nej dávke 0,1 až 0,2 mg/kg/deň počas štyroch až ôsmich týždňov na začiatku; udržiavacia liečba je potom podávaná buď v denných redukovaných dávkach, alebo intermitentných liečebných kúrach.
Leukeran je možné použiť v liečbe pacientov s pokročilým difúznym lymfocytovým lymfómom a u pacientov s relapsom po rádioterapii.
Nie je žiaden signifikantný rozdiel v celkovej odozve na chlorambucil podávaný samostatne alebo v kombinovanej chemoterapii u pacientov s pokročilým non-Hodgkinovým lymfocytovým lymfómom.
Deti
Leukeran sa môže použiť v liečbe non-Hodgkinových lymfómov u detí. Dávkovacie schémy sú podobné ako u dospelých.
Chronická lymfocytová leukémia:
Dospelí
Liečba Leukeranom sa zvyčajne začína, keď sa u pacienta objavia symptómy, alebo keď sa zistí porucha funkcie kostnej drene (ale nie zlyhanie kostnej drene) na základe výsledkov periférneho krvného obrazu.
Na začiatku sa Leukeran podáva v dávke 0,15 mg/kg/deň, až kým sa celkový počet leukocytov nezníži na 10 000 /ml. Liečba sa môže znovu začať po 4 týždňoch po skončení prvého cyklu a môže sa pokračovať dávkou 0,1 mg/kg/deň.
U určitého počtu pacientov sa zvyčajne po dvoch rokoch liečby zredukuje počet leukocytov na normálne hodnoty, zväčšená slezina a lymfatické uzliny sa stanú nehmatateľnými a počet lymfocytov v kostnej dreni sa zredukuje na menej ako 20%.
Pacienti so známkami zlyhania kostnej drene majú byť najskôr liečení prednizolónom a liečba Leukeranom sa má začať až po dokázanej regenerácii kostnej drene.
Nebol pozorovaný žiaden signifikantný rozdiel v terapeutickej odpovedi alebo rozdiel v častosti vedľajších účinkov medzi intermitentnou liečbou vysokými dávkami v porovnaní s liečbou Leukeranom podávaným denne.
Waldenströmova makroglobulinémia:
Dospelí
Leukeran je liekom voľby pri tejto indikácii.
Odporúčajú sa počiatočné dávky 6 až 12 mg denne, až kým sa neobjaví leukopénia, potom sa pokračuje 2 až 8 mg denne po neobmedzenú dobu.
Karcinóm ovárií:
Samostatne sa užíva v typickej dávke 0,2 mg/kg/deň počas 4-6 týždňov.
Dávka 0,3 mg/kg/deň sa podáva až do vzniku leukopénie.
Udržiavacia dávka 0,2 mg/kg/deň sa podávala s cieľom udržať celkový počet leukocytov pod 4 000/ mm3.
Zo skúseností udržiavací cyklus trvá asi 2-4 týždne s intervalom 2-4 týždne medzi cyklami.
Pokročilý karcinóm prsníka:
Samostatne sa užíva v typickej dávke 0,2 mg/kg telesnej hmotnosti za deň počas 6 týždňov.
Leukeran sa môže podávať v kombinácii s prednizolónom v dávke od 14 do 20 mg denne, bez ohľadu na telesnú hmotnosť počas 4-6 týždňov, za predpokladu že nie je prítomná žiadna vážna depresia hemopoézy.
Leukeran sa môže podávať v kombinácii s metotrexátom, 5-fluorouracilom a prednizolónom v dávke 5-7,5 mg/m2/deň.
4.3. Kontraindikácie
Precitlivenosť na chlorambucil alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Z hľadiska závažnosti indikácie neexistujú žiadne absolútne kontraindikácie.
4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Leukeran je aktívna cytotoxická látka, ktorá sa má užívať iba pod dohľadom lekára so skúsenosťami v podávaní takýchto látok.
Imunizácia živými vakcínami môže spôsobiť infekciu u hostiteľov s oslabeným imunitným systémom. Z tohto dôvodu sa imunizácia živými vakcínami neodporúča.
Bezpečné zaobchádzanie s tabletami Leukeranu (pozri 6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom).
Monitorovanie:
Pretože Leukeran môže spôsobiť ireverzibilný útlm kostnej drene, u pacientov sa musí počas liečby pozorne sledovať krvný obraz.
Leukeran v terapeutickej dávke spôsobuje útlm lymfocytov a má menší účinok na neutrofily a krvné doštičky a na hladinu hemoglobínu.
Prerušenie liečby Leukeranom nie je nutné ihneď pri prvých známkach poklesu neutrofilov, ale musí sa pamätať na to, že pokles môže pokračovať počas desiatich a viac dní po poslednej dávke.
Leukeran sa nemá dávať pacientom, ktorí v poslednej dobe podstúpili rádioterapiu alebo dostávali iné cytotoxické látky.
Ak je prítomná lymfocytárna infiltrácia kostnej drene, alebo ak je kostná dreň hypoplastická, nemá denná dávka prekročiť 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti.
Deti s nefrotickým syndrómom, pacienti so schémou s vysokými pulznými dávkami a pacienti so záchvatovým ochorením v anamnéze musia byť počas podávania Leukeranu dôsledne sledovaní, pretože im hrozí zvýšené riziko vzniku záchvatu.
Renálne poškodenie:
Pacienti so známou poruchou funkcie obličiek majú byť pozorne sledovaní, pretože sú náchylní k prídavnej myelosupresii spojenej s azotémiou.
Hepatálne poškodenie:
Metabolizmus Leukeranu je stále predmetom sledovania a u pacientov s masívnou hepatálnou dysfunkciou sa má zvážiť redukcia dávok.
Mutagenita a karcinogenita:
Bolo dokázané, že chlorambucil u človeka spôsobuje chromatidové alebo chromozomálne poškodenie.
Boli hlásené akútne sekundárne hematologické malignity (zahŕňajúce leukémiu a myelodysplastický syndróm), hlavne po dlhodobej liečbe (pozri časť 4.8. Nežiaduce účinky).
Pri porovnaní pacientok s karcinómom ovárií, ktoré dostali alkylačné látky s pacientkami, ktoré ich nedostali, sa ukázalo, že používanie alkylačných látok, vrátane chlorambucilu, signifikantne zvyšuje incidenciu akútnej leukémie.
Akútna myelogénna leukémia bola hlásená u malej časti pacientov, ktorí dostávali chlorambucil dlhodobo ako adjuvantnú terapiu pri rakovine prsníka.
Pri podávaní chlorambucilu sa musí zvážiť riziko leukémie s možným terapeutickým významom (pozri časť 5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti).
4.5. Liekové a iné interakcie
U jedincov s oslabeným imunitným systémom sa neodporúča očkovanie živými vakcínami (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Štúdie na zvieratách poukazujú na to, že u pacientov, ktorým sa podáva fenylbutazon, môže byť potrebné zníženie štandardných dávok chlorambucilu kvôli možnosti zvýšenej chlorambucilovej toxicity.
4.6 Gravidita a laktácia
Účinky na fertilitu
Chlorambucil môže spôsobiť supresiu ovariálnej funkcie a bola popísaná amenorea po liečbe chlorambucilom.
Bola pozorovaná azoospermia ako následok liečby chlorambucilom, aj keď sa predpokladá, že k tomuto účinku je potrebná celková dávka najmenej 400 mg.
Rôzne stupne obnovenia spermatogenézy boli hlásené u pacientov s lymfómom po liečbe chlorambucilom v celkovej dávke 410 až 2600 mg.
Teratogenita
Podobne ako iné cytotoxické látky aj Leukeran je potencionálne teratogénny (pozri časť 5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti).
Gravidita
Počas gravidity sa má vždy, keď je to možné, zabrániť použitiu chlorambucilu, hlavne v prvom trimestri. V individuálnych prípadoch sa musí zvážiť pomer medzi možným ohrozením plodu a očakávaným prínosom pre matku.
Ak niektorý z partnerov užíva Leukeran, má mu byť odporučená adekvátna antikoncepcia, podobne ako pri ostatných cytotoxických chemoterapiách.
Laktácia
Matky užívajúce Leukeran nemajú dojčiť.
4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nie sú údaje.
4.8. Nežiaduce účinky
Pre tento liek neexistuje moderná klinická dokumentácia, ktorá by sa mohla použiť ako podporná pri určení frekvencie nežiaducich účinkov. Nežiaduce účinky sa môžu líšiť vo výskyte v závislosti od užitej dávky a tiež od toho, či bola podaná v kombinácii s ďalšími terapeutickými látkami.
Na klasifikáciu frekvencie sa použilo nasledujúce pravidlo: Veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000).
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Časté: Akútne sekundárne hematologické malignity (hlavne leukémia a myelodysplastický syndróm), predovšetkým po dlhodobej liečbe.
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: Leukopénia, neutropénia, trombocytopénia, pancytopénia alebo
útlm kostnej drene.
Časté: Anémia.
Veľmi zriedkavé: Ireverzibilné zlyhanie kostnej drene.
Aj keď sa myelosupresia vyskytuje často, zvyčajne je reverzibilná, ak je chlorambucil včas vysadený.
Poruchy imunitného systému
Menej časté: Vyrážka.
Zriedkavé: Alergické reakcie, ako sú urtikária a angioneurotický edém, po podaní počiatočných alebo následných dávok. Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (pozri Poruchy kože a podkožného tkaniva).
V zriedkavých prípadoch bola hlásená progresia kožnej výražky do závažných stavov vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.
Poruchy nervového systému
Časté: Epileptické záchvaty u detí s nefrotickým syndrómom.
Zriedkavé: Epileptické záchvaty*, fokálne a/alebo generalizované, u detí a dospelých, ktorí užívali denné terapeutické dávky alebo vysoké pulzné dávkovacie schémy chlorambucilu.
Veľmi zriedkavé: Poruchy hybnosti zahŕňajúce tremor, zášklby a myoklóniu bez kŕčov. Periférna neuropatia.
*Pacienti so záchvatmi v anamnéze môžu byť obzvlášť citliví.
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: Intersticiálna pľúcna fibróza, intersticiálna pneumónia.
U pacientov s chronickou lymfatickou leukémiou s dlhodobým užívaním chlorambucilu bola zriedkavo hlásená ťažká intersticiálna pľúcna fibróza. Pľúcna fibróza môže byť reverzibilná po vysadení chlorambucilu.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Gastrointestinálne poruchy ako sú nauzea a dávenie, hnačka a ulcerácie v ústnej dutine.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Hepatotoxicita, žltačka.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: Vyrážka.
Zriedkavé: Alergické reakcie, ako sú urtikária a angioneurotický edém, po podaní počiatočných alebo následných dávok. Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza (pozri Poruchy imunitného systému).
V zriedkavých prípadoch bola hlásená progresia kožnej výražky do závažných stavov vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi zriedkavé: Sterilná cystitída.
'
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Zriedkavé: Lieková horúčka.
4.9. Predávkovanie.
Známky a príznaky
Reverzibilná pancytopénia bola hlavným nálezom po neúmyselnom predávkovaní chlorambucilom.
Tiež sa vyskytla neurologická toxicita od agitovaného správania a ataxie až po opakované záchvaty typu grand mal.
Liečba
Pretože nie ja známe žiadne antidotum, musí sa pozorne sledovať krvný obraz a musia byť začaté všeobecné podporné opatrenia s primeranou transfúziou krvi v prípade potreby.
5. Farmakologiclé vlastnosti
5.1.Farmakodynamické vlastnosti
ATC: L01AA02. Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum.
Mechanizmus účinku
Chlorambucil je aromatický derivát dusíkatého yperitu, ktorý účinkuje ako dvojfunkčná alkylačná látka. Alkylácia prebieha cez tvorbu vysoko reaktívneho etylénimóniového radikálu. Pravdepodobný spôsob účinku zahŕňa priečnu väzbu etylénimóniového derivátu medzi dvomi reťazcami špirálovitej DNA s následnou interferenciou s replikáciou.
5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
V štúdii s 12 pacientami, ktorým bol chlorambucil podávaný perorálne v dávke 0,2 mg/kg telesnej hmotnosti, sa priemerné maximálne plazmatické koncentrácie prispôsobené dávke (492 ± 160 ng/ml) vyskytli medzi 0,25 a 2 hodinami po podaní.
Metabolizmus
Metabolizmus chlorambucilu je u človeka podobný ako u laboratórnych zvierat a zahrňuje
S-oxidáciu bočného reťazca kyseliny maslovej. Kyselina 4-[bis(2-chloretyl)amino]fenyloctová [“phenylacetic acid mustard” (PAAM), t.j. dusíkatý yperit viazaný na kyselinu fenyloctovú] je hlavným metabolitom chlorambucilu. V štúdii s 12 pacientami, ktorým bol chlorambucil podávaný perorálne v dávke 0,2 mg/kg telesnej hmotnosti, sa priemerné maximálne plazmatické koncentrácie PAAM prispôsobené dávke (306 ± 73 ng/ml) dosiahli za 1 až 3 hodiny. Priemerný konečný plazmatický eliminačný polčas bol 1,8 ± 0,4 hodiny. PAAM sa významne podieľa na alkylačnej účinnosti chlorambucilu, o čom svedčí priemerná plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) PAAM, ktorá bola približne
1,33-krát vyššia ako AUC chlorambucilu.
Eliminácia
V štúdii s 12 pacientami, ktorým bol chlorambucil podávaný perorálne v dávke 0,2 mg/kg telesnej hmotnosti, bol priemerný (± SD) konečný plazmatický eliminačný polčas 1,3 ± 0,5 hodiny.
Maximálna rádioaktivita plazmy po perorálnom podaní 14C chlorambucilu sa objaví za 40 až 70 minút. Štúdie ukázali, že chlorambucil sa odstraňuje z plazmy s priemerným polčasom konečnej fázy 1,5 hodiny, a že vylučovanie močom je nízke. Vysoký stupeň rádioaktivity moču po perorálnom a intravenóznom podaní 14C značeného chlorambucilu indikuje, že liek sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva.
5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Karcinogenita, mutagenita
Tak ako iné cytotoxické látky, chlorambucil je mutagénny v testoch genotoxicity in vitro a in vivo a karcinogénny u zvierat a ľudí (pozri časť 4.4. Osibitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Reprodukčná toxikológia
Dokázalo sa, že chlorambucil vyvolal u potkanov poškodenie spermatogenézy a atrofiu semenníkov.
Teratogenita
Dokázalo sa, že chlorambucil spôsobil u embryí myší a potkanov po jednorázovom podaní v dávke 4 až 20 mg/kg vývojové poruchy, ako sú krátky alebo pokrútený chvost, mikrocefália a exencefália, poruchy vývoja prstov vrátane ektro-, brachy-, syn- a polydaktýlie a poruchy vývoja dlhých kostí ako sú nedostatočná dĺžka kostí, chýbanie jednej alebo viacerých zložiek, celková absencia osifikačných miest. U potkaních mláďat spôsobila jednorazová intraperitoneálna injekcia chlorambucilu v rozsahu 3 až 6 mg/kg aj poruchy obličiek.
6. Farmaceutické informácie
6.1. Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
cellulosum microcristallinum
lactosum
silica colloidalis anhydrica
acidum stearicum.
Filmotvorné pomocné látky:
opadry brown YS-1-16655-A
6.2. Inkompatibility
Nie sú známe.
6.3. Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v suchu, pri teplote 2oC až 8oC.
6.5. Druh obalu a obsah balenia
Sklenená liekovka z hnedého skla, s uzáverom z plastickej hmoty, papierová škatuľa, písomná informácia pre používateľov.
2 mg x 25,
2 mg x 100.
6.6. Špeiálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom
Bezpečné zaobchádzanie :
S Leukeranom sa má zaobchádzať podľa smerníc o zaobchádzaní s cytotoxickými liekmi s ohľadom na bežné lokálne odporúčania a predpisy.
Tablety Leukeranu sa nesmú deliť. Pri narábaní s Leukeranom nevzniká žiadne nebezpečenstvo za predpokladu, že vonkajší obal tablety je neporušený.
7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
GlaxoSmithKline Slovakia, s.r.o., Bratislava, Slovenská republika
8. Registračné číslo
44/0227/00-S
9. Dátum PRVEJ registrácie/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
26.7.2000
10. Dátum revízie textu
Apríl 2009