LEVEMIR FLEXPEN 100 JEDNOTIEK/ML INJEKČNÝ ROZTOK NAPLNENÝ V INJEKČNOM PERE sol inj 1x3 ml/300 U (náplň skl. v predpln. pere FlexPen)

k bezvedomiu a/alebo kŕčom, čoho výsledkom môže byť prechodné alebo trvalé poškodenie funkcií mozgu alebo až smrť. Príznaky hypoglykémie sa objavujú zvyčajne náhle. Môžu zahŕňať studený pot, studenú bledú pokožku, vyčerpanosť, nervozitu alebo triašku, úzkosť, nezvyčajnú únavu alebo
slabosť, zmätenosť, problémy s koncentráciou, ospalosť, nadmerný hlad, zmeny videnia, bolesť hlavy, nauzeu, a búšenie srdca.

Lipodystrofia
Lispodystrofia (vrátane lipohypertrofie, lipoatrofie) sa môže vyskytnúť v mieste podania injekcie. Neustála zmena miesta podania injekcie v rámci určenej oblasti podania, môže napomáhať zníženiu
rizika vzniku týchto reakcií.

d. Deti a dospievajúci

Na základe postmarketingových zdrojov a klinických štúdií, frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich
reakcií pozorovaných u pediatrickej populácie nenaznačujú žiadne rozdiely vo všeobecných skúsenostiach v porovnaní s bežnou populáciou.

e. Iné špecifické populácie

Na základe postmarketingových zdrojov a klinických štúdií, frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich
reakcií pozorovaných u starších pacientov a pacientov s poškodením obličiek alebo pečene nenaznačujú žiadne rozdiely vo všeobecných skúsenostiach v porovnaní s bežnou populáciou.

4.9 Predávkovanie

Špecifiká predávkovania inzulínom nie je možné definovať, hoci sa hypoglykémia môže vyvinúť cez nasledujúce štádiá, ak sú pacientovi podané veľmi vysoké dávky v porovnaní s jeho potrebou:

• V prípade miernej hypoglykémie, je možné podať perorálne pacientovi cukor alebo potravu obsahujúcu cukor. Preto sa odporúča, aby diabetik mal vždy pri sebe výrobky obsahujúce cukor.
• Pri ťažkej hypoglykémii, ak je pacient v bezvedomí, môže mu byť podaný vnútrosvalovo alebo podkožne glukagón (0,5 až 1 mg) osobou oboznámenou s podávaním injekcie alebo môže byť podaná zdravotníckym pracovníkom vnútrožilovo glukóza. Ak pacient do 10 až 15 minút nezareagoval na glukagón, treba mu vnútrožilovo podať glukózu. Po nadobudnutí vedomia sa odporúča podať pacientovi perorálne cukor, ako prevenciu proti recidíve.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky používané na liečbu diabetu. Inzulíny a analógy na injekčné podanie, dlhodobopôsobiace. ATC kód: A10AE05.

Mechanizmus účinku

Levemir je rozpustný, dlhodobopôsobiaci inzulínový analóg s predĺženým účinkom používaný ako
bazálny inzulín.

Účinok lieku Levemir na znižovanie hladiny cukru je spôsobený uľahčeným vychytávaním glukózy po naviazaní inzulínu na bunkové receptory v svalových a tukových bunkách a súbežnou inhibíciou tvorby glukózy v pečeni.

Ako vyplýva z koeficientov odchýlok (CV) celkového a maximálneho farmakodynamického účinku v tabuľke 1., časový profil lieku Levemir je štatisticky podstatne menej variabilný a preto predvídateľnejší ako pre inzulín NPH (Neutrálny Protamín Hagedorn).

Tabuľka 1. Variabilita časového profilu lieku Levemir a inzulínu NPH

Farmakodynamický výsledok	Levemir CV (%)	Inzulín NPH CV (%)
AUC GIR,0-24h*	27	68
GIR max**	23	46

*Oblasť pod krivkou ** Hodnota dodanej glukózy < 0,001 pri všetkých porovnaniach s
liekom Levemir

Predĺžený účinok lieku Levemir je spôsobený silným samoviazaním molekúl inzulínu detemiru
v mieste podania injekcie a viazaním bielkovín do bočného reťazca mastných kyselín. Inzulín detemir sa dostane do cieľových periférnych tkanív pomalšie ako inzulín NPH. Tieto kombinované mechanizmy predlžovania umožňujú reprodukovateľnejšiu absorpciu a účinok inzulínu detemiru
v porovnaní s inzulínom NPH.



Farmakodynamické parameter pre Levemir a NPH

Duration of action (hr) GIRmax (mg/kg/min)
†estimated values

U/kg U/kg U/kg IU/kg

Čas podania inzulínovej injekcie (hodiny)
Levemir ….. 0.2 U/kg 0.3 U/kg . . . .0.4 U/kg


Obrázok 1 Účinok lieku Levemir na pacientov s diabetes mellitus 1. typu.

Doba trvania účinku je do 24 hodín, v závislosti od dávky, ktorá sa podáva raz alebo dvakrát denne. Pri podávaní dvakrát denne sa stabilizovaný stav dostaví po dvoch až troch podaných dávkach. Pri dávkach v rozpätí 0,2 - 0,4 U/kg dosahuje Levemir viac ako 50% maximálneho účinku v rámci 3 -
4 hodín a trvá do 14 hodín po podaní dávky.

Pomer dávky z hľadiska farmakodynamickej odpovede (maximálny účinok, doba trvania účinku, celkový účinok) je pozorovateľný po podkožnom podaní.

V dlhodobých klinických štúdiách bola dokázaná nižšia každodenná variabilita v FPG počas liečby s liekom Levemir v porovnaní s NPH inzulínom.

Štúdie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, liečených s bazálnym inzulínom v kombinácii
s perorálnymi antidiabetikami dokázali, že glykemická kontrola (HbA1c) s liekom Levemir je porovnateľná s NPH inzulínom a s inzulínom glargínom a je spojená s menším nárastom hmotnosti, pozri nižšieuvedenú tabuľku 2. V štúdii oproti inzulínu glargínu, bolo možné Levemir podávať jedenkrát alebo dvakrát denne, zatiaľ čo inzulín glargín bol podávaný jedenkrát denne, 55% pacientov liečených liekom Levemir ukončilo 52 týždňov liečby s dávkou dvakrát denne.

Tabuľka 2. Zmena telesnej hmotnosti po inzulínovej liečbe

Trvanie štúdie	Levemir jedenkrát denne	Levemir dvakrát denne	NPH inzulín	Inzulín glargín
20 týždňov	+0,7 kg		+1,6 kg
26 týždňov		+1,2 kg	+2,8 kg

52 týždňov

+2,3 kg

+3,7 kg

+4,0 kg

Štúdie sledujúce použitie kombinovanej liečby perorálnymi antidiabetikami, s liekom Levemir viedli
v 61-65% k zníženiu rizika nezávažných nočných hypoglykémií v porovnaní s NPH inzulínom.

Prebiehala otvorená randomizovaná klinická štúdia u pacientov s diabetom 2. typu nedosahujúcich cieľové hodnoty s perorálnymi antidiabetikami. Štúdia začala 12 týždňovou nábehovou fázou
s liraglutidom+metformínom, kde 61% dosiahlo HbA1c <7%. 39% pacientov, ktorí nedosiahli cieľové hodnoty, bolo randomizovaných na liek Levemir jedenkrát denne alebo pokračovali v
liečbe liraglutid+metformín 52 týždňov. Pridanie lieku Levemir zabezpečilo ďalšie zníženie HbA1c z
7,6% na 7,1% po 52 týždňoch. Nevyskytli sa žiadne závažnejšie hypoglykemické epizódy. Závažná
hypoglykemická epizóda je definovaná ako epizóda, keď pacient nebol schopný pomôcť si sám a ak bol potrebný glukagón alebo i.v. glukóza. Pozri tabuľku 3.

Tabuľka 3. Údaje z klinickej štúdie - Levemir kombinácia s liraglutidom+metformínom

	Týždne štúdie	Randomizovaní Levemir + liraglutid + metformín N = 160	Randomizovaní Liraglutid + metformín N = 149	P-hodnota
Priemerná zmena HbA1c voči východiskovej hodnote (%)	0-26 týždňov	-0,51	+0,02	<0,0001
	0-52 týždňov	-0,50	0,01	<0,0001
Podiel pacientov dosahujúcich HbA1c <7% (%)	0-26 týždňov	43.1	16,8	<0,0001
	0-52 týždňov	51,9	21,5	<0,0001
Zmena telesnej hmotnosti voči východiskovej hodnote (kg)	0-26 týždňov	-0,16	-0,95	0,0283
	0-52 weeks	-0,05	-1,02	0,0416
Ľahké hypoglykemické epizódy (na pacientorok)	0-26 týždňov	0,224	0,019	0,0075
	0-52 týždňov	0,228	0,034	0,0011

V dlhodobých skúšaniach u pacientov s diabetom mellitus 1. typu, dostávajúcich bazál-bolusovú
inzulínovú liečbu sa zlepšila glykémia nalačno pri podávaní lieku Levemir v porovnaní s inzulínom NPH. Glykemická kontrola (HbA1c) pri liečbe liekom Levemir bola porovnateľná s inzulínom NPH, s nižším rizikom nočnej hypoglykémie a bez sprievodného nárastu hmotnosti.

V klinických štúdiách používajúcich bazál-bolusovú terapiu, boli celkové hodnoty hypoglykémie podobné pri liečbe liekom Levemir aj NPH inzulínom. Analýza nočnej hypoglykémie u pacientov s diabetes mellitus 1. typu dokázala podstatne nižšie riziko miernej nočnej hypoglykémie (so

schopnosťou samoliečby a potvrdenej hladinou glukózy v kapilárnej krvi, ktorá /ak je vyjadrená ako plazmová glukóza/ je nižšia ako 2,8 mmol/l alebo 3,1 mmol/l) než pri inzulíne NPH, pričom
u pacientov s diabetes mellitus 2. typu nebol zaznamenaný žiadny rozdiel.

Vznik protilátok bol pozorovaný pri použití lieku Levemir. Avšak sa neukázal žiaden vplyv na glykemickú kontrolu.

Gravidita

V otvorenej randomizovanej klinickej štúdií boli gravidné ženy s diabetom 1. typu (n=310) liečené v
režime bazál-bolus liekom Levemir (n=152) alebo NPH inzulínom (n=158) ako bazálnym inzulínom, v oboch prípadoch v kombinácii s liekom NovoRapid (pozri časť 4.6).
Levemir nebol inferiórny voči NPH inzulínu, čo sa týka merania HbA1c  v 36. gestačnom týždni (GT), a zníženie priemernej hodnoty HbA1c počas gravidity bolo podobné, pozri tabuľku 4.

Tabuľka 4. Glykemická kontrola u matiek

	Levemir	NPH	Rozdiel/ Pomer šancí/ Kvocient 95% KI
HbA1c (priemer) (%) v GT 36	6,27	6,33	Rozdiel: -0,06 [-0,21; 0,08]
Glykémia nalačno (priemer) v GT 36 (mmol/l)	4,76	5,41	Rozdiel: -0,65 [-1,19; -0,12]
Podiel pacientov dosahujúcich cieľové hodnoty HbA1c ≤6% v GT 24 a v GT 36 (%)	41%	32%	Pomer šancí: 1,36 [0,78; 2,37]
Celkový počet závažných hypoglykémií počas gravidity (na pacientku za rok)	1,1	1,2	Kvocient: 0,82 [0,39; 1,75]

Deti a dospievajúci

Účinnosť a bezpečnosť lieku Levemir bola sledovaná v dvoch randomizovaných kontrolovaných
klinických štúdiách u dospievajúcich a detí (n=694 celkovo) trvajúcich 12 mesiacov, jedna zo štúdií zahŕňala celkovo 82 detí vo veku 2-5 rokov. Obidve štúdie dokázali, že glykemická kontrola (HbA1c) pri podávaní lieku Levemir je porovnateľná s NPH inzulínom, keď sa podáva ako bazál-bolusová liečba, použijúc hranicu noniferiority 0,4%. Navyše bol pozorovaný nižší prírastok telesnej hmotnosti (smerodajná odchýlka, telesná hmotnosť korigovaná na pohlavie a vek) pri podávaní lieku Levemir ako pri podávaní NPH inzulínu.

Štúdia zahŕňajúca deti staršie ako 2 roky bola predĺžená na ďalších 12 mesiacov (celkovo údaje o liečbe za 24 mesiacov), aby sa posúdila tvorba protilátok pri dlhodobej liečbe liekom Levemir. Po zvýšení protilátok proti inzulínu počas prvého roka, protilátky proti inzulínu klesli počas druhého roka na úroveň mierne vyššiu ako bola úroveň pred začiatkom štúdie. Výsledky ukazujú, že vývoj
protilátok nemal negatívny vplyv na glykemickú kontrolu a dávku lieku Levemir.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálna koncentrácia v sére sa dosiahne v rámci 6 až 8 hodín po podaní. Pri podávaní dvakrát
denne sa stabilizovaný stav koncentrácie séra dostaví po 2-3 podaných dávkach. Individuálne rozdiely v absorpcii medzi jednotlivými pacientmi sú nižšie pri podávaní lieku Levemir než pri iných bazálnych inzulínových prípravkoch.

Úplná biologická dostupnosť inzulínu detemiru pri podávaní podkožne je približne 60%.

Distribúcia

Zdanlivý objem distribúcie lieku Levemir (približne 0,1 l/kg) naznačuje, že v krvi cirkuluje vysoký
podiel inzulínu detemiru.
Výsledky štúdií viazania proteínov in vitro a in vivo naznačujú, že neexistuje klinicky relevantná interakcia medzi inzulínom detemirom a mastnými kyselinami alebo inými liekmi viažucimi proteín.

Biotransformácia

Rozklad inzulínu detemiru je podobný ako rozklad ľudského inzulínu, žiadne metabolity vzniknuté
štiepením nie sú aktívne.

Vylučovanie

Konečný polčas premeny je určený rýchlosťou absorpcie z tkaniva po podkožnom podaní. Konečný
polčas premeny je 5 a 7 hodín, v závislosti od dávky.

Linearita

Úmernosť dávky v koncentrácii séra (maximálna koncentrácia, rozsah absorpcie) sa dá pozorovať po
podkožnom podaní v roszahu liečebnej dávky.

Neboli porozované žiadne farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie medzi liraglutidom a liekom Levemir pri podaní jednotlivej dávky lieku Levemir 0,5 U/kg s liraglutidom 1,8 mg
v rovnakom pomere u pacientov s diabetom 2. typu.

Osobité skupiny pacientov

Starší(≥ 65 rokov)
Nezistil sa žiadny klinicky relevantný rozdiel vo farmakokinetických vlastnostiach lieku Levemir medzi staršími a mladými pacientami.

Poškodenie funkcie obličiek a pečene
Nezistil sa žiadny klinicky relevantný rozdiel vo farmakokinetických vlastnostiach lieku Levemir medzi osobami zdravými a osobami s poškodením funkcie obličiek alebo pečene. Keďže neboli
vykonané širšie štúdie farmakokinetického vplyvu lieku Levemir na týchto skupinách obyvateľstva,
odporúča sa u týchto pacientov dôsledne kontrolovať glukózu v plazme.

Pohlavie
Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely medzi pohlaviami vo farmakokinetických vlastnostiach lieku Levemir.

Deti a dospievajúci

Farmakokinetické vlastnosti lieku Levemir boli skúmané u detí (6–12 rokov) a dospievajúcich (13–
17 rokov) a porovnané s dospelými s diabetom typu 1. Neboli stanovené žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity a vývinu nedokázali žiadne osobitné riziko pre ľudí. Údaje o afinite receptorov a testy in vitro zisťujúce mitogenicitu nedokázali zvýšenú mitogénnu kapacitu v porovnaní s ľudským inzulínom.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Glycerol Fenol Metakrezol Octan zinočnatý
Dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného
Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Látky pridané k lieku Levemir môžu zapríčiniť degradáciu inzulínu detemiru, napr. ak sa pridajú lieky, ktoré obsahujú tioly alebo siričitany. Levemir sa nesmie pridávať do infúznych roztokov.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

Po prvom otvorení: maximálne 6 týždňov, ak je uchovávaný pri teplote do 30°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C), nie v blízkosti chladiacich častí. Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte náplň vo vonkajšom obale, na ochranu pred svetlom.

Po prvom otvorení alebo ak sa nosií ako náhrada: neuchovávajte v chladničke. Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Levemir musí byť chránený pred nadmerným teplom a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

3 ml roztoku v náplni (typ 1 sklo) s piestom (bromobutyl) a zátkou (bromobutyl/polyizoprén)
v papierovej skladačke.

Veľkosti balenia: 1, 5 a 10 náplní. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ihly a Levemir Penfill nesmie používať nikto iný. Náplň nesmie byť znovu naplnená. Levemir nesmie byť použitý, ak nie je číry a bezfarebný.
Levemir, ktorý bol zmrazený, nesmie byť použitý.

Pacient musí byť poučený o tom, že po každom injekčnom podaní má ihlu odstrániť.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novo Nordisk A/S Novo Allé
DK-2880 Bagsvaerd
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/04/278/001
EU/1/04/278/002
EU/1/04/278/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 1. jún 2004
Dátum posledného predĺženia: 16. apríl 2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúryhttp://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Levemir 100 U/ml injekčný roztok v naplnenom pere.



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml roztoku obsahuje 100 U inzulínu detemiru* (čo zodpovedá 14,2 mg). 1 naplnené pero obsahuje
3 ml, čo zodpovedá 300 U.

*Inzulín detemir je vyrobený technológiou rekombinantnej DNA v Saccharomyces cerevisiae. Úplny zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok v naplnenom pere. FlexPen.

Číry, bezfarebný, neutrálny roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba diabetes mellitus u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 2 roky a starších.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Sila inzulínových analógov, vrátane inzulínu detemiru, je vyjadrená v jednotkách (U), zatiaľ čo sila
ľudského inzulínu je vyjadrená v medzinárodných jednotkách (IU). 1 jednotka (U) inzulínu detemiru zodpovedá 1 medzinárodnej jednotke ľudského inzulínu.

Levemir sa môže používať samostatne ako bazálny inzulín alebo v kombinácii s bolusovým inzulínom. Môže sa používať tiež v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami alebo v kombinácii s liečbou liraglutidom.

V kombinácii s perorálnymi antidiabetikami a v kombinácii s liraglutidom sa odporúča používať Levemir jedenkrát denne, s počiatočnou dávkou 10 U alebo 0,1-0,2 U/kg. Dávka lieku Levemir musí byť určená individuálne v závislosti od potrieb pacienta.

Na základe výsledkov štúdií, sa odporúča nasledovný titračný postup pre dospelých pacientov s diabetom:

Priemer pred-raňajkami SMPG*	Nastavenie dávky pre Levemir
> 10,0 mmol/l (180 mg/dl)	+ 8 U
9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl)	+ 6 U
8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl)	+ 4 U
7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl)	+ 2 U
6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl)	+ 2 U
Ak je jedna hodnota SMPG
3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl)	- 2 U
< 3,1 mmol/l (< 56 mg/dl)	- 4 U

* Samomonitorovanie glukózy v plazme

Ak sa Levemir používa ako súčasť inzulínovej liečby bazál-bolus, Levemir sa má podávať raz alebo dvakrát denne, podľa potreby pacienta. Nastavenie dávky pre Levemir má byť individuálne.

Nastavenie dávky môže byť potrebné ak pacienti majú zvýšenú fyzickú námahu, zmenili ich obvyklú diétu alebo počas sprievodného ochorenia.

Osobité skupiny pacientov

Starší (≥ 65 rokov)
Levemir môže byť použitý u starších pacientov. Ako u všetkých inzulínových liekov, u starších pacientov, sa musí dôsledne monitorovať glukóza a dávka lieku Levemir sa má nastaviť na individuálnom základe.

Poškodenie obličiek a pečene
Poškodenie obličiek alebo pečene, môže u pacienta znižovať potrebu inzulínu.
Ako u všetkých inzulínových liekov, u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene, sa musí dôsledne monitorovať glukóza a dávka lieku Levemir sa má nastaviť na individuálnom základe.

Deti a dospievajúci

Účinnosť a bezpečnosť lieku Levemir u adolescentov a detí vo veku 2 roky a starších bola potvrdená
v štúdiách trvajúcich až do 12 mesiacov (pozri časť 5.1).

Ako u všetkých inzulínových liekov, u detí a dospievajúcich, sa musí dôsledne monitorovať glukóza a dávka lieku Levemir sa má nastaviť na individuálnom základe.
Levemir nebol skúmaný u detí mladších ako 2 roky. Prevod z iných inzulínových liekov

Prechod pacienta z iných strednodobopôsobiacich alebo dlhodobopôsobiacich inzulínových liekov si
môže vyžadovať úpravu dávky a času podávania (pozri časť 4.4).

Tak ako pri všetkých inzulínových liekoch sa počas prechodu a v prvých týždňoch po ňom odporúča dôsledné monitorovanie glukózy (pozri časť 4.4).

Možno bude potrebné upraviť sprievodnú liečbu diabetes mellitus (dávku a/alebo čas užívaných perorálnych antidiabetík alebo súbežne užívaných krátkodobopôsobiacich/rýchloúčinkujúcich inzulínových liekov).

Spôsob podania

Levemir je dlhodobopôsobiaci inzulínový analóg používaný ako bazálny inzulín. Levemir sa podáva
len podkožne. Levemir sa nesmie podávať vnútrožilovo, lebo to môže spôsobiť vážnu hypoglykémiu.

Vnútrosvalovému podaniu sa treba tiež vystríhať. Levemir sa nesmie používať v inzulínových infúznych pumpách.

Levemir sa podáva podkožne injekciou do brušnej steny, stehna, nadlaktia, do oblasti deltového alebo sedacieho svalu. Miesta vpichu sa majú vždy striedať v rámci spomínaných častí tela, aby sa znížilo riziko lipodystrofie. Ako pri všetkých inzulínových liekoch, trvanie účinku sa môže meniť podľa dávky, miesta podania, prietoku krvi, teploty a úrovne fyzickej aktivity. Injekcia môže byť podaná kedykoľvek v priebehu dňa, ale každý deň v tom istom čase. U pacientov, ktorí vyžadujú podanie dávky dvakrát denne, aby sa optimalizovala kontrola krvnej glukózy, večerná dávka má byť podaná večer alebo pred spaním.

Levemir FlexPen sú naplnené perá určené na použitie s jednorazovými ihlami NovoFine alebo NovoTwist s dĺžkou do 8 mm. Perom FlexPen sa podáva dávka v rozsahu 1 až 60 jednotiek s dávkovaním po 1 jednotke. Pacient má byť poučený, aby nepoužíval falšované ihly.

Levemir FlexPen je farebne označený a má priloženú písomnú informáciu pre používateľov, s detailným popisom použitia lieku, ktorý treba dodržiavať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pred cestou medzi rôznymi časovými pásmami sa má pacient poradiť s lekárom, pretože môže nastať
zmena v čase podávania inzulínu a príjmu jedla.

Hyperglykémia

Neprimerané dávky alebo prerušenie liečby môžu viesť najmä u diabetikov 1. typu k hyperglykémii
a diabetickej ketoacidóze. Zvyčajne sa prvé príznaky hyperglykémie objavujú postupne,
počas niekoľkých hodín alebo dní. Patrí k nim smäd, častejšie močenie, nauzea, vracanie, ospalosť, začervenaná suchá pokožka, sucho v ústach, nechutenstvo a acetónový dych. Neliečené hyperglykemické stavy u pacientov s diabetes mellitus 1. typu v konečnom dôsledku vedú k vzniku diabetickej ketoacidózy, ktorá je potencionálne letálna.

Hypoglykémia

Vynechanie jedla alebo neplánované namáhavé fyzické vypätie môže viesť k hypoglykémii.

Hypoglykémia môže nastať, ak je dávka inzulínu veľmi vysoká v závislosti na potrebe inzulínu (pozri
časti 4.8 a 4.9).

Pacienti, u ktorých nastalo významné zlepšenie kompenzácie diabetes mellitus, napr. po intenzifikovanej inzulínovej liečbe, môžu pocítiť zmenu v ich obvyklých varovných príznakoch hypoglykémie a mali by byť o nich primerane poučení. Obvyklé varovné príznaky sa môžu stratiť u pacientov dlhodobo chorých na diabetes mellitus.

Sprievodné ochorenia, najmä infekcie a horúčkovité stavy si obvykle vyžadujú zvýšenie dávky inzulínu. Sprievodné ochorenia obličiek, pečene, alebo ochorenia ovplyvňujúce nadobličky, podmozgovú alebo štítnu žľazu môžu vyžadovať zmeny v dávke inzulínu.

Keď pacienti prechádzajú z iných typov inzulínových liekov, môžu byť včasné varovné príznaky hypoglykémie zmenené alebo menej výrazné, v porovnaní s príznakmi vyskytujúcimi sa s predchádzajúcim inzulínom.

Prevod z iných inzulínových liekov

Prevod pacientov na iný typ alebo inú značku inzulínu sa musí uskutočniť len za prísnej lekárskej kontroly. Zmeny v sile, značke (výrobcovi), type, pôvode (zvierací, ľudský, analóg ľudského inzulínu) a/alebo spôsobe jeho výroby (rekombinantná DNA oproti inzulínu zvieracieho pôvodu) môžu vyžadovať zmenu dávky. Pacienti prechádzajúci na Levemir z iných typov inzulínov, môžu vyžadovať zmenu dávky, ktorú užívajú pri ich používaných inzulínových liekov. Ak je potrebné nastavenie pacienta, môže byť uskutočnené pri prvej dávke alebo počas prvých týždňov alebo mesiacov liečby.

Reakcie v mieste podania

Ako pri liečbe inými inzulínmi, môžu sa objaviť reakcie v mieste podania injekcie, ktoré sa prejavia
bolesťou, začervenaním, žihľavkou, zápalom, podliatinou, opuchom a svrbením. Neustále striedanie miesta vpichu v rámci danej oblasti môže pomôcť redukovať alebo predchádzať týmto reakciám. Reakcie zvyčajne vymiznú do niekoľkých dní až niekoľkých týždňov. V zriedkavých prípadoch si reakcie v mieste vpichu môžu vyžiadať prerušenie liečby liekom Levemir.

Hypoalbuminémia

Pre pacientov s vážnou hypoalbuminémiou je množstvo údajov obmedzené. Preto sa odporúča
dôsledná kontrola týchto pacientov.

Kombinácia lieku Levemir s pioglitazónom

Boli zaznamenané prípady kardiálneho zlyhania, keď sa užíval pioglitazón v kombinácii s inzulínom,
zvlášť u pacientov s rizikovými faktormi pre rozvoj kardiálneho zlyhania srdca. Na toto sa má pamätať, ak sa uvažuje o liečbe s kombináciou pioglitazónu a lieku Levemir. Ak sa užíva táto kombinácia, majú sa u pacientov sledovať príznaky a symptómy zlyhania srdca, zvýšenie telesnej hmotnosti a edémy. Užívanie pioglitazónu má byť ukončené, ak sa objaví akékoľvek zhoršenie kardiálnych symptómov.

4.5 Liekové a iné interakcie
O mnohých druhoch liekov je známe, že ovplyvňujú glukózový metabolizmus. Látky, ktoré môžu znižovať pacientovu potrebu inzulínu sú nasledovné:
Perorálne antidiabetiká, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), betablokátory, ACE inhibítory,
salicyláty, anabolické steroidy a sulfónamidy.

Látky, ktoré môžu zvyšovať pacientovu potrebu inzulínu sú nasledovné:
Perorálne antikoncepčné prípravky, tiazidy, glukokortikoidy, tyroidálne hormóny, sympatikomimetiká, rastový hormón a danazol.

Betablokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie. Oktreotid/lanreotid môžu znižovať alebo zvyšovať potrebu inzulínu. Alkohol môže zosilňovať alebo redukovať hypoglykemický efekt inzulínu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Počas gravidity je možné zvážiť liečbu liekom Levemir, ale musí sa zvážiť potenciálny prínos oproti
možnosti zvýšeného rizika nežiaduceho výsledku gravidity.

Počas gravidity a pri plánovaní gravidity sa vo všeobecnosti odporúča intenzívna kontrola krvnej glukózy a monitorovanie gravidných žien s diabetom. Potreba inzulínu v prvom trimestri obvykle

poklesne a následne sa zvyšuje počas druhého a tretieho trimestra. Po pôrode sa potreba inzulínu obvykle rýchlo vracia na hodnoty pred graviditou.

V otvorenej randomizovanej klinickej štúdií boli gravidné ženy s diabetom 1. typu (n=310) liečené v režime bazál-bolus liekom Levemir (n=152) alebo NPH inzulínom (n=158) ako bazálnym inzulínom, v oboch prípadoch v kombinácii s liekom NovoRapid. Primárnym cieľom tejto štúdie bolo posúdiť účinok lieku Levemir na kontrolu glykémie u gravidných žien s diabetom (pozri časť 5.1).

Celkový výskyt nežiaducich účinkov u matiek bol podobný v skupinách liečených liekom Levemir a NPH inzulínom; hoci numericky vyššia frekvencia závažných nežiaducich účinkov u matiek (61 (40%) vs. 49 (31%)) a u novorodencov (36 (24%) vs. 32 (20%)) bola zistená u lieku Levemir
v porovnaní s NPH inzulínom. Počet živonarodených detí u žien, ktoré otehotneli po randomizácii, bol
50 (83%) pre Levemir a 55 (89%) pre NPH. Frekvencia vrodených malformácií bola 4 (5%) pre Levemir a 11 (7%) pre NPH, s 3 (4%) závažnejšími malformáciami pri lieku Levemir a 3 (2%) pri NPH.

Postmarketingové údaje z ďalších výsledkov od 250 gravidných žien užívajúcich Levemir, nepreukázali žiadne nežiaduce účinky inzulínu detemir na graviditu v zmysle malformácii
a feto/neonatálnej toxicity inzulínu detemiru.
Údaje o zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Laktácia

Nie je známe, či sa inzulín detemir vylučuje do ľudského mlieka. Žiadne metabolické účinky pri
užívaní inzulínu detemiru na dojčeného novorodenca/dojča sa neočakávajú, pretože inzulín detemir, ako peptid, sa v ľudskom zažívacom trakte rozštiepi na aminokyseliny.
Môže sa vyžadovať úprava dávky a diéty u dojčiacich žien. Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivý účinok na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť koncentrácie ako aj reakčná schopnosť u pacientov môže byť znížená dôsledkom hypoglykémie. Táto skutočnosť vytvára riziko v situáciách, ktoré si vyžadujú mimoriadnu pozornosť (napr. pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov).

Pacienti musia byť upozornení o vplyve hypoglykémie na vedenie vozidla a obsluhu strojov. Dôležité je to u tých pacientov, ktorí si znížene alebo nedostatočne uvedomujú varovné signály hypoglykémie alebo majú časté príhody hypoglykémie. U pacientov v týchto situáciách by sa mala zvažovať vhodnosť vedenia vozidla a obsluhovania strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Prehľad bezpečnostného profilu

Nežiaduce účinky spozorované u pacientov používajúcich Levemir sú spôsobené hlavne
farmakologickým účinkom inzulínu. Celkové percento liečených pacientov, u ktorých sa očakáva nežiaduca reakcia sa odhaduje na 12%.

Hypoglykémia je najčastejšie pozorovaná nežiaduca reakcia, prosím pozri časť c dolu.
Z klinických skúšaní je známe, že závažná hypoglykémia, definovaná ako požiadavka zásahu tretej strany, sa objavuje približne u 6% pacientov liečených liekom Levemir.

Reakcie v mieste podania injekcie počas liečby liekom Levemir, sa vyskytli častejšie ako pri liečbe liekmi s humánnym inzulínom. Medzi tieto reakcie patrí bolesť, začervenanie, žihľavka, zápal, podliatina, opuch a svrbenie v mieste podania injekcie. Väčšina reakcií v mieste podania injekcie nie je závažných a majú prechodný charakter, t.j., že sa obvykle stratia v priebehu pokračujúcej liečby do niekoľkých dní až niekoľkých týždňov.
Na začiatku liečby inzulínom sa môžu objaviť refrakčné poruchy a edémy tieto reakcie majú obvykle prechodný charakter. Náhle zlepšenie glykémie môže byť spojené s akútnou bolestivou neuropatiou, ktorá je zvyčajne reverzibilná. Stupňovanie liečby inzulínom s prudkým zlepšením glykemickej kontroly môže byť spojené s prechodným zhoršením diabetickej retinopatie, kým dlhodobé zlepšenie kontroly glykémie znižuje riziko progresie diabetickej retinopatie.

b. Tabuľkový zoznam nežaducich reakcií

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie na základe údajov z klinickej štúdie, sú klasifikované podľa
MedDRA frekvencie a triedy orgánových systémov. Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až
< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).

Poruchy imunitného systému	Menej časté – Alergické reakcie, potenciálne alergické reakcie, žihľavka, vyrážka, výsev *
	Veľmi zriedkavé – Anafylaktické reakcie *
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté –Hypoglykémia*
Poruchy nervového systému	Zriedkavé – Periférna neuropatia
Poruchy oka	Menej časté – Refrakčné poruchy
	Menej časté – Diabetická retinopatia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté – Lipodystrofia*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté – Reakcie v mieste vpichu
	Menej časté – Edém

* pozri časť c.

c. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Alergické reakcie, potenciálne alergické reakcie, žihľavka, vyrážka, výsev
Alergické reakcie, potenciálne alergické reakcie, žihľavka, vyrážka a výsev sú menej časté, keď sa
Levemir používa v bazálno-bolusovom režime. Avšak, keď sa používal v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami, tri klinické štúdie ukázali častú frekvenciu (bolo pozorovaných 2,2% alergických reakcií a poteciálne alergických reakcií).

Anafylaktické reakcie
Výskyt generalizovaných hypersenzitívnych reakcií (záhŕňajúcich generalizovanú kožnú vyrážku, svrbenie, potenie, gastrointestinálne ťažkosti, angioneurotický edém, ťažkosti s dýchaním, palpitácie
a pokles krvného tlaku) sú veľmi zriedkavé, ale môžu byť potenciálne životohrozujúce.

Hypoglykémia
Hypoglykémia je najčastejšie pozorovaná nežiaduca reakcia. Môže sa objaviť vtedy, keď je dávka inzulínu veľmi vysoká v porovnaní s potrebnou dávkou inzulínu. Ťažká hypoglykémia môže viesť

k bezvedomiu a/alebo kŕčom, čoho výsledkom môže byť prechodné alebo trvalé poškodenie funkcií mozgu alebo až smrť. Príznaky hypoglykémie sa objavujú zvyčajne náhle. Môžu zahŕňať studený pot, studenú bledú pokožku, vyčerpanosť, nervozitu alebo triašku, úzkosť, nezvyčajnú únavu alebo
slabosť, zmätenosť, problémy s koncentráciou, ospalosť, nadmerný hlad, zmeny videnia, bolesť hlavy, nauzeu, a búšenie srdca.

Lipodystrofia
Lispodystrofia (vrátane lipohypertrofie, lipoatrofie) sa môže vyskytnúť v mieste podania injekcie. Neustála zmena miesta v rámci určenej oblasti podania, môže napomáhať zníženiu rizika vzniku
týchto reakcií.

d. Deti a dospievajúci

Na základe postmarketingových zdrojov a klinických štúdií, frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich
reakcií pozorovaných u pediatrickej populácie nenaznačujú žiadne rozdiely vo všeobecných skúsenostiach v porovnaní s bežnou populáciou.

e. Iné špecifické populácie

Na základe postmarketingových zdrojov a klinických štúdií, frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich
reakcií pozorovaných u starších pacientov a pacientov s poškodením obličiek alebo pečene nenaznačujú žiadne rozdiely vo všeobecných skúsenostiach v porovnaní s bežnou populáciou.

4.9 Predávkovanie

Špecifiká predávkovania inzulínom nie je možné definovať, hoci sa hypoglykémia môže vyvinúť cez nasledujúce štádiá, ak sú pacientovi podané veľmi vysoké dávky v porovnaní s jeho potrebou:

• V prípade miernej hypoglykémie, je možné podať perorálne pacientovi cukor alebo potravu obsahujúcu cukor. Preto sa odporúča, aby diabetik mal vždy pri sebe výrobky obsahujúce cukor.
• Pri ťažkej hypoglykémii, ak je pacient v bezvedomí, môže mu byť podaný vnútrosvalovo alebo podkožne glukagón (0,5 až 1 mg) osobou oboznámenou s podávaním injekcie alebo môže byť podaná zdravotníckym pracovníkom vnútrožilovo glukóza. Ak pacient do 10 až 15 minút nezareagoval na glukagón, treba mu vnútrožilovo podať glukózu. Po nadobudnutí vedomia sa odporúča podať pacientovi perorálne cukor, ako prevenciu proti recidíve.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky používané na liečbu diabetu. Inzulíny a analógy na injekčné podanie, dlhodobopôsobiace. ATC kód: A10AE05.

Mechanizmus účinku

Levemir je rozpustný, dlhodobopôsobiaci inzulínový analóg s predĺženým účinkom používaný ako
bazálny inzulín.

Účinok lieku Levemir na znižovanie hladiny cukru je spôsobený uľahčeným vychytávaním glukózy po naviazaní inzulínu na bunkové receptory v svalových a tukových bunkách a súbežnou inhibíciou tvorby glukózy v pečeni.

Ako vyplýva z koeficientov odchýlok (CV) celkového a maximálneho farmakodynamického účinku v tabuľke 1., časový profil lieku Levemir je štatisticky podstatne menej variabilný a preto predvídateľnejší ako pre inzulín NPH (Neutrálny Protamín Hagedorn).

Tabuľka 1. Variabilita časového profilu lieku Levemir a inzulínu NPH

Farmakodynamický výsledok	Levemir CV (%)	Inzulín NPH CV (%)
AUC GIR,0-24h*	27	68
GIR max**	23	46

*Oblasť pod krivkou ** Hodnota dodanej glukózy < 0,001 pri všetkých porovnaniach s liekom
Levemir

Predĺžený účinok lieku Levemir je spôsobený silným samoviazaním molekúl inzulínu detemiru
v mieste podania injekcie a viazaním bielkovín do bočného reťazca mastných kyselín. Inzulín detemir sa dostane do cieľových periférnych tkanív pomalšie ako inzulín NPH. Tieto kombinované mechanizmy predlžovania umožňujú reprodukovateľnejšiu absorpciu a účinok inzulínu detemiru
v porovnaní s inzulínom NPH.



Farmakodynamické parameter pre Levemir a NPH

Duration of action (hr) GIRmax (mg/kg/min)
†estimated values

U/kg U/kg U/kg IU/kg

Čas podania inzulínovej injekcie (hodiny)
Levemir ….. 0.2 U/kg 0.3 U/kg . . . .0.4 U/kg
Obrázok 1 Účinok lieku Levemir na pacientov s diabetes mellitus 1. typu.

Doba trvania účinku je do 24 hodín, v závislosti od dávky, ktorá sa podáva raz alebo dvakrát denne. Pri podávaní dvakrát denne sa stabilizovaný stav dostaví po dvoch až troch podaných dávkach. Pri dávkach v rozpätí 0,2 - 0,4 U/kg dosahuje Levemir viac ako 50% maximálneho účinku v rámci 3 -
4 hodín a trvá do 14 hodín po podaní dávky.

Pomer dávky z hľadiska farmakodynamickej odpovede (maximálny účinok, doba trvania účinku, celkový účinok) je pozorovateľný po podkožnom podaní.

V dlhodobých klinických štúdiách bola dokázaná nižšia každodenná variabilita v FPG počas liečby s liekom Levemir v porovnaní s NPH inzulínom.

Štúdie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, liečených s bazálnym inzulínom v kombinácii
s perorálnymi antidiabetikami dokázali, že glykemická kontrola (HbA1c) s liekom Levemir je porovnateľná s NPH inzulínom a s inzulínom glargínom a je spojená s menším nárastom hmotnosti, pozri nižšieuvedenú tabuľku 2. V štúdii oproti inzulínu glargínu, bolo možné Levemir podávať jedenkrát alebo dvakrát denne, zatiaľ čo inzulín glargín bol podávaný jedenkrát denne, 55% pacientov liečených liekom Levemir ukončilo 52 týždňov liečby s dávkou dvakrát denne.

Tabuľka 2. Zmena telesnej hmotnosti po inzulínovej liečbe

Trvanie štúdie	Levemir jedenkrát denne	Levemir dvakrát denne	NPH inzulín	Inzulín glargín
20 týždňov	+0,7 kg		+1,6 kg
26 týždňov		+1,2 kg	+2,8 kg

52 týždňov

+2,3 kg

+3,7 kg

+4,0 kg

Štúdie sledujúce použitie kombinovanej liečby perorálnymi antidiabetikami, s liekom Levemir viedli
v 61-65% k zníženiu rizika nezávažných nočných hypoglykémií v porovnaní s NPH inzulínom.

Prebiehala otvorená randomizovaná klinická štúdia u pacientov s diabetom 2. typu nedosahujúcich cieľové hodnoty s perorálnymi antidiabetikami. Štúdia začala 12 týždňovou nábehovou fázou
s liraglutidom+metformínom, kde 61% dosiahlo HbA1c <7%. 39% pacientov, ktorí nedosiahli cieľové hodnoty, bolo randomizovaných na liek Levemir jedenkrát denne alebo pokračovali v
liečbe liraglutid+metformín 52 týždňov. Pridanie lieku Levemir zabezpečilo ďalšie zníženie HbA1c z
7,6% na 7,1% po 52 týždňoch. Nevyskytli sa žiadne závažnejšie hypoglykemické epizódy. Závažná
hypoglykemická epizóda je definovaná ako epizóda, keď pacient nebol schopný pomôcť si sám a ak bol potrebný glukagón alebo i.v. glukóza. Pozri tabuľku 3.

Tabuľka 3. Údaje z klinickej štúdie- Levemir kombinácia s liraglutidom+metforminom

	Týždne štúdie	Randomizovaní Levemir + liraglutid + metformín N = 160	Randomizovaní Liraglutid + metformín N = 149	P-hodnota
Priemerná zmena HbA1c voči východiskovej hodnote (%)	0-26 týždňov	-0,51	+0,02	<0,0001
	0-52 týždňov	-0,50	0,01	<0,0001
Podiel pacientov dosahujúcich HbA1c <7% hodnoty (%)	0-26 týždňov	43,1	16,8	<0,0001
	0-52 týždňov	51,9	21,5	<0,0001
Zmena telesnej hmotnosti voči východiskovej hodnote (kg)	0-26 týždňov	-0,16	-0,95	0,0283
	0-52 weeks	-0,05	-1,02	0,0416
Ľahké hypoglykemické epizódy (na pacientorok)	0-26 týždňov	0,224	0,019	0,0075
	0-52 týždňov	0,228	0,034	0,0011

V dlhodobých skúšaniach u pacientov s diabetom mellitus 1. typu, dostávajúcich bazál-bolusovú
inzulínovú liečbu, sa zlepšila glykémia nalačno pri podávaní lieku Levemir v porovnaní s inzulínom NPH. Glykemická kontrola (HbA1c) pri liečbe liekom Levemir bola porovnateľná s inzulínom NPH, s nižším rizikom nočnej hypoglykémie a bez sprievodného nárastu hmotnosti.

V klinických štúdiách používajúcich bazál-bolusovú terapiu, boli celkové hodnoty hypoglykémie podobné pri liečbe liekom Levemir aj NPH inzulínom. Analýza nočnej hypoglykémie u pacientov s diabetes mellitus 1. typu dokázala podstatne nižšie riziko miernej nočnej hypoglykémie (so

schopnosťou samoliečby a potvrdenej hladinou glukózy v kapilárnej krvi, ktorá /ak je vyjadrená ako plazmová glukóza/ je nižšia ako 2,8 mmol/l alebo 3,1 mmol/l) než pri inzulíne NPH, pričom
u pacientov s diabetes mellitus 2. typu nebol zaznamenaný žiadny rozdiel.

Vznik protilátok bol pozorovaný pri použití lieku Levemir. Avšak sa neukázal žiaden vplyv na glykemickú kontrolu.

Gravidita

V otvorenej randomizovanej klinickej štúdií boli gravidné ženy s diabetom 1. typu (n=310) liečené v
režime bazál-bolus liekom Levemir (n=152) alebo NPH inzulínom (n=158) ako bazálnym inzulínom, v oboch prípadoch v kombinácii s liekom NovoRapid (pozri časť 4.6).
Levemir nebol inferiórny voči NPH inzulínu, čo sa týka merania HbA1c  v 36. gestačnom týždni (GT), a zníženie priemernej hodnoty HbA1c počas gravidity bolo podobné, pozri tabuľku 4.

Tabuľka 4. Glykemická kontrola u matiek

	Levemir	NPH	Rozdiel/ Pomer šancí/ Kvocient 95% KI
HbA1c (priemer) (%) v GT 36	6,27	6,33	Rozdiel: -0,06 [-0,21; 0,08]
Glykémia nalačno (priemer) v GT 36 (mmol/l)	4,76	5,41	Rozdiel: -0,65 [-1,19; -0,12]
Podiel pacientov dosahujúcich cieľové hodnoty HbA1c ≤6% v GT 24 a v GT 36 (%)	41%	32%	Pomer šancí: 1,36 [0,78; 2,37]
Celkový počet závažných hypoglykémií počas gravidity (na pacientku za rok)	1,1	1,2	Kvocient: 0,82 [0,39; 1,75]

Deti a dospievajúci

Účinnosť a bezpečnosť lieku Levemir bola sledovaná v dvoch randomizovaných kontrolovaných
klinických štúdiách u dospievajúcich a detí (n=694 celkovo) trvajúcich 12 mesiacov, jedna zo štúdií zahŕňala celkovo 82 detí vo veku 2-5 rokov. Obidve štúdie dokázali, že glykemická kontrola (HbA1c) pri podávaní lieku Levemir je porovnateľná s NPH inzulínom, keď sa podáva ako bazál-bolusová liečba, použijúc hranicu noniferiority 0,4%. Navyše bol pozorovaný nižší prírastok telesnej hmotnosti (smerodajná odchýlka, telesná hmotnosť korigovaná na pohlavie a vek) pri podávaní lieku Levemir ako pri podávaní NPH inzulínu.

Štúdia zahŕňajúca deti staršie ako 2 roky bola predĺžená na ďalších 12 mesiacov (celkovo údaje o liečbe za 24 mesiacov), aby sa posúdila tvorba protilátok pri dlhodobej liečbe liekom Levemir. Po zvýšení protilátok proti inzulínu počas prvého roka, protilátky proti inzulínu klesli počas druhého roka na úroveň mierne vyššiu ako bola úroveň pred začiatkom štúdie. Výsledky ukazujú, že vývoj
protilátok nemal negatívny vplyv na glykemickú kontrolu a dávku lieku Levemir.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálna koncentrácia v sére sa dosiahne v rámci 6 až 8 hodín po podaní. Pri podávaní dvakrát
denne sa stabilizovaný stav koncentrácie séra dostaví po 2-3 podaných dávkach.
Individuálne rozdiely v absorpcii medzi jednotlivými pacientmi sú nižšie pri podávaní lieku Levemir než pri iných bazálnych inzulínových prípravkoch.

Úplná biologická dostupnosť inzulínu detemiru pri podávaní podkožne je približne 60%.

Distribúcia

Zdanlivý objem distribúcie lieku Levemir (približne 0,1 l/kg) naznačuje, že v krvi cirkuluje vysoký
podiel inzulínu detemiru.
Výsledky štúdií viazania proteínov in vitro a in vivo naznačujú, že neexistuje klinicky relevantná interakcia medzi inzulínom detemirom a mastnými kyselinami alebo inými liekmi viažucimi proteín.

Biotransformácia

Rozklad inzulínu detemiru je podobný ako rozklad ľudského inzulínu, žiadne metabolity vzniknuté
štiepením nie sú aktívne.

Vylučovanie

Konečný polčas premeny je určený rýchlosťou absorpcie z tkaniva po podkožnom podaní. Konečný
polčas premeny je 5 a 7 hodín, v závislosti od dávky.

Linearita

Úmernosť dávky v koncentrácii séra (maximálna koncentrácia, rozsah absorpcie) sa dá pozorovať po
podkožnom podaní v roszahu liečebnej dávky.

Neboli porozované žiadne farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie medzi liraglutidom a liekom Levemir pri podaní jednotlivej dávky lieku Levemir 0,5 U/kg s liraglutidom 1,8 mg
v rovnakom pomere u pacientov s diabetom 2. typu.

Osobité skupiny pacientov

Starší (≥ 65 rokov)
Nezistil sa žiadny klinicky relevantný rozdiel vo farmakokinetických vlastnostiach lieku Levemir medzi staršími a mladými pacientami.

Poškodenie funkcie obličiek a pečene
Nezistil sa žiadny klinicky relevantný rozdiel vo farmakokinetických vlastnostiach lieku Levemir medzi osobami zdravými a osobami s poškodením funkcie obličiek alebo pečene. Keďže neboli
vykonané širšie štúdie farmakokinetického vplyvu lieku Levemir na týchto skupinách obyvateľstva,
odporúča sa u týchto pacientov dôsledne kontrolovať glukózu v plazme.

Pohlavie
Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely medzi pohlaviami vo farmakokinetických vlastnostiach lieku Levemir.

Deti a dospievajúci

Farmakokinetické vlastnosti lieku Levemir boli skúmané u detí (6–12 rokov) a dospievajúcich (13–
17 rokov) a porovnané s dospelými s diabetom typu 1. Neboli stanovené žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity a vývinu nedokázali žiadne osobitné riziko pre ľudí. Údaje o afinite receptorov a testy in vitro zisťujúce mitogenicitu nedokázali zvýšenú mitogénnu kapacitu v porovnaní s ľudským inzulínom.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Glycerol Fenol Metakrezol Octan zinočnatý
Dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného
Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Látky pridané k lieku Levemir môžu zapríčiniť degradáciu inzulínu detemiru, napr. ak sa pridajú lieky, ktoré obsahujú tioly alebo siričitany. Levemir sa nesmie pridávať do infúznych roztokov.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

Po prvom otvorení: maximálne 6 týždňov, ak je uchovávaný pri teplote do 30°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C), nie v blízkosti chladiacich častí. Neuchovávajte v mrazničke.

Na pere FlexPen musí byť kryt na ochranu pred svetlom.

Po prvom otvorení alebo ak sa nosí ako náhrada: neuchovávajte v chladničke. Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Levemir musí byť chránený pred nadmerným teplom a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

3 ml roztoku v náplni (typ 1 sklo) s piestom (bromobutyl) a zátkou (bromobutyl/polyizoprén) nachádzajúca sa v naplnenom, viacdávkovom, jednorazovom pere vyrobenom z polypropylénu v skladačke.

Veľkosti balenia: 1 (s ihlami alebo bez ihiel), 5 (bez ihiel) a 10 (bez ihiel) naplnených pier. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ihly a Levemir FlexPen nesmie používať nikto iný. Náplň nesmie byť znovu naplnená. Levemir nesmie byť použitý, ak nie je číry a bezfarebný.
Levemir, ktorý bol zmrazený, nesmie byť použitý.

Pacient musí byť poučený o tom, že po každom injekčnom podaní má ihlu odstrániť.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novo Nordisk A/S Novo Allé
DK-2880 Bagsvaerd
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/04/278/004
EU/1/04/278/005
EU/1/04/278/006
EU/1/04/278/010
EU/1/04/278/011



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 1. jún 2004
Dátum posledného predĺženia: 16. apríl 2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúryhttp://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Levemir 100 U/ml injekčný roztok v naplnenom pere.

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml roztoku obsahuje 100 U inzulínu detemiru* (čo zodpovedá 14,2 mg). 1 naplnené pero obsahuje
3 ml, čo zodpovedá 300 U.

*Inzulín detemir je vyrobený technológiou rekombinantnej DNA v Saccharomyces cerevisiae. Úplny zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok v naplnenom pere. InnoLet.

Číry, bezfarebný, neutrálny roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba diabetes mellitus u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 2 roky a starších.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Sila inzulínových analógov, vrátane inzulínu detemiru, je vyjadrená v jednotkách (U), zatiaľ čo sila
ľudského inzulínu je vyjadrená v medzinárodných jednotkách (IU). 1 jednotka (U) inzulínu detemiru zodpovedá 1 medzinárodnej jednotke ľudského inzulínu.

Levemir sa môže používať samostatne ako bazálny inzulín alebo v kombinácii s bolusovým inzulínom. Môže sa používať tiež v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami alebo v kombinácii s liečbou liraglutidom.

V kombinácii s perorálnymi antidiabetikami a v kombinácii s liraglutidom sa odporúča používať Levemir jedenkrát denne, s počiatočnou dávkou 10 U alebo 0,1-0,2 U/kg. Dávka lieku Levemir musí byť určená individuálne v závislosti od potrieb pacienta.

Na základe výsledkov štúdií, sa odporúča nasledovný titračný postup pre dospelých pacientov s diabetom:

Priemer pred-raňajkami SMPG*	Nastavenie dávky pre Levemir
> 10,0 mmol/l (180 mg/dl)	+ 8 U
9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl)	+ 6 U
8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl)	+ 4 U
7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl)	+ 2 U
6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl)	+ 2 U
Ak je jedna hodnota SMPG
3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl)	- 2 U
< 3,1 mmol/l (< 56 mg/dl)	- 4 U

* Samomonitorovanie glukózy v plazme

Ak sa Levemir používa ako súčasť inzulínovej liečby bazál-bolus, Levemir sa má podávať raz alebo dvakrát denne, podľa potreby pacienta. Nastavenie dávky pre Levemir má byť individuálne.

Nastavenie dávky môže byť potrebné ak pacienti majú zvýšenú fyzickú námahu, zmenili ich obvyklú diétu alebo počas sprievodného ochorenia.

Osobité skupiny pacientov

Starší (≥ 65 rokov)
Levemir môže byť použitý u starších pacientov. Ako u všetkých inzulínových liekov, u starších pacientov, sa musí dôsledne monitorovať glukóza a dávka lieku Levemir sa má nastaviť na individuálnom základe.

Poškodenie obličiek a pečene
Poškodenie obličiek alebo pečene, môže u pacienta znižovať potrebu inzulínu.
Ako u všetkých inzulínových liekov, u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene, sa musí dôsledne monitorovať glukóza a dávka lieku Levemir sa má nastaviť na individuálnom základe.

Deti a dospievajúci

Účinnosť a bezpečnosť lieku Levemir u adolescentov a detí vo veku 2 roky a starších bola potvrdená
v štúdiách trvajúcich až do 12 mesiacov (pozri časť 5.1).

Ako u všetkých inzulínových liekov, u detí a dospievajúcich, sa musí dôsledne monitorovať glukóza a dávka lieku Levemir sa má nastaviť na individuálnom základe.
Levemir nebol skúmaný u detí mladších ako 2 roky. Prevod z iných inzulínových liekov

Prechod pacienta z iných strednodobopôsobiacich alebo dlhodobopôsobiacich inzulínových liekov si
môže vyžadovať úpravu dávky a času podávania (pozri časť 4.4).

Tak ako pri všetkých inzulínových liekoch sa počas prechodu a v prvých týždňoch po ňom odporúča dôsledné monitorovanie glukózy (pozri časť 4.4).

Možno bude potrebné upraviť sprievodnú liečbu diabetes mellitus (dávku a/alebo čas užívaných perorálnych antidiabetík alebo súbežne užívaných krátkodobopôsobiacich/rýchloúčinkujúcich inzulínových liekov).

Spôsob podania

Levemir je dlhodobopôsobiaci inzulínový analóg používaný ako bazálny inzulín Levemir sa podáva
len podkožne. Levemir sa nesmie podávať vnútrožilovo, lebo to môže spôsobiť vážnu hypoglykémiu.

Vnútrosvalovému podaniu sa tiež treba vystríhať. Levemir sa nesmie používať v inzulínových infúznych pumpách.

Levemir sa podáva podkožne injekciou do brušnej steny, stehna, nadlaktia, deltového alebo sedacieho svalu. Miesta vpichu sa majú vždy striedať v rámci spomínaných častí tela, aby sa znížilo riziko lipodystrofie. Ako pri všetkých inzulínových liekoch, trvanie účinku sa môže meniť podľa dávky, miesta podania, prietoku krvi, teploty a úrovne fyzickej aktivity. Injekcia môže byť podaná kedykoľvek v priebehu dňa, ale každý deň v tom istom čase. U pacientov, ktorí vyžadujú podanie dávky dvakrát denne, aby sa optimalizovala kontrola krvnej glukózy, večerná dávka má byť podaná večer alebo pred spaním.

Levemir InnoLet je naplnené pero určené na použitie s jednorazovými injekčnými ihlami NovoFine alebo NovoTwist s dĺžkou do 8 mm. Perom InnoLet sa pododáva dávka v rozsahu 1 až 50 jednotiek s dávkovaním po 1 jednotke. Pacient má byť poučený, aby nepoužil falšované ihly.

K perám Levemir InnoLet je priložená písomná informácia pre užívateľov, s detailným popisom použitia lieku, ktorý treba dodržiavať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pred cestou medzi rôznymi časovými pásmami sa má pacient poradiť s lekárom, pretože môže nastať
zmena v čase podávania inzulínu a príjmu jedla.

Hyperglykémia

Neprimerané dávky alebo prerušenie liečby môžu viesť najmä u diabetikov 1. typu k hyperglykémii
a diabetickej ketoacidóze. Zvyčajne sa prvé príznaky hyperglykémie objavujú postupne,
počas niekoľkých hodín alebo dní. Patrí k nim smäd, častejšie močenie, nauzea, vracanie, ospalosť, začervenaná suchá pokožka, sucho v ústach, nechutenstvo a acetónový dych. Neliečené hyperglykemické stavy u pacientov s diabetes mellitus 1. typu v konečnom dôsledku vedú k vzniku diabetickej ketoacidózy, ktorá je potencionálne letálna.

Hypoglykémia

Vynechanie jedla alebo neplánované namáhavé fyzické vypätie môže viesť k hypoglykémii.

Hypoglykémia môže nastať, ak je dávka inzulínu veľmi vysoká v závislosti na potrebe inzulínu (pozri
časti 4.8 a 4.9).

Pacienti, u ktorých nastalo významné zlepšenie kompenzácie diabetes mellitus, napr. po intenzifikovanej inzulínovej liečbe, môžu pocítiť zmenu v ich obvyklých varovných príznakoch hypoglykémie a mali by byť o nich primerane poučení. Obvyklé varovné príznaky sa môžu stratiť u pacientov dlhodobo chorých na diabetes mellitus.

Sprievodné ochorenia, najmä infekcie a horúčkovité stavy si obvykle vyžadujú zvýšenie dávky inzulínu. Sprievodné ochorenia obličiek, pečene, alebo ochorenia ovplyvňujúce nadobličky, podmozgovú alebo štítnu žľazu môžu vyžadovať zmeny v dávke inzulínu.

Keď pacienti prechádzajú z iných typov inzulínových liekov, môžu byť včasné varovné príznaky hypoglykémie zmenené alebo menej výrazné, v porovnaní s príznakmi vyskytujúcimi sa s predchádzajúcim inzulínom.

Prevod z iných inzulínových liekov

Prevod pacientov na iný typ alebo inú značku inzulínu sa musí uskutočniť len za prísnej lekárskej kontroly. Zmeny v sile, značke (výrobcovi), type, pôvode (zvierací, ľudský, analóg ľudského inzulínu) a/alebo spôsobe jeho výroby (rekombinantná DNA oproti inzulínu zvieracieho pôvodu) môžu vyžadovať zmenu dávky. Pacienti prechádzajúci na Levemir z iných typov inzulínov, môžu vyžadovať zmenu dávky, ktorú užívajú pri ich používaných inzulínových liekoch. Ak je potrebné nastavenie pacienta, môže byť uskutočnené pri prvej dávke alebo počas prvých týždňov alebo mesiacov liečby.

Reakcie v mieste podania

Ako pri liečbe inými inzulínmi, môžu sa objaviť reakcie v mieste podania injekcie, ktoré sa prejavia
bolesťou, začervenaním, žihľavkou, zápalom, podliatinou, opuchom a svrbením. Neustále striedanie miesta vpichu v rámci danej oblasti môže pomôcť redukovať alebo predchádzať týmto reakciám. Reakcie zvyčajne vymiznú do niekoľkých dní až niekoľkých týždňov. V zriedkavých prípadoch si reakcie v mieste vpichu môžu vyžiadať prerušenie liečby liekom Levemir.

Hypoalbuminémia

Pre pacientov s vážnou hypoalbuminémiou je množstvo údajov obmedzené. Preto sa odporúča
dôsledná kontrola týchto pacientov.

Kombinácia lieku Levemir s pioglitazónom

Boli zaznamenané prípady kardiálneho zlyhania, keď sa užíval pioglitazón v kombinácii s inzulínom,
zvlášť u pacientov s rizikovými faktormi pre rozvoj kardiálneho zlyhania srdca. Na toto sa má pamätať, ak sa uvažuje o liečbe s kombináciou pioglitazónu a lieku Levemir. Ak sa užíva táto kombinácia, majú sa u pacientov sledovať príznaky a symptómy zlyhania srdca, zvýšenie telesnej hmotnosti a edémy. Užívanie pioglitazónu má byť ukončené, ak sa objaví akékoľvek zhoršenie kardiálnych symptómov.

4.5 Liekové a iné interakcie
O mnohých druhoch liekov je známe, že ovplyvňujú glukózový metabolizmus. Látky, ktoré môžu znižovať pacientovu potrebu inzulínu sú nasledovné:
Perorálne antidiabetiká, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), betablokátory, ACE inhibítory,
salicyláty, anabolické steroidy a sulfónamidy.

Látky, ktoré môžu zvyšovať pacientovu potrebu inzulínu sú nasledovné:
Perorálne antikoncepčné prípravky, tiazidy, glukokortikoidy, tyroidálne hormóny, sympatikomimetiká, rastový hormón a danazol.

Betablokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie. Oktreotid/lanreotid môžu znižovať alebo zvyšovať potrebu inzulínu. Alkohol môže zosilňovať alebo redukovať hypoglykemický efekt inzulínu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Počas gravidity je možné zvážiť liečbu liekom Levemir, ale musí sa zvážiť potenciálny prínos oproti
možnosti zvýšeného rizika nežiaduceho výsledku gravidity.

Počas gravidity a pri plánovaní gravidity sa vo všeobecnosti odporúča intenzívna kontrola krvnej glukózy a monitorovanie gravidných žien s diabetom. Potreba inzulínu v prvom trimestri obvykle

poklesne a následne sa zvyšuje počas druhého a tretieho trimestra. Po pôrode sa potreba inzulínu obvykle rýchlo vracia na hodnoty pred graviditou.

V otvorenej randomizovanej klinickej štúdií boli gravidné ženy s diabetom 1. typu (n=310) liečené v režime bazál-bolus liekom Levemir (n=152) alebo NPH inzulínom (n=158) ako bazálnym inzulínom, v oboch prípadoch v kombinácii s liekom NovoRapid. Primárnym cieľom tejto štúdie bolo posúdiť účinok lieku Levemir na kontrolu glykémie u gravidných žien s diabetom (pozri časť 5.1).

Celkový výskyt nežiaducich účinkov u matiek bol podobný v skupinách liečených liekom Levemir a NPH inzulínom; hoci numericky vyššia frekvencia závažných nežiaducich účinkov u matiek (61 (40%) vs. 49 (31%)) a u novorodencov (36 (24%) vs. 32 (20%)) bola zistená u lieku Levemir
v porovnaní s NPH inzulínom. Počet živonarodených detí u žien, ktoré otehotneli po randomizácii, bol
50 (83%) pre Levemir a 55 (89%) pre NPH. Frekvencia vrodených malformácií bola 4 (5%) pre Levemir a 11 (7%) pre NPH, s 3 (4%) závažnejšími malformáciami pri lieku Levemir a 3 (2%) pri NPH.

Postmarketingové údaje z ďalších výsledkov od 250 gravidných žien užívajúcich Levemir, nepreukázali žiadne nežiaduce účinky inzulínu detemir na graviditu v zmysle malformácii
a feto/neonatálnej toxicity inzulínu detemiru.
Údaje o zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Laktácia

Nie je známe, či sa inzulín detemir vylučuje do ľudského mlieka. Žiadne metabolické účinky pri
užívaní inzulínu detemiru na dojčeného novorodenca/dojča sa neočakávajú, pretože inzulín detemir, ako peptid, sa v ľudskom zažívacom trakte rozštiepi na aminokyseliny.
Môže sa vyžadovať úprava dávky a diéty u dojčiacich žien. Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivý účinok na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť koncentrácie ako aj reakčná schopnosť u pacientov môže byť znížená dôsledkom hypoglykémie. Táto skutočnosť vytvára riziko v situáciách, ktoré si vyžadujú mimoriadnu pozornosť (napr. pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov).

Pacienti musia byť upozornení o vplyve hypoglykémie na vedenie vozidla a obsluhu strojov. Dôležité je to u tých pacientov, ktorí si znížene alebo nedostatočne uvedomujú varovné signály hypoglykémie alebo majú časté príhody hypoglykémie. U pacientov v týchto situáciách by sa mala zvažovať vhodnosť vedenia vozidla a obsluhovania strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Prehľad bezpečnostného profilu

Nežiaduce účinky spozorované u pacientov používajúcich Levemir sú spôsobené hlavne
farmakologickým účinkom inzulínu. Celkové percento liečených pacientov, u ktorých sa očakáva nežiaduca reakcia sa odhaduje na 12%.

Hypoglykémia je najčastejšie pozorovaná nežiaduca reakcia, prosím pozri časť c dolu.
Z klinických skúšaní je známe, že závažná hypoglykémia, definovaná ako požiadavka zásahu tretej strany, sa objavuje približne u 6% pacientov liečených liekom Levemir.

Reakcie v mieste podania injekcie počas liečby liekom Levemir, sa vyskytli častejšie ako pri liečbe liekmi s humánnym inzulínom. Medzi tieto reakcie patrí bolesť, začervenanie, žihľavka, zápal, podliatina, opuch a svrbenie v mieste podania injekcie. Väčšina reakcií v mieste podania injekcie nie je závažných a majú prechodný charakter, t.j., že sa obvykle stratia v priebehu pokračujúcej liečby do niekoľkých dní až niekoľkých týždňov.
Na začiatku liečby inzulínom sa môžu objaviť refrakčné poruchy a edémy tieto reakcie majú obvykle prechodný charakter. Náhle zlepšenie glykémie môže byť spojené s akútnou bolestivou neuropatiou, ktorá je zvyčajne reverzibilná. Stupňovanie liečby inzulínom s prudkým zlepšením glykemickej kontroly môže byť spojené s prechodným zhoršením diabetickej retinopatie, kým dlhodobé zlepšenie kontroly glykémie znižuje riziko progresie diabetickej retinopatie.

b. Tabuľkový zoznam nežaducich reakcií

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie na základe údajov z klinickej štúdie, sú klasifikované podľa
MedDRA frekvencie a triedy orgánových systémov. Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až
< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).

Poruchy imunitného systému	Menej časté – Alergické reakcie, potenciálne alergické reakcie, žihľavka, vyrážka, výsev *
	Veľmi zriedkavé – Anafylaktické reakcie *
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté –Hypoglykémia*
Poruchy nervového systému	Zriedkavé – Periférna neuropatia
Poruchy oka	Menej časté – Refrakčné poruchy
	Menej časté – Diabetická retinopatia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté – Lipodystrofia*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté – Reakcie v mieste vpichu
	Menej časté – Edém

* pozri časť c.

c. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Alergické reakcie, potenciálne alergické reakcie, žihľavka, vyrážka, výsev
Alergické reakcie, potenciálne alergické reakcie, žihľavka, vyrážka a výsev sú menej časté, keď sa
Levemir používa v bazálno-bolusovom režime. Avšak, keď sa používal v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami, tri klinické štúdie ukázali častú frekvenciu (bolo pozorovaných 2,2% alergických reakcií a poteciálne alergických reakcií).

Anafylaktické reakcie
Výskyt generalizovaných hypersenzitívnych reakcií (záhŕňajúcich generalizovanú kožnú vyrážku, svrbenie, potenie, gastrointestinálne ťažkosti, angioneurotický edém, ťažkosti s dýchaním, palpitácie
a pokles krvného tlaku) sú veľmi zriedkavé, ale môžu byť potenciálne životohrozujúce.

Hypoglykémia
Hypoglykémia je najčastejšie pozorovaná nežiaduca reakcia. Môže sa objaviť vtedy, keď je dávka inzulínu veľmi vysoká v porovnaní s potrebnou dávkou inzulínu. Ťažká hypoglykémia môže viesť

k bezvedomiu a/alebo kŕčom, čoho výsledkom môže byť prechodné alebo trvalé poškodenie funkcií mozgu alebo až smrť. Príznaky hypoglykémie sa objavujú zvyčajne náhle. Môžu zahŕňať studený pot, studenú bledú pokožku, vyčerpanosť, nervozitu alebo triašku, úzkosť, nezvyčajnú únavu alebo
slabosť, zmätenosť, problémy s koncentráciou, ospalosť, nadmerný hlad, zmeny videnia, bolesť hlavy, nauzeu, a búšenie srdca.

Lipodystrofia
Lispodystrofia (vrátane lipohypertrofie, lipoatrofie) sa môže vyskytnúť v mieste podania injekcie. Neustála zmena miesta podania injekcie v rámci určenej oblasti podania, môže napomáhať zníženiu
rizika vzniku týchto reakcií.

d. Deti a dospievajúci

Na základe postmarketingových zdrojov a klinických štúdií, frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich
reakcií pozorovaných u pediatrickej populácie nenaznačujú žiadne rozdiely vo všeobecných skúsenostiach v porovnaní s bežnou populáciou.

e. Iné špecifické populácie

Na základe postmarketingových zdrojov a klinických štúdií, frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich
reakcií pozorovaných u starších pacientov a pacientov s poškodením obličiek alebo pečene nenaznačujú žiadne rozdiely vo všeobecných skúsenostiach v porovnaní s bežnou populáciou.

4.9 Predávkovanie

Špecifiká predávkovania inzulínom nie je možné definovať, hoci sa hypoglykémia môže vyvinúť cez nasledujúce štádiá, ak sú pacientovi podané veľmi vysoké dávky v porovnaní s jeho potrebou:

• V prípade miernej hypoglykémie, je možné podať perorálne pacientovi cukor alebo potravu obsahujúcu cukor. Preto sa odporúča, aby diabetik mal vždy pri sebe výrobky obsahujúce cukor.
• Pri ťažkej hypoglykémii, ak je pacient v bezvedomí, môže mu byť podaný podkožne alebo vnútrosvalovo glukagón (0,5 až 1 mg) osobou oboznámenou s podávaním injekcie, alebo môže byť podaná zdravotníckym pracovníkom glukóza vnútrožilovo. Ak pacient do 10 až 15 minút nezareagoval na glukagón, treba mu vnútrožilovo podať glukózu. Po nadobudnutí vedomia sa odporúča podať pacientovi perorálne cukor, ako prevenciu proti recidíve.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky používané na liečbu diabetu. Inzulíny a analógy na injekčné podanie, dlhodobopôsobiace. ATC kód: A10AE05.

Mechanizmus účinku

Levemir je rozpustný, dlhodobopôsobiaci inzulínový analóg s predĺženým účinkom používaný ako
bazálny inzulín.

Účinok lieku Levemir na znižovanie hladiny cukru je spôsobený uľahčeným vychytávaním glukózy po naviazaní inzulínu na bunkové receptory v svalových a tukových bunkách a súbežnou inhibíciou tvorby glukózy v pečeni.

Ako vyplýva z koeficientov odchýlok (CV) celkového a maximálneho farmakodynamického účinku v tabuľke 1., časový profil lieku Levemir je štatisticky podstatne menej variabilný a preto predvídateľnejší ako pre inzulín NPH (Neutrálny Protamín Hagedorn).

Tabuľka 1. Variabilita časového profilu lieku Levemir a inzulínu NPH

Farmakodynamický výsledok	Levemir CV (%)	Inzulín NPH CV (%)
AUC GIR,0-24h*	27	68
GIR max**	23	46

*Oblasť pod krivkou ** Hodnota dodanej glukózy < 0,001 pri všetkých porovnaniach s liekom
Levemir

Predĺžený účinok lieku Levemir je spôsobený silným samoviazaním molekúl inzulínu detemiru
v mieste podania injekcie a viazaním bielkovín do bočného reťazca mastných kyselín. Inzulín detemir sa dostane do cieľových periférnych tkanív pomalšie ako inzulín NPH. Tieto kombinované mechanizmy predlžovania umožňujú reprodukovateľnejšiu absorpciu a účinok inzulínu detemiru
v porovnaní s inzulínom NPH.



Farmakodynamické parameter pre Levemir a NPH

Duration of action (hr) GIRmax (mg/kg/min)
†estimated values

U/kg U/kg U/kg IU/kg

Čas podania inzulínovej injekcie (hodiny)
Levemir ….. 0.2 U/kg 0.3 U/kg . . . .0.4 U/kg
Obrázok 1 Účinok lieku Levemir na pacientov s diabetes mellitus 1. typu.

Doba trvania účinku je do 24 hodín, v závislosti od dávky, ktorá sa podáva raz alebo dvakrát denne. Pri podávaní dvakrát denne sa stabilizovaný stav dostaví po dvoch až troch podaných dávkach. Pri dávkach v rozpätí 0,2 - 0,4 U/kg dosahuje Levemir viac ako 50% maximálneho účinku v rámci 3 -
4 hodín a trvá do 14 hodín po podaní dávky.

Pomer dávky z hľadiska farmakodynamickej odpovede (maximálny účinok, doba trvania účinku, celkový účinok) je pozorovateľný po podkožnom podaní.

V dlhodobých klinických štúdiách bola dokázaná nižšia každodenná variabilita v FPG počas liečby s liekom Levemir v porovnaní s NPH inzulínom.

Štúdie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, liečených s bazálnym inzulínom v kombinácii
s perorálnymi antidiabetikami dokázali, že glykemická kontrola (HbA1c) s liekom Levemir je porovnateľná s NPH inzulínom a s inzulínom glargínom a je spojená s menším nárastom hmotnosti, pozri nižšieuvedenú tabuľku 2. V štúdii oproti inzulínu glargínu, bolo možné Levemir podávať jedenkrát alebo dvakrát denne, zatiaľ čo inzulín glargín bol podávaný jedenkrát denne, 55% pacientov liečených liekom Levemir ukončilo 52 týždňov liečby s dávkou dvakrát denne.

Trvanie štúdie Levemir jedenkrát denne Levemir dvakrát denne NPH inzulín Inzulín glargín 20 týždňov +0,7 kg +1,6 kg 26 týždňov +1,2 kg +2,8 kg 52 týždňov +2,3 kg +3,7 kg +4,0 kg

Tabuľka 2. Zmena telesnej hmotnosti po inzulínovej liečbe

Štúdie sledujúce použitie kombinovanej liečby perorálnymi antidiabetikami, s liekom Levemir viedli v 61-65% k zníženiu rizika nezávažných nočných hypoglykémií v porovnaní s NPH inzulínom.

Prebiehala otvorená randomizovaná klinická štúdia u pacientov s diabetom 2. typu nedosahujúcich cieľové hodnoty s perorálnymi antidiabetikami. Štúdia začala 12 týždňovou nábehovou fázou
s liraglutidom+metformínom, kde 61% dosiahlo HbA1c <7%. 39% pacientov, ktorí nedosiahli cieľové hodnoty, bolo randomizovaných na liek Levemir jedenkrát denne alebo pokračovali v
liečbe liraglutid+metformín 52 týždňov. Pridanie lieku Levemir zabezpečilo ďalšie zníženie HbA1c z
7,6% na 7,1% po 52 týždňoch. Nevyskytli sa žiadne závažnejšie hypoglykemické epizódy. Závažná
hypoglykemická epizóda je definovaná ako epizóda, keď pacient nebol schopný pomôcť si sám a ak bol potrebný glukagón alebo i.v. glukóza. Pozri tabuľku 3.

Tabuľka 3. Údaje z klinickej štúdie - Levemir kombinácia s liraglutidom+metforminom

	Týždne štúdie	Randomizovaní Levemir + liraglutid + metformín N = 160	Randomizovaní Liraglutid + metformín N = 149	P-hodnota
Priemerná zmena HbA1c voči východiskovej hodnote (%)	0-26 týždňov	-0,51	+0,02	<0,0001
	0-52 týždňov	-0,50	0,01	<0,0001
Podiel pacientov dosahujúcich HbA1c <7% hodnoty (%)	0-26 týždňov	43,1	16,8	<0,0001
	0-52 týždňov	51,9	21,5	<0,0001
Zmena telesnej hmotnosti voči východiskovej hodnote (kg)	0-26 týždňov	-0,16	-0,95	0,0283
	0-52 weeks	-0,05	-1,02	0,0416
Ľahké hypoglykemické epizódy (na pacientorok)	0-26 týždňov	0,224	0,019	0,0075
	0-52 týždňov	0,228	0,034	0,0011

V dlhodobých skúšaniach u pacientov s diabetom mellitus 1. typu, dostávajúcich bazál-bolusovú
inzulínovú liečbu sa zlepšila glykémia nalačno pri podávaní lieku Levemir v porovnaní s inzulínom NPH. Glykemická kontrola (HbA1c) pri liečbe liekom Levemir bola porovnateľná s inzulínom NPH, s nižším rizikom nočnej hypoglykémie a bez sprievodného nárastu hmotnosti.

V klinických štúdiách používajúcich bazál-bolusovú terapiu, boli celkové hodnoty hypoglykémie podobné pri liečbe liekom Levemir aj NPH inzulínom. Analýza nočnej hypoglykémie u pacientov s diabetes mellitus 1. typu dokázala podstatne nižšie riziko miernej nočnej hypoglykémie (so schopnosťou samoliečby a potvrdenej hladinou glukózy v kapilárnej krvi, ktorá /ak je vyjadrená ako

plazmová glukóza/ je nižšia ako 2,8 mmol/l alebo 3,1 mmol/l) než pri inzulíne NPH, pričom u pacientov s diabetes mellitus 2. typu nebol zaznamenaný žiadny rozdiel.

Vznik protilátok bol pozorovaný pri použití lieku Levemir. Avšak sa neukázal žiaden vplyv na glykemickú kontrolu.

Gravidita

V otvorenej randomizovanej klinickej štúdií boli gravidné ženy s diabetom 1. typu (n=310) liečené v
režime bazál-bolus liekom Levemir (n=152) alebo NPH inzulínom (n=158) ako bazálnym inzulínom, v oboch prípadoch v kombinácii s liekom NovoRapid (pozri časť 4.6).
Levemir nebol inferiórny voči NPH inzulínu, čo sa týka merania HbA1c  v 36. gestačnom týždni (GT), a zníženie priemernej hodnoty HbA1c počas gravidity bolo podobné, pozri tabuľku 4.

Tabuľka 4. Glykemická kontrola u matiek

	Levemir	NPH	Rozdiel/ Pomer šancí/ Kvocient 95% KI
HbA1c (priemer) (%) v GT 36	6,27	6,33'	Rozdiel: -0,06 [-0,21; 0,08]
Glykémia nalačno (priemer) v GT 36 (mmol/l)	4,76	5,41	Rozdiel: -0,65 [-1,19; -0,12]
Podiel pacientov dosahujúcich cieľové hodnoty HbA1c ≤6% v GT 24 a v GT 36 (%)	41%	32%	Pomer šancí: 1,36 [0,78; 2,37]
Celkový počet závažných hypoglykémií počas gravidity (na pacientku za rok)	1,1	1,2	Kvocient: 0,82 [0,39; 1,75]

Deti a dospievajúci

Účinnosť a bezpečnosť lieku Levemir bola sledovaná v dvoch randomizovaných kontrolovaných
klinických štúdiách u dospievajúcich a detí (n=694 celkovo) trvajúcich 12 mesiacov, jedna zo štúdií zahŕňala celkovo 82 detí vo veku 2-5 rokov. Obidve štúdie dokázali, že glykemická kontrola (HbA1c) pri podávaní lieku Levemir je porovnateľná s NPH inzulínom, keď sa podáva ako bazál-bolusová liečba, použijúc hranicu noniferiority 0,4%. Navyše bol pozorovaný nižší prírastok telesnej hmotnosti (smerodajná odchýlka, telesná hmotnosť korigovaná na pohlavie a vek) pri podávaní lieku Levemir ako pri podávaní NPH inzulínu.

Štúdia zahŕňajúca deti staršie ako 2 roky bola predĺžená na ďalších 12 mesiacov (celkovo údaje o liečbe za 24 mesiacov), aby sa posúdila tvorba protilátok pri dlhodobej liečbe liekom Levemir. Po zvýšení protilátok proti inzulínu počas prvého roka, protilátky proti inzulínu klesli počas druhého roka na úroveň mierne vyššiu ako bola úroveň pred začiatkom štúdie. Výsledky ukazujú, že vývoj
protilátok nemal negatívny vplyv na glykemickú kontrolu a dávku lieku Levemir.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálna koncentrácia v sére sa dosiahne v rámci 6 až 8 hodín po podaní. Pri podávaní dvakrát
denne sa stabilizovaný stav koncentrácie séra dostaví po 2-3 podaných dávkach.
Individuálne rozdiely v absorpcii medzi jednotlivými pacientmi sú nižšie pri podávaní lieku Levemir než pri iných bazálnych inzulínových prípravkoch.
Úplná biologická dostupnosť inzulínu detemiru pri podávaní podkožne je približne 60%.

Distribúcia

Zdanlivý objem distribúcie lieku Levemir (približne 0,1 l/kg) naznačuje, že v krvi cirkuluje vysoký
podiel inzulínu detemiru.
Výsledky štúdií viazania proteínov in vitro a in vivo naznačujú, že neexistuje klinicky relevantná interakcia medzi inzulínom detemirom a mastnými kyselinami alebo inými liekmi viažucimi proteín.

Biotransformácia

Rozklad inzulínu detemiru je podobný ako rozklad ľudského inzulínu, žiadne metabolity vzniknuté
štiepením nie sú aktívne.

Vylučovanie

Konečný polčas premeny je určený rýchlosťou absorpcie z tkaniva po podkožnom podaní. Konečný
polčas premeny je 5 a 7 hodín, v závislosti od dávky.

Linearita

Úmernosť dávky v koncentrácii séra (maximálna koncentrácia, rozsah absorpcie) sa dá pozorovať po
podkožnom podaní v roszahu liečebnej dávky.

Neboli porozované žiadne farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie medzi liraglutidom a liekom Levemir pri podaní jednotlivej dávky lieku Levemir 0,5 U/kg s liraglutidom 1,8 mg
v rovnakom pomere u pacientov s diabetom 2. typu.

Osobité skupiny pacientov

Starší(≥ 65 rokov)
Nezistil sa žiadny klinicky relevantný rozdiel vo farmakokinetických vlastnostiach lieku Levemir medzi staršími a mladými pacientami.

Poškodenie funkcie obličiek a pečene
Nezistil sa žiadny klinicky relevantný rozdiel vo farmakokinetických vlastnostiach lieku Levemir medzi osobami zdravými a osobami s poškodením funkcie obličiek alebo pečene. Keďže neboli vykonané širšie štúdie farmakokinetického vplyvu lieku Levemir na týchto skupinách obyvateľstva,
odporúča sa u týchto pacientov dôsledne kontrolovať glukózu v plazme.

Pohlavie
Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely medzi pohlaviami vo farmakokinetických vlastnostiach lieku Levemir.

Deti a dospievajúci

Farmakokinetické vlastnosti lieku Levemir boli skúmané u detí (6–12 rokov) a dospievajúcich (13–
17 rokov) a porovnané s dospelými s diabetom typu 1. Neboli stanovené žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity a vývinu nedokázali žiadne osobitné riziko pre ľudí. Údaje o afinite receptorov a testy in vitro zisťujúce mitogenicitu nedokázali zvýšenú mitogénnu kapacitu v porovnaní s ľudským inzulínom.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Glycerol Fenol Metakrezol Octan zinočnatý
Dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného
Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Látky pridané k lieku Levemir môžu zapríčiniť degradáciu inzulínu detemiru, napr. ak sa pridajú lieky, ktoré obsahujú tioly alebo siričitany. Levemir sa nesmie pridávať do infúznych roztokov.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

Po prvom otvorení: maximálne 6 týždňov, ak je uchovávaný pri teplote do 30°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C), nie v blízkosti chladiacich častí. Neuchovávajte v mrazničke.

Na pere InnoLet musí byť kryt na ochranu pred svetlom.

Po prvom otvorení alebo ak sa nosí ako náhrada: neuchovávajte v chladničke. Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Levemir musí byť chránený pred nadmerným teplom a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

3 ml roztoku v náplni (typ 1 sklo) s piestom (bromobutyl) a zátkou (bromobutyl/polyizoprén) nachádzajúca sa v naplnenom, viacdávkovom, jednorazovom pere vyrobenom z polypropylénu v skladačke.

Veľkosti balenia: 1, 5 a 10 naplnených pier. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ihly a Levemir InnoLet nesmie používať nikto iný. Náplň nesmie byť znovu naplnená. Levemir nesmie byť použitý, ak nie je číry a bezfarebný.
Levemir, ktorý bol zmrazený, nesmie byť použitý.

Pacient musí byť poučený o tom, že po každom injekčnom podaní má ihlu odstrániť.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novo Nordisk A/S Novo Allé
DK-2880 Bagsvaerd
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/04/278/007
EU/1/04/278/008
EU/1/04/278/009



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 1. jún 2004
Dátum posledného predĺženia: 16. apríl 2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúryhttp://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Levemir 100 U/ml injekčný roztok v naplnenom pere.



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml roztoku obsahuje 100 U inzulínu detemiru* (čo zodpovedá 14,2 mg). 1 naplnené pero obsahuje
3 ml, čo zodpovedá 300 U.

*Inzulín detemir je vyrobený technológiou rekombinantnej DNA v Saccharomyces cerevisiae. Úplny zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok v naplnenom pere. FlexTouch.

Číry, bezfarebný, neutrálny roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba diabetes mellitus u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 2 roky a starších.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Sila inzulínových analógov, vrátane inzulínu detemiru, je vyjadrená v jednotkách (U), zatiaľ čo sila
ľudského inzulínu je vyjadrená v medzinárodných jednotkách (IU). 1 jednotka (U) inzulínu detemiru zodpovedá 1 medzinárodnej jednotke ľudského inzulínu.

Levemir sa môže používať samostatne ako bazálny inzulín alebo v kombinácii s bolusovým inzulínom. Môže sa používať tiež v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami alebo v kombinácii s liečbou liraglutidom.

V kombinácii s perorálnymi antidiabetikami a v kombinácii s liraglutidom sa odporúča používať Levemir jedenkrát denne, s počiatočnou dávkou 10 U alebo 0,1-0,2 U/kg. Dávka lieku Levemir musí byť určená individuálne v závislosti od potrieb pacienta.

Na základe výsledkov štúdií, sa odporúča nasledovný titračný postup pre dospelých pacientov s diabetom:

Priemer pred-raňajkami SMPG*	Nastavenie dávky pre Levemir
> 10,0 mmol/l (180 mg/dl)	+ 8 U
9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl)	+ 6 U
8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl)	+ 4 U
7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl)	+ 2 U
6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl)	+ 2 U
Ak je jedna hodnota SMPG
3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl)	- 2 U
< 3,1 mmol/l (< 56 mg/dl)	- 4 U

* Samomonitorovanie glukózy v plazme

Ak sa Levemir používa ako súčasť inzulínovej liečby bazál-bolus, Levemir sa má podávať raz alebo dvakrát denne, podľa potreby pacienta. Nastavenie dávky pre Levemir má byť individuálne.

Nastavenie dávky môže byť potrebné ak pacienti majú zvýšenú fyzickú námahu, zmenili ich obvyklú diétu alebo počas sprievodného ochorenia.

Osobité skupiny pacientov

Starší (≥ 65 rokov)
Levemir môže byť použitý u starších pacientov. Ako u všetkých inzulínových liekov, u starších pacientov, sa musí dôsledne monitorovať glukóza a dávka lieku Levemir sa má nastaviť na individuálnom základe.

Poškodenie obličiek a pečene
Poškodenie obličiek alebo pečene, môže u pacienta znižovať potrebu inzulínu.
Ako u všetkých inzulínových liekov, u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene, sa musí dôsledne monitorovať glukóza a dávka lieku Levemir sa má nastaviť na individuálnom základe.

Deti a dospievajúci

Účinnosť a bezpečnosť lieku Levemir u adolescentov a detí vo veku 2 roky a starších bola potvrdená
v štúdiách trvajúcich až do 12 mesiacov (pozri časť 5.1).

Ako u všetkých inzulínových liekov, u detí a dospievajúcich, sa musí dôsledne monitorovať glukóza a dávka lieku Levemir sa má nastaviť na individuálnom základe.
Levemir nebol skúmaný u detí mladších ako 2 roky. Prevod z iných inzulínových liekov

Prechod pacienta z iných strednodobopôsobiacich alebo dlhodobopôsobiacich inzulínových liekov si
môže vyžadovať úpravu dávky a času podávania (pozri časť 4.4).

Tak ako pri všetkých inzulínových liekoch sa počas prechodu a v prvých týždňoch po ňom odporúča dôsledné monitorovanie glukózy (pozri časť 4.4).

Možno bude potrebné upraviť sprievodnú liečbu diabetes mellitus (dávku a/alebo čas užívaných perorálnych antidiabetík alebo súbežne užívaných krátkodobopôsobiacich/rýchloúčinkujúcich inzulínových liekov).

Spôsob podania

Levemir je dlhodobopôsobiaci inzulínový analóg používaný ako bazálny inzulín. Levemir sa podáva
len podkožne. Levemir sa nesmie podávať vnútrožilovo, lebo to môže spôsobiť vážnu hypoglykémiu.

Vnútrosvalovému podaniu sa treba tiež vystríhať. Levemir sa nesmie používať v inzulínových infúznych pumpách.

Levemir sa podáva podkožne injekciou do brušnej steny, stehna, nadlaktia, do oblasti deltového alebo sedacieho svalu. Miesta vpichu sa majú vždy striedať v rámci spomínaných častí tela, aby sa znížilo riziko lipodystrofie. Ako pri všetkých inzulínových liekoch, trvanie účinku sa môže meniť podľa dávky, miesta podania, prietoku krvi, teploty a úrovne fyzickej aktivity. Injekcia môže byť podaná kedykoľvek v priebehu dňa, ale každý deň v tom istom čase. U pacientov, ktorí vyžadujú podanie dávky dvakrát denne, aby sa optimalizovala kontrola krvnej glukózy, večerná dávka má byť podaná večer alebo pred spaním.

Levemir FlexTouch sú naplnené perá určené na použitie s jednorazovými ihlami NovoFine alebo
NovoTwist s dĺžkou do 8 mm. FlexTouch podáva dávky v rozsahu 1 až 80 jednotiek, s dávkovaním po
1 jednotke. Pacient má byť poučený, aby nepoužíval falšované ihly.

Levemir FlexTouch je farebne označený a má priloženú písomnú informáciu pre používateľov, s detailným popisom použitia lieku, ktorý treba dodržiavať.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (pozri časť 6.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pred cestou medzi rôznymi časovými pásmami sa má pacient poradiť s lekárom, pretože môže nastať
zmena v čase podávania inzulínu a príjmu jedla.

Hyperglykémia

Neprimerané dávky alebo prerušenie liečby môžu viesť najmä u diabetikov 1. typu k hyperglykémii
a diabetickej ketoacidóze. Zvyčajne sa prvé príznaky hyperglykémie objavujú postupne,
počas niekoľkých hodín alebo dní. Patrí k nim smäd, častejšie močenie, nauzea, vracanie, ospalosť, začervenaná suchá pokožka, sucho v ústach, nechutenstvo a acetónový dych. Neliečené hyperglykemické stavy u pacientov s diabetes mellitus 1. typu v konečnom dôsledku vedú k vzniku diabetickej ketoacidózy, ktorá je potencionálne letálna.

Hypoglykémia

Vynechanie jedla alebo neplánované namáhavé fyzické vypätie môže viesť k hypoglykémii.

Hypoglykémia môže nastať, ak je dávka inzulínu veľmi vysoká v závislosti na potrebe inzulínu (pozri
časti 4.8 a 4.9).

Pacienti, u ktorých nastalo významné zlepšenie kompenzácie diabetes mellitus, napr. po intenzifikovanej inzulínovej liečbe, môžu pocítiť zmenu v ich obvyklých varovných príznakoch hypoglykémie a mali by byť o nich primerane poučení. Obvyklé varovné príznaky sa môžu stratiť u pacientov dlhodobo chorých na diabetes mellitus.

Sprievodné ochorenia, najmä infekcie a horúčkovité stavy si obvykle vyžadujú zvýšenie dávky inzulínu. Sprievodné ochorenia obličiek, pečene, alebo ochorenia ovplyvňujúce nadobličky, podmozgovú alebo štítnu žľazu môžu vyžadovať zmeny v dávke inzulínu.

Keď pacienti prechádzajú z iných typov inzulínových liekov, môžu byť včasné varovné príznaky hypoglykémie zmenené alebo menej výrazné, v porovnaní s príznakmi vyskytujúcimi sa s predchádzajúcim inzulínom.

Prevod z iných inzulínových liekov

Prevod pacientov na iný typ alebo inú značku inzulínu sa musí uskutočniť len za prísnej lekárskej kontroly. Zmeny v sile, značke (výrobcovi), type, pôvode (zvierací, ľudský, analóg ľudského inzulínu) a/alebo spôsobe jeho výroby (rekombinantná DNA oproti inzulínu zvieracieho pôvodu) môžu vyžadovať zmenu dávky. Pacienti prechádzajúci na Levemir z iných typov inzulínov, môžu vyžadovať zmenu dávky, ktorú užívajú pri ich používaných inzulínových liekov. Ak je potrebné nastavenie pacienta, môže byť uskutočnené pri prvej dávke alebo počas prvých týždňov alebo mesiacov liečby.

Reakcie v mieste podania

Ako pri liečbe inými inzulínmi, môžu sa objaviť reakcie v mieste podania injekcie, ktoré sa prejavia
bolesťou, začervenaním, žihľavkou, zápalom, podliatinou, opuchom a svrbením. Neustále striedanie miesta vpichu v rámci danej oblasti môže pomôcť redukovať alebo predchádzať týmto reakciám. Reakcie zvyčajne vymiznú do niekoľkých dní až niekoľkých týždňov. V zriedkavých prípadoch si reakcie v mieste vpichu môžu vyžiadať prerušenie liečby liekom Levemir.

Hypoalbuminémia

Pre pacientov s vážnou hypoalbuminémiou je množstvo údajov obmedzené. Preto sa odporúča
dôsledná kontrola týchto pacientov.

Kombinácia lieku Levemir s pioglitazónom

Boli zaznamenané prípady kardiálneho zlyhania, keď sa užíval pioglitazón v kombinácii s inzulínom,
zvlášť u pacientov s rizikovými faktormi pre rozvoj kardiálneho zlyhania srdca. Na toto sa má pamätať, ak sa uvažuje o liečbe s kombináciou pioglitazónu a lieku Levemir. Ak sa užíva táto kombinácia, majú sa u pacientov sledovať príznaky a symptómy zlyhania srdca, zvýšenie telesnej hmotnosti a edémy. Užívanie pioglitazónu má byť ukončené, ak sa objaví akékoľvek zhoršenie kardiálnych symptómov.

4.5 Liekové a iné interakcie
O mnohých druhoch liekov je známe, že ovplyvňujú glukózový metabolizmus. Látky, ktoré môžu znižovať pacientovu potrebu inzulínu sú nasledovné:
Perorálne antidiabetiká, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), betablokátory, ACE inhibítory,
salicyláty, anabolické steroidy a sulfónamidy.

Látky, ktoré môžu zvyšovať pacientovu potrebu inzulínu sú nasledovné:
Perorálne antikoncepčné prípravky, tiazidy, glukokortikoidy, tyroidálne hormóny, sympatikomimetiká, rastový hormón a danazol.

Betablokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie. Oktreotid/lanreotid môžu znižovať alebo zvyšovať potrebu inzulínu. Alkohol môže zosilňovať alebo redukovať hypoglykemický efekt inzulínu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Počas gravidity je možné zvážiť liečbu liekom Levemir, ale musí sa zvážiť potenciálny prínos oproti
možnosti zvýšeného rizika nežiaduceho výsledku gravidity.

Počas gravidity a pri plánovaní gravidity sa vo všeobecnosti odporúča intenzívna kontrola krvnej glukózy a monitorovanie gravidných žien s diabetom. Potreba inzulínu v prvom trimestri obvykle

poklesne a následne sa zvyšuje počas druhého a tretieho trimestra. Po pôrode sa potreba inzulínu obvykle rýchlo vracia na hodnoty pred graviditou.

V otvorenej randomizovanej klinickej štúdií boli gravidné ženy s diabetom 1. typu (n=310) liečené v režime bazál-bolus liekom Levemir (n=152) alebo NPH inzulínom (n=158) ako bazálnym inzulínom, v oboch prípadoch v kombinácii s liekom NovoRapid. Primárnym cieľom tejto štúdie bolo posúdiť účinok lieku Levemir na kontrolu glykémie u gravidných žien s diabetom (pozri časť 5.1).

Celkový výskyt nežiaducich účinkov u matiek bol podobný v skupinách liečených liekom Levemir a NPH inzulínom; hoci numericky vyššia frekvencia závažných nežiaducich účinkov u matiek (61 (40%) vs. 49 (31%)) a u novorodencov (36 (24%) vs. 32 (20%)) bola zistená u lieku Levemir
v porovnaní s NPH inzulínom. Počet živonarodených detí u žien, ktoré otehotneli po randomizácii, bol
50 (83%) pre Levemir a 55 (89%) pre NPH. Frekvencia vrodených malformácií bola 4 (5%) pre Levemir a 11 (7%) pre NPH, s 3 (4%) závažnejšími malformáciami pri lieku Levemir a 3 (2%) pri NPH.

Postmarketingové údaje z ďalších výsledkov od 250 gravidných žien užívajúcich Levemir, nepreukázali žiadne nežiaduce účinky inzulínu detemir na graviditu v zmysle malformácii
a feto/neonatálnej toxicity inzulínu detemiru.
Údaje o zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Laktácia

Nie je známe, či sa inzulín detemir vylučuje do ľudského mlieka. Žiadne metabolické účinky pri
užívaní inzulínu detemiru na dojčeného novorodenca/dojča sa neočakávajú, pretože inzulín detemir, ako peptid, sa v ľudskom zažívacom trakte rozštiepi na aminokyseliny.
Môže sa vyžadovať úprava dávky a diéty u dojčiacich žien. Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivý účinok na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť koncentrácie ako aj reakčná schopnosť u pacientov môže byť znížená dôsledkom hypoglykémie. Táto skutočnosť vytvára riziko v situáciách, ktoré si vyžadujú mimoriadnu pozornosť (napr. pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov).

Pacienti musia byť upozornení o vplyve hypoglykémie na vedenie vozidla a obsluhu strojov. Dôležité je to u tých pacientov, ktorí si znížene alebo nedostatočne uvedomujú varovné signály hypoglykémie alebo majú časté príhody hypoglykémie. U pacientov v týchto situáciách by sa mala zvažovať vhodnosť vedenia vozidla a obsluhovania strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Prehľad bezpečnostného profilu

Nežiaduce účinky spozorované u pacientov používajúcich Levemir sú spôsobené hlavne
farmakologickým účinkom inzulínu. Celkové percento liečených pacientov, u ktorých sa očakáva nežiaduca reakcia sa odhaduje na 12%.

Hypoglykémia je najčastejšie pozorovaná nežiaduca reakcia, prosím pozri časť c dolu.
Z klinických skúšaní je známe, že závažná hypoglykémia, definovaná ako požiadavka zásahu tretej strany, sa objavuje približne u 6% pacientov liečených liekom Levemir.

Reakcie v mieste podania injekcie počas liečby liekom Levemir, sa vyskytli častejšie ako pri liečbe liekmi s humánnym inzulínom. Medzi tieto reakcie patrí bolesť, začervenanie, žihľavka, zápal, podliatina, opuch a svrbenie v mieste podania injekcie. Väčšina reakcií v mieste podania injekcie nie je závažných a majú prechodný charakter, t.j., že sa obvykle stratia v priebehu pokračujúcej liečby do niekoľkých dní až niekoľkých týždňov.
Na začiatku liečby inzulínom sa môžu objaviť refrakčné poruchy a edémy tieto reakcie majú obvykle prechodný charakter. Náhle zlepšenie glykémie môže byť spojené s akútnou bolestivou neuropatiou, ktorá je zvyčajne reverzibilná. Stupňovanie liečby inzulínom s prudkým zlepšením glykemickej kontroly môže byť spojené s prechodným zhoršením diabetickej retinopatie, kým dlhodobé zlepšenie kontroly glykémie znižuje riziko progresie diabetickej retinopatie.

b. Tabuľkový zoznam nežaducich reakcií

Nežiaduce reakcie uvedené nižšie na základe údajov z klinickej štúdie, sú klasifikované podľa
MedDRA frekvencie a triedy orgánových systémov. Kategórie frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až
< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).

Poruchy imunitného systému	Menej časté – Alergické reakcie, potenciálne alergické reakcie, žihľavka, vyrážka, výsev *
	Veľmi zriedkavé – Anafylaktické reakcie *
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté –Hypoglykémia*
Poruchy nervového systému	Zriedkavé – Periférna neuropatia
Poruchy oka	Menej časté – Refrakčné poruchy
	Menej časté – Diabetická retinopatia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté – Lipodystrofia*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté – Reakcie v mieste vpichu
	Menej časté – Edém

* pozri časť c.

c. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Alergické reakcie, potenciálne alergické reakcie, žihľavka, vyrážka, výsev
Alergické reakcie, potenciálne alergické reakcie, žihľavka, vyrážka a výsev sú menej časté, keď sa
Levemir používa v bazálno-bolusovom režime. Avšak, keď sa používal v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami, tri klinické štúdie ukázali častú frekvenciu (bolo pozorovaných 2,2% alergických reakcií a poteciálne alergických reakcií).

Anafylaktické reakcie
Výskyt generalizovaných hypersenzitívnych reakcií (záhŕňajúcich generalizovanú kožnú vyrážku, svrbenie, potenie, gastrointestinálne ťažkosti, angioneurotický edém, ťažkosti s dýchaním, palpitácie
a pokles krvného tlaku) sú veľmi zriedkavé, ale môžu byť potenciálne životohrozujúce.

Hypoglykémia
Hypoglykémia je najčastejšie pozorovaná nežiaduca reakcia. Môže sa objaviť vtedy, keď je dávka inzulínu veľmi vysoká v porovnaní s potrebnou dávkou inzulínu. Ťažká hypoglykémia môže viesť

k bezvedomiu a/alebo kŕčom, čoho výsledkom môže byť prechodné alebo trvalé poškodenie funkcií mozgu alebo až smrť. Príznaky hypoglykémie sa objavujú zvyčajne náhle. Môžu zahŕňať studený pot, studenú bledú pokožku, vyčerpanosť, nervozitu alebo triašku, úzkosť, nezvyčajnú únavu alebo
slabosť, zmätenosť, problémy s koncentráciou, ospalosť, nadmerný hlad, zmeny videnia, bolesť hlavy, nauzeu, a búšenie srdca.

Lipodystrofia
Lispodystrofia (vrátane lipohypertrofie, lipoatrofie) sa môže vyskytnúť v mieste podania injekcie. Neustála zmena miesta podania injekcie v rámci určenej oblasti podania, môže napomáhať zníženiu
rizika vzniku týchto reakcií.

d. Deti a dospievajúci

Na základe postmarketingových zdrojov a klinických štúdií, frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich
reakcií pozorovaných u pediatrickej populácie nenaznačujú žiadne rozdiely vo všeobecných skúsenostiach v porovnaní s bežnou populáciou.

e. Iné špecifické populácie

Na základe postmarketingových zdrojov a klinických štúdií, frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich
reakcií pozorovaných u starších pacientov a pacientov s poškodením obličiek alebo pečene nenaznačujú žiadne rozdiely vo všeobecných skúsenostiach v porovnaní s bežnou populáciou.

4.9 Predávkovanie

Špecifiká predávkovania inzulínom nie je možné definovať, hoci sa hypoglykémia môže vyvinúť cez nasledujúce štádiá, ak sú pacientovi podané veľmi vysoké dávky v porovnaní s jeho potrebou:

• V prípade miernej hypoglykémie, je možné podať perorálne pacientovi cukor alebo potravu obsahujúcu cukor. Preto sa odporúča, aby diabetik mal vždy pri sebe výrobky obsahujúce cukor.
• Pri ťažkej hypoglykémii, ak je pacient v bezvedomí, môže mu byť podaný vnútrosvalovo alebo podkožne glukagón (0,5 až 1 mg) osobou oboznámenou s podávaním injekcie alebo môže byť podaná zdravotníckym pracovníkom vnútrožilovo glukóza. Ak pacient do 10 až 15 minút nezareagoval na glukagón, treba mu vnútrožilovo podať glukózu. Po nadobudnutí vedomia sa odporúča podať pacientovi perorálne cukor, ako prevenciu proti recidíve.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Lieky používané na liečbu diabetu. Inzulíny a analógy na injekčné podanie, dlhodobopôsobiace. ATC kód: A10AE05.

Mechanizmus účinku

Levemir je rozpustný, dlhodobopôsobiaci inzulínový analóg s predĺženým účinkom používaný ako
bazálny inzulín.

Účinok lieku Levemir na znižovanie hladiny cukru je spôsobený uľahčeným vychytávaním glukózy po naviazaní inzulínu na bunkové receptory v svalových a tukových bunkách a súbežnou inhibíciou tvorby glukózy v pečeni.

Ako vyplýva z koeficientov odchýlok (CV) celkového a maximálneho farmakodynamického účinku v tabuľke 1., časový profil lieku Levemir je štatisticky podstatne menej variabilný a preto predvídateľnejší ako pre inzulín NPH (Neutrálny Protamín Hagedorn).

Tabuľka 1. Variabilita časového profilu lieku Levemir a inzulínu NPH

Farmakodynamický výsledok	Levemir CV (%)	Inzulín NPH CV (%)
AUC GIR,0-24h*	27	68
GIR max**	23	46

*Oblasť pod krivkou ** Hodnota dodanej glukózy < 0,001 pri všetkých porovnaniach s liekom
Levemir

Predĺžený účinok lieku Levemir je spôsobený silným samoviazaním molekúl inzulínu detemiru
v mieste podania injekcie a viazaním bielkovín do bočného reťazca mastných kyselín. Inzulín detemir sa dostane do cieľových periférnych tkanív pomalšie ako inzulín NPH. Tieto kombinované mechanizmy predlžovania umožňujú reprodukovateľnejšiu absorpciu a účinok inzulínu detemiru
v porovnaní s inzulínom NPH.



Farmakodynamické parameter pre Levemir a NPH

Duration of action (hr) GIRmax (mg/kg/min)
†estimated values

U/kg U/kg U/kg IU/kg

Čas podania inzulínovej injekcie (hodiny)
Levemir ….. 0.2 U/kg 0.3 U/kg . . . .0.4 U/kg
Obrázok 1 Účinok lieku Levemir na pacientov s diabetes mellitus 1. typu.

Doba trvania účinku je do 24 hodín, v závislosti od dávky, ktorá sa podáva raz alebo dvakrát denne. Pri podávaní dvakrát denne sa stabilizovaný stav dostaví po dvoch až troch podaných dávkach. Pri dávkach v rozpätí 0,2 - 0,4 U/kg dosahuje Levemir viac ako 50% maximálneho účinku v rámci 3 -
4 hodín a trvá do 14 hodín po podaní dávky.

Pomer dávky z hľadiska farmakodynamickej odpovede (maximálny účinok, doba trvania účinku, celkový účinok) je pozorovateľný po podkožnom podaní.

V dlhodobých klinických štúdiách bola dokázaná nižšia každodenná variabilita v FPG počas liečby s liekom Levemir v porovnaní s NPH inzulínom.

Štúdie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, liečených s bazálnym inzulínom v kombinácii
s perorálnymi antidiabetikami dokázali, že glykemická kontrola (HbA1c) s liekom Levemir je porovnateľná s NPH inzulínom a s inzulínom glargínom a je spojená s menším nárastom hmotnosti, pozri nižšieuvedenú tabuľku 2. V štúdii oproti inzulínu glargínu, bolo možné Levemir podávať jedenkrát alebo dvakrát denne, zatiaľ čo inzulín glargín bol podávaný jedenkrát denne, 55% pacientov liečených liekom Levemir ukončilo 52 týždňov liečby s dávkou dvakrát denne.

Tabuľka 2. Zmena telesnej hmotnosti po inzulínovej liečbe

Trvanie štúdie	Levemir jedenkrát denne	Levemir dvakrát denne	NPH inzulín	Inzulín glargín
20 týždňov	+0,7 kg		+1,6 kg
26 týždňov		+1,2 kg	+2,8 kg

52 týždňov

+2,3 kg

+3,7 kg

+4,0 kg

Štúdie sledujúce použitie kombinovanej liečby perorálnymi antidiabetikami, s liekom Levemir viedli
v 61-65% k zníženiu rizika nezávažných nočných hypoglykémií v porovnaní s NPH inzulínom.

Prebiehala otvorená randomizovaná klinická štúdia u pacientov s diabetom 2. typu nedosahujúcich cieľové hodnoty s perorálnymi antidiabetikami. Štúdia začala 12 týždňovou nábehovou fázou
s liraglutidom+metformínom, kde 61% dosiahlo HbA1c <7%. 39% pacientov, ktorí nedosiahli cieľové hodnoty, bolo randomizovaných na liek Levemir jedenkrát denne alebo pokračovali v
liečbe liraglutid+metformín 52 týždňov. Pridanie lieku Levemir zabezpečilo ďalšie zníženie HbA1c z
7,6% na 7,1% po 52 týždňoch. Nevyskytli sa žiadne závažnejšie hypoglykemické epizódy. Závažná
hypoglykemická epizóda je definovaná ako epizóda, keď pacient nebol schopný pomôcť si sám a ak bol potrebný glukagón alebo i.v. glukóza. Pozri tabuľku 3.

Tabuľka 3. Údaje z klinickej štúdie- Levemir kombinácia s liraglutidom+metforminom

	Týždne štúdie	Randomizovaní Levemir + liraglutid + metformín N = 160	Randomizovaní Liraglutid + metformín N = 149	P-hodnota
Priemerná zmena HbA1c voči východiskovej hodnote (%)	0-26 týždňov	-0,51	+0,02	<0,0001
	0-52 týždňov	-0,50	0,01	<0,0001
Podiel pacientov dosahujúcich HbA1c <7% hodnoty (%)	0-26 týždňov	43,1	16,8	<0,0001
	0-52 týždňov	51,9	21,5	<0,0001
Zmena telesnej hmotnosti voči východiskovej hodnote (kg)	0-26 týždňov	-0,16	-0,95	0,0283
	0-52 weeks	-0,05	-1,02	0,0416
Ľahké hypoglykemické epizódy (na pacientorok)	0-26 týždňov	0,224	0,019	0,0075
	0-52 týždňov	0,228	0,034	0,0011

V dlhodobých skúšaniach u pacientov s diabetom mellitus 1. typu, dostávajúcich bazál-bolusovú
inzulínovú liečbu sa zlepšila glykémia nalačno pri podávaní lieku Levemir v porovnaní s inzulínom NPH. Glykemická kontrola (HbA1c) pri liečbe liekom Levemir bola porovnateľná s inzulínom NPH, s nižším rizikom nočnej hypoglykémie a bez sprievodného nárastu hmotnosti.

V klinických štúdiách používajúcich bazál-bolusovú terapiu, boli celkové hodnoty hypoglykémie podobné pri liečbe liekom Levemir aj NPH inzulínom. Analýza nočnej hypoglykémie u pacientov s diabetes mellitus 1. typu dokázala podstatne nižšie riziko miernej nočnej hypoglykémie (so

schopnosťou samoliečby a potvrdenej hladinou glukózy v kapilárnej krvi, ktorá /ak je vyjadrená ako plazmová glukóza/ je nižšia ako 2,8 mmol/l alebo 3,1 mmol/l) než pri inzulíne NPH, pričom
u pacientov s diabetes mellitus 2. typu nebol zaznamenaný žiadny rozdiel.

Vznik protilátok bol pozorovaný pri použití lieku Levemir. Avšak sa neukázal žiaden vplyv na glykemickú kontrolu.

Gravidita

V otvorenej randomizovanej klinickej štúdií boli gravidné ženy s diabetom 1. typu (n=310) liečené v
režime bazál-bolus liekom Levemir (n=152) alebo NPH inzulínom (n=158) ako bazálnym inzulínom, v oboch prípadoch v kombinácii s liekom NovoRapid (pozri časť 4.6).
Levemir nebol inferiórny voči NPH inzulínu, čo sa týka merania HbA1c  v 36. gestačnom týždni (GT), a zníženie priemernej hodnoty HbA1c počas gravidity bolo podobné, pozri tabuľku 4.

Tabuľka 4. Glykemická kontrola u matiek

	Levemir	NPH	Rozdiel/ Pomer šancí/ Kvocient 95% KI
HbA1c (priemer) (%) v GT 36	6,27	6,33	Rozdiel: -0,06 [-0,21; 0,08]
Glykémia nalačno (priemer) v GT 36 (mmol/l)	4,76	5,41	Rozdiel: -0,65 [-1,19; -0,12]
Podiel pacientov dosahujúcich cieľové hodnoty HbA1c ≤6% v GT 24 a v GT 36 (%)	41%	32%	Pomer šancí: 1,36 [0,78; 2,37]
Celkový počet závažných hypoglykémií počas gravidity (na pacientku za rok)	1,1	1,2	Kvocient: 0,82 [0,39; 1,75]

Deti a dospievajúci

Účinnosť a bezpečnosť lieku Levemir bola sledovaná v dvoch randomizovaných kontrolovaných
klinických štúdiách u dospievajúcich a detí (n=694 celkovo) trvajúcich 12 mesiacov, jedna zo štúdií zahŕňala celkovo 82 detí vo veku 2-5 rokov. Obidve štúdie dokázali, že glykemická kontrola (HbA1c) pri podávaní lieku Levemir je porovnateľná s NPH inzulínom, keď sa podáva ako bazál-bolusová liečba, použijúc hranicu noniferiority 0,4%. Navyše bol pozorovaný nižší prírastok telesnej hmotnosti (smerodajná odchýlka, telesná hmotnosť korigovaná na pohlavie a vek) pri podávaní lieku Levemir ako pri podávaní NPH inzulínu.

Štúdia zahŕňajúca deti staršie ako 2 roky bola predĺžená na ďalších 12 mesiacov (celkovo údaje o liečbe za 24 mesiacov), aby sa posúdila tvorba protilátok pri dlhodobej liečbe liekom Levemir. Po zvýšení protilátok proti inzulínu počas prvého roka, protilátky proti inzulínu klesli počas druhého roka na úroveň mierne vyššiu ako bola úroveň pred začiatkom štúdie. Výsledky ukazujú, že vývoj
protilátok nemal negatívny vplyv na glykemickú kontrolu a dávku lieku Levemir.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Maximálna koncentrácia v sére sa dosiahne v rámci 6 až 8 hodín po podaní. Pri podávaní dvakrát
denne sa stabilizovaný stav koncentrácie séra dostaví po 2-3 podaných dávkach. Individuálne rozdiely v absorpcii medzi jednotlivými pacientmi sú nižšie pri podávaní lieku Levemir než pri iných bazálnych inzulínových prípravkoch.

Úplná biologická dostupnosť inzulínu detemiru pri podávaní podkožne je približne 60%.

Distribúcia

Zdanlivý objem distribúcie lieku Levemir (približne 0,1 l/kg) naznačuje, že v krvi cirkuluje vysoký
podiel inzulínu detemiru.
Výsledky štúdií viazania proteínov in vitro a in vivo naznačujú, že neexistuje klinicky relevantná interakcia medzi inzulínom detemirom a mastnými kyselinami alebo inými liekmi viažucimi proteín.

Biotransformácia

Rozklad inzulínu detemiru je podobný ako rozklad ľudského inzulínu, žiadne metabolity vzniknuté
štiepením nie sú aktívne.

Vylučovanie

Konečný polčas premeny je určený rýchlosťou absorpcie z tkaniva po podkožnom podaní. Konečný
polčas premeny je 5 a 7 hodín, v závislosti od dávky.

Linearita

Úmernosť dávky v koncentrácii séra (maximálna koncentrácia, rozsah absorpcie) sa dá pozorovať po
podkožnom podaní v roszahu liečebnej dávky.

Neboli porozované žiadne farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie medzi liraglutidom a liekom Levemir pri podaní jednotlivej dávky lieku Levemir 0,5 U/kg s liraglutidom 1,8 mg
v rovnakom pomere u pacientov s diabetom 2. typu.

Osobité skupiny pacientov

Starší (≥ 65 rokov)
Nezistil sa žiadny klinicky relevantný rozdiel vo farmakokinetických vlastnostiach lieku Levemir medzi staršími a mladými pacientami.

Poškodenie funkcie obličiek a pečene
Nezistil sa žiadny klinicky relevantný rozdiel vo farmakokinetických vlastnostiach lieku Levemir medzi osobami zdravými a osobami s poškodením funkcie obličiek alebo pečene. Keďže neboli
vykonané širšie štúdie farmakokinetického vplyvu lieku Levemir na týchto skupinách obyvateľstva,
odporúča sa u týchto pacientov dôsledne kontrolovať glukózu v plazme.

Pohlavie
Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely medzi pohlaviami vo farmakokinetických vlastnostiach lieku Levemir.

Deti a dospievajúci

Farmakokinetické vlastnosti lieku Levemir boli skúmané u detí (6–12 rokov) a dospievajúcich (13–
17 rokov) a porovnané s dospelými s diabetom typu 1. Neboli stanovené žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity a vývinu nedokázali žiadne osobitné riziko pre ľudí. Údaje o afinite receptorov a testy in vitro zisťujúce mitogenicitu nedokázali zvýšenú mitogénnu kapacitu v porovnaní s ľudským inzulínom.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Glycerol Fenol Metakrezol Octan zinočnatý
Dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného
Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Látky pridané k lieku Levemir môžu zapríčiniť degradáciu inzulínu detemiru, napr. ak sa pridajú lieky, ktoré obsahujú tioly alebo siričitany. Levemir sa nesmie pridávať do infúznych roztokov.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

Po prvom otvorení: maximálne 6 týždňov, ak je uchovávaný pri teplote do 30°C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C), nie v blízkosti chladiacich častí. Neuchovávajte v mrazničke.

Na pere FlexTouch musí byť kryt na ochranu pred svetlom.

Po prvom otvorení alebo ak sa nosí ako náhrada: neuchovávajte v chladničke. Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Levemir musí byť chránený pred nadmerným teplom a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

3 ml roztoku v náplni (typ 1 sklo) s piestom (bromobutyl) a zátkou (bromobutyl/polyizoprén) nachádzajúca sa v naplnenom, viacdávkovom, jednorazovom pere vyrobenom z polypropylénu v skladačke.

Veľkosti balenia: 1 (s ihlami alebo bez ihiel), 5 (bez ihiel) a viacnásobné balenie 2 x 5 (bez ihiel)
naplnených pier s obsahom 3 ml. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ihly a Levemir FlexTouch nesmie používať nikto iný. Náplň nesmie byť znovu naplnená. Levemir nesmie byť použitý, ak nie je číry a bezfarebný.
Levemir, ktorý bol zmrazený, nesmie byť použitý.

Pacient musí byť poučený o tom, že po každom injekčnom podaní má ihlu odstrániť.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novo Nordisk A/S Novo Allé
DK-2880 Bagsvaerd
Dánsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/04/278/012
EU/1/04/278/013
EU/1/04/278/014
EU/1/04/278/015
EU/1/04/278/016



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 1. jún 2004
Dátum posledného predĺženia: 16. apríl 2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúryhttp://www.ema.europa.eu