LEVETIRACETAM STADA 250 MG tbl flm 60x250 mg (blis.PVC/Al)

e závažná 30-49 250 až 750 mg dvakrát denne
Závažná < 30 250 až 500 mg dvakrát denne
Dialyzovaní pacienti - 500 až 1000 mg jedenkrát denne (2)
v terminálnom

(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať úvodnú dávku 750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.

U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu podľa funkcie obličiek,
pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii
s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.

CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnúť zo stanoveného sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých
dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):

Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = --------------------------------------
Sérový kreatinín (mg/dl)

ks = 0,45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov
a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov

Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako
50 kg s poruchou funkcie obličiek:

Skupina	Klírens kreatinínu (ml/min/1,73 m2)	Dávka a frekvencia (1)
		Dojčatá od 1 do 6 mesiacov	Dojčatá od 6 do 23 mesiacov, deti a dospievajúci s hmotnosťou do 50 kg
Normálna	> 80	7 až 21 mg/kg dvakrát denne	10 až 30 mg/kg dvakrát denne
Mierna	50-79	7 až 14 mg/kg dvakrát denne	10 až 20 mg/kg dvakrát denne
Stredne závažná	30-49	3,5 až 10,5 mg/kg dvakrát denne	5 až 15 mg/kg dvakrát denne
Závažná	< 30	3,5 až 7 mg/kg dvakrát denne	5 až 10 mg/kg dvakrát denne
Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek	-	7 až 14 mg/kg jedenkrát denne (2) (4)	10 až 20 mg/kg jedenkrát denne (3) (5)

 (1) Levetiracetam perorálny roztok sa má používať pre dávky nižšie ako 250 mg a pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety.
(2) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava
dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať
insuficienciu obličiek.

Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m² odporúča znížiť dennú udržiavaciu dávku o 50 %.

Deti a dospievajúci

Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa veku, hmotnosti a dávky.

Lieková forma tablety nie je prispôsobená na používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov. Levetiracetam perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma na používanie u tejto populácie. Okrem toho dostupné sily tabliet nie sú vhodné na začiatok liečby u detí s telesnou hmotnosťou menej ako 25 kg, pre pacientov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tablety alebo pre podávanie dávok nižších ako 250 mg. Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch sa má použiť perorálny roztok.

Monoterapia

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov ako monoterapie neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17
rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg

Levetiracetam perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre používanie u dojčiat a detí vo veku do 6 rokov.

Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne.
Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne.
Má sa použiť najnižšia účinná dávka.

Dávka u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.

Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku od 6 mesiacov, deti a dospievajúcich:

Hmotnosť	Začiatočná dávka: 10 mg/kg dvakrát denne	Maximálna dávka: 30 mg/kg dvakrát denne
6 kg (1)	60 mg dvakrát denne	180 mg dvakrát denne
10 kg (1)	100 mg dvakrát denne	300 mg dvakrát denne
15 kg (1)	150 mg dvakrát denne	450 mg dvakrát denne
20 kg (1)	200 mg dvakrát denne	600 mg dvakrát denne
25 kg	250 mg dvakrát denne	750 mg dvakrát denne
od 50 kg (2)	500 mg dvakrát denne	1 500 mg dvakrát denne

 (1) Deti s hmotnosťou 25 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu perorálnym
roztokom.
(2) Dávka u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacov

Na používanie u dojčiat je určená lieková forma perorálny roztok.

Spôsob podania
Filmom obalené tablety sa musia užívať perorálne, prehĺtať s dostatočným množstvom tekutiny a
možno ich užívať s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových
dávkach.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na levetiracetam alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vysadenie
Ak sa musí levetiracetam vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ho postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne, u dojčiat starších ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich s hmotnosťou do 50 kg: nemá zníženie dávky prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne; u dojčiat (mladších ako 6 mesiacov): nemá zníženie dávky prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).

Renálna insuficiencia
Podávanie levetiracetamu pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U
pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu
obličiek (pozri časť 4.2).

Samovražda
U pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy,
pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných,
placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných
myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.

Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a
správania, prípadne sa má zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť,
aby v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania,
okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Deti a dospievajúci
Tabletová lieková forma nie je prispôsobená na používanie u dojčiat a detí mladších ako 6 rokov.

Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť
učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladších ako
1 rok. Len 35 dojčiat mladších ako 1 rok s parciálnymi záchvatmi bolo exponovaných v klinických
štúdiách, z nich len 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antiepileptiká
Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú, že levetiracetam nemal
vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili
farmakokinetiku levetiracetamu.

Rovnako ako u dospelých, ani u detí a dospievajúcich užívajúcich až do 60 mg/kg/deň levetiracetamu
nie je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.
Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až
17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové
koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje
naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká.
Úprava dávky sa nevyžaduje.

Probenecid
Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje
renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu
však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by
tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid sa nezisťoval a
účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie
je známy.

Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie
Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív
(etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa
nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu
a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi
kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Antacidá
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie levetiracetamu.

Jedlo a alkohol
Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiracetamu, ale rýchlosť vstrebávania sa mierne znížila.

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití levetiracetamu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Levetiracetam sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ to nie jednoznačne nevyhnutné.
Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu
levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu.
Tento pokles je výraznejší počas tretieho trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred
graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický
manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže
poškodiť matku a plod.

Laktácia
Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak v prípade, že
je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, má sa zvážiť pomer prínosu/rizika liečby
vzhľadom k významu dojčenia.

Fertilita
V štúdiách u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne
klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby
alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým
systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri
vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať
stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Súhrnné údaje bezpečnosti z klinických štúdií vykonaných s perorálnymi formami levetiracetamu na
dospelých pacientoch s parciálnymi záchvatmi ukázali, že sa nežiaduce reakcie vyskytli u 46,4 %
pacientov liečených levetiracetamom a u 42,2 % pacientov v skupine dostávajúcej placebo. Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 2,4 % pacientov liečených levetiracetamom a u 2 % pacientov v skupine dostávajúcej placebo. Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami boli somnolencia, asténia a závrat. Pri analýze súhrnnej bezpečnosti sa nezistil jednoznačný vzťah dávka-odpoveď, ale výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií v súvislosti s centrálnym nervovým systémom sa časom znižovala.

Pri monoterapii sa u 49,8 % jedincov vyskytla minimálne jedna nežiaduca reakcia súvisiaca s liekom.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli únava a ospalosť.

Štúdia vykonaná u dospelých a dospievajúcich s myoklonickými záchvatmi (12 až 65 rokov) ukázala,
že u 33,3 % pacientov v skupine s levetiracetamom a u 30 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce reakcie, o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli bolesť hlavy a ospalosť. Incidencia nežiaducich reakcií u pacientov s myoklonickými záchvatmi bola nižšia ako u dospelých pacientov s parciálnym nástupom záchvatov (33,3 % oproti 46,4 %).

Štúdia vykonaná u detí a dospievajúcich a dospelých (4 až 65 rokov) s idiopatickou generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi potvrdila, že u 39,2 % pacientov v skupine s levetiracetamom a u 29,8 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce reakcie, o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia bola únava.

Zvýšenie frekvencie záchvatov o viac ako 25 % sa zaznamenalo u 14 % detí a dospievajúcich (vo veku 4 až 16 rokov) a dospelých s parciálnymi záchvatmi liečených levetiracetamom a u 26 %,dospelých a u 21% detí a dospievajúcich dostávajúcich placebo.

Ak sa levetiracetam použil na liečbu primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich s idiopatickou generalizovanou epilepsiou, nemalo to žiaden vplyv na frekvenciu absencií.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky
Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat
> 1 mesiac) a zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried
orgánových systémov a podľa frekvencie. Pre klinické štúdie sa frekvencia definuje nasledovne: veľmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Údaje
zo skúseností po uvedení lieku na trh nie sú dostatočné na podporu odhadu ich výskytu v liečenej
populácii.

- Infekcie a nákazy
Časté: infekcia, nazofaryngitída

- Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: trombocytopénia
Neznáme: leukopénia, neutropénia, pancytopénia (so supresiou kostnej drene zistenou v niektorých
prípadoch)

- Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: anorexia, nárast telesnej hmotnosti.
Neznáme: zníženie telesnej hmotnosti

- Psychické poruchy
Časté: agitovanosť, depresia, emocionálna labilita/výkyvy nálady, hostilita/agresivita, insomnia,
nervozita/podráždenosť, poruchy osobnosti, abnormálne myslenie
Neznáme: abnormálne správanie, zúrivosť, úzkosť, zmätenosť, halucinácia, psychotické poruchy,
samovražda, samovražedný pokus a samovražedné myšlienky

- Poruchy nervového systému
Veľmi časté: somnolencia
Časté: amnézia, ataxia, záchvat, závrat, bolesť hlavy, hyperkinéza, tras, porucha rovnováhy, narušená
pozornosť, porucha pamäti.
Neznáme: parestézia, choreoatetóza, dyskinéza

- Poruchy oka
Časté: diplopia, rozmazané videnie

- Poruchy ucha a labyrintu
Časté: vertigo

- Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: zhoršenie kašľa

- Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, nauzea, vracanie
Neznáme: pankreatitída

- Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne funkčné pečeňové testy

- Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: vyrážka, ekzém, pruritus
Neznáme: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm, multiformný erytém a
alopécia

- Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia

- Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: asténia/únava

- Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté: náhodné úrazy

Opis vybraných nežiaducich reakcií
Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.
V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.

Deti a dospievajúci

Štúdia vykonaná u detí a dospievajúcich (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi preukázala, že u 55,4 % pacientov v skupine liečenej levetiracetamom a u 40,2 % pacientov v skupine dostávajúcej placebo sa vyskytli nežiaduce reakcie. Závažné nežiaduce reakcie sa nevyskytovali u žiadneho pacienta v skupine liečenej levetiracetamom a u 1 % pacientov v skupine s placebom. Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami u detí a dospievajúcich boli somnolencia, hostilita, nervozita, emočná labilita, agitovanosť, anorexia, asténia a bolesť hlavy. Výsledky bezpečnosti u detí a dospievajúcich sa zhodovali s bezpečnostným profilom levetiracetamu u dospelých, s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré sa častejšie vyskytli u detí než u dospelých (38,6 % voči 18,6 %). Relatívne riziko však bolo u detí a dospelých podobné.

Štúdia uskutočnená u detí (vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky) s parciálnymi záchvatmi ukázala, že u 21,7 % pacientov v skupine liečenej levetiracetamom a 7,1 % pacientov v skupine dostávajúcej placebo sa vyskytli nežiaduce reakcie. U pacientov v skupine liečenej levetiracetamom ani v skupine dostávajúcej placebo sa neobjavili žiadne závažné nežiaduce reakcie. Počas dlhodobej následnej štúdie N01148 boli vo vekovej skupine 1 mesiac až < 4 roky najčastejšími nežiaducimi reakciami v súvislosti s liečbou podráždenosť (7,9 %), kŕče (7,2 %), somnolencia (6,6 %), psychomotorická hyperaktivita (3,3 %), porucha spánku (3,3 %) a agresivita (3,3 %). Výsledky týkajúce sa bezpečnosti u detských pacientov boli v súlade s bezpečnostným profilom levetiracetamu u starších detí vo veku 4 až 16 rokov.

Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom
hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky levetiracetamu u detí vo veku 4 až 16 rokov s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že levetiracetam sa neodlišoval (nebola inferiórna) od placeba, pokiaľ ide o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie splňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených levetiracetamom zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL –Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali levetiracetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Po predávkovaniach levetiracetamom sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň vedomia, depresia dýchania a kóma.

Liečba predávkovania

Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická
a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho
metabolitu 74 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.

Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamid),
chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.

Spôsob účinku

Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od
účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že
levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových
vzruchov.

In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v neurónoch čiastočnou inhibíciou
kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca 2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch.
Levetiracetam navyše čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov
spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam v in vitro štúdiách viaže na špecifické
väzobné miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzobným miestom je synaptický
vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s
neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom k zábrane vzniku záchvatov v audiogénnych
modeloch u myší. Uvedené nálezy napovedajú, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým
vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a
primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívne účinky. Primárny
metabolit je neaktívny.

Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u
človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých,
dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.

U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito-zaslepených placebom kontrolovaných
štúdiách pri 1 000 mg, 2 000 mg alebo 3 000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou
liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní s východiskovým
stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1 000, 2 000 alebo
3 000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.

Deti a dospievajúci

U detí a dospievajúcich (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku
liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s
dávkovaním dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým
stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne
6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.

U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito zaslepenej,
placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii
dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na
40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na
50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát
denne.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 %
poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola
hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48- hodinového video EEG záznamu.
Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu
v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a
19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč
vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty
minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.

Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od
veku 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej paralelnej skupine „noninferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli
vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty.
Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom
1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.
Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73 % pacientov liečených
levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia
medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty
12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).'
V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na
prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú
liečbu.

Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov
s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii
s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú
generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala
výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3 000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.
58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 %
zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 %
pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21 % nemalo myoklonické
záchvaty minimálne 1 rok.

Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých
a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej
štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú
generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia
epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka
levetiracetamu 3 000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2 rozdelených dávkach.
72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe
47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonickoklonické záchvaty minimálne 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je
lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens.
Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej
variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.

Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky
levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je
potrebné monitorovať.

Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí
(pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 pre perorálnu tabletu
a 4 hodiny po dávke pre perorálny roztok).

Dospelí a dospievajúci

Absorpcia

Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po
perorálnom užití sa blíži ku 100 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny
stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.
Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 μg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 μg/ml po
opakovanej dávke 1 000 mg dvakrát denne.

Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.

Distribúcia

Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(< 10 %). Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu vody v organizme.

Biotransformácia

Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú
vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny sa merala vo veľkom počte
tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.

Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového
kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované
zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.

In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom
metabolite.

In vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského
pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.
V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2,
SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro
a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in
vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia levetiracetamu s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.

Vylučovanie
Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobov podania ani pri
opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.

Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.
Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky; v
prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že
levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny
metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou.
Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.

Starší pacienti
U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením
funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom
kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku levetiracetamu podľa klírensu kreatinínu u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami
približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.

Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej
zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens
levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Deti a dospievajúci

Deti (4 až 12 rokov)

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas
levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s
epilepsiou.

Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až
1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických
koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens
bol 1,1 ml/min/kg.

Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)

Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou (1
mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa
pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas
(5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako
u dospelých (0,96 ml/min/kg).

V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov
telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením
telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek.
Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo
4. roku veku sa stal zanedbateľným.

V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu
levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity,
karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u
myší, pri expozícii v podobných hladinách ako boli expozičné hladiny u človeka a s potenciálnym
významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako
je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v
plazme.

U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť
samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky
odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m² alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.

Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií
k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných
zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu
malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre
gravidné samice potkanov (12 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej
na mg/m² plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.

Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc- matiek a k zníženiu
fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými
anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice- matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca
sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m² plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu
70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie,
rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí
prepočítanej na mg/m² plochy povrchu tela).

Štúdie s novorodencami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri
štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až
17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu
tela).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza
kopovidón
koloidný oxid kremičitý bezvodý
magnéziumstearát

Filmová vrstva:

250 mg:
Obaľovacia vrstva Opadry II modrá obsahuje:
polyvinylalkohol,
oxid titaničitý (E 171),
makrogol 3350,
mastenec,
hlinitá soľ indigokarmínu (E132)

500 mg:
Obaľovacia vrstva Opadry II žltá obsahuje:
polyvinylalkohol,
oxid titaničitý (E 171),
makrogol 3350,
mastenec,
žltý oxid železitý (E172)

1000 mg:
Obaľovacia vrstva Opadry II biela obsahuje:
polyvinylalkohol,
oxid titaničitý (E 171),
makrogol 3350,
mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenia (PVC/hliník)

Veľkosti balenia:

Levetiracetam STADA 250 mg:
10, 20, 30, 50, 60, 100, 150, 180 alebo 200 tabliet.

Levetiracetam STADA 500 mg:
10, 20, 30, 50, 60, 100, 120, 150, 180 alebo 200 tabliet.

Levetiracetam STADA 1000 mg:
10, 20, 30, 50, 60, 100, 150, 180 alebo 200 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Levetiracetam STADA 250 mg: 21/0092/12-S
Levetiracetam STADA 500 mg: 21/0093/12-S
Levetiracetam STADA 1000 mg: 21/0094/12-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2012