LEVETIRACETAM SANDOZ 1000 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 10x1000 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

------------------------------------
Sérový kreatinín (mg/dl)

ks = 0,45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov
a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov

Úprava dávkovania pre dojčatá, deti a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako
50 kg s poruchou funkcie obličiek

Skupina	Klírens kreatinínu (ml/min/1,73m2)	Dávka a frekvencia (1)
		Dojčatá od 1 do 6 mesiacov	Dojčatá od 6 do 23 mesiacov, deti a dospievajúci s hmotnosťou do 50 kg
Normálna	> 80	7 až 21 mg/kg (0,07 až 0,21 ml/kg) dvakrát denne	10 až 30 mg/kg (0,10 až 0,30 ml/kg) dvakrát denne
Mierna	50-79	7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) dvakrát denne	10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) dvakrát denne
Stredne závažná	30-49	3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až 0,105 ml/kg) dvakrát denne	5 až 15 mg/kg (0,05 až 0,15 ml/kg) dvakrát denne
Závažná	< 30	3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg) dvakrát denne	5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg) dvakrát denne
Dialyzovaní pacienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek	--	7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) jedenkrát denne (2) (4)	10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) jedenkrát denne (3) (5)

(1) Pre dávky nižšie ako 250 mg a u pacientov, ktorí nie sú schopní prehlnúť tablety, sa má použiť levetiracetam vo forme perorálneho roztoku.
(2) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).
(3) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).
(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg).
(5) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava
dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať
insuficienciu obličiek. Preto sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m² odporúča znížiť dennú
udržiavaciu dávku o 50 %.

Deti a dospievajúci

Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa veku, telesnej hmotnosti a dávky.

Tablety ako lieková forma nie sú určené na použitie u dojčiat a detí mladších ako 6 rokov. V tejto populácii sa uprednostňuje použitie levetiracetamu vo forme perorálneho roztoku. Okrem toho, dostupné sily tabliet nie sú vhodné na začiatočnú liečbu u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 25 kg, u pacientov, ktorí nie sú schopní prehlnúť tablety alebo pre podávanie dávok nižších ako 250 mg. Vo všetkých vyššie uvedených prípadoch sa má použiť perorálny roztok levetiracetamu.

Monoterapia

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu u detí a dospievajúcich mladších ako 16 rokov ako monoterapie neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17
rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg

U dojčiat a detí mladších ako 6 rokov sa uprednostňuje použitie levetiracetamu vo forme perorálneho roztoku.

Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na 30 mg/kg dvakrát denne.
Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne.
Má sa použiť najnižšia účinná dávka.
Dávka u detí s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.

Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku od 6 mesiacov, deti a dospievajúcich:

Hmotnosť	Začiatočná dávka: 10 mg/kg dvakrát denne	Maximálna dávka: 30 mg/kg dvakrát denne
6 kg(1)	60 mg (0,6 ml) dvakrát denne	180 mg (1,8 ml) dvakrát denne
10 kg(1)	100 mg (1 ml) dvakrát denne	300 mg (3 ml) dvakrát denne
15 kg(1)	150 mg (1,5 ml) dvakrát denne	450 mg (4,5 ml) dvakrát denne
20 kg(1)	200 mg (2 ml) dvakrát denne	600 mg (6 ml) dvakrát denne
25 kg	250 mg dvakrát denne	750 mg dvakrát denne
Od 50 kg(2)	500 mg dvakrát denne	1 500 mg dvakrát denne

⁽¹⁾Deti s hmotnosťou 25 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu levetiracetamom 100 mg/ml
perorálnym roztokom.
⁽²⁾Dávka u detí a dospievajúcich s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelých.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacov

Pre používanie u dojčiat je určená lieková forma perorálny roztok.

Spôsob podávania
Filmom obalené tablety sa musia užívať perorálne, prehĺtať s dostatočným množstvom tekutiny a
možno ich užívať s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových
dávkach.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na levetiracetam alebo iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vysadenie
Ak sa musí levetiracetam vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča vysadzovať ho postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou viac ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne; u dojčiat starších ako 6 mesiacov, detí a dospievajúcich s hmotnosťou do 50 kg: zníženie dávky nemá prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne; u dojčiat (mladších ako 6 mesiacov): zníženie dávky nemá prekročiť pokles 7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).

Renálna insuficiencia
Podávanie levetiracetamu pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).

Samovražda
U pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s aniepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.

Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo samovražedných myšlienok a správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) sa má odporučiť, aby v prípade výskytu príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Deti a dospievajúci
Tabletová lieková forma nie je prispôsobená na používanie u dojčiat a detí mladších ako 6 rokov.

Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u detí na schopnosť
učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinnú funkciu, pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.

Bezpečnosť a účinnosť levetiracetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladších ako
1 rok. Len 35 dojčiat mladších ako 1 rok s parciálnymi záchvatmi bolo exponovaných v klinických
štúdiách, z nich len 13 bolo mladších ako 6 mesiacov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antiepileptiká
Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú, že levetiracetam nemal
vplyv na sérové koncentrácie už podávaných antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina
valproová, fenobarbital, lamotrigín, gabapentín a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili
farmakokinetiku levetiracetamu.
Rovnako ako u dospelých, ani u detí a dospievajúcich užívajúcich až do 60 mg/kg/deň levetiracetamu nie je žiadny dôkaz klinicky významných liekových interakcií.
Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a dospievajúcich s epilepsiou (4 až
17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové
koncentrácie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje
naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy indukujúce antiepileptiká.
Úprava dávky sa nevyžaduje.

Probenecid
Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej tubulárnej sekrécie, inhibuje
renálny klírens primárneho metabolitu, nie však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu
však zostáva nízka. Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou by
tiež mohli znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na probenecid sa nezisťoval a
účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie
je známy.

Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie
Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnych kontraceptív
(etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa
nezmenili. Levetiracetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu
a warfarínu; protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi
kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Antacidá
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie levetiracetamu.

Laxatíva
Zaznamenali sa ojedinelé prípady zníženej účinnosti levetiracetamu pri podávaní osmotického laxatíva makrogolu súbežne s perorálnym levetiracetamom. Preto sa makrogol nemá užívať perorálne počas jednej hodiny pred užitím levetiracetamu a počas jednej hodiny po jeho užití.

Jedlo a alkohol
Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiracetamu, ale rýchlosť vstrebávania sa mierne znížila.
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Postmarketingové údaje z niekoľkých prospektívnych registrov gravidít zdokumentovali výsledky u viac ako 1 000 žien liečených levetiracetamom v monoterapii počas prvého trimestra gravidity. Celkovo tieto údaje nenaznačujú podstatné zvýšenie rizika väčších kongenitálnych malformácií, hoci teratogénne riziko nie je možné úplne vylúčiť. Liečba viacerými antiepileptikami je spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako monoterapia a preto je potrebné zvážiť monoterapiu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Levetiracetam sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ to nie je klinicky nevyhnutné.
Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu ovplyvniť koncentráciu
levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu.
Tento pokles je výraznejší počas tretieho trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred
graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť adekvátny klinický
manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť k exacerbácii ochorenia, ktoré môže
poškodiť matku a plod.

Laktácia
Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak, v prípade, že
je liečba levetiracetamom potrebná počas dojčenia, pomer prínosu/rizika liečby sa má zvážiť
vzhľadom k významu dojčenia.

Fertilita
V štúdiách na zvieratách sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť 5.3). Nie sú k dispozícii žiadne
klinické údaje, nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu najmä na začiatku liečby
alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým
systémom. Preto sa u týchto pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri
vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť vozidlá ani obsluhovať
stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať takéto činnosti nie je ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Profil nežiaducich udalostí uvedených nižšie vychádza z analýzy združených placebom kontrolovaných klinických skúšaní so všetkými skúmanými indikáciami s celkovým počtom 3416 pacientov liečených levetiracetamom. Tieto údaje sú doplnené o užívanie levetiracetamu v zodpovedajúcom nezaslepenom predĺžení štúdií rovnako ako zo sledovania po uvedení lieku na trh.
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli nazofaryngytída, somnolencia, bolesť hlavy, únava a závrat. Profil bezpečnosti levetiracetamu je celkovo podobný vo všetkých vekových skupinách (dospelí, detskí a dospievajúci pacienti) a vo všetkých schválených epileptických indikáciách.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat
> 1 mesiac) a zo skúseností po uvedení lieku na trh sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried
orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencia je definovaná nasledovne: veľmi
časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

TOS MedDRA	Kategória frekvencie
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Infekcie a nákazy	Nazofaryngitída			Infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému			Trombocytopénia, leukopénia	Pancytopénia, neutropénia, agranulocytóza
Poruchy imunitného systému				Lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)
Poruchy metabolizmu a výživy		Anorexia	Zníženie hmotnosti, zvýšenie hmotnosti	Hyponatriémia
Psychické poruchy		Depresia, hostilita/ agresivita, úzkosť insomnia, nervozita/podráždenosť	Pokus o samovraždu, myšlienky na samovraždu, psychotická porucha, abnormálne správanie, halucinácia, hnev, stav zmätenosti, panický záchvat, citová labilita/kolísanie nálady, agitácia	Dokonaná samovražda, porucha osobnosti, nezvyčajné myslenie
Poruchy nervového systému	Somnolencia, bolesť hlavy	Záchvat, porucha rovnováhy, závrat, letargia, tremor	Amnézia, porucha pamäti, porucha koordinácie/ataxia, parestézia, porucha pozornosti	Choreoatetóza, dyskinéza, hyperkinéza
Poruchy oka			Diplopia, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, vracanie, nauzea		Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest			Abnormálne testy funkcie pečene	Zlyhanie pečene, hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Vyrážka	Alopécia, ekzém, pruritus	Toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov- Johnsonov syndróm, multiformný erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Svalová slabosť, myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Asténia/únava
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu			Úraz

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.
V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.
V niektorých prípadoch pancytopénie bola identifikovaná supresia kostnej drene.

Deti a dospievajúci

U pacientov vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky bolo celkovo 190 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných a nezaslepených predĺženiach štúdií, z ktorých šesťdesiat (60) pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U pacientov vo veku 4-16 rokov bolo celkovo 645 pacientov liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách a nezaslepenom predĺžení štúdií, z ktorých 233 pacientov bolo liečených levetiracetamom v placebom kontrolovaných štúdiách. U oboch týchto pediatrických vekových rozmedzí boli tieto údaje doplnené o skúsenosti s používaním levetiracetamu po uvedení lieku na trh.

Profil nežiaducich udalostí levetiracetamu je celkovo podobný vo vekových skupinách
a v schválených epileptických indikáciách. Výsledky bezpečnosti u detských a dospievajúcich
pacientov v placebom kontrolovaných klinických štúdiách sa zhodovali s profilom bezpečnosti
levetiracetamu u dospelých s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré
boli častejšie u detí ako u dospelých. U detí a dospievajúcich vo veku 4 až 16 rokov boli vracanie (veľmi časté, 11,2%), agitácia (časté, 3,4%), kolísanie nálady (časté, 2,1%), afektová labilita (časté, 1,7%), agresivita (časté, 8,2%), abnormálne správanie (časté, 5,6%) a letargia (časté, 3,9%) hlásené častejšie ako u iných vekových rozmedzí alebo v celkovom profile bezpečnosti. U dojčiat a detí vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky boli podráždenosť (veľmi časté, 11,7%) a porucha koordinácie (časté, 3,3%) hlásené častejšie ako v iných vekových skupinách alebo v celkovom profile bezpečnosti.

Dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom
hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky levetiracetamu u detí vo veku 4 až 16 rokov s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že levetiracetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od placeba, pokiaľ ide o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie spĺňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených levetiracetamom zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali levetiracetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Po predávkovaniach levetiracetamom sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň vedomia, depresia dýchania a kóma.

Liečba predávkovania
Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická
a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho
metabolitu 74 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.

Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín acetamidu),
chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.

Spôsob účinku
Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od
účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že
levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek, ani normálny prenos nervových
vzruchov.

In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca²⁺ v neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca²⁺ z intracelulárnych zásob v neurónoch.
Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov
spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam v in vitro štúdiách viaže na špecifické
väzobné miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzobným miestom je synaptický
vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s
neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický
vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom k zábrane vzniku záchvatov v audiogénnych
modeloch u myší. Uvedené nálezy napovedajú, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým
vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a
primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívne účinky. Primárny
metabolit je neaktívny.

Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u
človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých,
dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.

U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito-zaslepených placebom kontrolovaných
štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou
liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní s východiskovým
stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo
3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.

Deti a dospievajúci

U detí a dospievajúcich (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s
dávkovaním dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým
stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne
6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.

U detí a dospievajúcich (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito-zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahŕňala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na 40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na 50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48- hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.

Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od
veku 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito-zaslepenej paralelnej skupine „noninferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli '
vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty.
Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom
1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.
Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených
levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia
medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty
12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).

V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na
prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú
liečbu.

Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov
s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii
s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú
generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala
výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie. V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach. 58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.

Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých
a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito-zaslepenej placebom kontrolovanej
štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú
generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia
epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka
levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2
rozdelených dávkach. 72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je
lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens.
Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej
variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.

Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky
levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je
potrebné monitorovať.

Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí
(pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 pre perorálnu tabletu
a 4 hodiny po dávke pre perorálny roztok).
Dospelí a dospievajúci
Absorpcia
Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po
perorálnom užití sa blíži ku 100 %.

Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny
stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.

Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 µg/ml po
opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.

Distribúcia
Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(< 10 %).
Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu
vody v organizme.

Biotransformácia
Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú
vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny sa merala vo veľkom počte
tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.

Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového
kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované
zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.

In vivo sa nezistila žiadna enantiomérová interkonverzia pri levetiracetame, ani pri jeho primárnom
metabolite.
In vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského
pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.

V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2,
SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro
a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in
vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia levetiracetamu s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.

Eliminácia
Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobov podania, ani pri
opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.

Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.

Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo 66 % dávky, v
prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.

Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že
levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou, a že primárny
metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou.
Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.

Starší pacienti

U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením
funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom
kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku levetiracetamu podľa klírensu kreatinínu u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami
približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.

Porucha funkcie pečene

U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej
zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens
levetiracetamu znížený o viac ako 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Deti a dospievajúci

Deti (4 až 12 rokov)

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas
levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší ako u dospelých s
epilepsiou.

Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až
1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických
koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens
bol 1,1 ml/min/kg.

Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)

Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou
(1 mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa
pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas
(5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako
u dospelých (0,96 ml/min/kg).

V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov
telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením
telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek.
Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo 4.
roku veku sa stal zanedbateľným.

V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu
levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity a
karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u potkanov a v menšom rozsahu u myší, pri expozíciách v podobných hladinách ako boli expozičné hladiny u človeka a s možným významom pre klinické použitie, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.

U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť
samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky
odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m² alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.

Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií
k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných
zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu
malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre
gravidné samice potkanov (12 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej
na mg/m² plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.

Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc- matiek a k zníženiu
fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými
anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice- matky a 200 g/kg/deň pre plody (rovnajúca sa
maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m² plochy povrchu tela).

Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu
70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie,
rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí
prepočítanej na mg/m² plochy povrchu tela).

Štúdie s novorodencami a mláďatami zvierat u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky
pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6
až 17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m² plochy povrchu
tela).

Hodnotenie environmentálneho rizika (Environmental Risk Assessment, ERA)

Levetiracetam Sandoz pravdepodobne nemá nepriaznivý vplyv na životné prostredie (pozri časť 6.6), ak sa používa podľa informácie o lieku.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
Povidón K25
Mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ kroskarmelózy
Krospovidón (typ A)
Koloidný oxid kremičitý
Mastenec
Magnéziumstearát

Filmotvorná vrstva:
Hypromelóza
Hyprolóza
Makrogol typ 6000
Oxid titaničitý (E171)
Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky
Po prvom otvorení HDPE fľaše: 100 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Levetiracetam Sandoz 1000 mg filmom obalené tablety sú balené v OPA/Al/PVC - Al blistroch, ktoré sú uložené v papierových škatuľkách s obsahom 10, 28, 30, 50, 50 x 1, 60, 100, 120 a 200 filmom obalených tabliet alebo v HDPE fľašiach s polopropylénovým skrutkovacím uzáverom a silikagélovou kapsulou, ktoré sú uložené v papierových škatuľkách s obsahom 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 a 200 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 21/0728/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25.11.2011


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Jún 2016