LUMYKRAS 120 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 240(2x120)x120 mg (fľ.HDPE)

a Stupňování je definováno podle Obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody Národního onkologického institutu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verze 5.0

Souběžné podávání přípravku LUMYKRAS s látkami snižujícími aciditu

Souběžné podávání inhibitorů protonové pumpy (PPI) nebo antagonistů H2-receptorů s přípravkem
LUMYKRAS se nedoporučuje. Pokud je léčba látkami snižujícími aciditu nutná a může být použito lokálně působící antacidum, má se přípravek LUMYKRAS užívat buď 4 hodiny před, nebo 10 hodin po podání lokálně působícího antacida (viz bod 4.5).

Zvláštní populace

Starší pacienti
Omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku LUMYKRAS u pacientů ve věku 75 let a starších nenaznačují, že by u starších pacientů byla nutná úprava dávky (viz bod 4.8 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (AST nebo ALT < 2,5 × ULN nebo celkový bilirubin
< 1,5 × ULN) se nedoporučuje žádná úprava dávky. Podávání sotorasibu subjektům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu, CrCl, ≥ 60 ml/min) se nedoporučuje žádná úprava dávky. Přípravek LUMYKRAS nebyl zkoumán u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl < 60 ml/min). Proto je při léčbě pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin a pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin nutná opatrnost (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Použití přípravku LUMYKRAS u pediatrické populace při léčbě nemalobuněčného karcinomu plic není relevantní.

Způsob podání

Přípravek LUMYKRAS je určen k perorálnímu podání. Tablety musí být spolknuty vcelku. Nejsou
k dispozici žádné údaje podporující podávání přípravku LUMYKRAS, jestliže se tablety žvýkají, drtí nebo dělí, ale je možné tablety dispergovat ve vodě (viz níže). Tablety lze užít s jídlem nebo bez jídla.

Podání pacientům, kteří mají potíže s polykáním pevných látek
Pacienti mají tablety dispergovat ve 120 ml nesycené vody o pokojové teplotě, aniž by je drtili. Nesmí se použít jiné tekutiny. Pacienti mají vodu míchat, dokud se tablety nerozpadnou na malé kousky (tableta se nerozpustí úplně), a okamžitě ji vypít. Směs může mít slabě až jasně žlutou barvu. Nádobku je nutné vypláchnout dalšími 120 ml vody, která se má okamžitě vypít. Pokud se nevypije okamžitě, musí pacienti směs dále míchat, aby se zajistilo, že budou tablety rozptýleny. Pokud není disperze vypita do 2 hodin, je nutné ji zlikvidovat.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hepatotoxicita

Sotorasib může způsobit hepatotoxicitu, která může vést k polékovému poškození jater (drug-induced
liver injury, DILI) a hepatitidě. Sotorasib bývá spojen s přechodným zvýšením transamináz v séru

(ALT a AST). Toto zvýšení se zlepšilo nebo vymizelo po úpravě dávky nebo po trvalém ukončení léčby a v klinických studiích nevedlo k žádným případům jaterního selhání ani k fatálním následkům. U pacientů, u nichž došlo k rozvoji hepatotoxicity, hepatotoxicita vedla k přerušení léčby nebo ke snížení dávky u 38 % z nich. Celkem 26 % pacientů s hepatotoxicitou byly souběžně podávány kortikosteroidy. Případy zvýšení jaterních enzymů mohou být asymptomatické. U pacientů mají být sledovány jaterní funkce (ALT, AST a celkový bilirubin) před zahájením léčby přípravkem LUMYKRAS, každé 3 týdny během prvních 3 měsíců léčby, poté jednou měsíčně nebo podle klinické indikace, s častějším testováním u pacientů, u kterých dojde ke zvýšení transamináz a/nebo bilirubinu. Podle závažnosti laboratorních abnormalit se musí léčba přípravkem LUMYKRAS přerušit až do zotavení na stupeň ≤ 1 nebo na stupeň odpovídající výchozímu stavu a dávku je nutné podle doporuční buď upravit, nebo léčbu trvale ukončit (viz bod 4.2).

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida

U pacientů léčených přípravkem LUMYKRAS s předchozí expozicí imunoterapii nebo radioterapii se
vyskytla ILD/pneumonitida (viz bod 4.8). Monitorujte, zda se u pacientů neobjeví nové nebo zhoršující se plicní příznaky svědčící pro ILD/pneumonitidu (např. dušnost, kašel, horečka).
U pacientů s podezřením na ILD/pneumonitidu okamžitě přerušte podávání přípravku LUMYKRAS a trvale ukončete podávání přípravku LUMYKRAS, pokud nejsou zjištěny jiné možné příčiny ILD/pneumonitidy (viz bod 4.2).

Intolerance laktózy

Přípravek LUMYKRAS obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukazují, že sotorasib je metabolizován cytochromy P450 (CYP) CYP2C8, CYP3A4 a CYP3A5 a že je substrátem p-glykoproteinu (P-gp). Sotorasib byl in vitro induktor CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19. Sotorasib je in vitro inhibitor CYP2C8, CYP2D6
a CYP3A. Studie in vitro ukazují, že sotorasib je inhibitor lidského transportéru organických aniontů (OAT) 1/3, OATP1B1, proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP) a P-gp.

Účinky jiných léčivých přípravků na sotorasib

Látky snižující aciditu
Souběžné podávání sotorasibu s PPI (omeprazolem) nebo s antagonistou H2-receptorů (famotidinem)
vedlo ke snížení koncentrace sotorasibu.

V sytém stavu (běžně kalorická strava se středním obsahem tuku) došlo u sotorasibu po souběžném podání několika dávek omeprazolu s jednou dávkou 960 mg sotorasibu ke snížení Cmax o 65 % a AUC o 57 %. Souběžné podání sotorasibu s jednou dávkou famotidinu podanou 10 hodin před a 2 hodiny po jedné dávce 960 mg sotorasibu snížilo u sotorasibu Cmaxo 35 % a AUC o 38 %.

V lačném stavu došlo po souběžném podání několika dávek omeprazolu s jednou dávkou 960 mg sotorasibu ke snížení Cmax sotorasibu o 57 % a AUC o 42 %.

Souběžné podání PPI a antagonistů H2-receptorů s přípravkem LUMYKRAS se nedoporučuje, protože vliv na účinnost sotorasibu není známý. Pokud je léčba látkami snižujícími aciditu nutná, má se přípravek LUMYKRAS užívat 4 hodiny před, nebo 10 hodin po podání místně působícího antacida (viz bod 4.2).

Souběžné podání několika dávek itrakonazolu (silného inhibitoru CYP3A4 a P-gp) nezvýšilo expozici sotorasibu v klinicky významné míře. Při souběžném podávání inhibitorů CYP3A4 se nedoporučuje žádná úprava dávky přípravku LUMYKRAS.

Silné induktory CYP3A4
Souběžné podání sotorasibu s několika dávkami silného induktoru CYP3A4 (rifampicinu) snížilo u sotorasibu Cmax o 35 % a AUC o 51 %. Souběžné podávání silných induktorů CYP3A4 (např. rifampicinu, karbamazepinu, enzalutamidu, mitotanu, fenytoinu a třezalky tečkované) s přípravkem LUMYKRAS se nedoporučuje, protože může dojít ke snížení expozice sotorasibu.

Účinek sotorasibu na jiné léčivé přípravky

Substráty CYP3A4
Sotorasib je středně silný induktor CYP3A4. Souběžné podávání sotorasibu se substráty CYP3A4
vedlo ke snížení jejich plazmatické koncentrace, což může snížit účinnost těchto substrátů.

Souběžné podávání sotorasibu s midazolamem (citlivým substrátem CYP3A4) snížilo u midazolamu
Cmax o 48 % a AUC o 53 %.

Vyhněte se souběžnému podávání přípravku LUMYKRAS se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem, mimo jiné včetně alfentanilu, cyklosporinu, dihydroergotaminu, ergotaminu, fentanylu, hormonálních antikoncepčních přípravků, pimozidu, chinidinu, sirolimu a takrolimu. Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, upravte dávku substrátu CYP3A4 v souladu s aktuálním souhrnem údajů o přípravku.

Substráty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19
Údaje in vitro ukázaly, že sotorasib může mít potenciál indukovat CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19; klinická relevance těchto zjištění není známa. Když je sotorasib podáván souběžně s léčivými přípravky metabolizovanými těmito enzymy, doporučuje se příslušné monitorování.

Substráty CYP2D6
Údaje in vitro ukázaly, že sotorasib může mít potenciál inhibovat CYP2D6; klinická relevance těchto zjištění není známa. Když je přípravek LUMYKRAS podáván souběžně se substráty CYP2D6 (např. flekainidem, propafenonem, metoprololem), doporučuje se příslušné monitorování.

Substráty BCRP
Údaje in vitro ukázaly, že sotorasib může mít potenciál inhibovat BCRP; klinická relevance těchto zjištění není známa. Když je přípravek LUMYKRAS podáván souběžně se substráty BCRP (např. methotrexátem, mitoxantronem, topotekanem či lapatinibem), doporučuje se příslušné monitorování.

Účinek sotorasibu na substráty P-gp
Souběžné podávání sotorasibu s digoxinem (substrátem p-glykoproteinu [P-gp]) zvyšovalo u digoxinu Cmax na 1,9násobek a AUCinf  na 1,2násobek oproti digoxinu podávanému samostatně. Souběžné podávání přípravku LUMYKRAS se substráty P-gp s úzkým terapeutickým indexem se nedoporučuje. Pokud se souběžnému podávání nelze vyhnout, upravte dávkování substrátu P-gp v souladu
s aktuálním souhrnem údajů o přípravku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí být instruovány, aby během léčby přípravkem LUMYKRAS zabránily
otěhotnění. Pacientky ve fertilním věku léčené přípravkem LUMYKRAS musí používat vysoce účinné antikoncepční metody během léčby a po dobu nejméně 7 dnů po poslední dávce přípravku LUMYKRAS. Přípravek LUMYKRAS může snížit účinnost hormonálních antikoncepčních
přípravků, a proto ženy užívající hormonální antikoncepci mají používat navíc i bariérovou metodu.

Těhotenství

Nejsou dostupné žádné údaje o použití sotorasibu u těhotných žen. Ve studiích na zvířatech byla
prokázána reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Přípravek LUMYKRAS se nedoporučuje během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Pacientky musí být informovány o možných rizicích pro plod, pokud se přípravek LUMYKRAS používá během těhotenství, nebo pokud pacientka užívající přípravek LUMYKRAS otěhotní.

Kojení

Není známo, zda jsou sotorasib nebo jeho metabolity vylučovány do lidského mateřského mléka.
Riziko pro novorozence/kojence  nelze vyloučit. Přípravek LUMYKRAS se nemá užívat během kojení.

Fertilita

Neexistují žádné klinické studie k vyhodnocení účinku sotorasibu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek LUMYKRAS nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky byly průjem (34 %), nauzea (25 %) a únava (21 %). Nejčastější závažné
(stupně ≥ 3) nežádoucí účinky byly zvýšená ALT (5 %), zvýšená AST (4 %) a průjem (4 %). Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k trvalému ukončení léčby byly zvýšená ALT (1 %) a zvýšená AST (1 %) a polékové poškození jater (drug-induced liver injury, DILI) (1 %). Nejčastější nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky byly zvýšená ALT (6 %), průjem (6 %), zvýšená AST (6 %), nauzea (3 %), zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi (3 %) a zvracení (2 %).

Tabulkový seznam nežádoucích reakcí

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s přípravkem LUMYKRAS jsou uvedeny v tabulce 3
níže. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné
(< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny v sestupném pořadí podle závažnosti.

Bezpečnost přípravku LUMYKRAS byla hodnocena u 359 pacientů s mutací KRAS G12C v solidních nádorech, kteří dostávali 960 mg perorálně jednou denně v monoterapii. Medián trvání expozice přípravku LUMYKRAS byl 4,1 měsíce (rozmezí: 0,02 až 21).

Tabulka 3. Nežádoucí účinky

T řídy orgánových systémů podle MedDRA	Velmi časté (≥ 1/10)	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Poruchy krve a lymfatického systému	Anémie
Poruchy nervového systému	Bolest hlavy
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy	Kašel Dušnost		ILD/pneumonitida
Gastrointestinální poruchy	Průjem Nauzea Zvracení Zácpa Bolest břichaa
Poruchy jater a žlučových cest		Polékové poškození jater
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně	Artralgie Bolest zad
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace	Únava Horečka
Vyšetření	Zvýšená aspartátaminotransferáza Zvýšená alaninaminotransferáza	Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi Zvýšený bilirubin v krvi Zvýšená gamaglutamyltransferáza

a Bolest břicha zahrnuje bolest břicha, bolest horní poloviny břicha, bolest dolní poloviny břicha

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zvýšení jaterních enzymů
V klinických studiích bylo pozorováno přechodné zvýšení transamináz v séru (viz bod 4.4). Ke zvýšení ALT došlo u 14 % subjektů a ke zvýšení AST u 16 % subjektů s mediánem doby do nástupu
8 týdnů (rozmezí: 1 až 42), resp. 8 týdnů (rozmezí: 0 až 42). Zvýšení ALT vedlo k přerušení léčby
a/nebo snížení dávky u 6,1 % subjektů a zvýšení AST vedlo k přerušení léčby a/nebo snížení dávky u 6,1 % subjektů.

ILD/pneumonitida
V klinických studiích se mezi 359 pacienty, kteří dostali přípravek LUMYKRAS, vyskytla ILD/pneumonitida u 0,8 % pacientů; všechny případy byly stupně 3 nebo 4 při nástupu. Medián doby do prvního výskytu ILD/pneumonitidy byl 2 týdny (rozmezí: 2 až 18 týdnů). U 0,6 % pacientů byla léčba přípravkem LUMYKRAS ukončena z důvodu ILD/pneumonitidy (viz bod 4.2 a 4.4).

Starší osoby
V klinických studiích nebyly mezi staršími pacienty (ve věku ≥ 65 let) a mladšími pacienty pozorovány celkově žádné rozdíly v bezpečnosti ani v účinnosti (viz body 4.2 a 5.2).

Hlášení podezření na nežádoucí reakce

Hlášení podezření na nežádoucí reakce po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí reakce prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování má být pacient léčen symptomaticky a mají být podle potřeby zavedena podpůrná opatření. Pro předávkování přípravkem LUMYKRAS neexistuje žádné specifické antidotum.


5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutická  skupina: Cytostatika, ATC kód: L01XX73

Mechanismus účinku

Sotorasib je selektivní inhibitor KRAS G12C (homologu virového onkogenu Kirstenova myšího
sarkomu, Kirsten rat sarcoma), který se kovalentně a ireverzibilně váže na specifický cystein
KRAS G12C. Inaktivací KRAS G12C sotorasibem se blokuje signalizace a přežití nádorové buňky, inhibuje se buněčný růst a selektivně se podporuje apoptóza v nádorech s KRAS G12C, onkogenním driverem tumorigeneze.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přípravek LUMYKRAS v léčbě pacientů s dříve léčeným NSCLC s mutací KRAS G12C (CodeBreaK
100)
Účinnost přípravku LUMYKRAS byla studována v otevřeném multicentrickém klinickém hodnocení s jedním ramenem (CodeBreaK 100), do kterého byli zařazeni pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s mutací KRAS G12C, u nichž došlo k progresi po podávání předchozí léčby. Hlavní kritéria způsobilosti zahrnovala progresi při léčbě imunitním checkpoint inhibitorem a/nebo chemoterapií na bázi platiny a po cílené terapii, pokud byly zjištěny klinicky relevantní onkogenní řídící (driver) mutace, stav výkonnosti podle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS) 0 nebo 1 a přítomnost alespoň jedné měřitelné léze definované podle RECIST verze 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1). Všichni pacienti museli mít NSCLC s mutací KRAS G12C prospektivně identifikovanou v nádorových vzorcích pomocí validovaného testu (Qiagen therascreen®  KRAS RGQ PCR Kit) provedeného v centrální laboratoři. Pacienti s poruchou renální funkce, poruchou funkce jater a s aktivními metastázami v mozku byli vyloučeni.

Celkem 126 pacientů bylo zařazeno a léčeno přípravkem LUMYKRAS 960 mg jednou denně
v monoterapii až do progrese onemocnění nebo do nástupu nepřijatelné toxicity; 124 pacientů mělo ve výchozím stavu alespoň jednu měřitelnou lézi hodnocenou zaslepenou centrální revizní komisí (Blinded Independent Central Review, BICR) podle RECIST 1.1 a bylo zařazeno do analýzy výsledků účinnosti souvisejících s odpovědí. Medián trvání léčby byl 5,5 měsíce (rozmezí: 0 až 15), přičemž
48 % pacientů bylo léčeno po dobu ≥ 6 měsíců a 33 % pacientů bylo léčeno po dobu ≥ 9 měsíců.

Hlavním ukazatelem účinnosti byl výskyt objektivní odpovědi (objective response rate, ORR) definovaný jako podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo kompletní (complete response, CR) nebo částečné odpovědi (partial response, PR) hodnocených BICR podle RECIST v1.1. Další ukazatele účinnosti zahrnovaly trvání odpovědi (duration of response, DOR), míru kontroly onemocnění (disease control rate, DCR) definovanou jako podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo CR, PR'
a stabilizace onemocnění, dobu do odpovědi (time to response, TTR), přežití bez progrese
(progression-free survival, PFS) a celkové přežití (overall survival, OS).

Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění v hodnocené populaci byly: medián věku
64 let (rozmezí: 37 až 80); 50 % žen; 82 % bělochů, 15 % Asiatů, 2 % černochů; 70 % mělo ECOG PS
1; 96 % mělo onemocnění ve stadiu IV; 99 % s histologickým nálezem nedlaždicového karcinomu;
81 % byli dřívější kuřáci, 12 % byli současní kuřáci, 5 % nikdy nekouřilo.

Všichni pacienti byli léčeni alespoň 1 předchozí linií systémové léčby kvůli metastazujícímu NSCLC;
43 % dostalo pouze 1 předchozí linii léčby, 35 % dostalo 2 předchozí linie léčby, 22 % dostalo
3 předchozí linie léčby, 91 % dostalo předchozí imunoterapii anti-PD-1/PD-L1, 90 % dostalo předchozí chemoterapii na bázi platiny, 81 % dostalo jak chemoterapii na bázi platiny, tak i léčbu anti- PD-1/PD-L1. Lokalizace známých extrathorakálních metastáz zahrnovaly ve 48 % kost, ve 21 % mozek a ve 21 % játra.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 4.

Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii CodeBreaK 100 u pacientů s NSCLC s mutací
KRAS G12C

Parametry účinnosti	LUMYKRAS n = 124
ORR, % (95% CI)a, c Kompletní odpověď ( CR), % Částečná odpověď ( PR), %	37,1 (28,6; 46,2) 2,4 34,7
DORa, d Počet respondérů Mediánb, měsíce (rozmezí) Cenzorovaná data, % Pacienti s trváním ≥ 6 měsíců, %	46 11,1 (6,9; 15,0) 39,0 63,0

CI = interval spolehlivosti; DOR = trvání odpovědi; ORR = výskyt objektivní odpovědi
a Výsledky účinnosti související s odpovědí
b Odhadnuto pomocí Kaplanovy-Meierovy metody
c na základě dat získaných do 1. prosince 2020
d na základě dat získaných do 20. června 2021

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem LUMYKRAS u všech podskupin pediatrické populace s NSCLC (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Podmínečná registrace

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Biologická dostupnost sotorasibu nebyla u člověka zkoumána. Po perorálním podání jedné dávky byl
sotorasib absorbován s mediánem doby do dosažení vrcholové koncentrace 1 hodina.

Účinek stravy
Podání sotorasibu s vysoce kalorickým jídlem s vysokým obsahem tuku nemělo žádný účinek na Cmax
a AUC se v porovnání s podáním v lačném stavu zvětšila o 38 %. Sotorasib může být podáván s jídlem či bez jídla.

Distribuce

Geometrický průměr zdánlivého distribučního objemu po podání 960 mg sotorasibu per os jednou
denně po dobu 8 po sobě jdoucích dnů byl 211 litrů (stanovený pomocí nekompartmentové analýzy). In vitro byla vazba sotorasibu na plazmatické bílkoviny 89 % a sotorasib se vázal in vitro především na alfa-1-kyselý glykoprotein.

Biotransformace

Hlavní metabolické dráhy sotorasibu byly neenzymatická konjugace a oxidativní metabolismus. Údaje
in vitro ukazují, že sotorasib je metabolizován cytochromy P450 CYP2C8, CYP3A4 a CYP3A5 a že je substrátem p-glykoproteinu (P-gp). Po jednom perorálním podání radioaktivně značeného
sotorasibu v dávce 720 mg byly hlavními cirkulujícími metabolity adukt cysteinu (vzniklý hydrolýzou aduktu glutathionu) a oxidativní metabolit vzniklý štěpením části piperazinakrylamidu  mediovaným CYP3A. Žádný z těchto metabolitů nebyl farmakologicky aktivní.

Eliminace

Geometrický průměr zdánlivé clearance po podání 960 mg sotorasibu per os jednou denně po dobu 8
po sobě jdoucích dnů byl 26,2 l/hod (stanovený pomocí nekompartmentové analýzy). Průměrný poločas eliminace je 5 hodin. Rovnovážného stavu bylo dosaženo do 22 dnů a zůstal stabilní. Sotorasib je eliminován hlavně stolicí, přičemž přibližně 74 % dávky je zjištěno ve stolici a 6 % (1 % je nezměněno) je zjištěno v moči.

Linearita/nelinearita

Sotorasib vykazoval u zkoumaných jednotlivých i opakovaných perorálně podaných dávek v rozmezí
180 až 960 mg jednou denně nelineární farmakokinetiku, protože Cmax a AUC0–24 h byly nižší než úměrné dávce. Průměrné hodnoty Cmax a AUC0–24 h po podání více dávek byly podobné u všech dávkovacích režimů od 180 mg jednou denně do 960 mg jednou denně. Expozice sotorasibu se při dávkovacím režimu 960 mg jednou denně v průběhu času snižuje až do dosažení ustáleného stavu. Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací bylo dosaženo přibližně do 3 týdnů ve všech klinických hodnoceních fáze 1 a fáze 2 u všech dávek sotorasibu.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Počáteční výsledky populační FK analýzy nenaznačují klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice
sotorasibu na základě věku, pohlaví, rasy či etnicity, tělesné hmotnosti, linie léčby, ECOG PS, albuminu v séru, lehké poruchy renální funkce (CrCl: ≥ 60 ml/min) či lehké poruchy funkce jater (AST nebo ALT < 2,5 × ULN nebo celkový bilirubin < 1,5 × ULN). Vliv středně těžké až těžké poruchy funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku sotorasibu nebyl zkoumán.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita

Sotorasib nebyl mutagenní v testu bakteriální mutagenity (Amesův test). Sotorasib nebyl genotoxický
v mikronukleárním testu ani v kometovém testu in vivo u potkanů.

Kancerogenita

Studie kancerogenity nebyly u sotorasibu provedeny.

Reprodukční toxicita

Ve studiích embryofetálního vývoje u potkanů a králíků nebyl sotorasib teratogenní.

U potkanů nedošlo k žádnému účinku na embryofetální vývoj až do nejvyšších testovaných dávek (3,9násobku expozice při maximální doporučené dávce u člověka [MRHD] 960 mg na základě plochy pod křivkou [AUC]).

U králíků byly pozorovány nižší tělesná hmotnost a snížený počet osifikovaných metakarpů u plodů pouze u nejvyšších testovaných dávek (2,2krát vyšších než expozice při MRHD 960 mg na základě AUC), což bylo spojeno s účinky na matku, jako jsou nižší přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeba stravy během fáze podávání přípravku. Snížená osifikace jako průkaz opoždění růstu spojená s nižší tělesnou hmotností plodu byla interpretována jako nespecifický účinek v přítomnosti významné toxicity u matky.

Porucha fertility

Studie fertility/časného vývoje embrya nebyly u sotorasibu provedeny. Ve studiích obecné toxicity
provedených na psech a potkanech nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky postihující samčí či samičí reprodukční orgány.

Jiné neklinické údaje o bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na
zvířatech při expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití:
· Renální toxicita pozorovaná ve studiích toxicity po opakovaném podávání u potkanů.

Posouzení rizika pro životní prostředí

Studie posuzující riziko pro životní prostředí ukázaly, že sotorasib může být velmi perzistentní
v životním prostředí (viz bod 6.6). Nemá potenciál pro bioakumulaci či toxicitu.


6. FARMACEUTICKÉ  ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza (E 460(i))
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol (E 1203)
Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 4000 (E 1521) Mastek (E 553b)
Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek dispergován v jiných tekutinách s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 4.2. Kyselé nápoje (např. ovocné šťávy) mají být rovněž vyloučeny.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry z PVC/PE/PVDC s krytím hliníkovou fólií obsahující 8 potahovaných tablet. Balení obsahující
240 potahovaných tablet (1 krabička s 30 blistry) a vícečetné balení se 720 potahovanými tabletami
(3 × 240).

Lahvička z HDPE s dětským bezpečnostním uzávěrem z polypropylenu a s hliníkovou vložkou
s indukčním těsněním obsahující 120 potahovaných tablet. Balení obsahující 240 potahovaných tablet
(1 krabička se 2 lahvičkami).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen Europe B.V., Minervum 7061,
4817 ZK Breda, Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ  ČÍSLA

EU/1/21/1603/001
EU/1/21/1603/002
EU/1/21/1603/003


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ  REGISTRACE




10. DATUM REVIZE TEXTU




Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky  http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA IV

ZÁVĚRY O UDĚLENÍ PODMÍNEČNÉ REGISTRACE PŘÍPRAVKU PŘEDLOŽENÉ EVROPSKOU AGENTUROU PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
Závěry předložené Evropskou agenturou pro léčivé přípravky:

· Podmínečná registrace přípravku

Výbor CHMP posoudil žádost a je toho názoru, že poměr přínosů a rizik je příznivý, a proto doporučuje, aby přípravku byla udělena podmínečná registrace, jak je podrobněji popsáno v Evropské veřejné zprávě o hodnocení.