zdielne lieky sa majú aplikovať s časovým odstu- pom 5 až 15 minút.
Použitie pri chorobách obličiek a pečene
LUXFEN 2 mg/ml, očná roztoková instilácia, nebol skúšaný u pacientov s poškodením pečene alebo obličiek (pozri časť 4.4).
Použitie v pediatrii
Neuskutočnili sa žiadne štúdie u adolescentov (12 až 17 ročných).
LUXFEN 2 mg/ml sa neodporúča používať u detí mladších ako 12 rokov a je kontraindikovaný u no- vorodencov a detí (mladších ako 2 roky) (pozri časť 4.3, 4.4 a časť 4.9).
Je známe, že u novorodencov sa môžu objaviť vážne nežiaduce účinky. Bezpečnosť a účinnosť LUXFENu 2 mg/ml nebola u detí stanovená.
4.3 Kontraindikácie
- precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok,
- novorodenci a deti (pozri časť 4.8),
- pacienti liečení inhibítormi monoaminooxidázy a pacienti liečení antidepresívami, ktoré ovplyvňujú noradrenergný prenos (napr. tricyklické antidepresíva a mianserín).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Deti vo veku 2 rokov a viac, špeciálne deti vo veku 2 až 7 rokov a/alebo s váhou menšou ako 20 kg majú byť liečené s veľkou opatrnosťou a musia byť starostlivo monitorované z dôvodu častého výsky-
tu somnolencie (pozri časť 4.8).
Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s vážnym alebo nestabilným a nekontrolovaným srdcovým ochorením.
U niektorých pacientov (12,7 %) sa počas klinických skúšok s brimonidínom objavila očná alergická reakcia (pre viac podrobností pozri časť 4.8). Ak sa objaví alergická reakcia, liečba s LUXFENom 2 mg/ml musí byť prerušená.
Opatrnosť je tiež potrebná, ak sa LUXFEN 2 mg/ml použije u pacientov s depresiou, cerebrálnou ale- bo koronárnou insuficienciou, Raynaudovým syndrómom, ortostatickou hypotenziou alebo trombangi- tis obliterans.
LUXFEN 2 mg/ml nebol skúšaný u pacientov s poškodením pečene alebo obličiek, preto je nutná opatrnosť pri liečbe týchto pacientov.
LUXFEN 2 mg/ml, očná roztoková instilácia, obsahuje konzervačnú látku benzalkóniumchlorid, ktorý môže spôsobiť podráždenie oka. Je tiež potrebné vyhnúť sa kontaktu s mäkkými kontaktnými šošov- kami. Pred aplikáciou LUXFENu 2 mg/ml, očnej roztokovej instilácie, je potrebné vybrať kontaktné šošovky z oka a po jeho aplikácii počkať aspoň 15 minút, a až potom ich opäť nasadiť. Je známe, že benzalkóniumchlorid môže spôsobiť odfarbenie mäkkých kontaktných šošoviek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Aj keď sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie s brimonidínom, možno predpokladať jeho aditívny alebo potenciujúci účinok s látkami tlmivo pôsobiacimi na CNS (napr. alkohol, barbituráty, opiáty, sedatíva alebo anestetiká).
Neexistujú údaje o hladine cirkulujúcich katecholamínov po podaní brimonidínu. Napriek tomu sa
odporúča opatrnosť u pacientov užívajúcich lieky, ktoré môžu ovplyvniť metabolizmus a spätné vy- chytávanie cirkulujúcich amínov, napr. chlorpromazín, metylfenidát, rezerpín.
Po aplikácii brimonidínu bolo u niektorých pacientov zaznamenané klinicky nevýznamné zníženie krvného tlaku.
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom užívaní brimonidínu a liekov ako sú antihypertenzíva a/alebo srdcové glykozidy.
Opatrnosť sa odporúča pri začatí (alebo zmene dávky) súbežnej liečby systémovým liekom (bez ohľa- du na liekovú formu), ktorý môže reagovať s α-adrenergnými agonistami alebo zasahovať do ich účin- ku, napr. agonisty alebo antagonisty adrenergných receptorov,(napr. izoprenalín, prazosin).
4.6 Gravidita a laktácia
Bezpečnosť používania počas tehotenstva u ľudí nebola stanovená. Brimonidíniumtartarát v štúdiách na zvieratách nemal žiadne teratogénne účinky. U králikov brimonidíniumtartarát, pri plazmatických hladinách vyšších ako hladiny dosahované u ľudí počas liečby, spôsoboval zvýšenie straty oplodnené- ho vajíčka a popôrodné zníženie rastu.
Brimonidín môže byť použitý počas gravidity iba vtedy, ak potenciálny prínos liečby pre matku prevažuje potenciálne riziko pre plod.
Nie je známe, či sa brimonidín vylučuje do materského mlieka. Brimonidín sa vylučuje do mlieka potkanov. Brimonidín by sa preto nemal používať u dojčiacich žien.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Brimonidín má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Môže spôsobiť únavu a/alebo ospalosť, ktoré môžu zhoršiť schopnosť viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Brimonidín môže spôsobiť rozmazané a/alebo abnormálne videnie, ktoré môže zhoršiť schopnosť
viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje, hlavne v noci alebo pri zníženej viditeľnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (ADRs) sú pocit sucha v ústach, očná hyperémia a pálenie/
bodanie v očiach, ktoré sa vyskytli u 22 až 25 % pacientov.
Sú zvyčajne prechodné a vo všeobecnosti si ich závažnosť nevyžaduje prerušenie liečby.
V klinických štúdiách sa prejavy očných alergických reakcií vyskytli u 12,7 % pozorovaných (u 11,5
% bolo potrebné vysadenie liečby), u väčšiny pacientov sa objavili po 3 až 9 mesiacoch liečby.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Nasledujúca terminológia bola použitá na klasifikáciu výskytu nežiaducich účinkov:
Veľmi časté (1 alebo viac ako 1 z 10);
Časté (1 alebo viac ako 1 zo 100 až menej ako 1 z 10); Menej časté (1 alebo viac ako 1 z 1 000 až menej ako 1 zo 100); Zriedkavé (1 alebo viac ako 1 z 10 000 až menej ako 1 z 1 000); Veľmi zriedkavé (menej ako 1 z 10 000);
Neznáme (z dostupných údajov).
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté - palpitácie/arytmie
(vrátane bradykardie a tachykardie)
Poruchy nervového systému
Veľmi časté - bolesti hlavy
- ospalosť
Časté - závraty
- abnormálne chute
Veľmi zriedkavé - synkopa
Ochorenia oka
Veľmi časté - podráždenie očí vrátane alergických reakcií (hyperémia,
pocit pálenia a bodania v očiach, svrbenie, pocit cudzieho telieska v oku, folikuly spojovky)
- neostré videnie
Časté - lokálne podráždenie (hyperémia očných viečok a opuch, blefaritída, opuch spojoviek a výtok zo spojoviek, bolesť očí a slzenie)
- fotofóbia,
- erózia rohovky a sfarbenie rohovky
- pocit sucha v oku
- vyblednutie spojoviek
- abnormálne videnie
- zápal spojoviek
Veľmi zriedkavé - zápal dúhovky (predná uveitída)
- mióza
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté - symptómy na horných dýchacích cestách
Menej časté - suchosť nosnej sliznice
Zriedkavé - dyspnoe
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté - suchosť v ústach
Časté - gastrointestinálne symptómy
Cievne poruchy
Veľmi zriedkavé - hypertenzia
- hypotenzia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Veľmi časté - únava
Časté - asténia
Poruchy imunitného systému
Menej časté - systémové alergické reakcie
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Menej časté - depresia
Veľmi zriedkavé - insomnia
Príznaky z predávkovania brimonidínu ako sú strata vedomia, hypotenzia, hypotónia, bradykardia, hypotermia, cyanóza a apnoe boli hlásené u novorodencov a detí, ktorým bol LUXFEN 2 mg/ml, očná roztoková instilácia, podaný ako súčasť liečby vrodeného glaukómu (pozri časť 4.3).
Bol popísaný vysoký výskyt prejavov somnolencie (55 %) u detí vo veku 2 až 7 rokov s glaukómom, ktorý nebol adekvátne kontrolovaný beta-blokátormi, pri doplnkovej liečbe s brimonidínom v 3 me- siaci počas 3. fázy klinickej štúdie.
U 8 % detí boli prejavy závažné a u 13 % viedli k prerušeniu liečby.
Výskyt somnolencie sa znižoval so zvyšujúcim sa vekom, najmenej sa vyskytoval v skupine detí vo veku 7 rokov (25 %), ale väčší vplyv mala váha detí, výskyt bol častejší u detí s váhou 20 kg a menej (63 %) v porovnaní u detí s váhou nad 20 kg (25 %) (pozri časť 4.4).
4.9 Predávkovanie
Po aplikácii do oka:
Nie sú žiadne skúsenosti s náhodným prípadom predávkovania po lokálnej aplikácii do oka u dospe- lých. Príznaky predávkovania brimonidíniumtartarátom (vrátane straty vedomia, hypotenzie, hypotó- nie, bradykardie, hypotermie, cyanózy a apnoe) boli však popísané u novorodencov a detí, ktorým
bola očná roztoková instilácia s obsahom brimonidínu podaná ako súčasť liečby vrodeného glaukómu.
Systémové predávkovanie následkom náhodného požitia:
Dva prípady výskytu nežiaducich účinkov boli popísané po náhodnom požití 9 až 10 kvapiek brimoni- dínu u dospelého človeka. Pacienti prekonali epizódu hypotenzie a približne po 8 hodinách po požití nasledoval v jednom prípade nástup hypertenzie. Stav obidvoch pacientov sa vrátil do normálu do 24
hodín. Žiadne nežiaduce účinky neboli popísané v treťom prípade, pri ktorom bolo perorálne požité
neznáme množstvo brimonidínu.
Správy o závažných nežiaducich účinkoch boli publikované alebo hlásené po náhodnom požití brimo- nidínu v pediatrických prípadoch. Vyskytli sa CNS depresie, typicky dočasná kóma alebo zníženie hladiny vedomia, hypotónia, bradykardia, hypotermia a apnoe, a bolo nutné prijatie na jednotku inten- zívnej starostlivosti s intubáciou, ak bola indikovaná.U všetkých popísaných prípadoch príznaky úplne vymizli a stav sa normalizoval bežne do 6 až 24 hodín.
Po perorálnom predávkovaní inými alfa-2-agonistami boli zaznamenané symptómy ako je hypotenzia, asténia, vracanie, letargia, sedácia, bradykardia, arytmia, mióza, apnoe, hypotónia, hypotermia, respi- račný útlm a kŕče.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: oftalmologikum (sympatikomimetikum pre liečbu glaukómu) ATC kód: S01E A 05.
Brimonidín je agonista alfa-2-adrenergných receptorov a je 1 000 krát viac selektívny na alfa -2- adrenoreceptory než na alfa-1-adrenoreceptory.
Táto selektivita spôsobuje neprítomnosť mydriázy a vazokonstrikcie v mikrocievach spojených s ľud- skými retinálnymi xenograftmi.'
Topické podanie brimonidíniumtartarátu u ľudí znižuje intraokulárny tlak (IOT) s minimálnym účin- kom na kardiovaskulárne alebo pulmonálne parametre.
U pacientov s bronchiálnou astmou sú k dispozícii len obmedzené údaje ukazujúce nulový výskyt nežiaducich účinkov.
Brimonidín má rýchly nástup účinku, maximálny hypotenzívny účinok na očí dosahuje 2 hodiny po podaní.
V dvoch 1-ročných štúdiách brimonidín znižoval IOT priemerne o 4 až 6 mmHg.
Fluorofotometrické štúdie na zvieratách a ľuďoch nasvedčujú tomu, že brimonidíniumtartarát má dvo- jaký mechanizmus účinku. Brimonidíniumtartarát zrejme znižuje IOT znížením tvorby komorového moku a zvýšením uveosklerálneho odtoku.
Klinické štúdie ukazujú, že brimonidín je účinný v kombinácii s topickými beta-blokátormi. Krátkodobé štúdie tiež naznačujú, že brimonidín má klinicky významný aditívny účinok v kombinácii
s travoprostom (6 týždňové štúdie) a latanoprostom (3 mesačné štúdie).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
a) Všeobecná charakteristika
Po očnom podaní 0,2 % roztoku brimonidíniumtartarátu dvakrát denne po dobu 10 dní boli koncentrá- cie v plazme nízke (priemerná Cmax bola 0,06 ng/ml). K miernej akumulácii v krvi došlo po opakova- nom vkvapnutí (2 krát denne po dobu 10 dní). Plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v čase bola po 12 hodinách v rovnovážnom stave (AUC 0-12h) 0,31 ng.h/ml, v porovnaní s 0,23 ng.h/ml po prvej dávke. Priemerný polčas v systémovom obehu u ľudí bol po topickej dávke približne 3 hodiny. Väzba brimonidínu na proteíny plazmy po topickom podaní u ľudí je približne 29 %.
Brimonidín sa in vitro a in vivo reverzibilne viaže na melanín v očných tkanivách. Po dvoch týždňoch aplikácie do oka, koncentrácia brimonidínu v dúhovke, mihalniciach a cievovke bola 3 až 17 krát vyš- šia ako po jednorazovej dávke. Akumulácia sa nevyskytuje pri chýbaní melanínu.
Význam väzby na melanín u ľudí je nejasný. Avšak, pri biomikroskopickom vyšetrení očí u pacientov liečených brimonidínom po dobu až jeden rok, nebola zistená významná očná nežiaduca reakcia. Tak- tiež nebola zistená významná očná toxicita počas jednoročnej štúdie na bezpečnosť očného podávania u opíc, ktoré dostávali približne 4-násobné dávky ako je odporúčaná dávka brimonidíniumtartarátu.
Po perorálnom podaní u ľudí je brimonidín dobre absorbovaný a rýchlo eliminovaný. Podstatná časť dávky (okolo 75 %) bola vylúčená močom vo forme metabolitov počas 5 dní, nezmenené liečivo ne- bolo v moči detegované. In vitro štúdie používajúce živočíšnu a ľudskú pečeň ukazujú, že metaboliz- mus je sprostredkovaný hlavne aldehydoxidázou a cytochrómom P450. Z toho dôvodu je zrejmé, že systémová eliminácia je primárne sprostredkovaná hepatálnym metabolizmom.
Kinetický profil:
Po podaní jednorazovej topickej dávky 0,08 %, 0,2 % a 0,5 % nebola pozorovaná žiadna veľká od- chýlka v dávkovej úmernosti pre Cmax a AUC.
b) Charakteristiky u pacientov
Charakteristiky u starších pacientov:
Cmax, AUC a priemerný polčas brimonidínu sú podobné u starších pacientov (65 ročných alebo star- ších) po podaní jednorazovej dávky v porovnaní s mladými dospelými. Je zrejmé, že systémová ab- sorpcia a eliminácia nie sú závislé od veku.
Na základe získaných údajov z 3-mesačnej klinickej štúdie, ktorá zahrňovala starších pacientov, sys- témová expozícia brimonidínom bola veľmi nízka.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Benzalkonii chloridum, alcohol polyvinylicus, natrii chloridum, natrii citras, acidum citricum mono- hydricum, aqua purificata, acidum hydrochloricum (na úpravu pH), natrii hydroxidum (na úpravu pH).
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
Pred prvým otvorením: 2 roky.
Po prvom otvorení: použiť do 28 dní
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
5 ml alebo 10 ml roztoku vo fľaštičke z nízkodenzitného bieleho polyetylénu (LDPE) s priehľadným kvapkadlom z nízkodenzitného polyetylénu (LDPE) (obsah približne 35 mikrolitrov) a s bielym uzá- verom z vysokodenzitného polyetylénu (HDPE).
Veľkosť balenia: 1x5 ml, 3x5 ml, 6x5 ml
1x10 ml, 3x10 ml
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Jelfa SA, Wincentego Pola 21, 58-500 Jelenia Góra, Poľsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
64/0363/08-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU