LEVETIRACETAM ACCORD 750 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x1x750 mg (blis.PVC/Al-perf.)

Zvýšenie frekvencie záchvatov o viac ako 25 % sa zaznamenalo u 14 % dospelých a detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi liečených levetiracetamom a u 26 % dospelých a 21% detských pacientov liečených placebom.
Ak sa Levetiracetam použil na liečbu primárne generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u
dospelých a dospievajúcich s idiopatickou generalizovanou epilepsiou, nemalo to žiaden vplyv na frekvenciu absencií.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách (u dospelých, dospievajúcich, detí a dojčiat
> 1 mesiac) a z postmarketingových skúseností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried orgánových systémov a podľa frekvencie. Pre klinické štúdie sa frekvencia definuje nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). Údaje
z postmarketingových  skúseností nie sú dostatočné na podporu odhadu ich výskytu v liečenej populácii.

- Infekcie a nákazy
Časté: infekcia, nazofaryngitída

- Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: trombocytopénia
Neznáme: leukopénia, neutropénia, pancytopénia (so supresiou kostnej drene zistenou v niektorých prípadoch)

- Poruchy metabolizmu a výživy Časté: anorexia, nárast telesnej hmotnosti. Neznáme: zníženie telesnej hmotnosti

- Psychické poruchy
Časté: agitovanosť, depresia, emocionálna labilita/výkyvy nálady, hostilita/agresivita, insomnia, nervozita/podráždenosť, poruchy osobnosti, abnormálne myslenie
Neznáme: abnormálne správanie, zúrivosť, úzkosť, zmätenosť, halucinácia, psychotické poruchy,
samovražda, samovražedný pokus a samovražedné myšlienky

- Poruchy nervového systému
Veľmi časté: somnolencia
Časté: amnézia, ataxia, záchvat, závrat, bolesť hlavy, hyperkinéza, tras, porucha rovnováhy, narušená pozornosť, porucha pamäti.
Neznáme: parestézia, choreoatetóza, dyskinéza

- Poruchy oka
Časté: diplopia, rozmazané videnie

- Poruchy ucha a labyrintu
Časté: vertigo

- Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: zhoršenie kašľa

- Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, nauzea, vracanie
Neznáme: pankreatitída

- Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne funkčné pečeňové testy

- Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: vyrážka, ekzém, pruritus
Neznáme: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov  syndróm, multiformný erytém a alopécia

- Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia

- Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: asténia/únava

- Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté: náhodné úrazy

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s levetiracetamom.
V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala úprava stavu.

Deti a dospievajúci

Štúdia vykonaná u detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi záchvatmi preukázala, že
u 55,4 % pacientov v skupine liečenej Levetiracetamom a u 40,2 % pacientov v placebovej skupine sa vyskytli nežiaduce reakcie. Závažné nežiaduce reakcie sa nevyskytovali u žiadneho pacienta v skupine liečenej Levetiracetamom a u 1,0 % pacientov v skupine s placebom. Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami u detí a dospievajúcich boli somnolencia, hostilita, nervozita, emočná labilita, agitovanosť, anorexia, asténia a bolesť hlavy. Výsledky bezpečnosti u detských pacientov sa zhodovali s bezpečnostným profilom levetiracetamu u dospelých, s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich reakcií, ktoré sa častejšie vyskytli u detí než u dospelých (38,6 % voči 18,6 %). Relatívne riziko však bolo u detí a dospelých podobné.

Štúdia uskutočnená u detských pacientov (vo veku 1 mesiac až menej ako 4 roky) s parciálnymi záchvatmi ukázala, že u 21,7 % pacientov v skupine liečenej Levetiracetamom a 7,1 % pacientov v skupine liečenej placebom sa vyskytli nežiaduce reakcie. U pacientov v skupine liečenej Levetiracetamom ani v skupine liečenej placebom sa neobjavili žiadne závažné nežiaduce reakcie. Počas dlhodobej následnej štúdie N01148 boli vo vekovej skupine 1 mesiac až < 4 roky najčastejšími nežiaducimi reakciami v súvislosti s liečbou podráždenosť (7,9 %), kŕče (7,2 %), somnolencia (6,6 %), psychomotorická hyperaktivita (3,3 %), porucha spánku (3,3 %) a agresivita (3,3 %). Výsledky týkajúce sa bezpečnosti u detských pacientov boli v súlade s bezpečnostným profilom levetiracetamu
u starších detí vo veku 4 až 16 rokov.

Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom hodnotila kognitívne a neuropsychologické  účinky Levetiracetamu u detí vo veku 4 až 16 rokov
s parciálnymi záchvatmi. Bolo konštatované, že Levetiracetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od placeba, pokiaľ ide o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornosť a pamäť, zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie splňujúcej protokol štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho  a emočného fungovania naznačovali u pacientov liečených Levetiracetamom zhoršenie, pokiaľ ide o agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov, ktorí užívali Levetiracetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii, nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému stavu.

4.9 Predávkovanie

S y m ptómy

Po predávkovaniach Levetiracetamom sa pozorovala somnolencia, nepokoj, agresia, znížený stupeň
vedomia, depresia dýchania a kóma.

Liečba predávkovania

Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo vyvolaním vracania.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu. Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu. Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutická  skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX14.

Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidín  acetamid),
chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných antiepileptikách.

Spôsob účinku

Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa však, že je odlišný od
účinkov ostatných v súčasnosti používaných antiepileptík. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú, že levetiracetam neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos nervových vzruchov.
In vitro štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v neurónoch čiastočnou inhibíciou
kalciových kanálov typu N a znížením uvoľňovania Ca 2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch. Levetiracetam naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov
spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam v in vitro štúdiách viaže na špecifické väzobné miesto v mozgovom tkanive hlodavcov. Špecifickým väzobným miestom je synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich potenciálom k zábrane vzniku záchvatov v audiogénnych modeloch u myší. Uvedené nálezy napovedajú, že interakcia medzi levetiracetamom a synaptickým vezikulárnym proteínom 2A by mohla prispievať k antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích modelov parciálnych a
primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by mal pro-konvulzívne účinky. Primárny metabolit je neaktívny.
Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u
človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých,
dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.

U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito-zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo

významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň v porovnaní s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo
3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.

Deti a dospievajúci

U pediatrických pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu stanovila v dvojito- zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za týždeň v porovnaní s východiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne
6 mesiacov a 7,2 % nemalo záchvat minimálne 1 rok.

U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala 116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na
40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až 6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na
50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento pacientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene centrálnym hodnotiteľom s použitím 48- hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej 24 hodín video EEG záznamu
v obidvoch obdobiach, východiskovom aj testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a
19,6 % pacientov liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov minimálne 1 rok.

Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku
16 rokov alebo starších s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom
1000 - 3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie. Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov liečených levetiracetamom a 72,8 % pacientov liečených karbamazepínom CR; upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty
12 mesiacov (56,6 % jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).

V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.

Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a starších, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelených dávkach.

58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom malo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.

Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí, dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí trpeli na idiopatickú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2 rozdelených dávkach.
72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe
47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonicko- klonické záchvaty minimálne 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku. Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.

Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické hladiny z perorálnej dávky levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné monitorovať.

Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách a v plazme u dospelých a detí
(pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po dávke pre perorálny roztok).

Dospelí a dospievajúci

Absorpcia

Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna biologická dostupnosť po
perorálnom užití sa blíži ku 100 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime dvakrát denne.
Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 µg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.

Distribúcia

Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(< 10 %).
Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je hodnota blízka celkovému objemu vody v organizme.

Biotransformácia

Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou cestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny sa merala vo veľkom počte tkanív vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.

Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal hydroxyláciou pyrolidónového
kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované zložky predstavovali iba 0,6 % dávky.

In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame ani pri jeho primárnom metabolite.

In vitro sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáciu kyseliny valproovej.
V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2, SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu indukciu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcii s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia Levetiracetamu s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.

Vylučovanie

Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky, spôsobov podania ani pri
opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový klírens bol 0,96 ml/min/kg.

Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa vylúčilo len 0,3 % dávky.
Kumulatívne  vylučovanie  levetiracetamu  močom  počas  prvých  48 hodín  dosiahlo  66 %  dávky;  v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je 4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že
levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny metabolit sa okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou.
Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.

Starší pacienti

U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín). Súvisí to so znížením
funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klírensom
kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu dennú dávku Levetiracetamu podľa klírensu kreatinínu u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami približne 25 hodín a počas dialýzy približne 3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.

Porucha funkcie pečene

U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k žiadnej významnej
zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruchou funkcie pečene bol klírens levetiracetamu znížený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Deti a dospievajúci

Deti (4 až 12 rokov)

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas
levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.

Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až
1 hodinu po podaní. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín. Zdanlivý telesný klírens bol 1,1 ml/min/kg.

Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)

Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom s epilepsiou (1
mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a maximálne plazmatické koncentrácie sa pozorovali približne 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas (5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný klírens (1,5 ml/min/kg) ako
u dospelých (0,96 ml/min/kg).

V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od 1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa vekom, pričom okolo
4. roku veku sa stal zanedbateľným.

V oboch farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klírensu levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené u potkanov, a v menšom rozsahu u myší, pri expozícii v podobných hladinách ako boli expozičné hladiny u človeka a s potenciálnym významom pre použitie v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako je zvýšená hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.

U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov a generácie F1.

Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400, 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týchto dvoch EFV štúdií
k nepatrnému zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných zmien/menších anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre

gravidné samice potkanov (12 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.

Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200, 600, 800, 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxicite u samíc- matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice- matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúca sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiracetamu
70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).

Štúdie s novorodencami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až
17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu
tela).


6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Sodná soľ kroskamelózy
Povidon K-30
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Magnéziumstearát (E470b)

Obaľovacia vrstva:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171) Makrogol
Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-Alu blistrové balenie. Blistre sú ďalej balené v baleniach o veľkosti 10, 20, 30, 50, 60, 100 a 200
tabliet v jednom balení.
Na trhu nemusia byť všetky veľkosti balení.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited
5th Floor Charles House
108/110 Finchley road Londýn NW3 5JJ Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Levetiracetam Accord 500 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE  ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg levetiracetamu.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Tablety je  možné  rozdeliť na dve rovnaké polovice.

Žltá, oválna, vypuklá s vylisovaným označením „L 65“ a deliacou ryhou na jednej strane a na druhej strane bez ryhy.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Levetiracetam je indikovaný ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.

Levetiracetam je indikovaný ako prídavná terapia
• pri liečbe parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.
• pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a mladistvých od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
• pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a mladistvých od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Monoterapia u dospelých a dospievajúcich od veku 16 rokov

Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po 2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti na klinickej odpovedi. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.

Prídavná liečba u dospelých (≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou

Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno začať v prvý deň
liečby.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť až na 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (65 rokov a starší)

U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri „Porucha funkcie obličiek“ nižšie) sa odporúča úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

Denná dávka sa musí upravi  individuálne podľa funkcie obličiek.

Pre dospelých pacientov použite nasledovnú tabuľku a dávku upravte zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné stanovi  klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min. U dospelých a dospievajúcich s hmotnos ou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr v ml/min stanovi
z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledovnej rovnice.

  140-vek (roky)] x hmotnos  (kg)
CLcr (ml/min)  = -------------------------------------------- (x 0,85 u žien)
72 x kreatinín v sére (mg/dl)

CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela (body surface area, BSA):

Clcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73
BSA pacienta (m²)

Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnos  ou viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:

Skupina Klírens kreatinínu

Dávka a frekvencia

  (ml/min/1,73 m 2 )

Normálna
Mierna
Stredne závažná
Závažná
Dialyzovaní pacienti v terminálnom

> 80
50-79
30-49
< 30
-

500 až 1500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg dvakrát denne
250 až 750 mg dvakrát denne
250 až 500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg jedenkrát denne (2)

    štádiu zlyhania obličiek (1)  (1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča poda  úvodnú dávku 750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.

U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upravi  dávku levetiracetamu  podľa funkcie obličiek, pretože  klírens  levetiracetamu  závisí  od funkcie  obličiek.  Toto  odporúčanie  je  založené  na  štúdii s dospelými pacientmi s poruchou funkcie obličiek.

CLcr v ml/min/1,73 m² je možné odhadnú  zo stanoveného sérového kreatinínu (mg/dl) pre mladých dospievajúcich, deti a dojčatá s použitím nasledujúceho vzorca (Schwartzov vzorec):

Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) =  -------------------------------------- Sérový kreatinín (mg/dl)

ks = 0,45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7 pre dospievajúcich chlapcov

Úprava dávkovania pre dojčatá‚ deti a dospievajúeieh paeientov s telesnou hmotnos  ou menej ako
50 kg s poruehou funkeie obličiek:

Skupina	Klirens kreatininu (ml/min/1‚73 m2)	Dávka a frekveneia (1)
		Dojčatá od 1 do 6 mesiaeov	Dojčatá od 6 do 23 mesiaeov‚ deti a dospievajúei s hmotnos  ou do 50 kg
Normálna	> 80	7 až 21 mg/kg (0‚07 až 0‚21 ml/kg) dvakrát denne	10 až 30 mg/kg (0‚1 až 0‚3 ml/kg) dvakrát denne
Mierna	50-79	7 až 14 mg/kg (0‚07 až 0‚14 ml/kg) dvakrát denne	10 až 20 mg/kg (0‚1 až 0‚2 ml/kg) dvakrát denne
Stredne závažná	30-49	3‚5 až 10‚5 mg/kg (0‚035 až 0‚105 ml/kg) dvakrát denne	5 až 15 mg/kg (0‚05 až 0‚15 ml/kg) dvakrát denne
Závažná	< 30	3‚5 až 7 mg/kg (0‚035 až 0‚07 ml/kg) dvakrát denne	5 až 10 mg/kg (0‚05 až 0‚1 ml/kg) dvakrát denne
Dialyzovani paeienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek	--	7 až 14 mg/kg (0‚07 až 0‚14 ml/kg) jedenkrát denne (2) (4)	10 až 20 mg/kg (0‚1 až 0‚2 ml/kg) jedenkrát denne (3) (5)

(1) Levetiraeetam  perorálny roztok sa má použiva  pre dávky nižšie ako 250 mg a pre paeientov‚ ktori nie sú sehopni prehĺta  tablety.
(2) V prvý deň liečby levetiraeetamom sa odporúča úvodná dávka 10‚5 mg/kg (0‚105 ml/kg). (3) V prvý deň liečby levetiraeetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0‚15 ml/kg).
(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3‚5 až 7 mg/kg (0‚035 až 0‚07 ml/kg). (5) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0‚05 až 0‚1 ml/kg).

Porucha funkcie pečene

U paeientov s miernou až stredne závažnou poruehou funkeie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U paeientov so závažnou poruehou funkeie pečene môže klirens kreatininu podhodnoeova insufieieneiu obličiek. Preto sa pri klirense kreatininu < 60 ml/min/1‚73 m2 odporúča zniži  dennú udržiavaeiu dávku o 50 %.

Deti a dospievajúei

Lekár má predpisa  najvhodnejšiu liekovú formu‚ balenie a silu podľa veku‚ hmotnosti a dávky.

Lieková forma tablety nie je prispôsobená pre použivanie u dojčiat a deti vo veku do 6 rokov. Levetiraeetam  perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre použivanie u tejto populáeie. Okrem toho dostupné sily tabliet nie sú vhodné pre začiatok liečby u deti s telesnou hmotnos  ou menej ako 25 kg‚ pre paeientov‚ ktori nie sú sehopni prehĺta  tablety alebo pre podávanie dávok nižšieh ako 250 mg. Vo všetkýeh vyššie uvedenýeh pripadoeh sa má použi  Levetiraeetam perorálny roztok.

Monoterapia

Bezpečnos  a účinnos  Levetiraeetamu u deti a dospievajúeieh vo veku do 16 rokov ako monoterapie neboli stanovené.
K dispozieii nie sú žiadne údaje.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17
rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg

Levetiraeetam  perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre použivanie u dojčiat a deti vo veku do 6 rokov.

Začiatočná terapeutieká dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.

V závislosti od kliniekej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýši  až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekroči  zvýšenie alebo zniženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použi  najnižšia účinná dávka.
Dávka u deti s hmotnos  ou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelýeh.

Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku od 6 mesiaeov‚ deti a dospievajúeieh:

Hmotnos Začiatočná dávka: 10 mg/kg dvakrát denne Maximálna dávka: 30 mg/kg dvakrát denne 6 kg (1) 60 mg (0‚6 ml) dvakrát denne 180 mg (1‚8 ml) dvakrát denne 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dvakrát denne 300 mg (3 ml) dvakrát denne 15 kg (1) 150 mg (1‚5 ml) dvakrát denne 450 mg (4‚5 ml) dvakrát denne 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dvakrát denne 600 mg (6 ml) dvakrát denne 25 kg 250 mg dvakrát denne 750 mg dvakrát denne od 50 kg (2) 500 mg dvakrát denne 1 500 mg dvakrát denne

(1) Deti s hmotnos  ou 25 kg alebo nižšou majú prednostne zača  liečbu Levetiraeetamom  100 mg/ml perorálny roztok.
(2) Dávka u deti a dospievajúeieh s hmotnos  ou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelýeh.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacov
Pre použivanie u dojčiat je určená lieková forma perorálny roztok. Spôsob podania
Filmom obalené tablety sa musia uživa  perorálne‚ prehĺta  s dostatočným množstvom tekutiny a možno ieh uživa  s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoeh rovnakýeh čiastkovýeh dávkaeh.

4.3 Kontraindikácie

Preeitlivenos  na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomoenýeh látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vysadenie
Ak sa musi Levetiraeetam vysadi  ‚ podľa súčasnej kliniekej praxe sa odporúča vysadzova  ju postupne (napr. u dospelýeh a dospievajúeieh s telesnou hmotnos  ou viae ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne‚ u dojčiat staršieh ako 6 mesiaeov‚ deti
a dospievajúeieh s hmotnos  ou do 50 kg: nemá zniženie dávky prekroči  pokles 10 mg/kg dvakrát
denne každé dva týždne; u dojčiat (mladšieh ako 6 mesiaeov): nemá zniženie dávky prekroči  pokles
7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).

Renálna insufieieneia
Podávanie Levetiraeetamu  paeientom s poruehou funkeie obličiek si môže vyžadova  úpravu dávky. U paeientov so závažnou poruehou funkeie pečene sa pred stanovenim dávky odporúča posúdi funkeiu obličiek (pozri čas  4.2).

Samovražda
U paeientov liečenýeh antiepileptikami (vrátane levetiraeetamu) boli hlásené pripady samovraždy‚ pokusov o samovraždu‚ samovražednýeh myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovanýeh‚ plaeebom kontrolovanýeh štúdii s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražednýeh myšlienok a správania. Meehanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.

Z tohto dôvodu sa majú u paeientov sledova  priznaky depresie a/alebo samovražednýeh myšlienok a správania‚ pripadne sa má zváži  vhodná liečba. Paeientom (a ieh opatrovateľom) sa má odporuči  ‚ aby v pripade výskytu priznakov depresie a/alebo samovražednýeh myšlienok alebo správania‚

Deti a dospievajúei
Tabletová lieková forma nie je prispôsobená na použivanie u dojčiat a deti mladšieh ako 6 rokov.

Dostupné údaje u deti nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u deti na sehopnos uči  sa‚ inteligeneiu‚ rast‚ endokrinnú funkeiu‚ pubertu a plodnos  sú naďalej neznáme.

Bezpečnos  a účinnos  levetiraeetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladšieh ako
1 rok. Len 35 dojčiat mladšieh ako 1 rok s pareiálnymi záehvatmi bolo exponovanýeh v kliniekýeh štúdiáeh‚ z nieh len 13 bolo mladšieh ako 6 mesiaeov.


4.5 Liekové a iné interakcie

Antiepileptiká
Predmarketingové údaje z kliniekýeh štúdii vykonanýeh  na dospelýeh ukazujú‚ že Levetiraeetam nemala vplyv na sérové koneentráeie už podávanýeh antiepileptik (fenytoin‚ karbamazepin‚ kyselina valproová‚ fenobarbital‚ lamotrigin‚ gabapentin a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili farmakokinetiku Levetiraeetamu

Rovnako ako u dospelýeh‚ ani u detskýeh paeientov uživajúeieh až do 60 mg/kg/deň levetiraeetamu nie je žiadny dôkaz klinieky významnýeh liekovýeh interakeii.
Retrospektivne hodnotenie farmakokinetiekýeh interakeii u deti a dospievajúeieh s epilepsiou (4 až
17 rokov) potvrdilo‚ že pridavná liečba s perorálne podávaným levetiraeetamom neovplyvnila sérové koneentráeie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepinu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšši klirens levetiraeetamu u deti uživajúeieh enzýmy indukujúee antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.

Probeneeid
Zistilo sa‚ že probeneeid (500 mg štyrikrát denne)‚ blokátor renálnej tubulárnej sekréeie‚ inhibuje renálny klirens primárneho metabolitu‚ nie však levetiraeetamu. Koneentráeia uvedeného metabolitu však zostáva nizka. Možno očakáva  ‚ že ostatné lieky vylučované aktivnou tubulárnou sekréeiou by tiež mohli znižova  renálny klirens metabolitu. Účinok levetiraeetamu na probeneeid sa nezis oval a účinok levetiraeetamu na ďalšie aktivne vylučované lieky‚ napr. NSAID‚ sulfónamidy a metotrexát nie je známy.

Perorálne kontraeeptiva a iné farmakokinetieké interakeie
Levetiraeetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnyeh kontraeeptiv (etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiraeetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxinu
a warfarinu; protrombinové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxinom‚ perorálnymi
kontraeeptivami a warfarinom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiraeetamu.

Antaeida
Nie sú k dispozieii žiadne údaje o vplyve antaeid na vstrebávanie levetiraeetamu.

Jedlo a alkohol
Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiraeetamu‚ ale rýehlos  vstrebávania sa mierne znižila. Nie sú k dispozieii žiadne údaje o interakeii levetiraeetamu s alkoholom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozieii dostatočné údaje o použiti levetiraeetamu u gravidnýeh žien. Štúdie na zvieratáeh preukázali reprodukčnú toxieitu (pozri čas  5.3). Nie je známe poteneiálne riziko u ľudi. Levetiraeetam sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku‚ ktoré nepouživajú antikoneepeiu‚ pokiaľ to nie jednoznačne nevyhnutné.

Rovnako ako u inýeh antiepileptik‚ fyziologieké zmeny počas gravidity môžu ovplyvni  koneentráeiu levetiraeetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatiekej koneentráeie levetiraeetamu. Tento pokles je výraznejši počas prvého trimestra (do 60 % výehodiskovej hodnoty koneentráeie pred graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiraeetamom sa má zabezpeči  adekvátny klinieký manažment. Vysadenie antiepileptiekej liečby môže vies  k exaeerbáeii oehorenia‚ ktoré môže poškodi  matku a plod.

Laktáeia
Levetiraeetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak‚ v pripade‚ že je liečba levetiraeetamom potrebná počas dojčenia‚ pomer prinosu/rizika liečby by sa mal uváži vzhľadom k významu dojčenia.

Fertilita
V štúdiáeh u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri čas  5.3). Nie sú k dispozieii žiadne klinieké údaje‚ nie je známe poteneiálne riziko u ľudi.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoeh na sehopnos  vies  vozidlá a obsluhova  stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu eitlivos  niektori paeienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšeni dávky poei ova  ospalos  alebo iné symptómy v súvislosti s eentrálnym nervovým systémom. Preto sa u týehto paeientov odporúča opatrnos  pri vykonávani náročnýeh aktivit‚ napr. pri vedeni vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Paeientom sa neodporúča vies  vozidlá ani obsluhova
stroje‚ kým sa nestanovi‚ že ieh sehopnos  vykonáva  takéto činnosti nie je ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Súhrnné údaje bezpečnosti z kliniekýeh štúdii vykonanýeh s perorálnymi formami Levetiraeetamu na
dospelýeh paeientoeh s pareiálnymi záehvatmi ukázali‚ že sa nežiaduee reakeie vyskytli u 46‚4 % paeientov liečenýeh Levetiraeetamom a u 42‚2 % paeientov v plaeebovej skupine. Závažné nežiaduee reakeie sa vyskytli u 2‚4 % paeientov liečenýeh Levetiraeetamom a u 2‚0 % paeientov v plaeebovej skupine.
Najčastejšie zaznamenanými nežiadueimi reakeiami boli somnoleneia‚ asténia a závrat. Pri analýze súhrnnej bezpečnosti sa nezistil jednoznačný vz ah dávka-odpoveď‚ ale výskyt a závažnos nežiadueieh reakeii v súvislosti s eentrálnym nervovým systémom sa časom znižovala.

V monoterapii sa u 49‚8 % jedineov vyskytla minimálne jedna nežiaduea reakeia súvisiaea s liekom. Najčastejšie hlásenými nežiadueimi reakeiami boli únava a ospalos  .

Štúdia vykonaná u dospelýeh a dospievajúeieh s myokloniekými záehvatmi (12 až 65 rokov) ukázala‚ že u 33‚3 % paeientov v skupine s Levetiraeetamom a u 30‚0 % paeientov v skupine s plaeebom sa prejavili nežiaduee reakeie‚ o ktorýeh sa usudzuje‚ že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásené nežiaduee reakeie boli boles  hlavy a ospalos  . Ineideneia nežiadueieh reakeii u paeientov s myokloniekými záehvatmi bola nižšia ako u dospelýeh paeientov s pareiálnym nástupom záehvatov (33‚3 % oproti
46‚4 %).

Štúdia vykonaná u dospelýeh a deti (4 až 65 rokov) s idiopatiekou generalizovanou epilepsiou
s primárnymi generalizovanými tonieko-kloniekými záehvatmi potvrdila‚ že u 39‚2 % paeientov v skupine s Levetiraeetamom  a u 29‚8 % paeientov v skupine s plaeebom sa prejavili nežiaduee reakeie‚ o ktorýeh sa usudzuje‚ že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásená nežiaduea reakeia bola únava.

Zvýšenie frekveneie záehvatov o viae ako 25 % sa zaznamenalo u 14 % dospelýeh a detskýeh paeientov (vo veku 4 až 16 rokov) s pareiálnymi záehvatmi liečenýeh levetiraeetamom a u 26 % dospelýeh a 21% detskýeh paeientov liečenýeh plaeebom.

Ak sa Levetiraeetam použil na liečbu primárne generalizovanýeh tonieko-kloniekýeh záehvatov u dospelýeh a dospievajúeieh s idiopatiekou generalizovanou epilepsiou‚ nemalo to žiaden vplyv na frekveneiu abseneii.

Zoznam nežiadueieh reakeii zoradenýeh do tabuľky

Nežiaduee reakeie hlásené v kliniekýeh štúdiáeh (u dospelýeh‚ dospievajúeieh‚ deti a dojčiat
> 1 mesiae) a z postmarketingovýeh skúsenosti sú uvedené v nasledujúeej tabuľke podľa tried orgánovýeh systémov a podľa frekveneie. Pre klinieké štúdie sa frekveneia definuje nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupnýeh údajov). Údaje
z postmarketingovýeh  skúsenosti nie sú dostatočné na podporu odhadu ieh výskytu v liečenej populáeii.

- Infekeie a nákazy
ýasté: infekeia‚ nazofaryngitida

- Poruehy krvi a lymfatiekého systému
ýasté: tromboeytopénia
Neznáme: leukopénia‚ neutropénia‚ paneytopénia (so supresiou kostnej drene zistenou v niektorýeh pripadoeh)

- Poruehy metabolizmu a výživy ýasté: anorexia‚ nárast telesnej hmotnosti. Neznáme: zniženie telesnej hmotnosti

- Psyehieké poruehy
ýasté: agitovanos  ‚ depresia‚ emoeionálna labilita/výkyvy nálady‚ hostilita/agresivita‚ insomnia‚
nervozita/podráždenos  ‚ poruehy osobnosti‚ abnormálne myslenie
Neznáme: abnormálne správanie‚ zúrivos  ‚ úzkos  ‚ zmätenos  ‚ halueináeia‚ psyehotieké poruehy‚
samovražda‚ samovražedný pokus a samovražedné myšlienky

- Poruehy nervového systému
Veľmi časté: somnoleneia
ýasté: amnézia‚ ataxia‚ záehvat‚ závrat‚ boles  hlavy‚ hyperkinéza‚ tras‚ porueha rovnováhy‚ narušená pozornos  ‚ porueha pamäti.
Neznáme: parestézia‚ ehoreoatetóza‚ dyskinéza

- Poruehy oka
ýasté: diplopia‚ rozmazané videnie

- Poruehy ueha a labyrintu
ýasté: vertigo

- Poruehy dýehaeej sústavy‚ hrudnika a mediastina
ýasté: zhoršenie kašľa

- Poruehy gastrointestinálneho traktu
ýasté: boles  brueha‚ hnačka‚ dyspepsia‚ nauzea‚ vraeanie
Neznáme: pankreatitida

- Poruehy pečene a žlčovýeh eiest
Neznáme: zlyhanie pečene‚ hepatitida‚ abnormálne funkčné pečeňové testy

- Poruehy kože a podkožného tkaniva
ýasté: vyrážka‚ ekzém‚ pruritus

Neznáme: toxieká epidermálna nekrolýza‚ Stevensov-Johnsonov  syndróm‚ multiformný erytém a alopéeia

- Poruehy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
ýasté: myalgia

- Celkové poruehy a reakeie v mieste podania
Veľmi časté: asténia/únava

- Úrazy‚ otravy a komplikáeie liečebného postupu
ýasté: náhodné úrazy

Popis vybranýeh nežiadueieh reakeii

Riziko anorexie je vyššie‚ keď sa topiramát podáva súbežne s levetiraeetamom.
V niekoľkýeh pripadoeh alopéeie sa po vysadeni levetiraeetamu pozorovala úprava stavu.

Deti a dospievajúei

Štúdia vykonaná u detskýeh paeientov (vo veku 4 až 16 rokov) s pareiálnymi záehvatmi preukázala‚ že
u 55‚4 % paeientov v skupine liečenej Levetiraeetamom a u 40‚2 % paeientov v plaeebovej skupine sa vyskytli nežiaduee reakeie. Závažné nežiaduee reakeie sa nevyskytovali u žiadneho paeienta v skupine liečenej Levetiraeetamom a u 1‚0 % paeientov v skupine s plaeebom. Najčastejšie zaznamenanými nežiadueimi reakeiami u deti a dospievajúeieh boli somnoleneia‚ hostilita‚ nervozita‚ emočná labilita‚ agitovanos  ‚ anorexia‚ asténia a boles  hlavy. Výsledky bezpečnosti u detskýeh paeientov sa zhodovali s bezpečnostným profilom levetiraeetamu u dospelýeh‚ s výnimkou behaviorálnyeh a psyehiatriekýeh nežiadueieh reakeii‚ ktoré sa častejšie vyskytli u deti než u dospelýeh (38‚6 % voči 18‚6 %). Relativne riziko však bolo u deti a dospelýeh podobné.

Štúdia uskutočnená u detskýeh paeientov (vo veku 1 mesiae až menej ako 4 roky) s pareiálnymi záehvatmi ukázala‚ že u 21‚7 % paeientov v skupine liečenej Levetiraeetamom a 7‚1 % paeientov v skupine liečenej plaeebom sa vyskytli nežiaduee reakeie. U paeientov v skupine liečenej Levetiraeetamom ani v skupine liečenej plaeebom sa neobjavili žiadne závažné nežiaduee reakeie. Počas dlhodobej následnej štúdie N01148 boli vo vekovej skupine 1 mesiae až < 4 roky najčastejšimi nežiadueimi reakeiami v súvislosti s liečbou podráždenos  (7‚9 %)‚ kŕče (7‚2 %)‚ somnoleneia (6‚6 %)‚ psyehomotorieká hyperaktivita (3‚3 %)‚ porueha spánku (3‚3 %) a agresivita (3‚3 %). Výsledky týkajúee sa bezpečnosti u detskýeh paeientov boli v súlade s bezpečnostným profilom levetiraeetamu
u staršieh deti vo veku 4 až 16 rokov.

Dvojito zaslepená‚ plaeebom kontrolovaná pediatrieká štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom hodnotila kognitivne a neuropsyehologieké  účinky Levetiraeetamu u deti vo veku 4 až 16 rokov
s pareiálnymi záehvatmi. Bolo konštatované‚ že Levetiraeetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od plaeeba‚ pokiaľ ide o zmenu od výehodiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornos  a pamä  ‚ zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory‚ Memory Sereen Composite seore) u populáeie splňujúeej protokol štúdie. Výsledky týkajúee sa behaviorálneho  a emočného fungovania naznačovali u paeientov liečenýeh Levetiraeetamom zhoršenie‚ pokiaľ ide o agresivne správanie‚ čo bolo merané štandardizovaným a systematiekým spôsobom s použitim overeného nástroja (CBCL -Aehenbaeh Child Behavior Cheeklist; Aehenbaehov kontrolný zoznam správania deti). Avšak‚ u jedineov‚ ktori uživali Levetiraeetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii‚ nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvláš  miery agresivneho správania neboli horšie oproti výehodiskovému stavu.

4.9 Predávkovanie

S y m ptómy

Po predávkovaniaeh Levetiraeetamom sa pozorovala somnoleneia‚ nepokoj‚ agresia‚ znižený stupeň
vedomia‚ depresia dýehania a kóma.

Liečba predávkovania

Po akútnom predávkovani možno vyprázdni  žalúdok výplaehom žalúdka alebo vyvolanim vraeania.
Neexistuje žiadne špeeifieké antidotum levetiraeetamu. Liečba predávkovania má by  symptomatieká a môže zahŕňa  hemodialýzu. Účinnos  vylučovania levetiraeetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutieká  skupina: antiepileptiká‚ iné antiepileptiká‚ ATC kód: N03AX14.

Liečivo levetiraeetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidin  aeetamid)‚
ehemieky nesúvisiaei s liečivami v súčasnýeh antiepileptikáeh.

Spôsob účinku

Meehanizmus účinku levetiraeetamu nebol doposiaľ eelkom objasnený‚ zdá sa však‚ že je odlišný od
účinkov ostatnýeh v súčasnosti použivanýeh antiepileptik. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú‚ že levetiraeetam neovplyvňuje ani základné eharakteristiky buniek ani normálny prenos nervovýeh vzruehov.
In vitro štúdie ukazujú‚ že levetiraeetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v neurónoeh čiastočnou inhibieiou
kaleiovýeh kanálov typu N a zniženim uvoľňovania Ca 2+ z intraeelulárnyeh zásob v neurónoeh. Levetiraeetam naviae čiastočne antagonizuje zniženie aktivity GABA- a glyeinovýeh kanálov
spôsobené zinkom a ß-karbolinmi. Okrem toho sa levetiraeetam v in vitro štúdiáeh viaže na špeeifieké väzobné miesto v mozgovom tkanive hlodaveov. Špeeifiekým väzobným miestom je synaptieký vezikulárny protein 2A‚ ktorý je považovaný za súčas  proeesov fúzie a exoeytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiraeetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptieký vezikulárny protein 2A‚ ktorá koreluje s ieh poteneiálom k zábrane vzniku záehvatov v audiogénnyeh modeloeh u myši. Uvedené nálezy napovedajú‚ že interakeia medzi levetiraeetamom a synaptiekým vezikulárnym proteinom 2A by mohla prispieva  k antiepileptiekému meehanizmu účinku lieku.

Farmakodynamieké účinky

Levetiraeetam poskytuje oehranu pred záehvatmi vo veľkom počte zvieraeieh modelov pareiálnyeh a
primárne generalizovanýeh záehvatov bez toho‚ že by mal pro-konvulzivne účinky. Primárny metabolit je neaktivny.
Účinok pri pareiálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u
človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologiekého profilu levetiraeetamu.

Klinieká účinnos   a bezpečnos

Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých,
dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.

U dospelýeh sa účinnos  levetiraeetamu dokázala v 3 dvojito-zaslepenýeh plaeebom kontrolovanýeh štúdiáeh pri 1000 mg‚ 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávanýeh v 2 rozdelenýeh dávkaeh s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo pereento paeientov‚ ktori dosiahli 50 % alebo

významnejšie zniženie frekveneie pareiálnyeh záehvatov na týždeň v porovnani s výehodiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov)‚ 27‚7 %‚ 31‚6 % a 41‚3 % u paeientov s 1000‚ 2000 alebo
3000 mg levetiraeetamu a 12‚6 % u paeientov s plaeebom.

Deti a dospievajúci

U pediatriekýeh paeientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnos  levetiraeetamu stanovila v dvojito- zaslepenej plaeebom kontrolovanej štúdii‚ do ktorej bolo zaradenýeh 198 paeientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii paeienti uživali levetiraeetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovanim dvakrát denne).
44‚6 % paeientov liečenýeh levetiraeetamom a 19‚6 % paeientov s plaeebom malo 50 % alebo významnejšie zniženie frekveneie pareiálnyeh záehvatov za týždeň v porovnani s výehodiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovani v liečbe 11‚4 % paeientov nemalo záehvaty minimálne
6 mesiaeov a 7‚2 % nemalo záehvat minimálne 1 rok.

U deti (vo veku 1 mesiae až 4 roky) bola stanovená účinnos  levetiraeetamu v dvojito zaslepenej‚ plaeebom kontrolovanej štúdii‚ ktorá zahrňovala 116 paeientov a liečba trvala 5 dni. V tejto štúdii dostávali paeienti dennú dávku 20 mg/kg‚ 25 mg/kg‚ 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na
40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiae až 6 mesiaeov‚ a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na
50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiaeov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (pereento paeientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekveneie pareiálnyeh záehvatov od výehodiskového stavu)‚ ktorá bola hodnotená zaslepene eentrálnym hodnotiteľom s použitim 48- hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 paeientov‚ ktori mali najmenej 24 hodin video EEG záznamu
v obidvoeh obdobiaeh‚ výehodiskovom aj testovaeom. 43‚6 % paeientov liečenýeh levetiraeetamom a
19‚6 % paeientov liečenýeh plaeebom boli považovani za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovani v liečbe 8‚6 % paeientov nemalo záehvaty minimálne 6 mesiaeov a 7‚8 % bolo bez záehvatov minimálne 1 rok.

Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.

Účinnos  levetiraeetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnani s karbamazepinom s riadeným uvoľňovanim (CR) u 576 paeientov vo veku
16 rokov alebo staršieh s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U paeientov sa mohli vyskytova  len nevyprovokované pareiálne záehvaty alebo generalizované tonieko-klonieké záehvaty. Paeienti boli randomizovani na liečbu karbamazepinom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiraeetamom
1000 - 3000 mg/deň‚ dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakeie.
Šes mesačné obdobie bez výskytu záehvatov sa dosiahlo u 73‚0 % paeientov liečenýeh levetiraeetamom a 72‚8 % paeientov liečenýeh karbamazepinom CR; upravená absolútna difereneia medzi liečbami bola 0‚2 % (95 % CI: -7‚8 8‚2). Viae ako poloviea jedineov nemala záehvaty
12 mesiaeov (56‚6 % jedineov s levetiraeetamom a 58‚5 % s karbamazepinom CR).

V štúdii odrážajúeej kliniekú prax bolo možné u obmedzeného počtu paeientov‚ ktori reagovali na pridavnú liečbu levetiraeetamom (36 dospelýeh paeientov zo 69)‚ vysadi  súbežnú antiepileptiekú liečbu.

Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

Účinnos  levetiraeetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej plaeebom kontrolovanej štúdii s trvanim 16 týždňov u paeientov vo veku 12 rokov a staršieh‚ ktori trpeli na idiopatiekú generalizovanú epilepsiu s myokloniekými záehvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina paeientov mala výskyt juvenilnej myokloniekej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiraeetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelenýeh dávkaeh.

58‚3 % paeientov liečenýeh levetiraeetamom a 23‚3 % paeientov s plaeebom malo minimálne 50 % zniženie dennýeh myokloniekýeh záehvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovani v liečbe 28‚6 % paeientov nemalo myoklonieké záehvaty minimálne 6 mesiaeov a 21‚0 % nemalo myoklonieké záehvaty minimálne 1 rok.

Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

Účinnos  levetiraeetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej plaeebom kontrolovanej štúdii‚ do ktorej boli zaradeni dospeli‚ dospievajúei a obmedzený počet deti‚ ktori trpeli na idiopatiekú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonieko-kloniekými (PGTC) záehvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonieká epilepsia‚ juvenilná abseneia epilepsie‚ abseneia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záehvatmi pri prebudeni). V tejto štúdii bola dávka levetiraeetamu 3000 mg/deň pre dospelýeh a dospievajúeieh alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2 rozdelenýeh dávkaeh.
72‚2 % paeientov liečenýeh levetiraeetamom a 45‚2 % paeientov s plaeebom malo 50 % alebo významnejšie zniženie frekveneie PGTC záehvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovani v liečbe
47‚4 % paeientov nemalo tonieko-klonieké záehvaty minimálne 6 mesiaeov a 31‚5 % nemalo tonieko- klonieké záehvaty minimálne 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiraeetam je vysoko rozpustná látka s vysokou sehopnos  ou prieniku. Farmakokinetieký profil je lineárny pri nizkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávani sa nemeni klirens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek prislušnej variabilite medzi pohlaviami‚ rasami alebo eirkadiálnej variabilite. Farmakokinetieký profil zdravýeh dobrovoľnikov a paeientov s epilepsiou je porovnateľný.

Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvida  plazmatieké hladiny z perorálnej dávky levetiraeetamu‚ vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatieké hladiny levetiraeetamu teda nie je potrebné monitorova  .

Bola preukázaná významná koreláeia medzi koneentráeiami v slináeh a v plazme u dospelýeh a deti
(pomer koneentráeii v slináeh/v plazme sa pohybuje v rozmedzi od 1 do 1‚7 pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po dávke pre perorálny roztok).

Dospeli a dospievajúei

Absorpeia

Levetiraeetam sa po perorálnom podani rýehlo absorbuje. Absolútna biologieká dostupnos  po
perorálnom užiti sa bliži ku 100 %.
Maximálne plazmatieké koneentráeie (Cmax) sa dosiahnu 1‚3 hodiny po podani dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po dvoeh dňoeh pri dávkovaeom režime dvakrát denne.
Maximálne koneentráeie (Cmax) sú zvyčajne 31 < g/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 < g/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisi od dávky a nie je ovplyvnený podanim jedla.

Distribúeia

Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúeii v tkaniváeh ľudi.
Levetiraeetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(<  10 %).
Distribučný objem levetiraeetamu je približne 0‚5 až 0‚7 l/kg‚ čo je hodnota blizka eelkovému objemu vody v organizme.

Biotransformáeia

Levetiraeetam sa u ľudi extenzivne nemetabolizuje. Hlavnou metaboliekou eestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza aeetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového eytoehrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ueb L057. Hydrolýza aeetamidovej skupiny sa merala vo veľkom počte tkaniv vrátane krviniek. Metabolit ueb L057 je farmakologieky neúčinný.

Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa ziskal hydroxyláeiou pyrolidónového
kruhu (1‚6 % dávky) a druhý otvorenim pyrolidónového kruhu (0‚9 % dávky). Ďalšie neidentifikované zložky predstavovali iba 0‚6 % dávky.

In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiraeetame ani pri jeho primárnom metabolite.

In vitro sa zistilo‚ že levetiraeetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového eytoehrómu P450 (CYP3A4‚ 2A6‚ 2C9‚ 2C19‚ 2D6‚ 2E1 a 1A2)‚ aktivitu glukuronylovýeh transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiraeetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáeiu kyseliny valproovej.
V kultúraeh ľudskýeh hepatoeytov mal levetiraeetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2‚ SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiraeetam spôsoboval miernu indukeiu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakeii s perorálnymi kontraeeptivami‚ digoxinom a warfarinom ukazujú‚ že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukeia enzýmov. Preto je interakeia Levetiraeetamu s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.

Vylučovanie

Plazmatieký polčas u dospelýeh bol 7< 1 hodina a nelišil sa ani podľa dávky‚ spôsobov podania ani pri
opakovanom podávani. Priemerný eelkový systémový klirens bol 0‚96 ml/min/kg.

Hlavnou eestou vylučovania bol moč‚ ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodin). Stolieou sa vylúčilo len 0‚3 % dávky.
Kumulativne  vylučovanie  levetiraeetamu  močom  počas  prvýeh  48 hodin  dosiahlo  66 %  dávky;  v pripade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klirens levetiraeetamu je 0‚6 ml/min/kg a pre ueb L057 je 4‚2 ml/min/kg‚ čo ukazuje‚ že
levetiraeetam sa vylučuje glomerulárnou filtráeiou s následnou tubulárnou reabsorpeiou a že primárny metabolit sa okrem glomerulárnej filtráeie vylučuje aj aktivnou tubulárnou sekréeiou.
Vylučovanie levetiraeetamu koreluje s klirensom kreatininu.

Starši paeienti

U staršieh paeientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodin). Súvisi to so zniženim
funkeie obličiek u tejto populáeie (pozri čas  4.2).

Porueha funkeie obličiek

Zdanlivý systémový klirens levetiraeetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klirensom
kreatininu. Preto sa odporúča upravi  udržiavaeiu dennú dávku Levetiraeetamu podľa klirensu kreatininu u paeientov so stredne závažnou a závažnou poruehou funkeie obličiek (pozri čas  4.2).

U anuriekýeh dospelýeh jedineov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami približne 25 hodin a počas dialýzy približne 3‚1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiraeetamu počas typiekej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.

Porueha funkeie pečene

U osôb s miernou a stredne závažnou poruehou funkeie pečene nedoehádzalo k žiadnej významnej
zmene klirensu levetiraeetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruehou funkeie pečene bol klirens levetiraeetamu znižený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruehy funkeie obličiek (pozri čas  4.2).

Deti a dospievajúei

Deti (4 až 12 rokov)

Po podani jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) de om s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas
levetiraeetamu 6 hodin. Zdanlivý systémový klirens bol približne o 30 % vyšši než u dospelýeh s epilepsiou.

Po podani opakovanýeh perorálnyeh dávok (20 až 60 mg/kg/deň) de om s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiraeetam rýehlo absorboval. Maximálna plazmatieká koneentráeia sa pozorovala 0‚5 až
1 hodinu po podani. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnyeh plazmatiekýeh koneentráeii a ploehy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodin. Zdanlivý telesný klirens bol 1‚1 ml/min/kg.

Dojčatá a deti (1 mesiae až 4 roky)

Po jednorazovom podani dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku de om s epilepsiou (1
mesiae až 4 roky) sa levetiraeetam rýehlo absorboval a maximálne plazmatieké koneentráeie sa pozorovali približne 1 hodinu po podani. Farmakokinetieké výsledky ukazujú kratši eliminačný polčas (5‚3 hodiny) ako u dospelýeh (7‚2 hodiny) a rýehlejši zdanlivý telesný klirens (1‚5 ml/min/kg) ako
u dospelýeh (0‚96 ml/min/kg).

V populačnej farmakokinetiekej analýze uskutočnenej u paeientov vo veku od 1 mesiaea do 16 rokov telesná hmotnos  významne korelovala so zdanlivým klirensom (klirens sa zvyšoval so zvýšenim telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladšieh dojčiat a ustupoval so zvyšujúeim sa vekom‚ pričom okolo
4. roku veku sa stal zanedbateľným.

V oboeh farmakokinetiekýeh analýzaeh populáeie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klirensu levetiraeetamu‚ keď bol levetiraeetam podávaný spolu s antiepileptikami‚ ktoré indukujú enzýmy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinieké údaje ziskané na základe obvyklýeh farmakologiekýeh štúdii bezpečnosti‚ genotoxieity‚
kareinogenieity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudi.
Nežiaduee účinky nepozorované v kliniekýeh štúdiáeh‚ ale zistené u potkanov‚ a v menšom rozsahu u myši‚ pri expozieii v podobnýeh hladináeh ako boli expozičné hladiny u človeka a s poteneiálnym významom pre použitie v kliniekej praxi‚ boli pečeňové zmeny naznačujúee adaptivnu odpoveď‚ ako je zvýšená hmotnos  a eentrilobulárna hypertrofia‚ infiltráeia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.

U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduee účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnos sameov alebo samičiek pri dávkaeh až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudi prepočitanej na mg/m2 alebo expozieiu) u rodičov a generáeie F1.

Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400‚ 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týehto dvoeh EFV štúdii
k nepatrnému zniženiu fetálnej hmotnosti‚ spojenému s hraničným nárastom počtu kostnýeh zmien/menšieh anomálii. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryi ani k zvýšeniu výskytu malformáeii. NOAEL (hladina bez pozorovanýeh nežiadueieh účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre

gravidné samiee potkanov (12 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudi prepočitanej na mg/m2 ploehy povrehu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.

Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200‚ 600‚ 800‚ 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxieite u samie- matiek a k zniženiu fetálnej hmotnosti‚ spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samiee- matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúea sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudi prepočitanej na mg/m2 ploehy povrehu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiraeetamu
70‚ 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samiee F0‚ rovnako ako pre prežitie‚ rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudi prepočitanej na mg/m2 ploehy povrehu tela).

Štúdie s novorodeneami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduee účinky pri štandardnýeh koneovýeh ukazovateľoeh vývoja a dozrievania v dávkaeh až do 1800 mg/kg/deň (6 až
17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudi prepočitanej na mg/m2 ploehy povrehu
tela).


6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Sodná soľ kroskamelózy
Povidon K-30
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Magnéziumstearát (E470b)

Obaľovacia vrstva:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171) Makrogol
Mastenee
Žltý oxid železitý (E172)


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uehovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-Alu blistrové balenie. Blistre sú ďalej balené v baleniaeh o veľkosti 10‚ 20‚ 30‚ 50‚ 60‚ 100 a 200
tabliet v jednom baleni.
Na trhu nemusia by všetky veľkosti baleni.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má by  zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aeeord Healtheare Limited
5th Floor Charles House
108/110 Finehley road Londýn NW3 5JJ Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informáeie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Levetiraeetam Aeeord 750 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE  ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 750 mg levetiraeetamu. Každá filmom obalená tableta obsahuje 0.013 mg žlte SY FCF (E110).


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Tablety je  možné  rozdeli  na dve rovnaké poloviee.

Ružová‚ oválna‚ vypuklá s vylisovaným označenim „L 66“ a deliaeou ryhou na jednej strane a na druhej strane bez ryhy.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Levetiraeetam je indikovaný ako monoterapia pri liečbe pareiálnyeh záehvatov s alebo bez sekundárnej generalizáeie u paeientov od veku 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.

Levetiraeetam je indikovaný ako pridavná terapia
• pri liečbe pareiálnyeh záehvatov s alebo bez sekundárnej generalizáeie u dospelýeh‚ deti a dojčiat vo veku od 1 mesiaea s epilepsiou.
• pri liečbe myokloniekýeh záehvatov u dospelýeh a mladistvýeh od veku 12 rokov s juvenilnou myokloniekou epilepsiou.
• pri liečbe primárnyeh generalizovanýeh tonieko-kloniekýeh záehvatov u dospelýeh a mladistvýeh od veku 12 rokov s idiopatiekou generalizovanou epilepsiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Monoterapia u dospelých a dospievajúcich od veku 16 rokov

Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne‚ ktorú je možné po 2 týždňoeh zvýši  na začiatočnú terapeutiekú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšova  o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti na kliniekej odpovedi. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.

Prídavná liečba u dospelých (≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou

Začiatočná terapeutieká dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno zača  v prvý deň
liečby.
V závislosti od kliniekej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýši  až na 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšova  alebo znižova  o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.

Osobitné skupiny paeientov

Starší pacienti (65 rokov a starší)

U staršieh paeientov so zhoršenou funkeiou obličiek (pozri „Porueha funkeie obličiek“ nižšie) sa odporúča úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

Denná dávka sa musi upravi  individuálne podľa funkeie obličiek.

Pre dospelýeh paeientov použite nasledovnú tabuľku a dávku upravte zodpovedajúeim spôsobom. Pri použiti tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné stanovi  klirens kreatininu (CLer) paeienta v ml/min. U dospelýeh a dospievajúeieh s hmotnos  ou 50 kg alebo vyššou je možné CLer v ml/min stanovi
z merania kreatininu v sére (mg/dl) pomoeou nasledovnej rovniee.

< 140-vek (roky)] x hmotnos  (kg)
CLer (ml/min)  = -------------------------------------------- (x 0‚85 u žien)
72 x kreatinin v sére (mg/dl)

CLer sa potom prepočita podľa nasledujúeeho vzorea na ploehu povrehu tela (body surfaee area‚ BSA):

Cler (ml/min)
CLer (ml/min/1‚73 m²) = ------------------------ x 1‚73
BSA paeienta (m²)

Úprava dávky u dospelýeh a dospievajúeieh paeientov s telesnou hmotnos  ou viae ako 50 kg s poruehou funkeie obličiek:

Skupina Klirens kreatininu

Dávka a frekveneia

  (ml/min/1‚73 m 2 )

Normálna
Mierna
Stredne závažná
Závažná
Dialyzovani paeienti v terminálnom

> 80
50-79
30-49
< 30
-

500 až 1500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg dvakrát denne
250 až 750 mg dvakrát denne
250 až 500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg jedenkrát denne (2)

    štádiu zlyhania obličiek (1)  (1) V prvý deň liečby levetiraeetamom sa odporúča poda  úvodnú dávku 750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.

U deti s poruehou funkeie obličiek je potrebné upravi  dávku levetiraeetamu  podľa funkeie obličiek‚ pretože  klirens  levetiraeetamu  závisi  od funkeie  obličiek.  Toto  odporúčanie  je  založené  na  štúdii s dospelými paeientmi s poruehou funkeie obličiek.

CLer v ml/min/1‚73 m² je možné odhadnú  zo stanoveného sérového kreatininu (mg/dl) pre mladýeh dospievajúeieh‚ deti a dojčatá s použitim nasledujúeeho vzorea (Sehwartzov vzoree):

Výška (em) x ks
CLer (ml/min/1‚73 m2) =  -------------------------------------- Sérový kreatinin (mg/dl)

ks = 0‚45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0‚55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúee dievčatá; ks = 0‚7 pre dospievajúeieh ehlapeov

Úprava dávkovania pre dojčatá‚ deti a dospievajúeieh paeientov s telesnou hmotnos  ou menej ako
50 kg s poruehou funkeie obličiek:

Skupina	Klirens kreatininu (ml/min/1‚73 m2)	Dávka a frekveneia (1)
		Dojčatá od 1 do 6 mesiaeov	Dojčatá od 6 do 23 mesiaeov‚ deti a dospievajúei s hmotnos  ou do 50 kg
Normálna	> 80	7 až 21 mg/kg (0‚07 až 0‚21 ml/kg) dvakrát denne	10 až 30 mg/kg (0‚1 až 0‚3 ml/kg) dvakrát denne
Mierna	50-79	7 až 14 mg/kg (0‚07 až 0‚14 ml/kg) dvakrát denne	10 až 20 mg/kg (0‚1 až 0‚2 ml/kg) dvakrát denne
Stredne závažná	30-49	3‚5 až 10‚5 mg/kg (0‚035 až 0‚105 ml/kg) dvakrát denne	5 až 15 mg/kg (0‚05 až 0‚15 ml/kg) dvakrát denne
Závažná	< 30	3‚5 až 7 mg/kg (0‚035 až 0‚07 ml/kg) dvakrát denne	5 až 10 mg/kg (0‚05 až 0‚1 ml/kg) dvakrát denne
Dialyzovani paeienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek	--	7 až 14 mg/kg (0‚07 až 0‚14 ml/kg) jedenkrát denne (2) (4)	10 až 20 mg/kg (0‚1 až 0‚2 ml/kg) jedenkrát denne (3) (5)

(1) Levetiraeetam  perorálny roztok sa má použiva  pre dávky nižšie ako 250 mg a pre paeientov‚ ktori nie sú sehopni prehĺta  tablety.
(2) V prvý deň liečby levetiraeetamom sa odporúča úvodná dávka 10‚5 mg/kg (0‚105 ml/kg). (3) V prvý deň liečby levetiraeetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0‚15 ml/kg).
(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3‚5 až 7 mg/kg (0‚035 až 0‚07 ml/kg). (5) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0‚05 až 0‚1 ml/kg).

Porucha funkcie pečene

U paeientov s miernou až stredne závažnou poruehou funkeie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U paeientov so závažnou poruehou funkeie pečene môže klirens kreatininu podhodnoeova insufieieneiu obličiek. Preto sa pri klirense kreatininu < 60 ml/min/1‚73 m2 odporúča zniži  dennú udržiavaeiu dávku o 50 %.

Deti a dospievajúei

Lekár má predpisa  najvhodnejšiu liekovú formu‚ balenie a silu podľa veku‚ hmotnosti a dávky.

Lieková forma tablety nie je prispôsobená pre použivanie u dojčiat a deti vo veku do 6 rokov. Levetiraeetam  perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre použivanie u tejto populáeie. Okrem toho dostupné sily tabliet nie sú vhodné pre začiatok liečby u deti s telesnou hmotnos  ou menej ako 25 kg‚ pre paeientov‚ ktori nie sú sehopni prehĺta  tablety alebo pre podávanie dávok nižšieh ako 250 mg. Vo všetkýeh vyššie uvedenýeh pripadoeh sa má použi  Levetiraeetam perorálny roztok.

Monoterapia

Bezpečnos  a účinnos  Levetiraeetamu u deti a dospievajúeieh vo veku do 16 rokov ako monoterapie neboli stanovené.
K dispozieii nie sú žiadne údaje.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17
rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg

Levetiraeetam  perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre použivanie u dojčiat a deti vo veku do 6 rokov.

Začiatočná terapeutieká dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.

V závislosti od kliniekej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýši  až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekroči  zvýšenie alebo zniženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použi  najnižšia účinná dávka.
Dávka u deti s hmotnos  ou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelýeh.

Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku od 6 mesiaeov‚ deti a dospievajúeieh:

Hmotnos Začiatočná dávka: 10 mg/kg dvakrát denne Maximálna dávka: 30 mg/kg dvakrát denne 6 kg (1) 60 mg (0‚6 ml) dvakrát denne 180 mg (1‚8 ml) dvakrát denne 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dvakrát denne 300 mg (3 ml) dvakrát denne 15 kg (1) 150 mg (1‚5 ml) dvakrát denne 450 mg (4‚5 ml) dvakrát denne 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dvakrát denne 600 mg (6 ml) dvakrát denne 25 kg 250 mg dvakrát denne 750 mg dvakrát denne od 50 kg (2) 500 mg dvakrát denne 1 500 mg dvakrát denne

(1) Deti s hmotnos  ou 25 kg alebo nižšou majú prednostne zača  liečbu Levetiraeetamom  100 mg/ml perorálny roztok.
(2) Dávka u deti a dospievajúeieh s hmotnos  ou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelýeh.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacov
Pre použivanie u dojčiat je určená lieková forma perorálny roztok. Spôsob podania
Filmom obalené tablety sa musia uživa  perorálne‚ prehĺta  s dostatočným množstvom tekutiny a možno ieh uživa  s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoeh rovnakýeh čiastkovýeh dávkaeh.

4.3 Kontraindikácie

Preeitlivenos  na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomoenýeh látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vysadenie
Ak sa musi Levetiraeetam vysadi  ‚ podľa súčasnej kliniekej praxe sa odporúča vysadzova  ju postupne (napr. u dospelýeh a dospievajúeieh s telesnou hmotnos  ou viae ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne‚ u dojčiat staršieh ako 6 mesiaeov‚ deti
a dospievajúeieh s hmotnos  ou do 50 kg: nemá zniženie dávky prekroči  pokles 10 mg/kg dvakrát
denne každé dva týždne; u dojčiat (mladšieh ako 6 mesiaeov): nemá zniženie dávky prekroči  pokles
7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).

Renálna insufieieneia
Podávanie Levetiraeetamu  paeientom s poruehou funkeie obličiek si môže vyžadova  úpravu dávky. U paeientov so závažnou poruehou funkeie pečene sa pred stanovenim dávky odporúča posúdi funkeiu obličiek (pozri čas  4.2).

Samovražda
U paeientov liečenýeh antiepileptikami (vrátane levetiraeetamu) boli hlásené pripady samovraždy‚ pokusov o samovraždu‚ samovražednýeh myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovanýeh‚ plaeebom kontrolovanýeh štúdii s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražednýeh myšlienok a správania. Meehanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.

Z tohto dôvodu sa majú u paeientov sledova  priznaky depresie a/alebo samovražednýeh myšlienok a správania‚ pripadne sa má zváži  vhodná liečba. Paeientom (a ieh opatrovateľom) sa má odporuči  ‚ aby v pripade výskytu priznakov depresie a/alebo samovražednýeh myšlienok alebo správania‚

Deti a dospievajúei
Tabletová lieková forma nie je prispôsobená na použivanie u dojčiat a deti mladšieh ako 6 rokov.

Dostupné údaje u deti nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u deti na sehopnos uči  sa‚ inteligeneiu‚ rast‚ endokrinnú funkeiu‚ pubertu a plodnos  sú naďalej neznáme.

Bezpečnos  a účinnos  levetiraeetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladšieh ako
1 rok. Len 35 dojčiat mladšieh ako 1 rok s pareiálnymi záehvatmi bolo exponovanýeh v kliniekýeh štúdiáeh‚ z nieh len 13 bolo mladšieh ako 6 mesiaeov.

Levetiraeetam Aeeord obsahuje žl  SY (E110)‚ ktorá môže vyvola  alergieké reakeie.


4.5 Liekové a iné interakcie

Antiepileptiká
Predmarketingové údaje z kliniekýeh štúdii vykonanýeh  na dospelýeh ukazujú‚ že Levetiraeetam nemala vplyv na sérové koneentráeie už podávanýeh antiepileptik (fenytoin‚ karbamazepin‚ kyselina valproová‚ fenobarbital‚ lamotrigin‚ gabapentin a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili farmakokinetiku Levetiraeetamu

Rovnako ako u dospelýeh‚ ani u detskýeh paeientov uživajúeieh až do 60 mg/kg/deň levetiraeetamu nie je žiadny dôkaz klinieky významnýeh liekovýeh interakeii.
Retrospektivne hodnotenie farmakokinetiekýeh interakeii u deti a dospievajúeieh s epilepsiou (4 až
17 rokov) potvrdilo‚ že pridavná liečba s perorálne podávaným levetiraeetamom neovplyvnila sérové koneentráeie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepinu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšši klirens levetiraeetamu u deti uživajúeieh enzýmy indukujúee antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.

Probeneeid
Zistilo sa‚ že probeneeid (500 mg štyrikrát denne)‚ blokátor renálnej tubulárnej sekréeie‚ inhibuje renálny klirens primárneho metabolitu‚ nie však levetiraeetamu. Koneentráeia uvedeného metabolitu však zostáva nizka. Možno očakáva  ‚ že ostatné lieky vylučované aktivnou tubulárnou sekréeiou by tiež mohli znižova  renálny klirens metabolitu. Účinok levetiraeetamu na probeneeid sa nezis  oval a účinok levetiraeetamu na ďalšie aktivne vylučované lieky‚ napr. NSAID‚ sulfónamidy a metotrexát nie je známy.

Perorálne kontraeeptiva a iné farmakokinetieké interakeie
Levetiraeetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnyeh kontraeeptiv (etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiraeetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxinu
a warfarinu; protrombinové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxinom‚ perorálnymi kontraeeptivami a warfarinom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiraeetamu.

Antaeida
Nie sú k dispozieii žiadne údaje o vplyve antaeid na vstrebávanie levetiraeetamu.

Jedlo a alkohol
Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiraeetamu‚ ale rýehlos  vstrebávania sa mierne znižila. Nie sú k dispozieii žiadne údaje o interakeii levetiraeetamu s alkoholom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozieii dostatočné údaje o použiti levetiraeetamu u gravidnýeh žien. Štúdie na zvieratáeh preukázali reprodukčnú toxieitu (pozri čas  5.3). Nie je známe poteneiálne riziko u ľudi.

Levetiraeetam sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku‚ ktoré nepouživajú antikoneepeiu‚ pokiaľ to nie jednoznačne nevyhnutné.
Rovnako ako u inýeh antiepileptik‚ fyziologieké zmeny počas gravidity môžu ovplyvni  koneentráeiu
levetiraeetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatiekej koneentráeie levetiraeetamu. Tento pokles je výraznejši počas prvého trimestra (do 60 % výehodiskovej hodnoty koneentráeie pred graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiraeetamom sa má zabezpeči  adekvátny klinieký manažment. Vysadenie antiepileptiekej liečby môže vies  k exaeerbáeii oehorenia‚ ktoré môže poškodi  matku a plod.

Laktáeia
Levetiraeetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak‚ v pripade‚ že je liečba levetiraeetamom potrebná počas dojčenia‚ pomer prinosu/rizika liečby by sa mal uváži vzhľadom k významu dojčenia.

Fertilita
V štúdiáeh u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri čas  5.3). Nie sú k dispozieii žiadne klinieké údaje‚ nie je známe poteneiálne riziko u ľudi.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoeh na sehopnos  vies  vozidlá a obsluhova  stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu eitlivos  niektori paeienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšeni dávky poei ova  ospalos  alebo iné symptómy v súvislosti s eentrálnym nervovým systémom. Preto sa u týehto paeientov odporúča opatrnos  pri vykonávani náročnýeh aktivit‚ napr. pri vedeni vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Paeientom sa neodporúča vies  vozidlá ani obsluhova
stroje‚ kým sa nestanovi‚ že ieh sehopnos  vykonáva  takéto činnosti nie je ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Súhrnné údaje bezpečnosti z kliniekýeh štúdii vykonanýeh s perorálnymi formami Levetiraeetamu na
dospelýeh paeientoeh s pareiálnymi záehvatmi ukázali‚ že sa nežiaduee reakeie vyskytli u 46‚4 % paeientov liečenýeh Levetiraeetamom a u 42‚2 % paeientov v plaeebovej skupine. Závažné nežiaduee reakeie sa vyskytli u 2‚4 % paeientov liečenýeh Levetiraeetamom a u 2‚0 % paeientov v plaeebovej skupine.
Najčastejšie zaznamenanými nežiadueimi reakeiami boli somnoleneia‚ asténia a závrat. Pri analýze súhrnnej bezpečnosti sa nezistil jednoznačný vz ah dávka-odpoveď‚ ale výskyt a závažnos nežiadueieh reakeii v súvislosti s eentrálnym nervovým systémom sa časom znižovala.

V monoterapii sa u 49‚8 % jedineov vyskytla minimálne jedna nežiaduea reakeia súvisiaea s liekom. Najčastejšie hlásenými nežiadueimi reakeiami boli únava a ospalos  .

Štúdia vykonaná u dospelýeh a dospievajúeieh s myokloniekými záehvatmi (12 až 65 rokov) ukázala‚ že u 33‚3 % paeientov v skupine s Levetiraeetamom a u 30‚0 % paeientov v skupine s plaeebom sa prejavili nežiaduee reakeie‚ o ktorýeh sa usudzuje‚ že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásené nežiaduee reakeie boli boles  hlavy a ospalos  . Ineideneia nežiadueieh reakeii u paeientov s myokloniekými záehvatmi bola nižšia ako u dospelýeh paeientov s pareiálnym nástupom záehvatov (33‚3 % oproti
46‚4 %).

Štúdia vykonaná u dospelýeh a deti (4 až 65 rokov) s idiopatiekou generalizovanou epilepsiou
s primárnymi generalizovanými tonieko-kloniekými záehvatmi potvrdila‚ že u 39‚2 % paeientov v skupine s Levetiraeetamom  a u 29‚8 % paeientov v skupine s plaeebom sa prejavili nežiaduee reakeie‚ o ktorýeh sa usudzuje‚ že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásená nežiaduea reakeia bola únava.

Zvýšenie frekveneie záehvatov o viae ako 25 % sa zaznamenalo u 14 % dospelýeh a detskýeh paeientov (vo veku 4 až 16 rokov) s pareiálnymi záehvatmi liečenýeh levetiraeetamom a u 26 % dospelýeh a 21% detskýeh paeientov liečenýeh plaeebom.
Ak sa Levetiraeetam použil na liečbu primárne generalizovanýeh tonieko-kloniekýeh záehvatov u
dospelýeh a dospievajúeieh s idiopatiekou generalizovanou epilepsiou‚ nemalo to žiaden vplyv na frekveneiu abseneii.

Zoznam nežiadueieh reakeii zoradenýeh do tabuľky

Nežiaduee reakeie hlásené v kliniekýeh štúdiáeh (u dospelýeh‚ dospievajúeieh‚ deti a dojčiat
> 1 mesiae) a z postmarketingovýeh skúsenosti sú uvedené v nasledujúeej tabuľke podľa tried orgánovýeh systémov a podľa frekveneie. Pre klinieké štúdie sa frekveneia definuje nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupnýeh údajov). Údaje
z postmarketingovýeh  skúsenosti nie sú dostatočné na podporu odhadu ieh výskytu v liečenej populáeii.

- Infekeie a nákazy
ýasté: infekeia‚ nazofaryngitida

- Poruehy krvi a lymfatiekého systému
ýasté: tromboeytopénia
Neznáme: leukopénia‚ neutropénia‚ paneytopénia (so supresiou kostnej drene zistenou v niektorýeh pripadoeh)

- Poruehy metabolizmu a výživy ýasté: anorexia‚ nárast telesnej hmotnosti. Neznáme: zniženie telesnej hmotnosti

- Psyehieké poruehy
ýasté: agitovanos  ‚ depresia‚ emoeionálna labilita/výkyvy nálady‚ hostilita/agresivita‚ insomnia‚
nervozita/podráždenos  ‚ poruehy osobnosti‚ abnormálne myslenie
Neznáme: abnormálne správanie‚ zúrivos  ‚ úzkos  ‚ zmätenos  ‚ halueináeia‚ psyehotieké poruehy‚
samovražda‚ samovražedný pokus a samovražedné myšlienky

- Poruehy nervového systému
Veľmi časté: somnoleneia
ýasté: amnézia‚ ataxia‚ záehvat‚ závrat‚ boles  hlavy‚ hyperkinéza‚ tras‚ porueha rovnováhy‚ narušená pozornos  ‚ porueha pamäti.
Neznáme: parestézia‚ ehoreoatetóza‚ dyskinéza

- Poruehy oka
ýasté: diplopia‚ rozmazané videnie

- Poruehy ueha a labyrintu
ýasté: vertigo

- Poruehy dýehaeej sústavy‚ hrudnika a mediastina
ýasté: zhoršenie kašľa

- Poruehy gastrointestinálneho traktu
ýasté: boles  brueha‚ hnačka‚ dyspepsia‚ nauzea‚ vraeanie
Neznáme: pankreatitida

- Poruehy pečene a žlčovýeh eiest
Neznáme: zlyhanie pečene‚ hepatitida‚ abnormálne funkčné pečeňové testy

- Poruehy kože a podkožného tkaniva
ýasté: vyrážka‚ ekzém‚ pruritus
Neznáme: toxieká epidermálna nekrolýza‚ Stevensov-Johnsonov  syndróm‚ multiformný erytém a alopéeia

- Poruehy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
ýasté: myalgia

- Celkové poruehy a reakeie v mieste podania
Veľmi časté: asténia/únava

- Úrazy‚ otravy a komplikáeie liečebného postupu
ýasté: náhodné úrazy

Popis vybranýeh nežiadueieh reakeii

Riziko anorexie je vyššie‚ keď sa topiramát podáva súbežne s levetiraeetamom.
V niekoľkýeh pripadoeh alopéeie sa po vysadeni levetiraeetamu pozorovala úprava stavu.

Deti a dospievajúei

Štúdia vykonaná u detskýeh paeientov (vo veku 4 až 16 rokov) s pareiálnymi záehvatmi preukázala‚ že
u 55‚4 % paeientov v skupine liečenej Levetiraeetamom a u 40‚2 % paeientov v plaeebovej skupine sa vyskytli nežiaduee reakeie. Závažné nežiaduee reakeie sa nevyskytovali u žiadneho paeienta v skupine liečenej Levetiraeetamom a u 1‚0 % paeientov v skupine s plaeebom. Najčastejšie zaznamenanými nežiadueimi reakeiami u deti a dospievajúeieh boli somnoleneia‚ hostilita‚ nervozita‚ emočná labilita‚ agitovanos  ‚ anorexia‚ asténia a boles  hlavy. Výsledky bezpečnosti u detskýeh paeientov sa zhodovali s bezpečnostným profilom levetiraeetamu u dospelýeh‚ s výnimkou behaviorálnyeh a psyehiatriekýeh nežiadueieh reakeii‚ ktoré sa častejšie vyskytli u deti než u dospelýeh (38‚6 % voči 18‚6 %). Relativne riziko však bolo u deti a dospelýeh podobné.

Štúdia uskutočnená u detskýeh paeientov (vo veku 1 mesiae až menej ako 4 roky) s pareiálnymi záehvatmi ukázala‚ že u 21‚7 % paeientov v skupine liečenej Levetiraeetamom a 7‚1 % paeientov v skupine liečenej plaeebom sa vyskytli nežiaduee reakeie. U paeientov v skupine liečenej Levetiraeetamom ani v skupine liečenej plaeebom sa neobjavili žiadne závažné nežiaduee reakeie. Počas dlhodobej následnej štúdie N01148 boli vo vekovej skupine 1 mesiae až < 4 roky najčastejšimi nežiadueimi reakeiami v súvislosti s liečbou podráždenos  (7‚9 %)‚ kŕče (7‚2 %)‚ somnoleneia (6‚6 %)‚ psyehomotorieká hyperaktivita (3‚3 %)‚ porueha spánku (3‚3 %) a agresivita (3‚3 %). Výsledky týkajúee sa bezpečnosti u detskýeh paeientov boli v súlade s bezpečnostným profilom levetiraeetamu
u staršieh deti vo veku 4 až 16 rokov.

Dvojito zaslepená‚ plaeebom kontrolovaná pediatrieká štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom hodnotila kognitivne a neuropsyehologieké  účinky Levetiraeetamu u deti vo veku 4 až 16 rokov
s pareiálnymi záehvatmi. Bolo konštatované‚ že Levetiraeetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od plaeeba‚ pokiaľ ide o zmenu od výehodiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornos  a pamä  ‚ zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory‚ Memory Sereen Composite seore) u populáeie splňujúeej protokol štúdie. Výsledky týkajúee sa behaviorálneho  a emočného fungovania naznačovali u paeientov liečenýeh Levetiraeetamom zhoršenie‚ pokiaľ ide o agresivne správanie‚ čo bolo merané štandardizovaným a systematiekým spôsobom s použitim overeného nástroja (CBCL -Aehenbaeh Child Behavior Cheeklist; Aehenbaehov kontrolný zoznam správania deti). Avšak‚ u jedineov‚ ktori uživali Levetiraeetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii‚ nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvláš  miery agresivneho správania neboli horšie oproti výehodiskovému stavu.

4.9 Predávkovanie

S y m ptómy

Po predávkovaniaeh Levetiraeetamom sa pozorovala somnoleneia‚ nepokoj‚ agresia‚ znižený stupeň
vedomia‚ depresia dýehania a kóma.

Liečba predávkovania

Po akútnom predávkovani možno vyprázdni  žalúdok výplaehom žalúdka alebo vyvolanim vraeania.
Neexistuje žiadne špeeifieké antidotum levetiraeetamu. Liečba predávkovania má by  symptomatieká a môže zahŕňa  hemodialýzu. Účinnos  vylučovania levetiraeetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutieká  skupina: antiepileptiká‚ iné antiepileptiká‚ ATC kód: N03AX14.

Liečivo levetiraeetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidin  aeetamid)‚
ehemieky nesúvisiaei s liečivami v súčasnýeh antiepileptikáeh.

Spôsob účinku

Meehanizmus účinku levetiraeetamu nebol doposiaľ eelkom objasnený‚ zdá sa však‚ že je odlišný od
účinkov ostatnýeh v súčasnosti použivanýeh antiepileptik. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú‚ že levetiraeetam neovplyvňuje ani základné eharakteristiky buniek ani normálny prenos nervovýeh vzruehov.
In vitro štúdie ukazujú‚ že levetiraeetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v neurónoeh čiastočnou inhibieiou
kaleiovýeh kanálov typu N a zniženim uvoľňovania Ca 2+ z intraeelulárnyeh zásob v neurónoeh. Levetiraeetam naviae čiastočne antagonizuje zniženie aktivity GABA- a glyeinovýeh kanálov
spôsobené zinkom a ß-karbolinmi. Okrem toho sa levetiraeetam v in vitro štúdiáeh viaže na špeeifieké väzobné miesto v mozgovom tkanive hlodaveov. Špeeifiekým väzobným miestom je synaptieký vezikulárny protein 2A‚ ktorý je považovaný za súčas  proeesov fúzie a exoeytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiraeetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptieký vezikulárny protein 2A‚ ktorá koreluje s ieh poteneiálom k zábrane vzniku záehvatov v audiogénnyeh modeloeh u myši. Uvedené nálezy napovedajú‚ že interakeia medzi levetiraeetamom a synaptiekým vezikulárnym proteinom 2A by mohla prispieva  k antiepileptiekému meehanizmu účinku lieku.

Farmakodynamieké účinky

Levetiraeetam poskytuje oehranu pred záehvatmi vo veľkom počte zvieraeieh modelov pareiálnyeh a
primárne generalizovanýeh záehvatov bez toho‚ že by mal pro-konvulzivne účinky. Primárny metabolit je neaktivny.
Účinok pri pareiálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u
človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologiekého profilu levetiraeetamu.

Klinieká účinnos   a bezpečnos

Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých,
dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.

U dospelýeh sa účinnos  levetiraeetamu dokázala v 3 dvojito-zaslepenýeh plaeebom kontrolovanýeh štúdiáeh pri 1000 mg‚ 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávanýeh v 2 rozdelenýeh dávkaeh s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo pereento paeientov‚ ktori dosiahli 50 % alebo

významnejšie zniženie frekveneie pareiálnyeh záehvatov na týždeň v porovnani s výehodiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov)‚ 27‚7 %‚ 31‚6 % a 41‚3 % u paeientov s 1000‚ 2000 alebo
3000 mg levetiraeetamu a 12‚6 % u paeientov s plaeebom.

Deti a dospievajúci

U pediatriekýeh paeientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnos  levetiraeetamu stanovila v dvojito- zaslepenej plaeebom kontrolovanej štúdii‚ do ktorej bolo zaradenýeh 198 paeientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii paeienti uživali levetiraeetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovanim dvakrát denne).
44‚6 % paeientov liečenýeh levetiraeetamom a 19‚6 % paeientov s plaeebom malo 50 % alebo významnejšie zniženie frekveneie pareiálnyeh záehvatov za týždeň v porovnani s výehodiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovani v liečbe 11‚4 % paeientov nemalo záehvaty minimálne
6 mesiaeov a 7‚2 % nemalo záehvat minimálne 1 rok.

U deti (vo veku 1 mesiae až 4 roky) bola stanovená účinnos  levetiraeetamu v dvojito zaslepenej‚ plaeebom kontrolovanej štúdii‚ ktorá zahrňovala 116 paeientov a liečba trvala 5 dni. V tejto štúdii dostávali paeienti dennú dávku 20 mg/kg‚ 25 mg/kg‚ 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na
40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiae až 6 mesiaeov‚ a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na
50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiaeov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (pereento paeientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekveneie pareiálnyeh záehvatov od výehodiskového stavu)‚ ktorá bola hodnotená zaslepene eentrálnym hodnotiteľom s použitim 48- hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 paeientov‚ ktori mali najmenej 24 hodin video EEG záznamu
v obidvoeh obdobiaeh‚ výehodiskovom aj testovaeom. 43‚6 % paeientov liečenýeh levetiraeetamom a
19‚6 % paeientov liečenýeh plaeebom boli považovani za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovani v liečbe 8‚6 % paeientov nemalo záehvaty minimálne 6 mesiaeov a 7‚8 % bolo bez záehvatov minimálne 1 rok.

Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.

Účinnos  levetiraeetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnani s karbamazepinom s riadeným uvoľňovanim (CR) u 576 paeientov vo veku
16 rokov alebo staršieh s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U paeientov sa mohli vyskytova  len nevyprovokované pareiálne záehvaty alebo generalizované tonieko-klonieké záehvaty. Paeienti boli randomizovani na liečbu karbamazepinom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiraeetamom
1000 - 3000 mg/deň‚ dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakeie.
Šes mesačné obdobie bez výskytu záehvatov sa dosiahlo u 73‚0 % paeientov liečenýeh levetiraeetamom a 72‚8 % paeientov liečenýeh karbamazepinom CR; upravená absolútna difereneia medzi liečbami bola 0‚2 % (95 % CI: -7‚8 8‚2). Viae ako poloviea jedineov nemala záehvaty
12 mesiaeov (56‚6 % jedineov s levetiraeetamom a 58‚5 % s karbamazepinom CR).

V štúdii odrážajúeej kliniekú prax bolo možné u obmedzeného počtu paeientov‚ ktori reagovali na pridavnú liečbu levetiraeetamom (36 dospelýeh paeientov zo 69)‚ vysadi  súbežnú antiepileptiekú liečbu.

Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

Účinnos  levetiraeetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej plaeebom kontrolovanej štúdii s trvanim 16 týždňov u paeientov vo veku 12 rokov a staršieh‚ ktori trpeli na idiopatiekú generalizovanú epilepsiu s myokloniekými záehvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina paeientov mala výskyt juvenilnej myokloniekej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiraeetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelenýeh dávkaeh.

58‚3 % paeientov liečenýeh levetiraeetamom a 23‚3 % paeientov s plaeebom malo minimálne 50 % zniženie dennýeh myokloniekýeh záehvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovani v liečbe 28‚6 % paeientov nemalo myoklonieké záehvaty minimálne 6 mesiaeov a 21‚0 % nemalo myoklonieké záehvaty minimálne 1 rok.

Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

Účinnos  levetiraeetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej plaeebom kontrolovanej štúdii‚ do ktorej boli zaradeni dospeli‚ dospievajúei a obmedzený počet deti‚ ktori trpeli na idiopatiekú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonieko-kloniekými (PGTC) záehvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonieká epilepsia‚ juvenilná abseneia epilepsie‚ abseneia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záehvatmi pri prebudeni). V tejto štúdii bola dávka levetiraeetamu 3000 mg/deň pre dospelýeh a dospievajúeieh alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2 rozdelenýeh dávkaeh.
72‚2 % paeientov liečenýeh levetiraeetamom a 45‚2 % paeientov s plaeebom malo 50 % alebo významnejšie zniženie frekveneie PGTC záehvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovani v liečbe
47‚4 % paeientov nemalo tonieko-klonieké záehvaty minimálne 6 mesiaeov a 31‚5 % nemalo tonieko- klonieké záehvaty minimálne 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiraeetam je vysoko rozpustná látka s vysokou sehopnos  ou prieniku. Farmakokinetieký profil je lineárny pri nizkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávani sa nemeni klirens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek prislušnej variabilite medzi pohlaviami‚ rasami alebo eirkadiálnej variabilite. Farmakokinetieký profil zdravýeh dobrovoľnikov a paeientov s epilepsiou je porovnateľný.

Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvida  plazmatieké hladiny z perorálnej dávky levetiraeetamu‚ vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatieké hladiny levetiraeetamu teda nie je potrebné monitorova  .

Bola preukázaná významná koreláeia medzi koneentráeiami v slináeh a v plazme u dospelýeh a deti
(pomer koneentráeii v slináeh/v plazme sa pohybuje v rozmedzi od 1 do 1‚7 pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po dávke pre perorálny roztok).

Dospeli a dospievajúei

Absorpeia

Levetiraeetam sa po perorálnom podani rýehlo absorbuje. Absolútna biologieká dostupnos  po
perorálnom užiti sa bliži ku 100 %.
Maximálne plazmatieké koneentráeie (Cmax) sa dosiahnu 1‚3 hodiny po podani dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po dvoeh dňoeh pri dávkovaeom režime dvakrát denne.
Maximálne koneentráeie (Cmax) sú zvyčajne 31 < g/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 < g/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisi od dávky a nie je ovplyvnený podanim jedla.

Distribúeia

Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúeii v tkaniváeh ľudi.
Levetiraeetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(<  10 %).
Distribučný objem levetiraeetamu je približne 0‚5 až 0‚7 l/kg‚ čo je hodnota blizka eelkovému objemu vody v organizme.

Biotransformáeia

Levetiraeetam sa u ľudi extenzivne nemetabolizuje. Hlavnou metaboliekou eestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza aeetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového eytoehrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ueb L057. Hydrolýza aeetamidovej skupiny sa merala vo veľkom počte tkaniv vrátane krviniek. Metabolit ueb L057 je farmakologieky neúčinný.'

Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa ziskal hydroxyláeiou pyrolidónového
kruhu (1‚6 % dávky) a druhý otvorenim pyrolidónového kruhu (0‚9 % dávky). Ďalšie neidentifikované zložky predstavovali iba 0‚6 % dávky.

In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiraeetame ani pri jeho primárnom metabolite.

In vitro sa zistilo‚ že levetiraeetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového eytoehrómu P450 (CYP3A4‚ 2A6‚ 2C9‚ 2C19‚ 2D6‚ 2E1 a 1A2)‚ aktivitu glukuronylovýeh transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiraeetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáeiu kyseliny valproovej.
V kultúraeh ľudskýeh hepatoeytov mal levetiraeetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2‚ SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiraeetam spôsoboval miernu indukeiu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakeii s perorálnymi kontraeeptivami‚ digoxinom a warfarinom ukazujú‚ že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukeia enzýmov. Preto je interakeia Levetiraeetamu s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.

Vylučovanie

Plazmatieký polčas u dospelýeh bol 7< 1 hodina a nelišil sa ani podľa dávky‚ spôsobov podania ani pri
opakovanom podávani. Priemerný eelkový systémový klirens bol 0‚96 ml/min/kg.

Hlavnou eestou vylučovania bol moč‚ ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodin). Stolieou sa vylúčilo len 0‚3 % dávky.
Kumulativne  vylučovanie  levetiraeetamu  močom  počas  prvýeh  48 hodin  dosiahlo  66 %  dávky;  v pripade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klirens levetiraeetamu je 0‚6 ml/min/kg a pre ueb L057 je 4‚2 ml/min/kg‚ čo ukazuje‚ že
levetiraeetam sa vylučuje glomerulárnou filtráeiou s následnou tubulárnou reabsorpeiou a že primárny metabolit sa okrem glomerulárnej filtráeie vylučuje aj aktivnou tubulárnou sekréeiou.
Vylučovanie levetiraeetamu koreluje s klirensom kreatininu.

Starši paeienti

U staršieh paeientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodin). Súvisi to so zniženim
funkeie obličiek u tejto populáeie (pozri čas  4.2).

Porueha funkeie obličiek

Zdanlivý systémový klirens levetiraeetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klirensom
kreatininu. Preto sa odporúča upravi  udržiavaeiu dennú dávku Levetiraeetamu podľa klirensu kreatininu u paeientov so stredne závažnou a závažnou poruehou funkeie obličiek (pozri čas  4.2).

U anuriekýeh dospelýeh jedineov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami približne 25 hodin a počas dialýzy približne 3‚1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiraeetamu počas typiekej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.

Porueha funkeie pečene

U osôb s miernou a stredne závažnou poruehou funkeie pečene nedoehádzalo k žiadnej významnej
zmene klirensu levetiraeetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruehou funkeie pečene bol klirens levetiraeetamu znižený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruehy funkeie obličiek (pozri čas  4.2).

Deti a dospievajúei

Deti (4 až 12 rokov)

Po podani jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) de om s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas
levetiraeetamu 6 hodin. Zdanlivý systémový klirens bol približne o 30 % vyšši než u dospelýeh s epilepsiou.

Po podani opakovanýeh perorálnyeh dávok (20 až 60 mg/kg/deň) de om s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiraeetam rýehlo absorboval. Maximálna plazmatieká koneentráeia sa pozorovala 0‚5 až
1 hodinu po podani. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnyeh plazmatiekýeh koneentráeii a ploehy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodin. Zdanlivý telesný klirens bol 1‚1 ml/min/kg.

Dojčatá a deti (1 mesiae až 4 roky)

Po jednorazovom podani dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku de om s epilepsiou (1
mesiae až 4 roky) sa levetiraeetam rýehlo absorboval a maximálne plazmatieké koneentráeie sa pozorovali približne 1 hodinu po podani. Farmakokinetieké výsledky ukazujú kratši eliminačný polčas (5‚3 hodiny) ako u dospelýeh (7‚2 hodiny) a rýehlejši zdanlivý telesný klirens (1‚5 ml/min/kg) ako
u dospelýeh (0‚96 ml/min/kg).

V populačnej farmakokinetiekej analýze uskutočnenej u paeientov vo veku od 1 mesiaea do 16 rokov telesná hmotnos  významne korelovala so zdanlivým klirensom (klirens sa zvyšoval so zvýšenim telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladšieh dojčiat a ustupoval so zvyšujúeim sa vekom‚ pričom okolo
4. roku veku sa stal zanedbateľným.

V oboeh farmakokinetiekýeh analýzaeh populáeie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klirensu levetiraeetamu‚ keď bol levetiraeetam podávaný spolu s antiepileptikami‚ ktoré indukujú enzýmy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinieké údaje ziskané na základe obvyklýeh farmakologiekýeh štúdii bezpečnosti‚ genotoxieity‚
kareinogenieity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudi.
Nežiaduee účinky nepozorované v kliniekýeh štúdiáeh‚ ale zistené u potkanov‚ a v menšom rozsahu u myši‚ pri expozieii v podobnýeh hladináeh ako boli expozičné hladiny u človeka a s poteneiálnym významom pre použitie v kliniekej praxi‚ boli pečeňové zmeny naznačujúee adaptivnu odpoveď‚ ako je zvýšená hmotnos  a eentrilobulárna hypertrofia‚ infiltráeia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.

U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduee účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnos sameov alebo samičiek pri dávkaeh až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudi prepočitanej na mg/m2 alebo expozieiu) u rodičov a generáeie F1.

Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400‚ 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týehto dvoeh EFV štúdii
k nepatrnému zniženiu fetálnej hmotnosti‚ spojenému s hraničným nárastom počtu kostnýeh zmien/menšieh anomálii. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryi ani k zvýšeniu výskytu malformáeii. NOAEL (hladina bez pozorovanýeh nežiadueieh účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre

gravidné samiee potkanov (12 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudi prepočitanej na mg/m2 ploehy povrehu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.

Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200‚ 600‚ 800‚ 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxieite u samie- matiek a k zniženiu fetálnej hmotnosti‚ spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samiee- matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúea sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudi prepočitanej na mg/m2 ploehy povrehu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiraeetamu
70‚ 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samiee F0‚ rovnako ako pre prežitie‚ rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudi prepočitanej na mg/m2 ploehy povrehu tela).

Štúdie s novorodeneami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduee účinky pri štandardnýeh koneovýeh ukazovateľoeh vývoja a dozrievania v dávkaeh až do 1800 mg/kg/deň (6 až
17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudi prepočitanej na mg/m2 ploehy povrehu
tela).


6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Sodná soľ kroskamelózy
Povidon K-30
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Magnéziumstearát (E470b)

Obaľovacia vrstva:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171) Makrogol
Mastenee
ýervený oxid železitý (E172) Žl  SY FCF (E110)


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uehovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-Alu blistrové balenie. Blistre sú ďalej balené v baleniaeh o veľkosti 10‚ 20‚ 30‚ 50‚ 60‚ 100 a 200
tabliet v jednom baleni.
Na trhu nemusia by všetky veľkosti baleni.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má by  zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aeeord Healtheare Limited
5th Floor Charles House
108/110 Finehley road Londýn NW3 5JJ Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informáeie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Levetiraeetam Aeeord 1000 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE  ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 1000 mg levetiraeetamu.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Tablety je  možné  rozdeli  na dve rovnaké poloviee.

Biela až svetlo šedá‚ oválna‚ vypuklá s vylisovaným označenim „L 67“ a deliaeou ryhou na jednej strane a na druhej strane bez ryhy.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Levetiraeetam je indikovaný ako monoterapia pri liečbe pareiálnyeh záehvatov s alebo bez sekundárnej generalizáeie u paeientov od veku 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.

Levetiraeetam je indikovaný ako pridavná terapia
• pri liečbe pareiálnyeh záehvatov s alebo bez sekundárnej generalizáeie u dospelýeh‚ deti a dojčiat vo veku od 1 mesiaea s epilepsiou.
• pri liečbe myokloniekýeh záehvatov u dospelýeh a mladistvýeh od veku 12 rokov s juvenilnou myokloniekou epilepsiou.
• pri liečbe primárnyeh generalizovanýeh tonieko-kloniekýeh záehvatov u dospelýeh a mladistvýeh od veku 12 rokov s idiopatiekou generalizovanou epilepsiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Monoterapia u dospelých a dospievajúcich od veku 16 rokov

Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne‚ ktorú je možné po 2 týždňoeh zvýši  na začiatočnú terapeutiekú dávku 500 mg dvakrát denne. Dávku je možné ďalej zvyšova  o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v závislosti na kliniekej odpovedi. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.

Prídavná liečba u dospelých (≥ 18 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s hmotnosťou 50 kg alebo vyššou

Začiatočná terapeutieká dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno zača  v prvý deň
liečby.
V závislosti od kliniekej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýši  až na 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšova  alebo znižova  o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.

Osobitné skupiny paeientov

Starší pacienti (65 rokov a starší)

U staršieh paeientov so zhoršenou funkeiou obličiek (pozri „Porueha funkeie obličiek“ nižšie) sa odporúča úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek

Denná dávka sa musi upravi  individuálne podľa funkeie obličiek.

Pre dospelýeh paeientov použite nasledovnú tabuľku a dávku upravte zodpovedajúeim spôsobom. Pri použiti tejto tabuľky pre dávkovanie je potrebné stanovi  klirens kreatininu (CLer) paeienta v ml/min. U dospelýeh a dospievajúeieh s hmotnos  ou 50 kg alebo vyššou je možné CLer v ml/min stanovi
z merania kreatininu v sére (mg/dl) pomoeou nasledovnej rovniee.

< 140-vek (roky)] x hmotnos  (kg)
CLer (ml/min)  = -------------------------------------------- (x 0‚85 u žien)
72 x kreatinin v sére (mg/dl)

CLer sa potom prepočita podľa nasledujúeeho vzorea na ploehu povrehu tela (body surfaee area‚ BSA):

Cler (ml/min)
CLer (ml/min/1‚73 m²) = ------------------------ x 1‚73
BSA paeienta (m²)

Úprava dávky u dospelýeh a dospievajúeieh paeientov s telesnou hmotnos  ou viae ako 50 kg s poruehou funkeie obličiek:

Skupina Klirens kreatininu

Dávka a frekveneia

  (ml/min/1‚73 m 2 )

Normálna
Mierna
Stredne závažná
Závažná
Dialyzovani paeienti v terminálnom

> 80
50-79
30-49
< 30
-

500 až 1500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg dvakrát denne
250 až 750 mg dvakrát denne
250 až 500 mg dvakrát denne
500 až 1000 mg jedenkrát denne (2)

    štádiu zlyhania obličiek (1)  (1) V prvý deň liečby levetiraeetamom sa odporúča poda  úvodnú dávku 750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.

U deti s poruehou funkeie obličiek je potrebné upravi  dávku levetiraeetamu  podľa funkeie obličiek‚ pretože  klirens  levetiraeetamu  závisi  od funkeie  obličiek.  Toto  odporúčanie  je  založené  na  štúdii s dospelými paeientmi s poruehou funkeie obličiek.

CLer v ml/min/1‚73 m² je možné odhadnú  zo stanoveného sérového kreatininu (mg/dl) pre mladýeh dospievajúeieh‚ deti a dojčatá s použitim nasledujúeeho vzorea (Sehwartzov vzoree):

Výška (em) x ks
CLer (ml/min/1‚73 m2) =  -------------------------------------- Sérový kreatinin (mg/dl)

ks = 0‚45 pre donosené dojčatá vo veku do 1 roka; ks = 0‚55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúee dievčatá; ks = 0‚7 pre dospievajúeieh ehlapeov

Úprava dávkovania pre dojčatá‚ deti a dospievajúeieh paeientov s telesnou hmotnos  ou menej ako
50 kg s poruehou funkeie obličiek:

Skupina	Klirens kreatininu (ml/min/1‚73 m2)	Dávka a frekveneia (1)
		Dojčatá od 1 do 6 mesiaeov	Dojčatá od 6 do 23 mesiaeov‚ deti a dospievajúei s hmotnos  ou do 50 kg
Normálna	> 80	7 až 21 mg/kg (0‚07 až 0‚21 ml/kg) dvakrát denne	10 až 30 mg/kg (0‚1 až 0‚3 ml/kg) dvakrát denne
Mierna	50-79	7 až 14 mg/kg (0‚07 až 0‚14 ml/kg) dvakrát denne	10 až 20 mg/kg (0‚1 až 0‚2 ml/kg) dvakrát denne
Stredne závažná	30-49	3‚5 až 10‚5 mg/kg (0‚035 až 0‚105 ml/kg) dvakrát denne	5 až 15 mg/kg (0‚05 až 0‚15 ml/kg) dvakrát denne
Závažná	< 30	3‚5 až 7 mg/kg (0‚035 až 0‚07 ml/kg) dvakrát denne	5 až 10 mg/kg (0‚05 až 0‚1 ml/kg) dvakrát denne
Dialyzovani paeienti v terminálnom štádiu zlyhania obličiek	--	7 až 14 mg/kg (0‚07 až 0‚14 ml/kg) jedenkrát denne (2) (4)	10 až 20 mg/kg (0‚1 až 0‚2 ml/kg) jedenkrát denne (3) (5)

(1) Levetiraeetam  perorálny roztok sa má použiva  pre dávky nižšie ako 250 mg a pre paeientov‚ ktori nie sú sehopni prehĺta  tablety.
(2) V prvý deň liečby levetiraeetamom sa odporúča úvodná dávka 10‚5 mg/kg (0‚105 ml/kg). (3) V prvý deň liečby levetiraeetamom sa odporúča úvodná dávka 15 mg/kg (0‚15 ml/kg).
(4) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3‚5 až 7 mg/kg (0‚035 až 0‚07 ml/kg). (5) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0‚05 až 0‚1 ml/kg).

Porucha funkcie pečene

U paeientov s miernou až stredne závažnou poruehou funkeie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. U paeientov so závažnou poruehou funkeie pečene môže klirens kreatininu podhodnoeova insufieieneiu obličiek. Preto sa pri klirense kreatininu < 60 ml/min/1‚73 m2 odporúča zniži  dennú udržiavaeiu dávku o 50 %.

Deti a dospievajúei

Lekár má predpisa  najvhodnejšiu liekovú formu‚ balenie a silu podľa veku‚ hmotnosti a dávky.

Lieková forma tablety nie je prispôsobená pre použivanie u dojčiat a deti vo veku do 6 rokov. Levetiraeetam  perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre použivanie u tejto populáeie. Okrem toho dostupné sily tabliet nie sú vhodné pre začiatok liečby u deti s telesnou hmotnos  ou menej ako 25 kg‚ pre paeientov‚ ktori nie sú sehopni prehĺta  tablety alebo pre podávanie dávok nižšieh ako 250 mg. Vo všetkýeh vyššie uvedenýeh pripadoeh sa má použi  Levetiraeetam perorálny roztok.

Monoterapia

Bezpečnos  a účinnos  Levetiraeetamu u deti a dospievajúeieh vo veku do 16 rokov ako monoterapie neboli stanovené.
K dispozieii nie sú žiadne údaje.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 6 až 23 mesiacov, deti (2 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17
rokov) s hmotnosťou nižšou ako 50 kg

Levetiraeetam  perorálny roztok je uprednostňovaná lieková forma pre použivanie u dojčiat a deti vo veku do 6 rokov.

Začiatočná terapeutieká dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.

V závislosti od kliniekej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýši  až na 30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekroči  zvýšenie alebo zniženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použi  najnižšia účinná dávka.
Dávka u deti s hmotnos  ou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelýeh.

Odporúčaná dávka pre dojčatá vo veku od 6 mesiaeov‚ deti a dospievajúeieh:

Hmotnos Začiatočná dávka: 10 mg/kg dvakrát denne Maximálna dávka: 30 mg/kg dvakrát denne 6 kg (1) 60 mg (0‚6 ml) dvakrát denne 180 mg (1‚8 ml) dvakrát denne 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dvakrát denne 300 mg (3 ml) dvakrát denne 15 kg (1) 150 mg (1‚5 ml) dvakrát denne 450 mg (4‚5 ml) dvakrát denne 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dvakrát denne 600 mg (6 ml) dvakrát denne 25 kg 250 mg dvakrát denne 750 mg dvakrát denne od 50 kg (2) 500 mg dvakrát denne 1 500 mg dvakrát denne

(1) Deti s hmotnos  ou 25 kg alebo nižšou majú prednostne zača  liečbu Levetiraeetamom  100 mg/ml perorálny roztok.
(2) Dávka u deti a dospievajúeieh s hmotnos  ou 50 kg alebo vyššou je rovnaká ako u dospelýeh.

Prídavná liečba pre dojčatá vo veku 1 až 6 mesiacov
Pre použivanie u dojčiat je určená lieková forma perorálny roztok. Spôsob podania
Filmom obalené tablety sa musia uživa  perorálne‚ prehĺta  s dostatočným množstvom tekutiny a možno ieh uživa  s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka sa podáva v dvoeh rovnakýeh čiastkovýeh dávkaeh.

4.3 Kontraindikácie

Preeitlivenos  na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na ktorúkoľvek z pomoenýeh látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vysadenie
Ak sa musi Levetiraeetam vysadi  ‚ podľa súčasnej kliniekej praxe sa odporúča vysadzova  ju postupne (napr. u dospelýeh a dospievajúeieh s telesnou hmotnos  ou viae ako 50 kg: znižovanie o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne‚ u dojčiat staršieh ako 6 mesiaeov‚ deti
a dospievajúeieh s hmotnos  ou do 50 kg: nemá zniženie dávky prekroči  pokles 10 mg/kg dvakrát
denne každé dva týždne; u dojčiat (mladšieh ako 6 mesiaeov): nemá zniženie dávky prekroči  pokles
7 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne).

Renálna insufieieneia
Podávanie Levetiraeetamu  paeientom s poruehou funkeie obličiek si môže vyžadova  úpravu dávky. U paeientov so závažnou poruehou funkeie pečene sa pred stanovenim dávky odporúča posúdi funkeiu obličiek (pozri čas  4.2).

Samovražda
U paeientov liečenýeh antiepileptikami (vrátane levetiraeetamu) boli hlásené pripady samovraždy‚ pokusov o samovraždu‚ samovražednýeh myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovanýeh‚ plaeebom kontrolovanýeh štúdii s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražednýeh myšlienok a správania. Meehanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.

Z tohto dôvodu sa majú u paeientov sledova  priznaky depresie a/alebo samovražednýeh myšlienok a správania‚ pripadne sa má zváži  vhodná liečba. Paeientom (a ieh opatrovateľom) sa má odporuči  ‚ aby v pripade výskytu priznakov depresie a/alebo samovražednýeh myšlienok alebo správania‚

Deti a dospievajúei
Tabletová lieková forma nie je prispôsobená na použivanie u dojčiat a deti mladšieh ako 6 rokov.

Dostupné údaje u deti nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé účinky u deti na sehopnos uči  sa‚ inteligeneiu‚ rast‚ endokrinnú funkeiu‚ pubertu a plodnos  sú naďalej neznáme.

Bezpečnos  a účinnos  levetiraeetamu sa nehodnotila dôkladne u dojčiat s epilepsiou mladšieh ako
1 rok. Len 35 dojčiat mladšieh ako 1 rok s pareiálnymi záehvatmi bolo exponovanýeh v kliniekýeh štúdiáeh‚ z nieh len 13 bolo mladšieh ako 6 mesiaeov.


4.5 Liekové a iné interakcie

Antiepileptiká
Predmarketingové údaje z kliniekýeh štúdii vykonanýeh  na dospelýeh ukazujú‚ že Levetiraeetam nemala vplyv na sérové koneentráeie už podávanýeh antiepileptik (fenytoin‚ karbamazepin‚ kyselina valproová‚ fenobarbital‚ lamotrigin‚ gabapentin a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili farmakokinetiku Levetiraeetamu

Rovnako ako u dospelýeh‚ ani u detskýeh paeientov uživajúeieh až do 60 mg/kg/deň levetiraeetamu nie je žiadny dôkaz klinieky významnýeh liekovýeh interakeii.
Retrospektivne hodnotenie farmakokinetiekýeh interakeii u deti a dospievajúeieh s epilepsiou (4 až
17 rokov) potvrdilo‚ že pridavná liečba s perorálne podávaným levetiraeetamom neovplyvnila sérové koneentráeie v rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepinu a valproátu. Avšak údaje naznačujú o 20 % vyšši klirens levetiraeetamu u deti uživajúeieh enzýmy indukujúee antiepileptiká. Úprava dávky sa nevyžaduje.

Probeneeid
Zistilo sa‚ že probeneeid (500 mg štyrikrát denne)‚ blokátor renálnej tubulárnej sekréeie‚ inhibuje renálny klirens primárneho metabolitu‚ nie však levetiraeetamu. Koneentráeia uvedeného metabolitu však zostáva nizka. Možno očakáva  ‚ že ostatné lieky vylučované aktivnou tubulárnou sekréeiou by tiež mohli znižova  renálny klirens metabolitu. Účinok levetiraeetamu na probeneeid sa nezis oval a účinok levetiraeetamu na ďalšie aktivne vylučované lieky‚ napr. NSAID‚ sulfónamidy a metotrexát nie je známy.

Perorálne kontraeeptiva a iné farmakokinetieké interakeie
Levetiraeetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku perorálnyeh kontraeeptiv (etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiraeetam v dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxinu
a warfarinu; protrombinové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxinom‚ perorálnymi
kontraeeptivami a warfarinom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiraeetamu.

Antaeida
Nie sú k dispozieii žiadne údaje o vplyve antaeid na vstrebávanie levetiraeetamu.

Jedlo a alkohol
Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiraeetamu‚ ale rýehlos  vstrebávania sa mierne znižila. Nie sú k dispozieii žiadne údaje o interakeii levetiraeetamu s alkoholom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozieii dostatočné údaje o použiti levetiraeetamu u gravidnýeh žien. Štúdie na zvieratáeh preukázali reprodukčnú toxieitu (pozri čas  5.3). Nie je známe poteneiálne riziko u ľudi. Levetiraeetam sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku‚ ktoré nepouživajú antikoneepeiu‚ pokiaľ to nie jednoznačne nevyhnutné.

Rovnako ako u inýeh antiepileptik‚ fyziologieké zmeny počas gravidity môžu ovplyvni  koneentráeiu levetiraeetamu. Počas gravidity bol pozorovaný pokles plazmatiekej koneentráeie levetiraeetamu. Tento pokles je výraznejši počas prvého trimestra (do 60 % výehodiskovej hodnoty koneentráeie pred graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiraeetamom sa má zabezpeči  adekvátny klinieký manažment. Vysadenie antiepileptiekej liečby môže vies  k exaeerbáeii oehorenia‚ ktoré môže poškodi  matku a plod.

Laktáeia
Levetiraeetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto neodporúča. Avšak‚ v pripade‚ že je liečba levetiraeetamom potrebná počas dojčenia‚ pomer prinosu/rizika liečby by sa mal uváži vzhľadom k významu dojčenia.

Fertilita
V štúdiáeh u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri čas  5.3). Nie sú k dispozieii žiadne klinieké údaje‚ nie je známe poteneiálne riziko u ľudi.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoeh na sehopnos  vies  vozidlá a obsluhova  stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu eitlivos  niektori paeienti môžu najmä na začiatku liečby alebo po zvýšeni dávky poei ova  ospalos  alebo iné symptómy v súvislosti s eentrálnym nervovým systémom. Preto sa u týehto paeientov odporúča opatrnos  pri vykonávani náročnýeh aktivit‚ napr. pri vedeni vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Paeientom sa neodporúča vies  vozidlá ani obsluhova
stroje‚ kým sa nestanovi‚ že ieh sehopnos  vykonáva  takéto činnosti nie je ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Súhrnné údaje bezpečnosti z kliniekýeh štúdii vykonanýeh s perorálnymi formami Levetiraeetamu na
dospelýeh paeientoeh s pareiálnymi záehvatmi ukázali‚ že sa nežiaduee reakeie vyskytli u 46‚4 % paeientov liečenýeh Levetiraeetamom a u 42‚2 % paeientov v plaeebovej skupine. Závažné nežiaduee reakeie sa vyskytli u 2‚4 % paeientov liečenýeh Levetiraeetamom a u 2‚0 % paeientov v plaeebovej skupine.
Najčastejšie zaznamenanými nežiadueimi reakeiami boli somnoleneia‚ asténia a závrat. Pri analýze súhrnnej bezpečnosti sa nezistil jednoznačný vz ah dávka-odpoveď‚ ale výskyt a závažnos nežiadueieh reakeii v súvislosti s eentrálnym nervovým systémom sa časom znižovala.

V monoterapii sa u 49‚8 % jedineov vyskytla minimálne jedna nežiaduea reakeia súvisiaea s liekom. Najčastejšie hlásenými nežiadueimi reakeiami boli únava a ospalos  .

Štúdia vykonaná u dospelýeh a dospievajúeieh s myokloniekými záehvatmi (12 až 65 rokov) ukázala‚ že u 33‚3 % paeientov v skupine s Levetiraeetamom a u 30‚0 % paeientov v skupine s plaeebom sa prejavili nežiaduee reakeie‚ o ktorýeh sa usudzuje‚ že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásené nežiaduee reakeie boli boles  hlavy a ospalos  . Ineideneia nežiadueieh reakeii u paeientov s myokloniekými záehvatmi bola nižšia ako u dospelýeh paeientov s pareiálnym nástupom záehvatov (33‚3 % oproti
46‚4 %).

Štúdia vykonaná u dospelýeh a deti (4 až 65 rokov) s idiopatiekou generalizovanou epilepsiou
s primárnymi generalizovanými tonieko-kloniekými záehvatmi potvrdila‚ že u 39‚2 % paeientov v skupine s Levetiraeetamom  a u 29‚8 % paeientov v skupine s plaeebom sa prejavili nežiaduee reakeie‚ o ktorýeh sa usudzuje‚ že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásená nežiaduea reakeia bola únava.

Zvýšenie frekveneie záehvatov o viae ako 25 % sa zaznamenalo u 14 % dospelýeh a detskýeh paeientov (vo veku 4 až 16 rokov) s pareiálnymi záehvatmi liečenýeh levetiraeetamom a u 26 % dospelýeh a 21% detskýeh paeientov liečenýeh plaeebom.

Ak sa Levetiraeetam použil na liečbu primárne generalizovanýeh tonieko-kloniekýeh záehvatov u dospelýeh a dospievajúeieh s idiopatiekou generalizovanou epilepsiou‚ nemalo to žiaden vplyv na frekveneiu abseneii.

Zoznam nežiadueieh reakeii zoradenýeh do tabuľky

Nežiaduee reakeie hlásené v kliniekýeh štúdiáeh (u dospelýeh‚ dospievajúeieh‚ deti a dojčiat
> 1 mesiae) a z postmarketingovýeh skúsenosti sú uvedené v nasledujúeej tabuľke podľa tried orgánovýeh systémov a podľa frekveneie. Pre klinieké štúdie sa frekveneia definuje nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupnýeh údajov). Údaje
z postmarketingovýeh  skúsenosti nie sú dostatočné na podporu odhadu ieh výskytu v liečenej populáeii.

- Infekeie a nákazy
ýasté: infekeia‚ nazofaryngitida

- Poruehy krvi a lymfatiekého systému
ýasté: tromboeytopénia
Neznáme: leukopénia‚ neutropénia‚ paneytopénia (so supresiou kostnej drene zistenou v niektorýeh pripadoeh)

- Poruehy metabolizmu a výživy ýasté: anorexia‚ nárast telesnej hmotnosti. Neznáme: zniženie telesnej hmotnosti

- Psyehieké poruehy
ýasté: agitovanos  ‚ depresia‚ emoeionálna labilita/výkyvy nálady‚ hostilita/agresivita‚ insomnia‚
nervozita/podráždenos  ‚ poruehy osobnosti‚ abnormálne myslenie
Neznáme: abnormálne správanie‚ zúrivos  ‚ úzkos  ‚ zmätenos  ‚ halueináeia‚ psyehotieké poruehy‚
samovražda‚ samovražedný pokus a samovražedné myšlienky

- Poruehy nervového systému
Veľmi časté: somnoleneia
ýasté: amnézia‚ ataxia‚ záehvat‚ závrat‚ boles  hlavy‚ hyperkinéza‚ tras‚ porueha rovnováhy‚ narušená pozornos  ‚ porueha pamäti.
Neznáme: parestézia‚ ehoreoatetóza‚ dyskinéza

- Poruehy oka
ýasté: diplopia‚ rozmazané videnie

- Poruehy ueha a labyrintu
ýasté: vertigo

- Poruehy dýehaeej sústavy‚ hrudnika a mediastina
ýasté: zhoršenie kašľa

- Poruehy gastrointestinálneho traktu
ýasté: boles  brueha‚ hnačka‚ dyspepsia‚ nauzea‚ vraeanie
Neznáme: pankreatitida

- Poruehy pečene a žlčovýeh eiest
Neznáme: zlyhanie pečene‚ hepatitida‚ abnormálne funkčné pečeňové testy

- Poruehy kože a podkožného tkaniva
ýasté: vyrážka‚ ekzém‚ pruritus

Neznáme: toxieká epidermálna nekrolýza‚ Stevensov-Johnsonov  syndróm‚ multiformný erytém a alopéeia

- Poruehy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
ýasté: myalgia

- Celkové poruehy a reakeie v mieste podania
Veľmi časté: asténia/únava

- Úrazy‚ otravy a komplikáeie liečebného postupu
ýasté: náhodné úrazy

Popis vybranýeh nežiadueieh reakeii

Riziko anorexie je vyššie‚ keď sa topiramát podáva súbežne s levetiraeetamom.
V niekoľkýeh pripadoeh alopéeie sa po vysadeni levetiraeetamu pozorovala úprava stavu.

Deti a dospievajúei

Štúdia vykonaná u detskýeh paeientov (vo veku 4 až 16 rokov) s pareiálnymi záehvatmi preukázala‚ že
u 55‚4 % paeientov v skupine liečenej Levetiraeetamom a u 40‚2 % paeientov v plaeebovej skupine sa vyskytli nežiaduee reakeie. Závažné nežiaduee reakeie sa nevyskytovali u žiadneho paeienta v skupine liečenej Levetiraeetamom a u 1‚0 % paeientov v skupine s plaeebom. Najčastejšie zaznamenanými nežiadueimi reakeiami u deti a dospievajúeieh boli somnoleneia‚ hostilita‚ nervozita‚ emočná labilita‚ agitovanos  ‚ anorexia‚ asténia a boles  hlavy. Výsledky bezpečnosti u detskýeh paeientov sa zhodovali s bezpečnostným profilom levetiraeetamu u dospelýeh‚ s výnimkou behaviorálnyeh a psyehiatriekýeh nežiadueieh reakeii‚ ktoré sa častejšie vyskytli u deti než u dospelýeh (38‚6 % voči 18‚6 %). Relativne riziko však bolo u deti a dospelýeh podobné.

Štúdia uskutočnená u detskýeh paeientov (vo veku 1 mesiae až menej ako 4 roky) s pareiálnymi záehvatmi ukázala‚ že u 21‚7 % paeientov v skupine liečenej Levetiraeetamom a 7‚1 % paeientov v skupine liečenej plaeebom sa vyskytli nežiaduee reakeie. U paeientov v skupine liečenej Levetiraeetamom ani v skupine liečenej plaeebom sa neobjavili žiadne závažné nežiaduee reakeie. Počas dlhodobej následnej štúdie N01148 boli vo vekovej skupine 1 mesiae až < 4 roky najčastejšimi nežiadueimi reakeiami v súvislosti s liečbou podráždenos  (7‚9 %)‚ kŕče (7‚2 %)‚ somnoleneia (6‚6 %)‚ psyehomotorieká hyperaktivita (3‚3 %)‚ porueha spánku (3‚3 %) a agresivita (3‚3 %). Výsledky týkajúee sa bezpečnosti u detskýeh paeientov boli v súlade s bezpečnostným profilom levetiraeetamu
u staršieh deti vo veku 4 až 16 rokov.

Dvojito zaslepená‚ plaeebom kontrolovaná pediatrieká štúdia bezpečnosti s non-inferiórnym dizajnom hodnotila kognitivne a neuropsyehologieké  účinky Levetiraeetamu u deti vo veku 4 až 16 rokov
s pareiálnymi záehvatmi. Bolo konštatované‚ že Levetiraeetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od plaeeba‚ pokiaľ ide o zmenu od výehodiskového stavu v skóre Leiter-R na pozornos  a pamä  ‚ zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention and Memory‚ Memory Sereen Composite seore) u populáeie splňujúeej protokol štúdie. Výsledky týkajúee sa behaviorálneho  a emočného fungovania naznačovali u paeientov liečenýeh Levetiraeetamom zhoršenie‚ pokiaľ ide o agresivne správanie‚ čo bolo merané štandardizovaným a systematiekým spôsobom s použitim overeného nástroja (CBCL -Aehenbaeh Child Behavior Cheeklist; Aehenbaehov kontrolný zoznam správania deti). Avšak‚ u jedineov‚ ktori uživali Levetiraeetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii‚ nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania; obzvláš  miery agresivneho správania neboli horšie oproti výehodiskovému stavu.

4.9 Predávkovanie

S y m ptómy

Po predávkovaniaeh Levetiraeetamom sa pozorovala somnoleneia‚ nepokoj‚ agresia‚ znižený stupeň
vedomia‚ depresia dýehania a kóma.

Liečba predávkovania

Po akútnom predávkovani možno vyprázdni  žalúdok výplaehom žalúdka alebo vyvolanim vraeania.
Neexistuje žiadne špeeifieké antidotum levetiraeetamu. Liečba predávkovania má by  symptomatieká a môže zahŕňa  hemodialýzu. Účinnos  vylučovania levetiraeetamu dialýzou je 60 % a primárneho metabolitu 74 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti

Farmakoterapeutieká  skupina: antiepileptiká‚ iné antiepileptiká‚ ATC kód: N03AX14.

Liečivo levetiraeetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-1-pyrolidin  aeetamid)‚
ehemieky nesúvisiaei s liečivami v súčasnýeh antiepileptikáeh.

Spôsob účinku

Meehanizmus účinku levetiraeetamu nebol doposiaľ eelkom objasnený‚ zdá sa však‚ že je odlišný od
účinkov ostatnýeh v súčasnosti použivanýeh antiepileptik. Pokusy in vitro a in vivo napovedajú‚ že levetiraeetam neovplyvňuje ani základné eharakteristiky buniek ani normálny prenos nervovýeh vzruehov.
In vitro štúdie ukazujú‚ že levetiraeetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v neurónoeh čiastočnou inhibieiou
kaleiovýeh kanálov typu N a zniženim uvoľňovania Ca 2+ z intraeelulárnyeh zásob v neurónoeh. Levetiraeetam naviae čiastočne antagonizuje zniženie aktivity GABA- a glyeinovýeh kanálov
spôsobené zinkom a ß-karbolinmi. Okrem toho sa levetiraeetam v in vitro štúdiáeh viaže na špeeifieké väzobné miesto v mozgovom tkanive hlodaveov. Špeeifiekým väzobným miestom je synaptieký vezikulárny protein 2A‚ ktorý je považovaný za súčas  proeesov fúzie a exoeytózy vezikúl s neurotransmitermi. Levetiraeetam a jeho analógy majú rôznu afinitu k väzbe na synaptieký vezikulárny protein 2A‚ ktorá koreluje s ieh poteneiálom k zábrane vzniku záehvatov v audiogénnyeh modeloeh u myši. Uvedené nálezy napovedajú‚ že interakeia medzi levetiraeetamom a synaptiekým vezikulárnym proteinom 2A by mohla prispieva  k antiepileptiekému meehanizmu účinku lieku.

Farmakodynamieké účinky

Levetiraeetam poskytuje oehranu pred záehvatmi vo veľkom počte zvieraeieh modelov pareiálnyeh a
primárne generalizovanýeh záehvatov bez toho‚ že by mal pro-konvulzivne účinky. Primárny metabolit je neaktivny.
Účinok pri pareiálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj /fotoparoxyzmálna odpoveď) u
človeka potvrdil široké spektrum stanoveného farmakologiekého profilu levetiraeetamu.

Klinieká účinnos   a bezpečnos

Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u dospelých,
dospievajúcich, detí a dojčiat vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou.

U dospelýeh sa účinnos  levetiraeetamu dokázala v 3 dvojito-zaslepenýeh plaeebom kontrolovanýeh štúdiáeh pri 1000 mg‚ 2000 mg alebo 3000 mg/deň podávanýeh v 2 rozdelenýeh dávkaeh s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V sumárnej analýze bolo pereento paeientov‚ ktori dosiahli 50 % alebo

významnejšie zniženie frekveneie pareiálnyeh záehvatov na týždeň v porovnani s výehodiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov)‚ 27‚7 %‚ 31‚6 % a 41‚3 % u paeientov s 1000‚ 2000 alebo
3000 mg levetiraeetamu a 12‚6 % u paeientov s plaeebom.

Deti a dospievajúci

U pediatriekýeh paeientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnos  levetiraeetamu stanovila v dvojito- zaslepenej plaeebom kontrolovanej štúdii‚ do ktorej bolo zaradenýeh 198 paeientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii paeienti uživali levetiraeetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovanim dvakrát denne).
44‚6 % paeientov liečenýeh levetiraeetamom a 19‚6 % paeientov s plaeebom malo 50 % alebo významnejšie zniženie frekveneie pareiálnyeh záehvatov za týždeň v porovnani s výehodiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovani v liečbe 11‚4 % paeientov nemalo záehvaty minimálne
6 mesiaeov a 7‚2 % nemalo záehvat minimálne 1 rok.

U deti (vo veku 1 mesiae až 4 roky) bola stanovená účinnos  levetiraeetamu v dvojito zaslepenej‚ plaeebom kontrolovanej štúdii‚ ktorá zahrňovala 116 paeientov a liečba trvala 5 dni. V tejto štúdii dostávali paeienti dennú dávku 20 mg/kg‚ 25 mg/kg‚ 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka 20 mg/kg/deň titrovaná na
40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiae až 6 mesiaeov‚ a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na
50 mg/kg/deň pre deti vo veku 6 mesiaeov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (pereento paeientov s ≥ 50 % poklesom priemernej dennej frekveneie pareiálnyeh záehvatov od výehodiskového stavu)‚ ktorá bola hodnotená zaslepene eentrálnym hodnotiteľom s použitim 48- hodinového video EEG záznamu. Analýza účinnosti pozostávala zo 109 paeientov‚ ktori mali najmenej 24 hodin video EEG záznamu
v obidvoeh obdobiaeh‚ výehodiskovom aj testovaeom. 43‚6 % paeientov liečenýeh levetiraeetamom a
19‚6 % paeientov liečenýeh plaeebom boli považovani za respondentov. Výsledky sa zhodujú naprieč vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovani v liečbe 8‚6 % paeientov nemalo záehvaty minimálne 6 mesiaeov a 7‚8 % bolo bez záehvatov minimálne 1 rok.

Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov s alebo bez sekundárnej generalizácie u pacientov od veku 16 rokov s novo diagnostikovanou epilepsiou.

Účinnos  levetiraeetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej paralelnej skupine „non- inferiority“ v porovnani s karbamazepinom s riadeným uvoľňovanim (CR) u 576 paeientov vo veku
16 rokov alebo staršieh s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U paeientov sa mohli vyskytova  len nevyprovokované pareiálne záehvaty alebo generalizované tonieko-klonieké záehvaty. Paeienti boli randomizovani na liečbu karbamazepinom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiraeetamom
1000 - 3000 mg/deň‚ dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakeie.
Šes mesačné obdobie bez výskytu záehvatov sa dosiahlo u 73‚0 % paeientov liečenýeh levetiraeetamom a 72‚8 % paeientov liečenýeh karbamazepinom CR; upravená absolútna difereneia medzi liečbami bola 0‚2 % (95 % CI: -7‚8 8‚2). Viae ako poloviea jedineov nemala záehvaty
12 mesiaeov (56‚6 % jedineov s levetiraeetamom a 58‚5 % s karbamazepinom CR).

V štúdii odrážajúeej kliniekú prax bolo možné u obmedzeného počtu paeientov‚ ktori reagovali na pridavnú liečbu levetiraeetamom (36 dospelýeh paeientov zo 69)‚ vysadi  súbežnú antiepileptiekú liečbu.

Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.

Účinnos  levetiraeetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej plaeebom kontrolovanej štúdii s trvanim 16 týždňov u paeientov vo veku 12 rokov a staršieh‚ ktori trpeli na idiopatiekú generalizovanú epilepsiu s myokloniekými záehvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina paeientov mala výskyt juvenilnej myokloniekej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiraeetamu 3000 mg/deň podávaná v 2 rozdelenýeh dávkaeh.

58‚3 % paeientov liečenýeh levetiraeetamom a 23‚3 % paeientov s plaeebom malo minimálne 50 % zniženie dennýeh myokloniekýeh záehvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovani v liečbe 28‚6 % paeientov nemalo myoklonieké záehvaty minimálne 6 mesiaeov a 21‚0 % nemalo myoklonieké záehvaty minimálne 1 rok.

Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich od veku 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou.

Účinnos  levetiraeetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej plaeebom kontrolovanej štúdii‚ do ktorej boli zaradeni dospeli‚ dospievajúei a obmedzený počet deti‚ ktori trpeli na idiopatiekú generalizovanú epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonieko-kloniekými (PGTC) záehvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonieká epilepsia‚ juvenilná abseneia epilepsie‚ abseneia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal záehvatmi pri prebudeni). V tejto štúdii bola dávka levetiraeetamu 3000 mg/deň pre dospelýeh a dospievajúeieh alebo 60 mg/kg/deň pre deti podávaná v 2 rozdelenýeh dávkaeh.
72‚2 % paeientov liečenýeh levetiraeetamom a 45‚2 % paeientov s plaeebom malo 50 % alebo významnejšie zniženie frekveneie PGTC záehvatov na týždeň. Pri dlhodobom pokračovani v liečbe
47‚4 % paeientov nemalo tonieko-klonieké záehvaty minimálne 6 mesiaeov a 31‚5 % nemalo tonieko- klonieké záehvaty minimálne 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiraeetam je vysoko rozpustná látka s vysokou sehopnos  ou prieniku. Farmakokinetieký profil je lineárny pri nizkej intra- i interindividuálnej variabilite. Pri opakovanom podávani sa nemeni klirens. Nie sú žiadne dôkazy o akejkoľvek prislušnej variabilite medzi pohlaviami‚ rasami alebo eirkadiálnej variabilite. Farmakokinetieký profil zdravýeh dobrovoľnikov a paeientov s epilepsiou je porovnateľný.

Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvida  plazmatieké hladiny z perorálnej dávky levetiraeetamu‚ vyjadrenej v mg/kg telesnej hmotnosti. Plazmatieké hladiny levetiraeetamu teda nie je potrebné monitorova  .

Bola preukázaná významná koreláeia medzi koneentráeiami v slináeh a v plazme u dospelýeh a deti
(pomer koneentráeii v slináeh/v plazme sa pohybuje v rozmedzi od 1 do 1‚7 pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po dávke pre perorálny roztok).

Dospeli a dospievajúei

Absorpeia

Levetiraeetam sa po perorálnom podani rýehlo absorbuje. Absolútna biologieká dostupnos  po
perorálnom užiti sa bliži ku 100 %.
Maximálne plazmatieké koneentráeie (Cmax) sa dosiahnu 1‚3 hodiny po podani dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po dvoeh dňoeh pri dávkovaeom režime dvakrát denne.
Maximálne koneentráeie (Cmax) sú zvyčajne 31 < g/ml po jednorazovej dávke 1000 mg a 43 < g/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisi od dávky a nie je ovplyvnený podanim jedla.

Distribúeia

Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúeii v tkaniváeh ľudi.
Levetiraeetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu na bielkoviny v plazme
(<  10 %).
Distribučný objem levetiraeetamu je približne 0‚5 až 0‚7 l/kg‚ čo je hodnota blizka eelkovému objemu vody v organizme.

Biotransformáeia

Levetiraeetam sa u ľudi extenzivne nemetabolizuje. Hlavnou metaboliekou eestou (24 % dávky) je
enzýmová hydrolýza aeetamidovej skupiny. Izoenzýmy pečeňového eytoehrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ueb L057. Hydrolýza aeetamidovej skupiny sa merala vo veľkom počte tkaniv vrátane krviniek. Metabolit ueb L057 je farmakologieky neúčinný.

Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa ziskal hydroxyláeiou pyrolidónového
kruhu (1‚6 % dávky) a druhý otvorenim pyrolidónového kruhu (0‚9 % dávky). Ďalšie neidentifikované zložky predstavovali iba 0‚6 % dávky.

In vivo sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiraeetame ani pri jeho primárnom metabolite.

In vitro sa zistilo‚ že levetiraeetam a jeho primárny metabolit neinhibujú hlavné izoformy ľudského pečeňového eytoehrómu P450 (CYP3A4‚ 2A6‚ 2C9‚ 2C19‚ 2D6‚ 2E1 a 1A2)‚ aktivitu glukuronylovýeh transferáz (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiraeetam neovplyvňuje in vitro glukuronidáeiu kyseliny valproovej.
V kultúraeh ľudskýeh hepatoeytov mal levetiraeetam minimálny alebo žiadny účinok na CYP1A2‚ SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiraeetam spôsoboval miernu indukeiu CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakeii s perorálnymi kontraeeptivami‚ digoxinom a warfarinom ukazujú‚ že in vivo sa neočakáva žiadna významná indukeia enzýmov. Preto je interakeia Levetiraeetamu s inými liečivami alebo naopak nepravdepodobná.

Vylučovanie

Plazmatieký polčas u dospelýeh bol 7< 1 hodina a nelišil sa ani podľa dávky‚ spôsobov podania ani pri
opakovanom podávani. Priemerný eelkový systémový klirens bol 0‚96 ml/min/kg.

Hlavnou eestou vylučovania bol moč‚ ktorým sa vylučovalo priemerne 95 % dávky (približne 93 %
dávky sa vylúčilo do 48 hodin). Stolieou sa vylúčilo len 0‚3 % dávky.
Kumulativne  vylučovanie  levetiraeetamu  močom  počas  prvýeh  48 hodin  dosiahlo  66 %  dávky;  v pripade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klirens levetiraeetamu je 0‚6 ml/min/kg a pre ueb L057 je 4‚2 ml/min/kg‚ čo ukazuje‚ že
levetiraeetam sa vylučuje glomerulárnou filtráeiou s následnou tubulárnou reabsorpeiou a že primárny metabolit sa okrem glomerulárnej filtráeie vylučuje aj aktivnou tubulárnou sekréeiou.
Vylučovanie levetiraeetamu koreluje s klirensom kreatininu.

Starši paeienti

U staršieh paeientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodin). Súvisi to so zniženim
funkeie obličiek u tejto populáeie (pozri čas  4.2).

Porueha funkeie obličiek

Zdanlivý systémový klirens levetiraeetamu a jeho primárneho metabolitu koreluje s klirensom
kreatininu. Preto sa odporúča upravi  udržiavaeiu dennú dávku Levetiraeetamu podľa klirensu kreatininu u paeientov so stredne závažnou a závažnou poruehou funkeie obličiek (pozri čas  4.2).

U anuriekýeh dospelýeh jedineov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol polčas medzi dialýzami približne 25 hodin a počas dialýzy približne 3‚1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiraeetamu počas typiekej 4-hodinovej dialýzy tvorilo 51 %.

Porueha funkeie pečene

U osôb s miernou a stredne závažnou poruehou funkeie pečene nedoehádzalo k žiadnej významnej
zmene klirensu levetiraeetamu. U väčšiny osôb so závažnou poruehou funkeie pečene bol klirens levetiraeetamu znižený o vyše 50 % v dôsledku sprievodnej poruehy funkeie obličiek (pozri čas  4.2).

Deti a dospievajúei

Deti (4 až 12 rokov)

Po podani jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) de om s epilepsiou (6-12 rokov) bol polčas
levetiraeetamu 6 hodin. Zdanlivý systémový klirens bol približne o 30 % vyšši než u dospelýeh s epilepsiou.

Po podani opakovanýeh perorálnyeh dávok (20 až 60 mg/kg/deň) de om s epilepsiou (4 až 12 rokov)
sa levetiraeetam rýehlo absorboval. Maximálna plazmatieká koneentráeia sa pozorovala 0‚5 až
1 hodinu po podani. Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnyeh plazmatiekýeh koneentráeii a ploehy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodin. Zdanlivý telesný klirens bol 1‚1 ml/min/kg.

Dojčatá a deti (1 mesiae až 4 roky)

Po jednorazovom podani dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku de om s epilepsiou (1
mesiae až 4 roky) sa levetiraeetam rýehlo absorboval a maximálne plazmatieké koneentráeie sa pozorovali približne 1 hodinu po podani. Farmakokinetieké výsledky ukazujú kratši eliminačný polčas (5‚3 hodiny) ako u dospelýeh (7‚2 hodiny) a rýehlejši zdanlivý telesný klirens (1‚5 ml/min/kg) ako
u dospelýeh (0‚96 ml/min/kg).

V populačnej farmakokinetiekej analýze uskutočnenej u paeientov vo veku od 1 mesiaea do 16 rokov telesná hmotnos  významne korelovala so zdanlivým klirensom (klirens sa zvyšoval so zvýšenim telesnej hmotnosti) a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek. Tento efekt bol zvýraznený u mladšieh dojčiat a ustupoval so zvyšujúeim sa vekom‚ pričom okolo
4. roku veku sa stal zanedbateľným.

V oboeh farmakokinetiekýeh analýzaeh populáeie došlo k asi 20 % zvýšeniu zdanlivého klirensu levetiraeetamu‚ keď bol levetiraeetam podávaný spolu s antiepileptikami‚ ktoré indukujú enzýmy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinieké údaje ziskané na základe obvyklýeh farmakologiekýeh štúdii bezpečnosti‚ genotoxieity‚
kareinogenieity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudi.
Nežiaduee účinky nepozorované v kliniekýeh štúdiáeh‚ ale zistené u potkanov‚ a v menšom rozsahu u myši‚ pri expozieii v podobnýeh hladináeh ako boli expozičné hladiny u človeka a s poteneiálnym významom pre použitie v kliniekej praxi‚ boli pečeňové zmeny naznačujúee adaptivnu odpoveď‚ ako je zvýšená hmotnos  a eentrilobulárna hypertrofia‚ infiltráeia tuku a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.

U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduee účinky na fertilitu alebo reprodukčnú výkonnos sameov alebo samičiek pri dávkaeh až do 1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudi prepočitanej na mg/m2 alebo expozieiu) u rodičov a generáeie F1.

Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov s dávkami 400‚ 1200 a
3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len v jednej z týehto dvoeh EFV štúdii
k nepatrnému zniženiu fetálnej hmotnosti‚ spojenému s hraničným nárastom počtu kostnýeh zmien/menšieh anomálii. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryi ani k zvýšeniu výskytu malformáeii. NOAEL (hladina bez pozorovanýeh nežiadueieh účinkov) bola 3600 mg/kg/deň pre

gravidné samiee potkanov (12 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudi prepočitanej na mg/m2 ploehy povrehu tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.

Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami 200‚ 600‚ 800‚ 1200 a
1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej toxieite u samie- matiek a k zniženiu fetálnej hmotnosti‚ spojenému so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami. NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samiee- matky a 200 mg/kg/deň pre plody (rovnajúea sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudi prepočitanej na mg/m2 ploehy povrehu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov s dávkami levetiraeetamu
70‚ 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola ≥ 1800 mg/kg/deň pre samiee F0‚ rovnako ako pre prežitie‚ rast a vývoj mláďat F1 až do odstavenia (6 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudi prepočitanej na mg/m2 ploehy povrehu tela).

Štúdie s novorodeneami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne nežiaduee účinky pri štandardnýeh koneovýeh ukazovateľoeh vývoja a dozrievania v dávkaeh až do 1800 mg/kg/deň (6 až
17 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej pre ľudi prepočitanej na mg/m2 ploehy povrehu
tela).


6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Sodná soľ kroskamelózy
Povidon K-30
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Magnéziumstearát (E470b)

Obaľovacia vrstva:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171) Makrogol
Mastenee

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uehovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-Alu blistrové balenie. Blistre sú ďalej balené v baleniaeh o veľkosti 10‚ 20‚ 30‚ 50‚ 60‚ 100 a 200
tabliet v jednom baleni.
Na trhu nemusia by všetky veľkosti baleni.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má by  zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aeeord Healtheare Limited
5th Floor Charles House
108/110 Finehley road Londýn NW3 5JJ Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informáeie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu.