vých intervaloch. Dávky sa majú určiť individuálne podľa východiskových hladín LDL-C a odporúčaného cieľa liečby, ktorý sa má dosiahnuť. Maximálna denná dávka je 80 mg, podávaná ako kapsuly Lescol 40 mg dvakrát denne alebo ako jedna tableta Lescol 80 mg raz denne.
Použitie fluvastatínu v kombinácii s kyselinou nikotínovou, cholestyramínom alebo fibrátmi sa u detí a dospievajúcich nesledovalo.
Lescol/Lescol XL sa sledoval iba u 9-ročných a starších detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou.
Poškodenie funkcie obličiekLescol/Lescol XL sa eliminuje pečeňou, pričom menej ako 6 % podanej dávky sa vylučuje močom. Farmakokinetika fluvastatínu sa nemení u pacientov s ľahkou až ťažkou insuficienciou obličiek. Preto nie je potrebná úprava dávkovania u týchto pacientov, avšak vzhľadom na obmedzené skúsenosti s dávkami > 40 mg/deň pri ťažkom poškodení funkcie obličiek (CrCL <0,5 ml/s alebo 30 ml/min) je pri začatí podávania týchto dávok potrebná opatrnosť.
Poškodenie funkcie pečeneLescol/Lescol XL je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo nevysvetleným, pretrvávajúcim zvýšením sérových aminotransferáz (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Staršia populáciaU tejto populácie nie je potrebná úprava dávkovania.
Spôsob podávaniaKapsuly Lescol a tablety Lescol XL možno užívať s jedlom alebo bez jedla, majú sa prehĺtať celé a zapiť pohárom vody.
4.3 KontraindikácieLescol/Lescol XL je kontraindikovaný:
· u pacientov so známou precitlivenosťou na fluvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
· u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo nevysvetleným, pretrvávajúcim zvýšením sérových aminotransferáz (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.8).
· v gravidite a v období laktácie (pozri časť 4.6).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníFunkcia pečeneTak ako pri iných hypolipidemikách, odporúča sa u všetkých pacientov vykonávať testy funkcie pečene pred začatím liečby, 12 týždňov od začatia liečby alebo zvýšenia dávky a následne v pravidelných intervaloch. Liečba sa má ukončiť, ak sa hodnoty aspartátaminotransferázy alebo alanínaminotransferázy zvýšia a pretrvávajú na viac ako 3-násobku hornej hranice normy. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa pozorovala hepatitída pravdepodobne súvisiaca s liekom, ktorá vymizla po ukončení liečby.
Pri podávaní Lescolu/Lescolu XL pacientom, ktorí majú v anamnéze ochorenie pečene alebo požívanie veľkého množstva alkoholu, je potrebná opatrnosť.
Kostrové svalstvoMyopatia sa pri fluvastatíne zaznamenala zriedkavo. Myozitída a rabdomyolýza sa zaznamenali veľmi zriedkavo. U pacientov s nevysvetlenými difúznymi myalgiami, citlivosťou svalov na dotyk alebo svalovou slabosťou a/alebo výrazným zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) sa musí vziať do úvahy možnosť myopatie, myozitídy alebo rabdomyolýzy. Pacientov je preto potrebné požiadať, aby lekárovi ihneď hlásili nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť svalov na dotyk alebo svalovú slabosť, najmä ak ich sprevádza celková nevoľnosť alebo horúčka.
Stanovovanie kreatínkinázyV súčasnosti nič nenasvedčuje tomu, že by bolo potrebné rutinné monitorovanie hladín celkovej plazmatickej CK alebo iných svalových enzýmov u pacientov liečených statínmi, ktorí nemajú žiadne príznaky. Ak sa musí stanoviť CK, nemá sa stanovenie vykonať po veľkej fyzickej námahe alebo pri akomkoľvek inom prijateľnom dôvode zvýšenia CK, pretože to sťažuje interpretáciu nameraných hodnôt.
Pred začatím liečbyTak ako všetky ostatné statíny, aj fluvastatín majú lekári predpisovať len s opatrnosťou pacientom s predisponujúcimi faktormi pre vznik rabdomyolýzy a jej komplikácií. Hladina kreatínkinázy sa má stanoviť pred začatím liečby fluvastatínom v nasledovných prípadoch:
· Poškodenie funkcie obličiek.
· Hypotyreóza.
· Dedičné ochorenia svalov v osobnej alebo rodinnej anamnéze.
· Toxické účinky na svaly pri užívaní statínu alebo fibrátu v anamnéze.
· Nadmerné požívanie alkoholu.
· U starších pacientov (vek > 70 rokov) sa má zvážiť potreba takéhoto vyšetrenia vzhľadom na prítomnosť iných predisponujúcich faktorov pre rabdomyolýzu.
V takýchto prípadoch sa má zvážiť riziko liečby v pomere k jej možnému prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (> 5-násobok ULN), majú sa hladiny znova stanoviť po 5 až 7 dňoch na potvrdenie výsledkov. Ak sú východiskové hladiny CK stále významne zvýšené (> 5-násobok ULN), liečba sa nemá začať.
Počas liečbyAk sa u pacientov užívajúcich fluvastatín vyskytnú muskulárne príznaky ako bolesť, slabosť alebo kŕče, má sa u nich stanoviť hladina CK. Liečba sa má ukončiť, ak sa zistí, že hladina je významne zvýšená (> 5-nások ULN).
Ak sú muskulárne príznaky závažné a denne spôsobujú ťažkosti, má sa zvážiť ukončenie liečby, aj keď hladiny CK sú zvýšené na ≤ 5-násobok ULN.
Ak príznaky ustúpia a hladiny CK sa vrátia na normálnu hodnotu, potom možno uvažovať o opätovnom podaní fluvastatínu alebo iného statínu v najnižšej dávke a pri dôslednom monitorovaní.
Zvýšené riziko myopatie sa zaznamenalo u pacientov, ktorí dostávali imunosupresíva (vrátane cyklosporínu), fibráty, kyselinu nikotínovú alebo erytromycín súčasne s inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Ojedinelé prípady myopatie boli hlásené po uvedení na trh pri súčasnom podávaní fluvastatínu s cyklosporínom a fluvastatínu s kolchicínom. Pri použití Lescolu/Lescolu XL u pacientov, ktorí súčasne dostávajú tieto lieky, je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).
Intersticiálne ochorenie pľúcPri užívaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie, že sa u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť terapiu statínmi.
Pediatrická populáciaDeti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiouU pacientov mladších ako 18 rokov sa účinnosť a bezpečnosť nesledovali pri liečbe trvajúcej dlhšie ako dva roky. Nie sú dostupné údaje o telesnom, intelektuálnom a pohlavnom dospievaní počas dlhšieho obdobia liečby. Dlhodobá účinnosť liečby Lescolom/Lescolom XL v detstve na zníženie morbidity a mortality v dospelosti sa nestanovila (pozri časť 5.1).
Fluvastatín sa sledoval len u 9-ročných a starších detí s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (podrobné údaje pozri v časti 5.1). V prípade predpubertálnych detí, keďže skúsenosti v tejto skupine sú veľmi obmedzené, sa prípadné riziká a prínos liečby majú starostlivo vyhodnotiť pred jej začatím.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémiaNie sú dostupné údaje o použití fluvastatínu u pacientov s veľmi zriedkavým ochorením známym ako homozygotná familiárna hypercholesterolémia.
4.5 Liekové a iné interakcieFibráty a niacínSúčasné podávanie fluvastatínu s bezafibrátom, gemfibrozilom, ciprofibrátom alebo niacínom (kyselinou nikotínovou) nemá klinicky významný vplyv na biologickú dostupnosť fluvastatínu alebo druhého hypolipidemika. Vzhľadom na to, že sa u pacientov pozorovalo zvýšené riziko myopatie a/alebo rabdomyolýzy pri podávaní inhibítorov HMG-CoA reduktázy spolu s ktoroukoľvek z týchto látok, majú sa starostlivo zvážiť riziko a prínos súbežnej liečby a tieto kombinácie sa majú používať len opatrne (pozri časť 4.4).
KolchicínyV ojedinelých prípadoch sa pri súbežnom podávaní s kolchicínmi zaznamenala myotoxicita vrátane bolesti svalov, svalovej slabosti a rabdomyolýzy. Prínos a riziko súbežnej liečby sa majú starostlivo zvážiť a tieto kombinácie sa majú používať iba opatrne (pozri časť 4.4).
CyklosporínŠtúdie u pacientov po transplantácii obličky ukazujú, že biologická dostupnosť fluvastatínu (až do 40 mg/deň) sa v klinicky významnej miere nezvyšuje u pacientov so stabilnými režimami dávkovania cyklosporínu. Výsledky ďalšej štúdie, v ktorej sa tablety Lescol XL (80 mg fluvastatínu) podával pacientom so stabilným režimom dávkovania cyklosporínu po transplantácii obličky, ukázali, že expozícia fluvastatínu (AUC) a maximálna koncentrácia (C
max) sa zvýšili na dvojnásobok v porovnaní s údajmi u zdravých osôb z predchádzajúcich sledovaní. Hoci tieto zvýšenia hladín fluvastatínu neboli klinicky významné, táto kombinácia sa má používať opatrne. Pri kombinácii s cyklosporínom má byť použitá najnižšia možná začiatočná a udržiavacia dávka fluvastatínu.
Kapsuly Lescol (40 mg fluvastatínu) ani tablety Lescol XL (80 mg fluvastatínu) nemali vplyv na biologickú dostupnosť súbežne podávaného cyklosporínu.
Warfarín a iné kumarínové derivátyU zdravých dobrovoľníkov použitie fluvastatínu a warfarínu (jednorazové podanie) nemalo nepriaznivý vplyv na plazmatické hladiny warfarínu a protrombínový čas v porovnaní so samotným warfarínom.
Ojedinelý výskyt epizód krvácania a/alebo predĺženia protrombínového času sa však veľmi zriedkavo zaznamenal u pacientov liečených fluvastatínom, ktorí súčasne dostávali warfarín alebo iné kumarínové deriváty. Odporúča sa monitorovať protrombínový čas, keď sa liečba fluvastatínom začína, končí, alebo sa mení dávkovanie u pacientov, ktorí dostávajú warfarín alebo iné kumarínové deriváty.
RifampicínPodávanie fluvastatínu zdravým dobrovoľníkom, ktorým sa predtým podával rifampicín, malo za následok zníženie biologickej dostupnosti fluvastatínu približne o 50 %. Hoci v súčasnosti nie sú klinické dôkazy o zmene účinnosti fluvastatínu pri znižovaní hladiny lipidov, u pacientov dlhodobo liečených rifampicínom (napr. pri liečbe tuberkulózy) môže byť odôvodnená primeraná úprava dávkovania fluvastatínu, aby sa zabezpečilo dostatočné zníženie hladiny lipidov.
Perorálne antidiabetikáU pacientov, ktorí dostávajú perorálne deriváty sulfonylmočoviny (glibenklamid (glyburid), tolbutamid) na liečbu noninzulín-dependetného diabetes mellitus (NIDDM, typ 2), pridanie fluvastatínu nevyvoláva klinicky významné zmeny regulácie glykémie. U pacientov s NIDDM liečených glibenklamidom (n=32) zvýšilo podávanie fluvastatínu (40 mg dvakrát denne počas 14 dní) priemernú C
max glibenklamidu približne o 50 %, AUC o 69 % a t
1/2 o 121 %. Glibenklamid (5 až 20 mg denne) zvýšil priemernú C
max fluvastatínu o 44 % a AUC o 51 %. V tejto štúdii sa nezmenili hladiny glukózy, inzulínu a C-peptidu. Pacientov liečených súčasne glibenklamidom (glyburidom) a fluvastatínom je však potrebné naďalej primerane sledovať, keď sa u nich dávka fluvastatínu zvýši na 80 mg denne.
Látky sekvestrujúce žlčové kyselinyFluvastatín sa má podávať najmenej 4 hodiny po podaní živice (napr. cholestyramínu), aby sa zabránilo významnej interakcii, ktorá vzniká väzbou liečiva na živicu.
FlukonazolPodávanie fluvastatínu zdravým dobrovoľníkom, ktorí predtým dostávali flukonazol (inhibítor CYP 2C9), spôsobilo zvýšenie expozície fluvastatínu približne o 84 % a maximálnej koncentrácie o 44 %. Hoci sa nenašli klinické dôkazy o zmene bezpečnostného profilu fluvastatínu u pacientov, ktorí predtým 4 dni dostávali flukonazol, pri súbežnom podávaní fluvastatínu a flukonazolu je potrebná opatrnosť.
Antagonisty histamínových receptorov H2 a inhibítory protónovej pumpySúbežné podávanie fluvastatínu s cimetidínom, ranitidínom alebo omeprazolom má za následok zvýšenie biologickej dostupnosti fluvastatínu, ktoré však nie je klinicky významné.
FenytoínCelkový rozsah zmien farmakokinetiky fenytoínu pri súbežnom podávaní s fluvastatínom je relatívne malý a nie je klinicky významný. Rutinné monitorovanie plazmatických hladín fenytoínu počas súbežného podávania s fluvastatínom je preto postačujúce.
Liečivá s účinkom na kardiovaskulárny systémPri súbežnom podávaní fluvastatínu s propranololom, digoxínom, losartanom alebo amlodipínom sa nevyskytujú klinicky významné farmakokinetické interakcie. Vzhľadom na farmakokinetické údaje sa nevyžaduje monitorovanie alebo úprava dávkovania pri súbežnom podávaní fluvastatínu s týmito látkami.
Itrakonazol a erytromycínSúčasné podávanie fluvastatínu so silnými inhibítormi cytochrómu P450 (CYP) 3A4 itrakonazolom a erytromycínom má minimálny vplyv na biologickú dostupnosť fluvastatínu. Vzhľadom na minimálnu účasť tohto enzýmu na metabolizme fluvastatínu sa predpokladá, že iné inhibítory CYP3A4 (napr. ketokonazol, cyklosporín) pravdepodobne neovplyvnia biologickú dostupnosť fluvastatínu.
Grapefruitová šťavaKeďže nedochádza k interakcii fluvastatínu s inými substrátmi CYP3A4, neočakáva sa, že fluvastatín bude interagovať s grapefruitovou šťavou.
4.6 Gravidita a laktáciaGraviditaÚdaje o používaní fluvastatínu počas gravidity sú nedostatočné.
Pretože inhibítory HMG-CoA reduktázy znižujú syntézu cholesterolu a možno aj iných biologicky aktívnych látok odvodených od cholesterolu, môžu spôsobiť poškodenie plodu, ak sa podajú gravidným ženám. Preto je Lescol/Lescol XL kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Ženy v plodnom veku musia používať účinnú antikoncepciu.
Ak otehotnie pacientka počas užívania Lescolu/Lescolu XL, liečba sa má ukončiť.
LaktáciaNa základe predklinických údajov sa predpokladá, že fluvastatín sa vylučuje do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné údaje o účinkoch fluvastatínu na novorodencov/dojčatá.
Lescol/Lescol XL je kontraindikovaný u dojčiacich žien.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNeuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch fluvastatínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyNajčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú mierne gastrointestinálne prejavy, nespavosť a bolesť hlavy.
Nežiaduce reakcie (Tabuľka 1) sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), vrátane ojedinelých hlásení. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvádzané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1 Nežiaduce reakciePoruchy krvi a lymfatického systému
|
| Veľmi zriedkavé:
| Trombocytopénia
|
Poruchy imunitného systému
|
| Veľmi zriedkavé:
| Anafylaktická reakcia
|
Psychické poruchy
|
| Časté:
| Nespavosť
|
Poruchy nervového systému
|
| Časté:
| Bolesť hlavy
|
| Veľmi zriedkavé:
| Parestézia, dyzestézia, hypoestézia, pri ktorých je známa aj súvislosť so základnými hyperlipidemickými poruchami
|
Poruchy ciev
|
| Veľmi zriedkavé:
| Vaskulitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
| Časté:
| Dyspepsia, bolesť brucha, nauzea
|
| Veľmi zriedkavé:
| Pankreatitída
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
| Veľmi zriedkavé:
| Hepatitída
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
| Zriedkavé:
| Reakcie z precitlivenosti, napr. exantém, urtikária
|
| Veľmi zriedkavé:
| Iné kožné reakcie (napr. ekzém, dermatitída, bulózny exantém), edém tváre, angioedém
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
| Zriedkavé:
| Myalgia, svalová slabosť, myopatia
|
| Veľmi zriedkavé:
| Rabdomyolýza, myozitída, reakcie podobné lupus erythematosus
|
Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:
· Poruchy spánku, vrátane insomnie a nočných môr
· Strata pamäti
· Sexuálna dysfunkcia
· Depresia
· Výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4)
Pediatrická populáciaDeti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiouBezpečnostný profil fluvastatínu u detí a dospievajúcich s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vyhodnotený u 114 pacientov vo veku 9 až 17 rokov liečených v dvoch otvorených klinických skúšaniach bez komparátora bol podobný, ako sa pozoroval u dospelých. V oboch klinických skúšaniach sa nepozoroval účinok na rast a pohlavné dospievanie. Možnosť zistiť akýkoľvek vplyv liečby v tejto oblasti prostredníctvom týchto klinických skúšaní však bola malá.
Laboratórne nálezyS inhibítormi HMG-CoA reduktázy a inými hypolipidemikami sa spájali biochemické abnormality funkcie pečene. Podľa zlúčených analýz kontrolovaných klinických skúšaní potvrdené zvýšenia hladín alanínaminotransferázy alebo aspartátaminotransferázy na viac ako 3-násobok hornej hranice normy sa vyskytlo u 0,2 % pacientov liečených kapsulami Lescol 20 mg/deň, u 1,5 % až 1,8 % pri kapsulách Lescol 40 mg/deň, u 1,9 % pri tabletách Lescol XL 80 mg/deň a u 2,7 % až 4,9 % pri kapsulách Lescol 40 mg dvakrát denne. Väčšina pacientov s týmito abnormálnymi biochemickými nálezmi nemala nijaké príznaky. Výrazné zvýšenie hladín CK na viac ako 5-násobok ULN sa vyskytlo u veľmi malého počtu pacientov (0,3 až 1,0 %).
4.9 PredávkovanieSkúsenosti s predávkovaním fluvastatínom sú zatiaľ obmedzené. Nie je špecifická liečba predávkovania Lescolom/Lescolom XL. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má byť liečený symptomaticky a podľa potreby sa majú zaviesť podporné opatrenia. Je potrebné monitorovať funkciu pečene a hladiny CK v sére.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA04
Fluvastatín, plne syntetická látka znižujúca cholesterol, je kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, ktorá zodpovedá za konverziu HMG-CoA na mevalonát, prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. Fluvastatín účinkuje hlavne v pečeni a je to predovšetkým racemát dvoch erytroenantiomérov, z ktorých jeden vykazuje farmakologickú aktivitu. Inhibícia biosyntézy cholesterolu znižuje obsah cholesterolu v bunkách pečene, čo stimuluje syntézu receptorov LDL a tým zvyšuje zachytávanie častíc LDL. Konečným výsledkom týchto mechanizmov je pokles koncentrácie cholesterolu v plazme.
Lescol/Lescol XL znižuje celkový C, LDL-C, Apo B a triacylglyceroly a zvyšuje HDL-C u pacientov s hypercholesterolémiou a zmiešanou dyslipidémiou.
V 12 placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov s hyperlipoproteinémiou typu IIa alebo IIb sa Lescol v monoterapii podával 1 621 pacientom v režimoch denných dávok 20 mg, 40 mg a 80 mg (40 mg dvakrát denne) počas najmenej 6 týždňov. Pri analýze po 24 týždňoch vyvolalo podávanie denných dávok 20 mg, 40 mg a 80 mg od dávky závislé zníženie celkového C, LDL-C, Apo B a triacylglycerolov a zvýšenie HDL-C (pozri Tabuľku 2).
Lescol XL sa podával viac ako 800 pacientom v troch pilotných skúšaniach s 24-týždňovou aktívnou liečbou a porovnával sa s Lescolom 40 mg podávaným raz alebo dvakrát denne. Lescol XL, podávaný ako jednorazová denná dávka 80 mg, významne znížil celkový C, LDL-C, triacylglyceroly (TG) a Apo B (pozri Tabuľku 2).
Terapeutická odpoveď sa jednoznačne preukáže do dvoch týždňov a maximálna odpoveď sa dosiahne do štyroch týždňov. Po štyroch týždňoch liečby medián poklesu LDL-C bol 38 % a po 24 týždňoch (koncový ukazovateľ) bol medián poklesu LDL-C 35 %. Zároveň sa pozorovalo významné zvýšenie HDL-C.
Tabuľka 2 Medián percentuálnej zmeny lipidových parametrov od východiskovej hodnoty do 24. týždňa liečby
Štúdie kontrolované placebom (Lescol) a klinické skúšania kontrolované liečivom (Lescol XL)
| Celkový C
| TG
| LDL-C
| Apo B
| HDL-C
|
Dávka
| N
| % ∆
| N
| % ∆
| N
| % ∆
| N
| % ∆
| N
| % ∆
|
Všetci pacienti
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Lescol 20 mg1
| 747
| -17
| 747
| -12
| 747
| -22
| 114
| -19
| 747
| +3
|
Lescol 40 mg1
| 748
| -19
| 748
| -14
| 748
| -25
| 125
| -18
| 748
| +4
|
Lescol 40 mg dvakrát denne1
| 257
| -27
| 257
| -18
| 257
| -36
| 232
| -28
| 257
| +6
|
Lescol XL 80 mg2
| 750
| -25
| 750
| -19
| 748
| -35
| 745
| -27
| 750
| +7
|
Východisková hodnota TG ≥ 200 mg/dl
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Lescol 20 mg1
| 148
| -16
| 148
| -17
| 148
| -22
| 23
| -19
| 148
| +6
|
Lescol 40 mg1
| 179
| -18
| 179
| -20
| 179
| -24
| 47
| -18
| 179'
| +7
|
Lescol 40 mg dvakrát denne1
| 76
| -27
| 76
| -23
| 76
| -35
| 69
| -28
| 76
| +9
|
Lescol XL 80 mg2
| 239
| -25
| 239
| -25
| 237
| -33
| 235
| -27
| 239
| +11
|
1 Údaje z 12 skúšaní Lescolu kontrolovaných placebom
2 Údaje z troch 24-týždňových kontrolovaných skúšaní tabliet Lescol XL 80 mg
V klinickom skúšaní Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS) sa stanovil účinok fluvastatínu na aterosklerózu vencovitých tepien kvantitatívnou koronárnou angiografiou u pacientov oboch pohlaví (vo veku 35 až 75 rokov), ktorí mali ochorenie vencovitých tepien a východiskové hladiny LDL-C 3,0 až 4,9 mmol/l (115 až 190 mg/dl). V tejto randomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii bolo 429 pacientov liečených buď fluvastatínom 40 mg/deň alebo placebom. Kvantitatívne koronárne angiogramy, ktoré sa vyhodnocovali pred začatím a po 2,5 roku liečby, boli vyhodnotiteľné u 340 zo 429 pacientov. Liečba fluvastatínom spomalila progresiu aterosklerotických lézií vencovitých tepien o 0,072 mm (interval spoľahlivosti 95 % pre rozdiely v liečbe od −0,1222 do −0,022 mm) počas 2,5 roka, stanovené ako zmena priemeru lúmenu v mieste najväčšieho zúženia (fluvastatín −0,028 mm oproti placebu −0,100 mm). Priama korelácia medzi angiografickými nálezmi a rizikom kardiovaskulárnych príhod sa nepreukázala.
V klinickom skúšaní Lescol Intervention Prevention Study (LIPS) sa hodnotil účinok fluvastatínu na veľké nežiaduce srdcové príhody (major adverse cardiac events, MACE; t.j. srdcová smrť, nefatálny infarkt myokardu a koronárna revaskularizácia) u pacientov s ischemickou chorobou srdca, ktorí sa podrobili prvej úspešnej perkutánnej koronárnej intervencii. Do štúdie boli zaradení pacienti a pacientky (vo veku 18 až 80 rokov) s východiskovými hladinami celkového C v rozmedzí od 3,5 do 7,0 mmol/l (135 až 270 mg/dl).
V tomto randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní fluvastatín (n=844) podávaný v dávke 80 mg denne počas 4 rokov významne, o 22 % (p=0,013), znížil riziko prvej MACE oproti placebu (n=833). Primárny koncový ukazovateľ MACE sa vyskytol u 21,4 % pacientov liečených fluvastatínom oproti 26,7 % pacientov, ktorí dostávali placebo (rozdiel absolútneho rizika: 5,2 %; IS 95 %: 1,1 až 9,3). Tieto priaznivé účinky boli zvlášť pozoruhodné u pacientov s diabetes mellitus a u pacientov s viaccievnym postihnutím.
Pediatrická populáciaDeti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiouBezpečnosť a účinnosť Lescolu a Lescolu XL u detských a dospievajúcich pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vo veku 9 až 16 rokov sa vyhodnotili v 2 otvorených nekontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 2 roky. 114 pacientov (66 chlapcov a 48 dievčat) bolo liečených fluvastatínom, ktorý sa podával buď ako kapsuly Lescol (20 mg/deň až 40 mg dvakrát denne) alebo ako tablety s predĺženým uvoľňovaním Lescol XL 80 mg raz denne, v režime titrovania dávok založenom na odpovedi LDL-C.
Do prvej štúdie bolo zaradených 29 chlapcov pred pubertou vo veku 9‑12 rokov, ktorí mali hladinu LDL-C > 90. percentil v ich veku, jedného rodiča s primárnou hypercholesterolémiou a buď predčasnú ischemickú chorobu srdca v rodinnej anamnéze, alebo šľachové xantómy. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 226 mg/dl, čo zodpovedá 5,8 mmol/l (rozmedzie: 137‑354 mg/dl, čo zodpovedá 3,6‑9,2 mmol/l). Všetci pacienti začali liečbu kapsulami Lescol 20 mg denne, s úpravou dávky každých 6 týždňov na 40 mg denne, potom na 80 mg denne (40 mg dvakrát denne), aby sa dosiahla cieľová hodnota LDL-C 96,7 až 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l až 3,2 mmol/l).
Do druhej štúdie bolo zaradených 85 pacientov a pacientok vo veku 10 až 16 rokov, ktorí mali LDL-C > 190 mg/dl (čo zodpovedá 4,9 mmol/l) alebo LDL-C > 160 mg/dl (čo zodpovedá 4,1 mmol/l) a jeden alebo viac rizikových faktorov pre ischemickú chorobu srdca, alebo LDL-C > 160 mg/dl (čo zodpovedá 4,1 mmol/l) a preukázaný defekt receptora LDL. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 225 mg/dl, čo zodpovedá 5,8 mmol/l (rozmedzie: 148‑343 mg/dl, čo zodpovedá 3,8‑8,9 mmol/l). Všetci pacienti začali liečbu kapsulami Lescol 20 mg denne, s úpravou dávky každých 6 týždňov na 40 mg denne, potom na 80 mg denne (tableta Lescol XL 80 mg), aby sa dosiahla cieľová hodnota LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l). 70 pacientov bolo v puberte alebo po puberte (n=69 s vyhodnotenou účinnosťou).
V prvej štúdii (u chlapcov pred pubertou) denné dávky 20 až 80 mg Lescolu znížili plazmatické hladiny celkového C o 21 % a LDL-C o 27 %. Priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C bola 161 mg/dl, čo zodpovedá 4,2 mmol/l (rozmedzie: 74‑336 mg/dl, čo zodpovedá 1,9‑8,7 mmol/l). V druhej štúdii (u chlapcov a dievčat v puberte alebo po puberte) denné dávky 20 až 80 mg Lescolu znížili plazmatické hladiny celkového C o 22 % a LDL-C o 28 %. Priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C bola 159 mg/dl, čo zodpovedá 4,1 mmol/l (rozmedzie: 90‑295 mg/dl, čo zodpovedá 2,3‑7,6 mmol/l).
U väčšiny pacientov v oboch štúdiách (83 % v prvej štúdii a 89 % v druhej štúdii) sa dávkovanie titrovalo na maximálnu dennú dávku 80 mg. V koncovom bode dosiahlo 26 až 30 % pacientov v oboch štúdiách plánovanú cieľovú hodnotu LDL-C < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaFluvastatín sa absorbuje rýchlo a úplne (98 %) po perorálnom podaní roztoku dobrovoľníkom nalačno. Po perorálnom podaní Lescolu XL a v porovnaní s kapsulami je rýchlosť absorpcie fluvastatínu o takmer 60 % znížená, zatiaľ čo priemerný čas prítomnosti fluvastatínu v organizme sa predĺži približne o 4 hodiny. Pri podaní po jedle sa liečivo absorbuje pomalšie.
DistribúciaHlavným miestom účinku fluvastatínu je pečeň, ktorá je aj hlavným orgánom jeho metabolizácie. Absolútna biologická dostupnosť stanovená na základe systémových koncentrácií v krvi je 24 %. Zdanlivý distribučný objem (Vz/f) liečiva je 330 litrov. Viac ako 98 % cirkulujúceho liečiva sa viaže na bielkoviny plazmy a táto väzba nie je ovplyvnená ani koncentráciou fluvastatínu, ani warfarínom, kyselinou salicylovou alebo glyburidom.
BiotransformáciaFluvastatín sa metabolizuje hlavne v pečeni. Najdôležitejšími zložkami cirkulujúcimi v krvi sú fluvastatín a farmakologicky neaktívny metabolit N-desizopropylpropiónová kyselina. Hydroxylované metabolity majú farmakologickú aktivitu, ale nedochádza k ich systémovej cirkulácii. Biotransformácia fluvastatínu prebieha po viacerých alternatívnych dráhach voči cytochrómu P450 (CYP450), preto je metabolizmus fluvastatínu pomerne nezávislý od inhibície CYP450.
Fluvastatín inhiboval len metabolizmus látok, ktoré metabolizuje CYP2C9. Napriek potenciálu, ktorý teda existuje pre kompetitívnu interakciu medzi fluvastatínom a látkami, ktoré sú substrátmi CYP2C9, napr. diklofenak, fenytoín, tolbutamid a warfarín, klinické údaje naznačujú, že táto interakcia je nepravdepodobná.
ElimináciaPo podaní
3H-fluvastatínu zdravým dobrovoľníkom sa asi 6 % rádioaktivity vylučovalo močom a 93 % stolicou, pričom na fluvastatín pripadli menej ako 2 % z celkovej vylúčenej rádioaktivity. Vypočítaný plazmatický klírens (CL/f) fluvastatínu u človeka je 1,8 ± 0,8 l/min. Rovnovážne koncentrácie v plazme nesvedčia o kumulácii fluvastatínu po podávaní 80 mg denne. Po perorálnom podaní Lescolu 40 mg je konečný polčas vylučovania fluvastatínu 2,3 ± 0,9 hodiny.
Charakteristika u pacientovPlazmatické koncentrácie fluvastatínu sa nemenia v závislosti od veku a pohlavia v rámci celkovej populácie. Zvýšená odpoveď na liečbu sa však pozorovala u žien a u starších ľudí. Vzhľadom na to, že fluvastatín sa eliminuje prevažne žlčou a podlieha významnému predsystémovému metabolizmu, u pacientov s insuficienciou pečene je možná jeho kumulácia (pozri časti 4.3 a 4.4).
Deti a dospievajúci s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiouFarmakokinetické údaje u detí nie sú dostupné.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiObvyklé štúdie vrátane farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity, toxicity po opakovanom podávaní, karcinogenity a reprodukčnej toxicity neukázali iné riziká pre pacienta okrem tých, ktoré sa očakávajú vzhľadom na farmakologický mechanizmus účinku. V štúdiách toxicity sa identifikoval rad zmien, ktoré sú spoločné pre inhibítory HMG-CoA reduktázy. Na základe klinických pozorovaní sa odporúčajú testy funkcie pečene (pozri časť 4.4). Ďalšie toxické príznaky pozorované u zvierat buď neboli významné pre použitie u ľudí, alebo sa vyskytovali pri expozíciách dostatočne vyšších, než je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Napriek teoretickým úvahám o úlohe cholesterolu pri vývine embrya štúdie na zvieratách nepoukazujú na embryotoxický a teratogénny potenciál fluvastatínu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokLescol 20 mg a 40 mg kapsuly:Obsah kapsuly:magnéziumstearát
hydrogénuhličitan sodný
mastenec
mikrokryštalická celulóza
predželatinovaný škrob
uhličitan vápenatý
Obal kapsuly:Čiapočka:
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)
želatína
Telo:
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172),
oxid titaničitý (E171)
želatína
Potlač:červený oxid železitý (E172)
šelak
sójový lecitín (E 322)
dimetylpolysiloxan (E 900) (protipenová prísada DC 1510 (potravinárska kvalita))
oxid titaničitý
Lescol XL 80 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním:Jadro:mikrokryštalická celulóza
hypromelóza
hydroxypropylcelulóza
hydrogénuhličitan draselný
povidón
magnéziumstearát
Obal:hypromelóza
makrogol 8000
žltý oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171).
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnostiLescol 20 mg a 40 mg kapsuly:3 roky.
Lescol XL 80 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním:3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieLescol 20 mg a 40 mg kapsuly:Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
Lescol XL 80 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním:Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaLescol 20 mg a 40 mg kapsuly:Fľaše z hnedého skla (sklo typu 3, DAB) s HDPE uzáverom (Hostalen 6250) a biele HDPE fľaše s bielym HDPE uzáverom:
Balenia po 30, 50 a 100 (2x50 alebo 1x100) kapsúl.
Nemocničné balenia po 300 a 600 kapsúl.
Blister z Al/Al fólie:
Balenia po 14, 28, 30, 56, 84, 90 a 98 kapsúl.
Nemocničné balenia po 28, 56, 98 a 490 kapsúl.
Lescol XL 80 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním:HDPE fľašeBalenia po 28, 30, 50, 98 a 100 (2x50 alebo 1x100) tabliet s predĺženým uvoľňovaním:
Nemocničné balenia po 300 (15x20) a 600 (30x20) tabliet s predĺženým uvoľňovaním.
Blister z Al/Al fólie (so 7 alebo 14 tabletami s predĺženým uvoľňovaním):
Balenia po 7, 14, 28 (4x7 alebo 2x14), 28 (perforované blistre s jednotlivými dávkami), 30, 42, 49 (7x7), 56 (8x7), 70, 84, 90 a 98 (14x7 alebo 7x14) tabliet s predĺženým uvoľňovaním.
Nemocničné balenia po 28, 56, 98 a 490 (jednotlivé dávky) tabliet s predĺženým uvoľňovaním.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomŽiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIINovartis s.r.o., Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLALescol 20 mg, Lescol 40 mg: 31/0137/95-S
Lescol XL 80 mg: 31/0154/01-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIELescol 20 mg, Lescol 40 mg:Dátum prvej registrácie: cps : 15.03.1995
Predĺženie registrácie: bez časového obmedzenia
Lescol XL 80 mg:Dátum prvej registrácie: 2.05.2001
Predĺženie registrácie: bez časového obmedzenia
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUOktóber 2011