testovaných humánnych transportérov. Oneskorenie vyprázdňovania žalúdka spôsobené lixisenatidom môže znížiť rýchlosť absorpcie perorálne podávaných liekov. Pacienti dostávajúci lieky s úzkym terapeutickým profilom alebo lieky vyžadujúce dôkladné klinické monitorovanie musia byť dôkladne sledovaní a to najmä na začiatku liečby lixisenatidom. Tieto lieky sa majú užívať vo vzťahu k lixisenatidu štandardným spôsobom. Ak sa užívajú takéto lieky s jedlom, pacientov treba poučiť, aby ich užívali s jedlom vtedy, keď si nepodávajú lixisenatid.
V prípade liekov, ktorých účinok obzvlášť závisí od prahu koncentrácie, ako sú napríklad antibiotiká, treba pacientov poučiť, aby ich užívali najmenej jednu hodinu pred podaním injekcie lixisenatidu alebo 4 hodiny po ňom.
Gastrorezistentné formy liekov obsahujúce látky citlivé na degradáciu v žalúdku sa majú podať jednu hodinu pred podaním injekcie lixisenatidu alebo 4 hodiny po ňom.

Paracetamol
Na vyhodnotenie účinku lixisenatidu na vyprázdňovanie žalúdka bol použitý ako modelový liek paracetamol. Po jednorazovom podaní paracetamolu 1000 mg sa AUC a t1/2 paracetamolu nezmenili bez ohľadu na čas podania (pred alebo po podaní injekcie lixisenatidu). Pri podaní paracetamolu
1 hodinu po injekcii 10 mcg lixisenatidu Cmax paracetamolu poklesla o 29%, pri podaní paracetamolu
4 hodiny po injekcii 10 mcg lixisenatidu Cmax paracetamolu poklesla o 31% a medián tmax sa predĺžil
v prvom prípade o 2 hodiny a v druhom prípade o 1,75 hodiny. Pri udržiavacej dávke 20 mcg sa dá
predpokladať ďalšie predĺženie tmax a zníženie Cmax paracetamolu.
Pri podaní paracetamolu 1 hodinu pred lixisenatidom sa nepozoroval žiadny vplyv na Cmax a tmax
paracetamolu.
Na základe týchto výsledkov sa dá zhrnúť, že pre paracetamol sa nevyžaduje žiadna úprava dávky, ale v prípadoch, kedy je na dosiahnutie požadovanej účinnosti nutný rýchly nástup účinku, je potrebné vziať do úvahy predĺženie tmax pozorované pri podaní paracetamolu 1-4 hodiny po lixisenatide.

Perorálna antikoncepcia
Po jednorazovom podaní perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol 0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg)
1 hodinu pred alebo 11 hodín po podaní 10 mcg lixisenatidu sa hodnoty Cmax, AUC, t1/2 a tmax
etinylestradiolu a levonorgestrelu nezmenili.
Užitie perorálnej antikoncepcie 1 hodinu alebo 4 hodiny po podaní lixisenatidu nemalo vplyv na AUC a t1/2 etinylestradiolu a levonorgestrelu, zatiaľ čo hodnota Cmax etinylestradiolu poklesla o 52% (pri podaní 1 hodinu po lixisenatide) resp. 39% (pri podaní 4 hodiny po lixisenatide) a hodnota Cmax levonorgestrelu poklesla o 46% (pri podaní 1 hodinu po lixisenatide) resp. o 20% (pri podaní 4 hodiny po lixisenatide) a medián tmax sa predĺžil o 1 až 3 hodiny.

Zníženie hodnoty Cmax má obmedzenú klinickú relevanciu a úprava dávok perorálnej antikoncepcie sa nevyžaduje.

Atorvastatín
Keď sa podával lixisenatid v dávke 20 mcg počas 6 dní vždy ráno spolu s atorvastatínom v dávke
40 mg, na expozíciu atorvastatínu to nemalo vplyv, avšak hodnota Cmax poklesla o 31% a tmax sa predĺžil o 3,25 hodiny.
Žiadne takéto zvýšenie tmax sa nepozorovalo, keď sa atorvastatín podával večer a lixisenatid ráno, ale u atorvastatínu sa AUC zvýšila o 27% a hodnota Cmax o 66%.
Tieto zmeny nie sú klinicky relevantné a preto sa úprava dávky atorvastatínu pri súbežnom podávaní
s lixisenatidom nevyžaduje.

Warfarín a iné kumarínové deriváty
Po súbežnom podávaní 25 mg warfarínu a opakovaných dávok lixisenatidu 20 mcg sa nezaznamenali žiadne zmeny AUC ani INR (International Normalised Ratio), zatiaľ čo hodnota Cmax sa znížila o 19% a tmax sa predĺžil o 7 hodín.
Vzhľadom na tieto výsledky sa nevyžaduje pre warfarín podávaný súbežne s lixisenatidom žiadna
úprava dávok; napriek tomu sa odporúča časté monitorovanie INR u pacientov užívajúcich warfarín a/alebo kumarínové deriváty a to na začiatku a na konci liečby lixisenatidom.

Digoxín
Po súbežnom podávaní lixisenatidu v dávke 20 mcg a digoxínu v dávke 0,25 mg v ustálenom stave sa AUC digoxínu nezmenila. tmax digoxínu sa predĺžil o 1,5 hodiny a hodnota Cmax sa znížila o 26%. Vzhľadom na tieto výsledky sa úprava dávok digoxínu pri súbežnom podávaní s lixisenatidom nevyžaduje.

Ramipril
Po súbežnom podávaní lixisenatidu v dávke 20 mcg a ramiprilu v dávke 5 mg počas 6 dní sa AUC ramiprilu zvýšila o 21%, zatiaľ čo hodnota Cmax poklesla o 63%. AUC a Cmax aktívneho metabolitu (ramiprilátu) sa nezmenili. tmax ramiprilu a ramiprilátu sa predĺžil približne o 2,5 hodiny.
Vzhľadom na tieto výsledky sa úprava dávok ramiprilu pri súbežnom podávaní s lixisenatidom
nevyžaduje.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Lyxumia sa neodporúča u žien vo fertilnom veku, ktoré neužívajú antikoncepciu.

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lixisenatidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Lyxumia sa počas gravidity nemá používať. Namiesto nej sa odporúča podávať inzulín. Ak si pacientka želá otehotnieť alebo ak zistí, že je tehotná, liečba Lyxumiou sa musí ukončiť.

Laktácia
Nie je známe, či sa Lyxumia vylučuje do materského mlieka. Lyxumia sa počas laktácie nemá používať.

Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lyxumia nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keď sa používa v kombinácii so sulfonylureou alebo s bazálnym inzulínom, pacienti musia byť poučení o opatreniach ako zabrániť hypoglykémii v čase, keď vedú vozidlo alebo obsluhujú stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnný bezpečnostný profil
Lyxumia bola podaná viac ako 2 600 pacientom buď samotná alebo v kombinácii s metformínom, sulfonylureou (s metformínom alebo bez neho) alebo s bazálnym inzulínom (s metformínom alebo bez neho, so sulfonylureou alebo bez nej) v 8 veľkých štúdiách fázy III kontrolovaných placebom alebo aktívnou liečbou.

Počas klinických štúdií boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami nauzea, vracanie a hnačka. Tieto nežiaduce účinky boli väčšinou mierne a prechodné.
Okrem toho sa vyskytla hypoglykémia (keď sa Lyxumia používala v kombinácii so sulfonylureou
a/alebo s bazálnym inzulínom) a bolesť hlavy.
U 0,4% pacientov liečených Lyxumiou boli hlásené alergické reakcie.

Tabuľkový prehľad nežiaducich účinkov
Nežiaduce účinky hlásené z klinických štúdií fázy III kontrolovaných placebom alebo aktívnou liečbou počas celej liečby sú uvedené v tabuľke 1. Tabuľka uvádza nežiaduce účinky s frekvenciou výskytu >5%, ak bola frekvencia výskytu v skupine liečenej Lyxumiou vyššia ako v skupine liečenej všetkými komparátormi. V tabuľke sú zahrnuté aj nežiaduce reakcie s frekvenciou výskytu ≥1% v skupine s Lyxumiou, ak bola frekvencia výskytu 2-krát vyššia ako vo všetkých skupinách s komparátormi.

Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako: veľmi časté: ≥1/10; časté: ≥1/100
až <1/10; menej časté: ≥1/1 000 až <1/100; zriedkavé: ≥1/10 000 až <1/1 000; veľmi zriedkavé:
<1/10 000).
V rámci každej triedy orgánového systému sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej frekvencie výskytu.

Tabuľka 1: Nežiaduce účinky hlásené z klinických štúdií fázy III kontrolovaných placebom alebo aktívnou liečbou počas celej liečby (vrátane času po uplynutí hlavnej liečby 24 týždňov v štúdiách, kde celková doba liečby trvala ≥76 týždňov).

Trieda orgánového systému	Frekvencia výskytu
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Infekcie a nákazy		Chrípka Infekcie horných dýchacích ciest Cystitída Vírusová infekcia
Poruchy imunitného systému			Anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Hypoglykémia (v kombinácii so sulfonylureou a/alebo bazálnym inzulínom)	Hypoglykémia (v kombinácii s metformínom samotným)
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Závraty Somnolencia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea Vracanie Hnačka	Dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Pruritus v mieste vpichu

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hypoglykémia
U pacientov užívajúcich Lyxumiu v monoterapii sa vyskytla symptomatická hypoglykémia u 1,7% pacientov liečených lixisenatidom a u 1,6% pacientov liečených placebom. Keď sa Lyxumia používala v kombinácii s metformínom samotným, symptomatická hypoglykémia sa vyskytla u 7,0% pacientov liečených lixisenatidom a u 4,8% pacientov liečených placebom počas celého obdobia liečby.

U pacientov užívajúcich Lyxumiu v kombinácii so sulfonylureou a metformínom sa vyskytla symptomatická hypoglykémia u 22,0% pacientov liečených lixisenatidom a u 18,4% pacientov liečených placebom počas celej doby liečby (absolútny rozdiel 3,6%). Keď sa Lyxumia používala v kombinácii s bazálnym inzulínom spolu s metformínom alebo bez neho, symptomatická hypoglykémia sa vyskytla u 42,1% pacientov liečených lixisenatidom a u 38,9% pacientov liečených placebom počas celého obdobia liečby (absolútny rozdiel 3,2%).

Počas celého obdobia liečby, keď sa Lyxumia podávala so sulfonylureou samotnou, sa vyskytla symptomatická hypoglykémia u 22,7% pacientov liečených lixisenatidom oproti 15,2% pri placebe (absolútny rozdiel 7,5%). Keď sa Lyxumia podávala so sulfonylureou a bazálnym inzulínom, vyskytla sa symptomatická hypoglykémia u 47,2% pacientov liečených lixisenatidom v porovnaní s 21,6% pri placebe (absolútny rozdiel 25,6%).

Celkovo bol výskyt závažných symptomatických hypoglykémií počas celého obdobia liečby v klinických štúdiách fázy III kontrolovaných placebom menej častý (0,4% u pacientov s lixisenatidom a 0,2% u pacientov s placebom).

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy boli nauzea a vracanie. Výskyt nauzey bol vyšší v skupine s lixisenatidom (26,1%) v porovnaní so skupinou s placebom (6,2%) a výskyt vracania bol vyšší v skupine s lixisenatidom (10,5%) ako v skupine s placebom (1,8%). Tieto nežiaduce reakcie boli väčšinou mierne a prechodné a vyskytovali sa v prvých troch týždňoch po začatí liečby. V ďalších týždňoch ich výskyt postupne ubúdal.

Reakcie v mieste vpichu
Reakcie v mieste vpichu počas 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy boli hlásené u 3,9% pacientov liečených Lyxumiou a u 1,4% pacientov liečených placebom. Väčšinou boli tieto reakcie mierne a obvykle neviedli k ukončeniu liečby.

Immunogenicita
V súlade s potenciálne imunogénnymi vlastnosťami liekov obsahujúcich proteíny alebo peptidy, môžu sa u pacientov liečených Lyxumiou vyvinúť protilátky proti lixisenatidu. V štúdiách kontrolovaných placebom malo na konci 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy 69,8% pacientov liečených lixisenatidom pozitívny nález týchto protilátok. Percento pacientov s pozitívnym nálezom protilátok bolo podobné aj na konci 76-týždňovej liečebnej fázy. Po skončení 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy malo 32,2% pacientov pozitívny nález protilátok a koncentrácia týchto protilátok bola nad dolnou hranicou kvantifikácie; po uplynutí celých 76 týždňov liečby malo 44,7% pacientov koncentráciu protilátok nad dolnou hranicou kvantifikácie. Po ukončení liečby bolo niekoľko pacientov s pozitívnym nálezom protilátok sledovaných, pričom v priebehu 3 mesiacov percento pokleslo približne na 90% a po
6 mesiacoch alebo neskôr na 30%.
Zmena HbA1c z východiskovej hodnoty bola podobná bez ohľadu na nález protilátok (pozitívny alebo negatívny).
V skupine pacientov liečených lixisenatidom, u ktorých sa merala hodnota HbA1c, malo 79,3 % pacientov nález protilátok buď negatívny, alebo ich koncentrácia bola pod dolnou hranicou kvantifikácie a ďalších 20,7 % pacientov malo kvantifikovateľnú koncentráciu protilátok.
V podskupine pacientov (5,2 %) s najvyššou hladinou protilátok bolo priemerné zlepšenie hladiny
HbA1c v 24. týždni a v 76. týždni klinicky relevantné, bola však zaznamenaná variabilita v glykemickej odpovedi a u 1,9 % pacientov hladina HbA1c nepoklesla vôbec.
Nález protilátok (pozitívny alebo negatívny) nie je prediktorom zníženia hladiny HbA1c u jednotlivých pacientov.

V celkovom bezpečnostnom profile pacientov bez ohľadu na nález protilátok nebol rozdiel,
s výnimkou zvýšenej incidencie reakcií v mieste vpichu (4,7% u pacientov s pozitívnym nálezom protilátok oproti 2,5 % u pacientov s negatívnym nálezom protilátok počas celej liečebnej fázy). Bez ohľadu na nález protilátok bola väčšina reakcií v mieste vpichu mierna.

Skrížená reaktivita medzi natívnym glukagónom a endogénnym GLP-1 sa nezaznamenala.

Alergické reakcie
Alergické reakcie pravdepodobne spojené s lixisenatidom (ako je anafylaktická reakcia, angioedém a žihľavka) boli počas 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy v klinickej štúdii zaznamenané u 0,4 % pacientov liečených lixisenatidom v porovnaní s menej ako 0,1 % pacientov liečených placebom. Anafylaktické reakcie boli hlásené u 0,2 % pacientov liečených lixisenatidom, oproti nule u pacientov v skupine s placebom. Väčšina týchto reakcií bola mierna.
Počas klinických štúdií s lixisenatidom bol hlásený jeden prípad anafylaktoidnej reakcie.

Srdcový rytmus
V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi sa po podaní 20 mcg lixisenatidu pozorovalo prechodné zvýšenie srdcového rytmu. U pacientov s lixisenatidom v porovnaní s pacientmi s placebom boli hlásené srdcové arytmie, najmä tachykardia (0,8% oproti <0,1%) a palpitácie (1,5% oproti 0,8%).

Ukončenie liečby
Incidencia ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov počas hlavných 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy bola 7,4 % u pacientov liečených Lyxumiou v porovnaní s 3,2 % u pacientov s placebom. Najčastejším nežiaducim účinkom, ktorý viedol k prerušeniu liečby v skupine
s lixisenatidom, bola nauzea (3,1 %) a vracanie (1,2 %).

4.9 Predávkovanie

Počas klinických štúdií boli podávané pacientom s diabetom 2.typu dávky do 30 mcg lixisenatidu dvakrát denne v štúdii trvajúcej 13 týždňov. Pozoroval sa zvýšený výskyt gastrointestinálnych porúch. V prípade predávkovania sa musí iniciovať vhodná podporná liečba podľa klinických znakov a príznakov pacienta a dávku lixisenatidu je potrebné znížiť na predpísanú dávku.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: zatiaľ nestanovená ATC kód: zatiaľ nepridelený

Spôsob účinku
Lixisenatid je selektívny agonista receptorov GLP-1. Na GLP-1 receptor sa prirodzene viaže natívny GLP-1, endogénny inkretínový hormón, ktorý v beta-bunkách pankreasu potenciuje sekréciu inzulínu závislú od glykémie.
Spôsob účinku lixisenatidu spočíva v špecifickej interakcii s receptormi GLP-1, čo má za následok zvýšenie produkcie intracelulárneho cyklického adenozín monofosfátu (cAMP). Lixisenatid stimuluje sekréciu inzulínu pri zvýšenej hladine glykémie, ale nie pri normoglykémii, čo obmedzuje riziko hypoglykémie. Súčasne potláča sekréciu glukagónu. V prípade hypoglykémie zostáva sekrécia glukagónu zachovaná.
Lixisenatid spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, čím znižuje postprandiálny vzostup hladiny glykémie
v obehu.

Farmakodynamické účinky
Lixisenatid pri podávaní jedenkrát denne zlepšuje glykemickú kontrolu prostredníctvom okamžitého a pretrvávajúceho vplyvu na zníženie postprandiálnej aj lačnej glykémie u pacientov s diabetom 2.typu.

Tento účinok na postprandiálnu glykémiu sa potvrdil v 4-týždňovej klinickej štúdii porovnávajúcej lixisenatid s liraglutidom v dávke 1,8 mg jedenkrát denne. Zníženie AUC 0:30-4:30h plazmatickej glukózy po testovanom jedle bolo v porovnaní s východiskovými hodnotami : -227,25 h*mg/dl (-
12,61 h*mmol/L) v skupine s lixisenatidom a -72,83 h*mg/dl (-4.04 h*mmol/l) v skupine s liraglutidom.

Klinická účinnosťa bezpečnosť
Účinok Lyxumie na kontrolu glykémie sa hodnotil v šiestich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách a v jednej randomizovanej, otvorenej štúdii kontrolovanej aktívnou liečbou exenatidom.
Týchto štúdií sa zúčastnilo 3 825 pacientov s diabetom 2.typu (2 445 pacientov randomizovaných do skupiny s lixisenatidom), 48,2% boli muži a 51,8% ženy.
768 pacientov (447 randomizovaných do skupiny s lixisenatidom) bolo vo veku ≥65 rokov a
103 pacientov (57 randomizovaných do skupiny s lixisenatidom) bolo vo veku ≥75 rokov.
V dokončených štúdiách fázy III sa pozorovalo, že viac ako 90% pacientov bolo na konci 24- týždňovej liečebnej fázy schopné zotrvať na udržiavacej dávke 20 mcg Lyxumie jedenkrát denne.

• Glykemická kontrola

Prídavná liečba k perorálnym antidiabetikám

Lyxumia v kombinácii s metformínom, sulfonylureou, pioglitazónom alebo s kombináciami týchto
liekov preukázala v porovnaní s placebom klinicky i štatisticky významné zníženie hladín HbA1c, hladiny glykémie nalačno a glykémie 2 hodiny po testovanom jedle, čo bolo hodnotené po skončení
24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy v klinických štúdiách (tabuľka 2 a 3). Zníženie hladiny HbA1c
bolo štatisticky významné pri podaní lieku jedenkrát denne a to ráno alebo večer.
Tento účinok na hladinu HbA1c bol udržateľný v dlhodobých štúdiách počas celých 76 týždňov.

Prídavná liečba k samotnému metformínu
Tabuľka 2: Placebom kontrolované štúdie liečby v kombinácii s metformínom (výsledky po
24 týždňoch).


Metformín ako základná liečba

lixisenatid 20 mcg
(N= 160)

placebo
(N= 159)

lixisenatid 20 mcg placebo
(N= 170)

priemer HbA 1c
(%)

ráno
(N= 255)

večer
(N= 255)

	východisková hodnota LS priemerná zmena oproti východiskovej hodnote		7,99 -0,92		8,03 -0,42		8,07 -0,87		8,07 -0,75		8,02 -0,38
	Pacienti (%)
	dosahujúci		47,4		24,1		43,0		40,6		22,0
	HbA 1 c <7,0%
	Priemerná
	telesná
	hmotnosť (kg)		90,30		87,86		90,14		89,01		90,40
Východisková
hodnota
LS priemerná		-2,63		-1,63		-2,01		-2,02		-1,64
zmena oproti
východiskovej
hodnote

V klinickej štúdii kontrolovanej aktívnou liečbou sa na konci 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy
ukázalo zníženie hladiny HbA1c pri podávaní Lyxumie jedenkrát denne o –0,79 % v porovnaní s –
0,96 % pri exenatide podávanom dvakrát denne s priemerným liečebným rozdielom 0,17 % (95% CI:
0,033, 0,297) a v skupine s lixisenatidom dosiahlo hladinu HbA1c do 7 % podobné percento pacientov
(48,5 %) ako v skupine s exenatidom (49,8 %).
Výskyt nauzey bol u 24,5 % pacientov liečených lixisenatidom v porovnaní s 35,1 % u pacientov
s exenatidom podávaným dvakrát denne a výskyt symptomatickej hypoglykémie bol po 24 týždňovej hlavnej liečebnej fáze lixisenatidom 2,5 % oproti 7,9 % v skupine liečenej exenatidom.

Prídavná liečba k sulfonylurey samotnej alebo v kombinácii s metformínom

Tabuľka 3: Placebom kontrolovaná štúdia v kombinácii so sulfonylureou (výsledky po 24 týždňoch)


sulfonylurea ako základná liečba s metformínom alebo bez neho

priemer HbA 1 c (%) východisková hodnota LS priemerná zmena oproti východiskovej hodnote
pacienti (%)

lixisenatid 20 mcg
(N= 570)


8,28

-0,85

placebo
(N= 286)


8,22

-0,10

dosahujúci HbA 1c
<7,0%
priemerná telesná

36,4 13,5

hmotnosť (kg) východisková hodnota LS priemerná zmena oproti východiskovej hodnote

82,58

-1,76

84,52

-0,93

Prídavná liečba k pioglitazónu samotnému alebo v kombinácii s metformínom

V klinickej štúdii na konci 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy pridanie lixisenatidu k pioglitazónu bez metformínu alebo s ním spôsobilo u pacientov nedostatočne kontrolovaných pioglitazónom pokles HbA1c z východiskovej hodnoty o 0,90% v porovnaní s poklesom z východiskovej hodnoty o 0,34%
v skupine s placebom. Na konci 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy dosiahlo 52,3% pacientov s
lixisenatidom HbA1c menej ako ako 7 % v porovnaní s 26,4% v skupine s placebom.
Počas 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy bola hlásená nauzea u 23,5% pacientov v skupine s
lixisenatidom v porovnaní s 10,6% v skupine s placebom a symptomatická hypoglykémia bola hlásená u 3,4% pacientov s lixisenatidom v porovnaní s 1,2% v skupine s placebom.

Prídavná liečba k bazálnemu inzulínu

Pridanie Lyxumie k liečbe bazálnym inzulínom samotným alebo ku kombinácii s bazálnym inzulínom
a metformínom alebo kombinácii s bazálnym inzulínom a sulfonylureou malo za následok v porovnaní s placebom štatisticky významné zníženie hladiny HbA1c a postprandiálnej glykémie meranej dve hodiny po testovanom jedle.

Tabuľka 4: Placebom kontrolované štúdie v kombinácii s bazálnym inzulínom (výsledky po
24 týždňoch)

bazálny inzulín ako základná liečba samotný alebo v kombinácii s metformínom	bazálny inzulín ako základná liečba samotný alebo v kombinácii so sulfonylureou *
lixisenatid 20 mcg placebo (N= 327) (N= 166)	lixisenatid 20 mcg placebo (N= 154) (N= 157)
priemer HbA1c (%) východisková 8,39 8,38 hodnota LS priemerná zmena -0,74 -0,38 oproti východiskovej hodnote pacienti (%) dosahujúci HbA1c 28,3 12,0 <7,0% priemerné trvanie liečby bazálnym 3,06 3,2 inzulínom vo východiskovom bode (roky) priemerná zmena dávky bazálneho inzulínu (U) 53,62 57,65 východisková hodnota LS priemerná zmena -5,62 -1,93 oproti východiskovej hodnote priemerná telesná hmotnosť (kg) východisková 87,39 89,11 hodnota LS priemerná zmena -1,80 -0,52 oproti východiskovej hodnote	8,53 8,53 -0,77 0,11 35,6 5,2 2,94 3,01 24,87 24,11 -1,39 -0,11 65,99 65,60 -0,38 0,06

*uskutočnilo sa v Ázijskej populácii

Vykonala sa klinická štúdia u pacientov bez predchádzajúcej liečby inzulínom nedostatočne kontrolovaných doterajšou liečbou perorálnymi antidiabetikami. Táto štúdia pozostávala
z 12 týždňového obdobia “run-in”, počas ktorého sa začala liečba inzulínom glargín a jeho titrácia a z 24 týždňového obdobia liečby, počas ktorého pacienti dostávali buď lixisenatid alebo placebo
v kombinácii s inzulínom glargín a metformínom s tiazolidíndiónmi (glitazónmi) alebo bez nich.
Počas tohto obdobia bol stále priebežne titrovaný inzulín glargín.
Počas 12 týždňov “run-in” obdobia spôsobilo pridanie a titrácia inzulínu glargín pokles HbA1c
približne o 1%. Pridanie lixisenatidu viedlo k štatisticky významnejšiemu poklesu HbA1c o 0,71% v

skupine s lixisenatidom v porovnaní s 0,40% v skupine s placebom. Na konci 24 týždňového obdobia liečby dosiahlo 56,3% pacientov s lixisenatidom HbA1c menej ako 7 % v porovnaní s 38,5% pacientov s placebom.
Počas obdobia liečby 24 týždňov bola hlásená najmenej jedna príhoda symptomatickej hypoglykémie
u 22,4% pacientov s lixisenatidom v porovnaní s 13,5% pacientov v skupine s placebom. Výskyt hypoglykémie sa zvýšil hlavne v skupine s lixisenatidom počas prvých 6 týždňov liečby a potom bol podobný ako v skupine s placebom.

• Hladina glykémie nalačno
V placebom kontrolovaných štúdiách sa na konci 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy pohybovalo zníženie glykémie nalačno v dôsledku podávania Lyxumie v rozsahu od 0,42 mmol/l do 1,19 mmol/l v porovnaní s východiskovými hodnotami.

• Postprandiálna glykémia
Liečba Lyxumiou mala za následok zníženie postprandiálnej glykémie 2 hodiny po testovanom jedle,
čo je lepší štatisticky významný výsledok v porovnaní s placebom bez ohľadu na základnú liečbu. Na konci 24 týždňov liečby sa zníženie postprandiálnej glykémie oproti východiskovej hodnote pohybovalo pri podávaní Lyxumie od 4,51 do 7,96 mmol/l, a to vo všetkých štúdiách, kde sa sledovala
postprandiálna glykémia; 26,2 % až 46,8 % pacientov malo absolútnu hodnotu postprandiálnej
glykémie do 7,8 mmol/l.

• Telesná hmotnosť
Liečba Lyxumiou v kombinácii s metformínom a/alebo so sulfonylureou viedla k pretrvávajúcej zmene telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote vo všetkých kontrolovaných štúdiách; po
24 týždňoch liečby sa hodnota pohybovala od -1,76 kg do -2,96 kg.
Zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote v rozsahu od -0,38 kg do -1,80 kg sa pozorovala aj u pacientov dostávajúcich stabilnú dávku bazálneho inzulínu samotného alebo v kombinácii s metformínom alebo sulfonylureou.
U pacientov, ktorí ešte len začali dostávať inzulín, sa v skupine s lixisenatidom telesná hmotnosť
takmer nezmenila, zatiaľ čo v skupine s placebom sa ukázalo jej zvýšenie. Zníženie telesnej hmotnosti pretrvávalo v dlhodobých štúdiách až 76 týždňov. Zníženie telesnej hmotnosti nezáviselo od výskytu nauzey a vracania.


• Funkcia beta buniek
Klinické štúdie s Lyxumiou preukázali zlepšenie funkcie beta buniek meranej pomocou modelu homeostatického hodnotenia funkcie beta buniek (HOMA-β).
U pacientov s diabetom 2.typu (n=20) sa po jedinej dávke Lyxumie preukázalo obnovenie prvej fázy sekrécie inzulínu ako odpoveď na podanie intravenózneho bolusu glukózy.

• Kardiovaskulárne parametre
V žiadnej placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy III sa nezaznamenalo zvýšenie priemernej srdcovej frekvencie u pacientov s diabetom 2.typu.
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy III sa pozorovalo zníženie systolického krvného tlaku až o 2,1 mmHg a zníženie diastolického krvného tlaku až o 1,5 mmHg.

Meta-analýza všetkých nezávisle posudzovaných kardiovaskulárnych udalostí (kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna mozgová príhoda, hospitalizácia pre nestabilnú angínu, hospitalizácia pre srdcové zlyhanie a koronárna revaskularizácia) z 8 placebom kontrolovaných štúdií fázy III, ktorých sa zúčastnilo 2 673 pacientov s diabetom 2.typu liečených lixisenatidom a 1 448 pacientov liečených placebom, preukázala pre lixisenatid oproti placebu pomer rizika 1,03 (95% interval spoľahlivosti 0,64, 1,66). Počet nežiaducich udalostí v klinických štúdiách bol nízky (1,9% u pacientov liečených lixisenatidom a 1,8% u pacientov liečených placebom), z čoho sa nedajú vyvodiť spoľahlivé závery. Výskyt jednotlivých kardiovaskulárnych udalostí (lixisenatid oproti placebu) bol takýto: kardiovaskulárna smrť (0,3% oproti 0,3%), nefatálny infarkt myokardu (0,4% oproti 0,4%), nefatálna mozgová príhoda (0,7% oproti 0,4%), hospitalizácia pre nestabilnú angínu (nula oproti

0,1%), hospitalizácia pre srdcové zlyhanie (0,1% oproti nule) a koronárna revaskularizácia (0,7%
oproti 1,0%).

Deti a dospievajúci
Európska agentúra pre lieky odložila povinnosť predložiť výsledky klinických štúdií pre Lyxumiu u jednej alebo viac skupín detí a dospievajúcich s diabetom mellitus 2. typu (pozri časť 4.2 informácie o použití u detí a dospievajúcich).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po subkutánnom podaní lixisenatidu pacientom s diabetom 2.typu sa lixisenatid rýchlo vstrebáva bez ohľadu na podanú dávku. Bez ohľadu na podanú dávku lixisenatidu a na to, či sa podáva jednorazovo alebo vo viacerých dávkach, u pacientov s diabetom 2.typu je medián tmax 1 až 3,5 hodiny. V rýchlosti absorpcie po subkutánnom podaní lixisenatidu do oblasti brucha, stehna alebo paže nie sú žiadne klinicky relevantné rozdiely.

Distribúcia
Lixisenatid má stredne veľký stupeň väzbovosti na humánne proteíny (55%).
Zdanlivý distribučný objem po subkutánnom podaní lixisenatidu (Vz/F) je približne 100 l.

Biotransformácia a eliminácia
Lixisenatid je peptid a ako taký sa eliminuje glomerulárnou filtráciou, potom podlieha tubulárnej reabsorpcii a následnej metabolickej degradácii, pričom vznikajú menšie peptidy a aminokyseliny, ktoré sa opäť stávajú súčasťou metabolizmu proteínov.

Po podaní viacerých dávok pacientom s diabetom 2.typu bol priemerný terminálny polčas približne
3 hodiny a priemerný zdanlivý klírens (CL/F) približne 35 l/h.

Špeciálne skupiny pacientov
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek
V priemernej hodnote Cmax a AUC lixisenatidu neboli medzi pacientami s normálnou a mierne poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu kalkulovaný Cockcroftovou-Gaultovou rovnicou 50-
80 ml/min) žiadne rozdiely. U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens
kreatinínu 30-50 ml/min) bola AUC zvýšená o 24% a u pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 15-30 ml/min) bola AUC zvýšená o 46%.

Pacienti s poškodenou funkciou pečene
Vzhľadom k tomu, že lixisenatid sa primárne vylučuje obličkami, neuskutočnila sa žiadna farmakokinetická štúdia u pacientov s akútnym nebo chronickým poškodením pečene. Predpokladá sa,
že poškodená funkcia pečene nemá vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu.

Pohlavie
Pohlavie nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu.

Rasa
Z farmakokinetických štúdií, ktoré boli vykonané u kaukazskej, japonskej a čínskej populácie, vyplýva, že etnický pôvod nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu.

Starší pacienti
Vek nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu. Vo farmakokinetickej štúdii u nediabetikov viedlo podanie 20 mcg lixisenatidu v staršej populácii (11 ľudí vo veku od 65 do
74 rokov a 7 ľudí nad 75 rokov) k priemernému zvýšeniu AUC lixisenatidu o 29 % v porovnaní s 18
účastníkmi štúdie vo veku od 18 do 45 rokov, čo je pravdepodobne spôsobené zníženou funkciou obličiek v staršej populácii.

Telesná hmotnosť
Telesná hmotnosť nemá žiadny klinicky relevantný účinok na AUC lixisenatidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií bezpečnosti, farmakológie a toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V dvojročnej štúdii karcinogenity pri subkutánnom podávaní neboli u laboratórnych potkanov a myší pozorované neletálne karcinómy tyroidných C-buniek, kde by sa považoval za ich príčinu negenotoxický mechanizmus sprostredkovaný GLP-1 receptorom, na ktorý sú hlodavce zvlášť citlivé. Hyperplázia C-buniek a adenóm sa pozorovali pri akejkoľvek dávke u potkanov a dávku bez efektu (no observed adverse effect level, NOAEL) nebolo možné stanoviť. U myší sa tieto účinky vyskytovali pri expozícii viac ako 9,3 násobne prevyšujúcej expozíciu humánnych terapeutických dávok. Karcinóm C-buniek sa u myší nepozoroval a u potkanov sa C-bunkový karcinóm vyskytol pri expozícii zodpovedajúcej expozícii približne 900-násobku humánnej terapeutickej dávky.
V dvojročnej štúdii karcinogenity pri subkutánnom podávaní u myší sa zaznamenali 3 prípady adenokarcinómu endometria v skupine liečenej strednou dávkou so štatisticky významným zvýšením, čo zodpovedá 97-násobnej expozícii. Nebol preukázaný žiadny účinok súvisiaci s liečbou.
Štúdie na zvieratách neodhalili priamy negatívny vplyv na samčiu fertilitu u potkanov. U psov liečených lixisenatidom sa pozorovali reverzibilné testikulárne a epididymálne lézie. U zdravých mužov sa nepozoroval žiadny súvisiaci účinok na spermatogenézu. V štúdiách embryo-fetálneho vývoja sa pozorovali malformácie, retardácia rastu, retardácia osifikácie a defekty skeletu u potkanov pri všetkých dávkach (5-násobné expozície v porovnaní s humánnou expozíciou) a u králikov pri vysokých dávkach (32-násobné expozície v porovnaní s humánnou expozíciou) lixisenatidu. U obidvoch druhov sa pozorovala mierna maternálna toxicita pozostávajúca z nízkeho príjmu potravy a zníženej telesnej hmotnosti. Neonatálny rast u samcov potkanov vystavených vysokým dávkam lixisenatidu v neskorých fázach gestácie a v období laktácie bol spomalený a mierne sa zvýšila úmrtnosť mláďat.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

glycerol 85%
trihydrát acetátu sodného metionín
metakrezol
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) roztok hydroxidu sodného (na úpravu pH) voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Po prvom použití: 14 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C).

Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte mimo mraziacej časti chladničky.

Po prvom použití
Uchovávajte pri teplote do 30°C. Neuchovávajte v mrazničke.
Neuchovávajte s nasadenou ihlou. Uchovávajte s nasadeným krytom na pere na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Náplň zo skla typu I s gumeným (bromobutyl) piestom, prírubové viečko (hliník) s vloženými laminovanými tesniacimi diskami (bromobutylová guma na strane smerom k lieku a polyizoprén z vonkajšej strany). Náplň je vložená do jednorazového pera.

Každé fialové naplnené pero obsahuje 3 ml roztoku, čo zodpovedá 14 dávkam po 20 mcg lixisenatidu. Balenia obsahujú 1, 2 a 6 naplnených pier fialovej farby.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Lyxumia sa nesmie použiť po zmrazení.

Lyxumia sa môže používať s jednorazovými ihlami veľkosti 29 až 32 G. Ihly nie sú súčasťou balenia. Pacient musí byť upozornený, že po každom použití je nutné ihlu zlikvidovať podľa miestnych požiadaviek a pero sa má uchovávať bez nasadenej ihly. Tieto opatrenia pomôžu predchádzať kontaminácii a možnému upchatiu ihly. To isté pero smie používať vždy len jeden pacient.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie F – 75008 Paris Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

EU/1/12/811/002 (1 naplnené pero) EU/1/12/811/003 (2 naplnené perá) EU/1/12/811/004 (6 naplnených pier)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Balenie na začatie liečby
Lyxumia 10 mikrogramov injekčný roztok
Lyxumia 20 mikrogramov injekčný roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna dávka (0,2 ml) obsahuje 10 mikrogramov (mcg) lixisenatidu (50 mcg v 1 ml). Jedna dávka (0,2 ml) obsahuje 20 mikrogramov (mcg) lixisenatidu (100 mcg v 1 ml).

Pomocné látky so známym účinkom:
Jedna dávka obsahuje 54 mikrogramov metakrezolu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok (injekcia).
Číry, bezfarebný roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Lyxumia je indikovaná na liečbu dospelých s diabetom mellitus 2.typu na dosiahnutie kontroly glykémie v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami a/alebo bazálnym inzulínom, ak tieto spolu s diétou a cvičením nepostačujú na adekvátnu kontrolu glykémie (dostupné údaje o rôznych kombináciach sú uvedené v častiach 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Úvodná dávka: liečba sa začína dávkou 10 mcg Lyxumie jedenkrát denne počas 14 dní. Udržiavacia dávka: fixná udržiavacia dávka je 20 mcg Lyxumie jedenkrát denne počnúc 15.dňom.

Lyxumia sa podáva jedenkrát denne v priebehu jednej hodiny pred prvým denným jedlom alebo pred večerou. Ak sa vynechá dávka Lyxumie, musí sa podať v priebehu jednej hodiny pred ďalším jedlom.

Ak sa Lyxumia pridáva k existujúcej liečbe metformínom, môže sa súčasná dávka metformínu zachovať bez zmeny.
Ak sa Lyxumia pridáva k existujúcej liečbe sulfonylureou alebo bazálnym inzulínom, možno zvážiť zníženie dávky sulfonylurey alebo bazálneho inzulínu kvôli zmenšeniu rizika hypoglykémie. Lyxumia sa nemá dávať v kombinácii s bazálnym inzulínom a sulfonylureou vzhľadom na zvýšené riziko hypoglykémie (pozri časť 4.4).
Používanie Lyxumie si nevyžaduje špecifické monitorovanie glykémie. Napriek tomu, ak sa Lyxumia používa v kombinácii so sulfonylureou alebo s bazálnym inzulínom, môže byť monitorovanie glykémie lekárom alebo pacientom (selfmonitoring) nutné kvôli úprave dávok sulfonylurey alebo bazálneho inzulínu.

Špeciálne skupiny pacientov
Starší pacienti (≥65 rokov)

V súvislosti s vekom sa úprava dávky nevyžaduje. U pacientov ≥75 rokov sú klinické skúsenosti obmedzené (pozri časti 5.1 a 5.2).

Pacienti s poškodenou funkciou obličiek
U pacientov s mierne poškodenou funkciou obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávok (klírens kreatinínu: 50-80 ml/min).
U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sú k dispozícii obmedzené klinické skúsenosti (klírens kreatinínu: 30-50 ml/min) a Lyxumia sa preto má podávať u týchto pacientov s opatrnosťou.
U pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) alebo
s terminálnym ochorením obličiek nie sú žiadne terapeutické skúsenosti, a preto sa používanie
Lyxumie u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.2).

Pacienti s poškodenou funkciou pečene
U pacientov s poškodenou funkciou pečene nie je potrebná úprava dávok (pozri časť 5.2)

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť lixisenatidu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Spôsob podania
Lyxumia sa má podať subkutánnou injekciou do oblasti stehna, brucha alebo paže. Lyxumia sa nemá podávať intravenózne ani intramuskulárne.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

S používaním lixisenatidu u pacientov s diabetom mellitus 1.typu nie sú žiadne terapeutické skúsenosti a u týchto pacientov sa lixisenatid nemá používať. Lixisenatid sa nemá používať na liečbu diabetickej ketoacidózy.

Akútna pankreatitída
Užívanie agonistov receptoru glukagónu podobného peptidu-1 (glukagon-like peptid-1, GLP-1) sa spája s rizikom rozvoja akútnej pankreatitídy. Pacientov je nutné informovať o charakteristických príznakoch akútnej pankreatitídy: pretrvávajúca silná bolesť brucha. Pri podozrení na pankreatitídu sa musí liečba lixisenatidom ukončiť. Treba zvýšiť opatrnosť u pacientov, ktorí majú pankreatitídu v anamnéze.

Ťažké gastrointestinálne ochorenie
Užívanie agonistov receptoru GLP-1 môže byť spojené s gastrointestinálnymi nežiaducimi rekaciami. Lixisenatid sa doposiaľ neskúmal u pacientov s ťažkými gastroinstestinálnymi nežiaducimi reakciami vrátane ťažkej gastroparézy, a preto sa u týchto pacientov používanie lixisenatidu neodporúča.

Poškodená funkcia obličiek
U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu: 30-50 ml/min) sú k dispozícii len obmedzené terapeutické skúsenosti a u pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min) ani u pacientov s terminálnym ochorením obličiek nie sú žiadne terapeutické skúsenosti. Lyxumia sa musí u pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek používať s opatrnosťou. Používanie Lyxumie u pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek alebo s terminálnym ochorením obličiek sa neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).'

Hypoglykémia
Pacienti dostávajúci Lyxumiu súbežne so sulfonylureou alebo s bazálnym inzulínom môžu mať
zvýšené riziko hypoglykémie. Na zníženie rizika hypoglykémie je možné zvážiť redukciu dávky

sulfonylurey alebo bazálneho inzulínu (pozri časť 4.2). Lyxumia sa nemá dávať v kombinácii s bazálnym inzulínom a sulfonylureou vzhľadom na zvýšené riziko hypoglykémie.

Súbežne podávané lieky
Oneskorenie vyprázdňovania žalúdka spôsobené lixisenatidom môže znížiť rýchlosť absorpcie perorálne podávaných liekov. Lyxumia sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí užívajú perorálne lieky vyžadujúce rýchlu absorpciu v gastrointestinálnom trakte, dôkladné klinické monitorovanie alebo majú úzky terapeutický profil. Špecifické odporúčania pre užívanie takýchto liekov sú uvedené v časti 4.5.

Neskúmané populácie
Lixisenatid sa neskúmal v kombinácii s inhibítormi dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4). Skúsenosti s používaním lieku u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca sú obmedzené.

Dehydratácia
Pacienti liečení Lyxumiou musia byť poučení o potenciálnom riziku dehydratácie v súvislosti
s gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami a o opatreniach, ako sa vyvarovať nedostatku tekutín.

Pomocné látky
Tento liek obsahuje metakrezol, ktorý môže spôsobovať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lixisenatid je peptid a nemetabolizuje sa cytochrómom P450. V šúdiách in vitro lixisenatid neovplyvňoval aktivitu izoenzýmu cytochrómu P450 ani testovaných humánnych transportérov. Oneskorenie vyprázdňovania žalúdka spôsobené lixisenatidom môže znížiť rýchlosť absorpcie perorálne podávaných liekov. Pacienti dostávajúci lieky s úzkym terapeutickým profilom alebo lieky vyžadujúce dôkladné klinické monitorovanie musia byť dôkladne sledovaní a to najmä na začiatku liečby lixisenatidom. Tieto lieky sa majú užívať vo vzťahu k lixisenatidu štandardným spôsobom. Ak sa užívajú takéto lieky s jedlom, pacientov treba poučiť, aby ich užívali s jedlom vtedy, keď si nepodávajú lixisenatid.
V prípade liekov, ktorých účinok obzvlášť závisí od prahu koncentrácie, ako sú napríklad antibiotiká, treba pacientov poučiť, aby ich užívali najmenej jednu hodinu pred podaním injekcie lixisenatidu alebo 4 hodiny po ňom.
Gastrorezistentné formy liekov obsahujúce látky citlivé na degradáciu v žalúdku sa majú podať jednu hodinu pred podaním injekcie lixisenatidu alebo 4 hodiny po ňom.

Paracetamol
Na vyhodnotenie účinku lixisenatidu na vyprázdňovanie žalúdka bol použitý ako modelový liek paracetamol. Po jednorazovom podaní paracetamolu 1000 mg sa AUC a t1/2 paracetamolu nezmenili bez ohľadu na čas podania (pred alebo po podaní injekcie lixisenatidu). Pri podaní paracetamolu
1 hodinu po injekcii 10 mcg lixisenatidu Cmax paracetamolu poklesla o 29%, pri podaní paracetamolu
4 hodiny po injekcii 10 mcg lixisenatidu Cmax paracetamolu poklesla o 31% a medián tmax sa predĺžil
v prvom prípade o 2 hodiny a v druhom prípade o 1,75 hodiny. Pri udržiavacej dávke 20 mcg sa dá
predpokladať ďalšie predĺženie tmax a zníženie Cmax paracetamolu.
Pri podaní paracetamolu 1 hodinu pred lixisenatidom sa nepozoroval žiadny vplyv na Cmax a tmax
paracetamolu.
Na základe týchto výsledkov sa dá zhrnúť, že pre paracetamol sa nevyžaduje žiadna úprava dávky, ale v prípadoch, kedy je na dosiahnutie požadovanej účinnosti nutný rýchly nástup účinku, je potrebné vziať do úvahy predĺženie tmax pozorované pri podaní paracetamolu 1-4 hodiny po lixisenatide.

Perorálna antikoncepcia
Po jednorazovom podaní perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol 0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg)
1 hodinu pred alebo 11 hodín po podaní 10 mcg lixisenatidu sa hodnoty Cmax, AUC, t1/2 a tmax
etinylestradiolu a levonorgestrelu nezmenili.
Užitie perorálnej antikoncepcie 1 hodinu alebo 4 hodiny po podaní lixisenatidu nemalo vplyv na AUC
a t1/2 etinylestradiolu a levonorgestrelu, zatiaľ čo hodnota Cmax etinylestradiolu poklesla o 52% (pri

podaní 1 hodinu po lixisenatide) resp. 39% (pri podaní 4 hodiny po lixisenatide) a hodnota Cmax levonorgestrelu poklesla o 46% (pri podaní 1 hodinu po lixisenatide) resp. o 20% (pri podaní 4 hodiny po lixisenatide) a medián tmax sa predĺžil o 1 až 3 hodiny.
Zníženie hodnoty Cmax má obmedzenú klinickú relevanciu a úprava dávok perorálnej antikoncepcie sa nevyžaduje.

Atorvastatín
Keď sa podával lixisenatid v dávke 20 mcg počas 6 dní vždy ráno spolu s atorvastatínom v dávke
40 mg, na expozíciu atorvastatínu to nemalo vplyv, avšak hodnota Cmax poklesla o 31% a tmax sa predĺžil o 3,25 hodiny.
Žiadne takéto zvýšenie tmax sa nepozorovalo, keď sa atorvastatín podával večer a lixisenatid ráno, ale u atorvastatínu sa AUC zvýšila o 27% a hodnota Cmax o 66%.
Tieto zmeny nie sú klinicky relevantné a preto sa úprava dávky atorvastatínu pri súbežnom podávaní s lixisenatidom nevyžaduje.

Warfarín a iné kumarínové deriváty
Po súbežnom podávaní 25 mg warfarínu a opakovaných dávok lixisenatidu 20 mcg sa nezaznamenali žiadne zmeny AUC ani INR (International Normalised Ratio), zatiaľ čo hodnota Cmax sa znížila o 19% a tmax sa predĺžil o 7 hodín.
Vzhľadom na tieto výsledky sa nevyžaduje pre warfarín podávaný súbežne s lixisenatidom žiadna
úprava dávok; napriek tomu sa odporúča časté monitorovanie INR u pacientov užívajúcich warfarín a/alebo kumarínové deriváty a to na začiatku a na konci liečby lixisenatidom.

Digoxín
Po súbežnom podávaní lixisenatidu v dávke 20 mcg a digoxínu v dávke 0,25 mg v ustálenom stave sa AUC digoxínu nezmenila. tmax digoxínu sa predĺžil o 1,5 hodiny a hodnota Cmax sa znížila o 26%. Vzhľadom na tieto výsledky sa úprava dávok digoxínu pri súbežnom podávaní s lixisenatidom nevyžaduje.

Ramipril
Po súbežnom podávaní lixisenatidu v dávke 20 mcg a ramiprilu v dávke 5 mg počas 6 dní sa AUC ramiprilu zvýšila o 21%, zatiaľ čo hodnota Cmax poklesla o 63%. AUC a Cmax aktívneho metabolitu (ramiprilátu) sa nezmenili. tmax ramiprilu a ramiprilátu sa predĺžil približne o 2,5 hodiny.
Vzhľadom na tieto výsledky sa úprava dávok ramiprilu pri súbežnom podávaní s lixisenatidom nevyžaduje.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Lyxumia sa neodporúča u žien vo fertilnom veku, ktoré neužívajú antikoncepciu.

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lixisenatidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Lyxumia sa počas gravidity nemá používať. Namiesto nej sa odporúča podávať inzulín. Ak si pacientka želá otehotnieť alebo ak zistí, že je tehotná, liečba Lyxumiou sa musí ukončiť.

Laktácia
Nie je známe, či sa Lyxumia vylučuje do materského mlieka. Lyxumia sa počas laktácie nemá používať.

Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lyxumia nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keď sa používa v kombinácii so sulfonylureou alebo s bazálnym inzulínom, pacienti musia byť poučení o opatreniach ako zabrániť hypoglykémii v čase, keď vedú vozidlo alebo obsluhujú stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnný bezpečnostný profil
Lyxumia bola podaná viac ako 2 600 pacientom buď samotná alebo v kombinácii s metformínom, sulfonylureou (s metformínom alebo bez neho) alebo s bazálnym inzulínom (s metformínom alebo bez neho, so sulfonylureou alebo bez nej) v 8 veľkých štúdiách fázy III kontrolovaných placebom alebo aktívnou liečbou.

Počas klinických štúdií boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami nauzea, vracanie a hnačka. Tieto nežiaduce účinky boli väčšinou mierne a prechodné.
Okrem toho sa vyskytla hypoglykémia (keď sa Lyxumia používala v kombinácii so sulfonylureou a/alebo s bazálnym inzulínom) a bolesť hlavy.
U 0,4% pacientov liečených Lyxumiou boli hlásené alergické reakcie.

Tabuľkový prehľad nežiaducich účinkov
Nežiaduce účinky hlásené z klinických štúdií fázy III kontrolovaných placebom alebo aktívnou liečbou počas celej liečby sú uvedené v tabuľke 1. Tabuľka uvádza nežiaduce účinky s frekvenciou výskytu >5%, ak bola frekvencia výskytu v skupine liečenej Lyxumiou vyššia ako v skupine liečenej všetkými komparátormi. V tabuľke sú zahrnuté aj nežiaduce reakcie s frekvenciou výskytu ≥1% v skupine s Lyxumiou, ak bola frekvencia výskytu 2-krát vyššia ako vo všetkých skupinách s komparátormi.

Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako: veľmi časté: ≥1/10; časté: ≥1/100
až <1/10; menej časté: ≥1/1 000 až <1/100; zriedkavé: ≥1/10 000 až <1/1 000; veľmi zriedkavé:
<1/10 000).
V rámci každej triedy orgánového systému sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej frekvencie výskytu.

Tabuľka 1: Nežiaduce účinky hlásené z klinických štúdií fázy III kontrolovaných placebom alebo aktívnou liečbou počas celej liečby (vrátane času po uplynutí hlavnej liečby 24 týždňov v štúdiách, kde celková doba liečby trvala ≥76 týždňov).

Trieda orgánového systému	Frekvencia výskytu
	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Infekcie a nákazy		Chrípka Infekcie horných dýchacích ciest Cystitída Vírusová infekcia
Poruchy imunitného systému			Anafylaktická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Hypoglykémia (v kombinácii so sulfonylureou a/alebo bazálnym inzulínom)	Hypoglykémia (v kombinácii s metformínom samotným)
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Závraty Somnolencia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea Vracanie Hnačka	Dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Bolesť chrbta
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Pruritus v mieste vpichu

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hypoglykémia
U pacientov užívajúcich Lyxumiu v monoterapii sa vyskytla symptomatická hypoglykémia u 1,7% pacientov liečených lixisenatidom a u 1,6% pacientov liečených placebom. Keď sa Lyxumia používala v kombinácii s metformínom samotným, symptomatická hypoglykémia sa vyskytla u 7,0% pacientov liečených lixisenatidom a u 4,8% pacientov liečených placebom počas celého obdobia liečby.

U pacientov užívajúcich Lyxumiu v kombinácii so sulfonylureou a metformínom sa vyskytla symptomatická hypoglykémia u 22,0% pacientov liečených lixisenatidom a u 18,4% pacientov liečených placebom počas celej doby liečby (absolútny rozdiel 3,6%). Keď sa Lyxumia používala v kombinácii s bazálnym inzulínom spolu s metformínom alebo bez neho, symptomatická hypoglykémia sa vyskytla u 42,1% pacientov liečených lixisenatidom a u 38,9% pacientov liečených placebom počas celého obdobia liečby (absolútny rozdiel 3,2%).

Počas celého obdobia liečby, keď sa Lyxumia podávala so sulfonylureou samotnou, sa vyskytla symptomatická hypoglykémia u 22,7% pacientov liečených lixisenatidom oproti 15,2% pri placebe (absolútny rozdiel 7,5%). Keď sa Lyxumia podávala so sulfonylureou a bazálnym inzulínom, vyskytla sa symptomatická hypoglykémia u 47,2% pacientov liečených lixisenatidom v porovnaní s 21,6% pri placebe (absolútny rozdiel 25,6%).

Celkovo bol výskyt závažných symptomatických hypoglykémií počas celého obdobia liečby v klinických štúdiách fázy III kontrolovaných placebom menej častý (0,4% u pacientov s lixisenatidom a 0,2% u pacientov s placebom).

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy boli nauzea a vracanie. Výskyt nauzey bol vyšší v skupine s lixisenatidom (26,1%) v porovnaní so skupinou s placebom (6,2%) a výskyt vracania bol vyšší v skupine s lixisenatidom (10,5%) ako v skupine s placebom (1,8%). Tieto nežiaduce reakcie boli väčšinou mierne a prechodné a vyskytovali sa v prvých troch týždňoch po začatí liečby. V ďalších týždňoch ich výskyt postupne ubúdal.

Reakcie v mieste vpichu
Reakcie v mieste vpichu počas 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy boli hlásené u 3,9% pacientov liečených Lyxumiou a u 1,4% pacientov liečených placebom. Väčšinou boli tieto reakcie mierne a obvykle neviedli k ukončeniu liečby.

Immunogenicita
V súlade s potenciálne imunogénnymi vlastnosťami liekov obsahujúcich proteíny alebo peptidy, môžu sa u pacientov liečených Lyxumiou vyvinúť protilátky proti lixisenatidu. V štúdiách kontrolovaných placebom malo na konci 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy 69,8% pacientov liečených lixisenatidom pozitívny nález týchto protilátok. Percento pacientov s pozitívnym nálezom protilátok bolo podobné aj na konci 76-týždňovej liečebnej fázy. Po skončení 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy malo 32,2% pacientov pozitívny nález protilátok a koncentrácia týchto protilátok bola nad dolnou hranicou kvantifikácie; po uplynutí celých 76 týždňov liečby malo 44,7% pacientov koncentráciu protilátok nad dolnou hranicou kvantifikácie. Po ukončení liečby bolo niekoľko pacientov s pozitívnym nálezom protilátok sledovaných, pričom v priebehu 3 mesiacov percento pokleslo približne na 90% a po
6 mesiacoch alebo neskôr na 30%.
Zmena HbA1c z východiskovej hodnoty bola podobná bez ohľadu na nález protilátok (pozitívny alebo negatívny).
V skupine pacientov liečených lixisenatidom, u ktorých sa merala hodnota HbA1c, malo 79,3 % pacientov nález protilátok buď negatívny, alebo ich koncentrácia bola pod dolnou hranicou kvantifikácie a ďalších 20,7 % pacientov malo kvantifikovateľnú koncentráciu protilátok.
V podskupine pacientov (5,2 %) s najvyššou hladinou protilátok bolo priemerné zlepšenie hladiny
HbA1c v 24. týždni a v 76. týždni klinicky relevantné, bola však zaznamenaná variabilita v glykemickej odpovedi a u 1,9 % pacientov hladina HbA1c nepoklesla vôbec.
Nález protilátok (pozitívny alebo negatívny) nie je prediktorom zníženia hladiny HbA1c u jednotlivých pacientov.

V celkovom bezpečnostnom profile pacientov bez ohľadu na nález protilátok nebol rozdiel,
s výnimkou zvýšenej incidencie reakcií v mieste vpichu (4,7% u pacientov s pozitívnym nálezom protilátok oproti 2,5 % u pacientov s negatívnym nálezom protilátok počas celej liečebnej fázy). Bez ohľadu na nález protilátok bola väčšina reakcií v mieste vpichu mierna.

Skrížená reaktivita medzi natívnym glukagónom a endogénnym GLP-1 sa nezaznamenala.

Alergické reakcie
Alergické reakcie pravdepodobne spojené s lixisenatidom (ako je anafylaktická reakcia, angioedém a žihľavka) boli počas 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy v klinickej štúdii zaznamenané u 0,4 % pacientov liečených lixisenatidom v porovnaní s menej ako 0,1 % pacientov liečených placebom. Anafylaktické reakcie boli hlásené u 0,2 % pacientov liečených lixisenatidom, oproti nule u pacientov ve skupine s placebom. Väčšina týchto reakcií bola mierna.
Počas klinických štúdií s lixisenatidom bol hlásený jeden prípad anafylaktoidnej reakcie.

Srdcový rytmus
V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi sa po podaní 20 mcg lixisenatidu pozorovalo prechodné zvýšenie srdcového rytmu. U pacientov s lixisenatidom v porovnaní s pacientmi s placebom boli hlásené srdcové arytmie, najmä tachykardia (0,8% oproti <0,1%) a palpitácie (1,5% oproti 0,8%).

Ukončenie liečby
Incidencia ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov počas hlavných 24 týždňov liečebnej fázy bola 7,4 % u pacientov liečených Lyxumiou v porovnaní s 3,2 % u pacientov s placebom. Najčastejším nežiaducim účinkom, ktorý viedol k prerušeniu liečby v skupine s lixisenatidom, bola nauzea (3,1 %) a vracanie (1,2 %).

4.9 Predávkovanie

Počas klinických štúdií boli podávané pacientom s diabetom 2.typu dávky do 30 mcg lixisenatidu dvakrát denne v štúdii trvajúcej 13 týždňov. Pozoroval sa zvýšený výskyt gastrointestinálnych porúch. V prípade predávkovania sa musí iniciovať vhodná podporná liečba podľa klinických znakov a príznakov pacienta a dávku lixisenatidu je potrebné znížiť na predpísanú dávku.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: zatiaľ nestanovená ATC kód: zatiaľ nepridelený

Spôsob účinku
Lixisenatid je selektívny agonista receptorov GLP-1. Na GLP-1 receptor sa prirodzene viaže natívny GLP-1, endogénny inkretínový hormón, ktorý v beta-bunkách pankreasu potenciuje sekréciu inzulínu závislú od glykémie.
Spôsob účinku lixisenatidu spočíva v špecifickej interakcii s receptormi GLP-1, čo má za následok zvýšenie produkcie intracelulárneho cyklického adenozín monofosfátu (cAMP). Lixisenatid stimuluje sekréciu inzulínu pri zvýšenej hladine glykémie, ale nie pri normoglykémii, čo obmedzuje riziko hypoglykémie. Súčasne potláča sekréciu glukagónu. V prípade hypoglykémie zostáva sekrécia glukagónu zachovaná.
Lixisenatid spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka, čím znižuje postprandiálny vzostup hladiny glykémie
v obehu.

Farmakodynamické účinky
Lixisenatid pri podávaní jedenkrát denne zlepšuje glykemickú kontrolu prostredníctvom okamžitého a pretrvávajúceho vplyvu na zníženie postprandiálnej aj lačnej glykémie u pacientov s diabetom 2.typu.

Tento účinok na postprandiálnu glykémiu sa potvrdil v 4-týždňovej klinickej štúdii porovnávajúcej lixisenatid s liraglutidom v dávke 1,8 mg jedenkrát denne. Zníženie AUC 0:30-4:30h plazmatickej glukózy po testovanom jedle bolo v porovnaní s východiskovými hodnotami : -227,25 h*mg/dl (-
12,61 h*mmol/L) v skupine s lixisenatidom a -72,83 h*mg/dl (-4.04 h*mmol/l) v skupine s liraglutidom.

Klinická účinnosťa bezpečnosť
Účinok Lyxumie na kontrolu glykémie sa hodnotil v šiestich randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických štúdiách a v jednej randomizovanej, otvorenej štúdii kontrolovanej aktívnou liečbou exenatidom.
Týchto štúdií sa zúčastnilo 3 825 pacientov s diabetom 2.typu (2 445 pacientov randomizovaných do skupiny s lixisenatidom), 48,2% boli muži a 51,8% ženy.
768 pacientov (447 randomizovaných do skupiny s lixisenatidom) bolo vo veku ≥65 rokov a
103 pacientov (57 randomizovaných do skupiny s lixisenatidom) bolo vo veku ≥75 rokov.
V dokončených štúdiách fázy III sa pozorovalo, že viac ako 90% pacientov bolo na konci 24- týždňovej liečebnej fázy schopné zotrvať na udržiavacej dávke 20 mcg Lyxumie jedenkrát denne.

• Glykemická kontrola

Prídavná liečba k perorálnym antidiabetikám

Lyxumia v kombinácii s metformínom, sulfonylureou, pioglitazónom alebo s kombináciami týchto
liekov preukázala v porovnaní s placebom klinicky i štatisticky významné zníženie hladín HbA1c, hladiny glykémie nalačno a glykémie 2 hodiny po testovanom jedle, čo bolo hodnotené po skončení
24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy v klinických štúdiách (tabuľka 2 a 3). Zníženie hladiny HbA1c
bolo štatisticky významné pri podaní lieku jedenkrát denne a to ráno alebo večer.
Tento účinok na hladinu HbA1c bol udržateľný v dlhodobých štúdiách počas celých 76 týždňov.

Prídavná liečba k samotnému metformínu
Tabuľka 2: Placebom kontrolované štúdie liečby v kombinácii s metformínom (výsledky po
24 týždňoch).


Metformín ako základná liečba

lixisenatid 20 mcg
(N= 160)

placebo
(N= 159)

lixisenatid 20 mcg placebo
(N= 170)

priemer HbA 1c
(%)

ráno
(N= 255)

večer
(N= 255)

	východisková hodnota LS priemerná zmena oproti východiskovej hodnote		7,99 -0,92		8,03 -0,42		8,07 -0,87		8,07 -0,75		8,02 -0,38
	Pacienti (%)
	dosahujúci		47,4		24,1		43,0		40,6		22,0
	HbA 1 c <7,0%
	Priemerná
	telesná
	hmotnosť (kg)		90,30		87,86		90,14		89,01		90,40
Východisková
hodnota
LS priemerná		-2,63		-1,63		-2,01		-2,02		-1,64
zmena oproti
východiskovej
hodnote

V klinickej štúdii kontrolovanej aktívnou liečbou sa na konci 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy
ukázalo zníženie hladiny HbA1c pri podávaní Lyxumie jedenkrát denne o –0,79 % v porovnaní s –
0,96 % pri exenatide podávanom dvakrát denne s priemerným liečebným rozdielom 0,17 % (95% CI:
0,033, 0,297) a v skupine s lixisenatidom dosiahlo hladinu HbA1c do 7 % podobné percento pacientov
(48,5 %) ako v skupine s exenatidom (49,8 %).
Výskyt nauzey bol u 24,5 % pacientov liečených lixisenatidom v porovnaní s 35,1 % u pacientov
s exenatidom podávaným dvakrát denne a výskyt symptomatickej hypoglykémie bol po 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy lixisenatidom 2,5 % oproti 7,9 % v skupine liečenej exenatidom.

Prídavná liečba k sulfonylurey samotnej alebo v kombinácii s metformínom

Tabuľka 3: Placebom kontrolovaná štúdia v kombinácii so sulfonylureou (výsledky po 24 týždňoch)


sulfonylurea ako základná liečba s metformínom alebo bez neho

priemer HbA 1 c (%) východisková hodnota LS priemerná zmena oproti východiskovej hodnote
pacienti (%)

lixisenatid 20 mcg
(N= 570)


8,28

-0,85

placebo
(N= 286)


8,22

-0,10

dosahujúci HbA 1c
<7,0%
priemerná telesná

36,4 13,5

hmotnosť (kg) východisková hodnota LS priemerná zmena oproti východiskovej hodnote

82,58

-1,76

84,52

-0,93

Prídavná liečba k pioglitazónu samotnému alebo v kombinácii s metformínom

V klinickej štúdii na konci 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy pridanie lixisenatidu k pioglitazónu bez metformínu alebo s ním spôsobilo u pacientov nedostatočne kontrolovaných pioglitazónom pokles HbA1c z východiskovej hodnoty o 0,90% v porovnaní s poklesom z východiskovej hodnoty o 0,34%
v skupine s placebom. Na konci 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy dosiahlo 52,3% pacientov s
lixisenatidom HbA1c menej ako ako 7 % v porovnaní s 26,4% v skupine s placebom.
Počas 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy bola hlásená nauzea u 23,5% pacientov v skupine s
lixisenatidom v porovnaní s 10,6% v skupine s placebom a symptomatická hypoglykémia bola hlásená u 3,4% pacientov s lixisenatidom v porovnaní s 1,2% v skupine s placebom.

Prídavná liečba k bazálnemu inzulínu

Pridanie Lyxumie k liečbe bazálnym inzulínom samotným alebo ku kombinácii s bazálnym inzulínom
a metformínom alebo kombinácii s bazálnym inzulínom a sulfonylureou malo za následok v porovnaní s placebom štatisticky významné zníženie hladiny HbA1c a postprandiálnej glykémie meranej dve hodiny po testovanom jedle.

Tabuľka 4: Placebom kontrolované štúdie v kombinácii s bazálnym inzulínom (výsledky po
24 týždňoch)

bazálny inzulín ako základná liečba samotný alebo v kombinácii s metformínom	bazálny inzulín ako základná liečba samotný alebo v kombinácii so sulfonylureou *
lixisenatid 20 mcg placebo (N= 327) (N= 166)	lixisenatid 20 mcg placebo (N= 154) (N= 157)
priemer HbA1c (%) východisková 8,39 8,38 hodnota LS priemerná zmena -0,74 -0,38 oproti východiskovej hodnote pacienti (%) dosahujúci HbA1c 28,3 12,0 <7,0% priemerné trvanie liečby bazálnym 3,06 3,2 inzulínom vo východiskovom bode (roky) priemerná zmena dávky bazálneho inzulínu (U) 53,62 57,65 východisková hodnota LS priemerná zmena -5,62 -1,93 oproti východiskovej hodnote priemerná telesná hmotnosť (kg) východisková 87,39 89,11 hodnota LS priemerná zmena -1,80 -0,52 oproti východiskovej hodnote	8,53 8,53 -0,77 0,11 35,6 5,2 2,94 3,01 24,87 24,11 -1,39 -0,11 65,99 65,60 -0,38 0,06

*uskutočnilo sa v Ázijskej populácii

Vykonala sa klinická štúdia u pacientov bez predchádzajúcej liečby inzulínom nedostatočne kontrolovaných doterajšou liečbou perorálnymi antidiabetikami. Táto štúdia pozostávala
z 12 týždňového obdobia “run-in”, počas ktorého sa začala liečba inzulínom glargín a jeho titrácia a z 24 týždňového obdobia liečby, počas ktorého pacienti dostávali buď lixisenatid alebo placebo
v kombinácii s inzulínom glargín a metformínom s tiazolidíndiónmi (glitazónmi) alebo bez nich.
Počas tohto obdobia bol stále priebežne titrovaný inzulín glargín.
Počas 12 týždňov “run-in” obdobia spôsobilo pridanie a titrácia inzulínu glargín pokles HbA1c
približne o 1%. Pridanie lixisenatidu viedlo k štatisticky významnejšiemu poklesu HbA1c o 0,71% v

skupine s lixisenatidom v porovnaní s 0,40% v skupine s placebom. Na konci 24 týždňového obdobia liečby dosiahlo 56,3% pacientov s lixisenatidom HbA1c menej ako 7 % v porovnaí s 38,5% pacientov s placebom.
Počas obdobia liečby 24 týždňov bola hlásená najmenej jedna príhoda symptomatickej hypoglykémie
u 22,4% pacientov s lixisenatidom v porovnaní s 13,5% pacientov v skupine s placebom. Výskyt hypoglykémie sa zvýšil hlavne v skupine s lixisenatidom počas prvých 6 týždňov liečby a potom bol podobný ako v skupine s placebom.

• Hladina glykémie nalačno
V placebom kontrolovaných štúdiách sa na konci 24 týždňovej hlavnej liečebnej fázy pohybovalo zníženie glykémie nalačno v dôsledku podávania Lyxumie v rozsahu od 0,42 mmol/l do 1,19 mmol/l v porovnaní s východiskovými hodnotami.

• Postprandiálna glykémia
Liečba Lyxumiou mala za následok zníženie postprandiálnej glykémie 2 hodiny po testovanom jedle,
čo je lepší štatisticky významný výsledok v porovnaní s placebom bez ohľadu na základnú liečbu. Na konci 24 týždňov liečby sa zníženie postprandiálnej glykémie oproti východiskovej hodnote pohybovalo pri podávaní Lyxumie od 4,51 do 7,96 mmol/l, a to vo všetkých štúdiách, kde sa sledovala
postprandiálna glykémia; 26,2 % až 46,8 % pacientov malo absolútnu hodnotu postprandiálnej
glykémie do 7,8 mmol/l.

• Telesná hmotnosť
Liečba Lyxumiou v kombinácii s metformínom a/alebo so sulfonylureou viedla k pretrvávajúcej zmene telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote vo všetkých kontrolovaných štúdiách; po
24 týždňoch liečby sa hodnota pohybovala od -1,76 kg do -2,96 kg.
Zmena telesnej hmotnosti oproti východiskovej hodnote v rozsahu od -0,38 kg do -1,80 kg sa pozorovala aj u pacientov dostávajúcich stabilnú dávku bazálneho inzulínu samotného alebo v kombinácii s metformínom alebo sulfonylureou.
U pacientov, ktorí ešte len začali dostávať inzulín, sa v skupine s lixisenatidom telesná hmotnosť
takmer nezmenila, zatiaľ čo v skupine s placebom sa ukázalo jej zvýšenie. Zníženie telesnej hmotnosti pretrvávalo v dlhodobých štúdiách až 76 týždňov. Zníženie telesnej hmotnosti nezáviselo od výskytu nauzey a vracania.


• Funkcia beta buniek
Klinické štúdie s Lyxumiou preukázali zlepšenie funkcie beta buniek meranej pomocou modelu homeostatického hodnotenia funkcie beta buniek (HOMA-β).
U pacientov s diabetom 2.typu (n=20) sa po jedinej dávke Lyxumie preukázalo obnovenie prvej fázy sekrécie inzulínu ako odpoveď na podanie intravenózneho bolusu glukózy.

• Kardiovaskulárne parametre
V žiadnej placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy III sa nezaznamenalo zvýšenie priemernej srdcovej frekvencie u pacientov s diabetom 2.typu.
V placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy III sa pozorovalo zníženie systolického krvného tlaku až o 2,1 mmHg a zníženie diastolického krvného tlaku až o 1,5 mmHg.

Meta-analýza všetkých nezávisle posudzovaných kardiovaskulárnych udalostí (kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna mozgová príhoda, hospitalizácia pre nestabilnú angínu, hospitalizácia pre srdcové zlyhanie a koronárna revaskularizácia) z 8 placebom kontrolovaných štúdií fázy III, ktorých sa zúčastnilo 2 673 pacientov s diabetom 2.typu liečených lixisenatidom a 1 448 pacientov liečených placebom, preukázala pre lixisenatid oproti placebu pomer rizika 1,03 (95% interval spoľahlivosti 0,64, 1,66). Počet nežiaducich udalostí v klinických štúdiách bol nízky (1,9% u pacientov liečených lixisenatidom a 1,8% u pacientov liečených placebom), z čoho sa nedajú vyvodiť spoľahlivé závery. Výskyt jednotlivých kardiovaskulárnych udalostí (lixisenatid oproti placebu) bol takýto: kardiovaskulárna smrť (0,3% oproti 0,3%), nefatálny infarkt myokardu (0,4% oproti 0,4%), nefatálna mozgová príhoda (0,7% oproti 0,4%), hospitalizácia pre nestabilnú angínu (nula oproti

0,1%), hospitalizácia pre srdcové zlyhanie (0,1% oproti nule) a koronárna revaskularizácia (0,7%
oproti 1,0%).

Deti a dospievajúci
Európska agentúra pre lieky odložila povinnosť predložiť výsledky klinických štúdií pre Lyxumiu u jednej alebo viac skupín detí a dospievajúcich s diabetom mellitus 2. typu (pozri časť 4.2 informácie o použití u detí a dospievajúcich).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po subkutánnom podaní lixisenatidu pacientom s diabetom 2.typu sa lixisenatid rýchlo vstrebáva bez ohľadu na podanú dávku. Bez ohľadu na podanú dávku lixisenatidu a na to, či sa podáva jednorazovo alebo vo viacerých dávkach, u pacientov s diabetom 2.typu je medián tmax 1 až 3,5 hodiny. V rýchlosti absorpcie po subkutánnom podaní lixisenatidu do oblasti brucha, stehna alebo paže nie sú žiadne klinicky relevantné rozdiely.

Distribúcia
Lixisenatid má stredne veľký stupeň väzbovosti na humánne proteíny (55%).
Zdanlivý distribučný objem po subkutánnom podaní lixisenatidu (Vz/F) je približne 100 l.

Biotransformácia a eliminácia
Lixisenatid je peptid a ako taký sa eliminuje glomerulárnou filtráciou, potom podlieha tubulárnej reabsorpcii a následnej metabolickej degradácii, pričom vznikajú menšie peptidy a aminokyseliny, ktoré sa opäť stávajú súčasťou metabolizmu proteínov.

Po podaní viacerých dávok pacientom s diabetom 2.typu bol priemerný terminálny polčas približne
3 hodiny a priemerný zdanlivý klírens (CL/F) približne 35 l/h.

Špeciálne skupiny pacientov
Pacienti s poškodenou funkciou obličiek
V priemernej hodnote Cmax a AUC lixisenatidu neboli medzi pacientami s normálnou a mierne poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu kalkulovaný Cockcroftovou-Gaultovou rovnicou 50-
80 ml/min) žiadne rozdiely. U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens
kreatinínu 30-50 ml/min) bola AUC zvýšená o 24% a u pacientov s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu 15-30 ml/min) bola AUC zvýšená o 46%.

Pacienti s poškodenou funkciou pečene
Vzhľadom k tomu, že lixisenatid sa primárne vylučuje obličkami, neuskutočnila sa žiadna farmakokinetická štúdia u pacientov s akútnym nebo chronickým poškodením pečene. Predpokladá sa,
že poškodená funkcia pečene nemá vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu.

Pohlavie
Pohlavie nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu.

Rasa
Z farmakokinetických štúdií, ktoré boli vykonané u kaukazskej, japonskej a čínskej populácie, vyplýva, že etnický pôvod nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu.

Starší pacienti
Vek nemá žiadny klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku lixisenatidu. Vo farmakokinetickej štúdii u nediabetikov viedlo podanie 20 mcg lixisenatidu v staršej populácii (11 ľudí vo veku od 65 do
74 rokov a 7 ľudí nad 75 rokov) k priemernému zvýšeniu AUC lixisenatidu o 29 % v porovnaní s 18
účastníkmi štúdie vo veku od 18 do 45 rokov, čo je pravdepodobne spôsobené zníženou funkciou obličiek v staršej populácii.

Telesná hmotnosť
Telesná hmotnosť nemá žiadny klinicky relevantný účinok na AUC lixisenatidu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií bezpečnosti, farmakológie a toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V dvojročnej štúdii karcinogenity pri subkutánnom podávaní neboli u laboratórnych potkanov a myší pozorované neletálne karcinómy tyroidných C-buniek, kde by sa považoval za ich príčinu negenotoxický mechanizmus sprostredkovaný GLP-1 receptorom, na ktorý sú hlodavce zvlášť citlivé. Hyperplázia C-buniek a adenóm sa pozorovali pri akejkoľvek dávke u potkanov a dávku bez efektu (no observed adverse effect level, NOAEL) nebolo možné stanoviť. U myší sa tieto účinky vyskytovali pri expozícii viac ako 9,3 násobne prevyšujúcej expozíciu humánnych terapeutických dávok. Karcinóm C-buniek sa u myší nepozoroval a u potkanov sa C-bunkový karcinóm vyskytol pri expozícii zodpovedajúcej expozícii približne 900-násobku humánnej terapeutickej dávky.
V dvojročnej štúdii karcinogenity pri subkutánnom podávaní u myší sa zaznamenali 3 prípady adenokarcinómu endometria v skupine liečenej strednou dávkou so štatisticky významným zvýšením, čo zodpovedá 97-násobnej expozícii. Nebol preukázaný žiadny účinok súvisiaci s liečbou.
Štúdie na zvieratách neodhalili priamy negatívny vplyv na samčiu fertilitu u potkanov. U psov liečených lixisenatidom sa pozorovali reverzibilné testikulárne a epididymálne lézie. U zdravých mužov sa nepozoroval žiadny súvisiaci účinok na spermatogenézu. V štúdiách embryo-fetálneho vývoja sa pozorovali malformácie, retardácia rastu, retardácia osifikácie a defekty skeletu u potkanov pri všetkých dávkach (5-násobné expozície v porovnaní s humánnou expozíciou) a u králikov pri vysokých dávkach (32-násobné expozície v porovnaní s humánnou expozíciou) lixisenatidu. U obidvoch druhov sa pozorovala mierna maternálna toxicita pozostávajúca z nízkeho príjmu potravy a zníženej telesnej hmotnosti. Neonatálny rast u samcov potkanov vystavených vysokým dávkam lixisenatidu v neskorých fázach gestácie a v období laktácie bol spomalený a mierne sa zvýšila úmrtnosť mláďat.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

glycerol 85%
trihydrát acetátu sodného metionín
metakrezol
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) roztok hydroxidu sodného (na úpravu pH) voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Po prvom použití: 14 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C - 8°C).

Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte mimo mraziacej časti chladničky.

Po prvom použití
Uchovávajte pri teplote do 30°C. Neuchovávajte v mrazničke.
Neuchovávajte s nasadenou ihlou. Uchovávajte s nasadeným krytom na pere na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Balenie na začatie liečby
Náplň zo skla typu I s gumeným (bromobutyl) piestom, prírubové viečko (hliník) s vloženými laminovanými tesniacimi diskami (bromobutylová guma na strane smerom k lieku a polyizoprén z vonkajšej strany). Náplň je vložená do jednorazového pera.

Balenie obsahuje 1 zelené naplnené pero s Lyxumiou 10 mcg a 1 fialové naplnené pero s Lyxumiou
20 mcg.
Každé zelené naplnené pero obsahuje 3 ml roztoku, čo zodpovedá 14 dávkam po 10 mcg lixisenatidu. Každé fialové naplnené pero obsahuje 3 ml roztoku, čo zodpovedá 14 dávkam po 20 mcg lixisenatidu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Lyxumia sa nesmie použiť po zmrazení.

Lyxumia sa môže používať s jednorazovými ihlami veľkosti 29 až 32 G. Ihly nie sú súčasťou balenia. Pacient musí byť upozornený, že po každom použití je nutné ihlu zlikvidovať podľa miestnych požiadaviek a pero sa má uchovávať bez nasadenej ihly. Tieto opatrenia pomôžu predchádzať kontaminácii a možnému upchatiu ihly. To isté pero smie používať vždy len jeden pacient.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie F – 75008 Paris Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

EU/1/12/811/005 (1 naplnené pero + 1 naplnené pero)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.