LEMTRADA 12 MG INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x1,2 ml/12 mg (liek.inj.skl.)

v skupine liečenej LEMTRADOU aj v skupine liečenej interferónom beta (IFNB-1a). U pacientov
s pretrvávajúcou poruchou štítnej žľazy sa má LEMTRADA používať iba v prípade, ak potenciálny prínos prevýši možné riziká.  Pozorované autoimunitné poruchy štítnej žľazy zahŕňali hypertyroidizmus alebo hypotyroidizmus. Väčšina udalostí bola mierna až stredne závažná. Pred vydaním rozhodnutia o registrácii lieku LEMTRADA sa závažné udalosti vyskytli u <1% pacientov, pričom len Basedowa choroba (známa aj ako Gravesova choroba), hypertyroidizmus a hypotyroidizmus sa vyskytli viac ako u 1 pacienta. Väčšina tyroidných udalostí bola liečená konvenčnou liečbou, u niektorých pacientov sa však vyžadoval chirurgický zákrok. V klinických štúdiách sa pacientom, u ktorých sa vyvinuli udalosti súvisiace so štítnou žľazou, povolila opätovná liečba LEMTRADOU. Aj keď skúsenosti sú obmedzené, pacienti, ktorí boli opätovné liečení, vo všeobecnosti nepociťovali zhoršenie závažnosti poruchy štítnej žľazy. Ďalšia liečba LEMTRADOU sa má určiť na individuálnom základe so zohľadnením klinického stavu daného pacienta.

Testy funkcie štítnej žľazy, ako napríklad hladiny hormónu stimulujúceho štítnu žľazu, sa musia vykonať pred začatím liečby a potom každé 3 mesiace až do 48 mesiacov po poslednom podaní infúzie. Po tomto období sa testy majú vykonávať na základe klinických zistení naznačujúcich dysfunkciu štítnej žľazy.

Ochorenie štítnej žľazy predstavuje osobitné riziko pre tehotné ženy (pozri časť 4.6).

Pacientov stav protilátok proti tyreoidálnej peroxidáze (anti-TPO) pred liečbou nepoukazoval v klinických štúdiách na vývoj nežiaducej udalosti súvisiacej so štítnou žľazou. U polovice pacientov, ktorí mali na začiatku pozitívny výsledok testu, a štvrtiny pacientov, ktorí mali na začiatku liečby negatívny výsledok testu na prítomnosť protilátok proti TPO, sa vyvinula udalosť súvisiaca so štítnou žľazou. Veľká väčšina (približne 80%) pacientov, u ktorých sa po liečbe vyvinula udalosť súvisiaca so štítnou žľazou, mala na začiatku liečby negatívny výsledok testov na prítomnosť protilátok proti TPO. Preto sa u pacientov môže vyvinúť nežiaduca udalosť súvisiaca so štítnou žľazou bez ohľadu na stav protilátok proti TPO pred liečbou a testy sa im musia vykonávať pravidelne, ako je opísané vyššie.

Cytopénie
V klinických štúdiách SM bolo zriedkavo hlásené podozrenie na autoimunitné cytopénie, napr. neutropénia, hemolytická anémia a pancytopénia. Na monitorovanie cytopénií sa majú použiť výsledky celkového
krvného obrazu (pozri vyššie v časti ITP). Ak sa potvrdí cytopénia, je potrebné urýchlene začať s primeranou lekárskou intervenciou a konzultovať so špecialistom.

Reakcie súvisiace s podávaním infúzie (Infusion-associated reactions, IARs)

V kontrolovaných klinických štúdiách boli reakcie súvisiace s podávaním infúzie (IARs) definované ako
akákoľvek nežiaduca udalosť, ktorá sa vyskytne v priebehu 24 hodín od infúzneho podania LEMTRADY. Väčšina nežiaducich udalostí môže byť spôsobená uvoľnením cytokínov počas podávania infúzie. Väčšina pacientov liečených LEMTRADOU v kontrolovaných klinických štúdiách SM pociťovala mierne až stredne ťažké IARs v priebehu a/alebo do 24 hodín od podania 12 mg LEMTRADY, ktoré často zahŕňali bolesť hlavy, vyrážku, pyrexiu, nauzeu, urtikáriu, pruritus, nespavosť, triašky, sčervenanie, dyspnoe, dysgeúziu, nepríjemný pocit na hrudníku, generalizovanú vyrážku, tachykardiu, dyspepsiu, závraty a bolesť. Závažné reakcie vrátane prípadov pyrexie, urtikárie, atriálnej fibrilácie, nauzey, nepríjemného pocitu na hrudníku a hypotenzie sa vyskytli u 3% pacientov. Klinické prejavy anafylaxie sa môžu podobať klinickým prejavom reakcií súvisiacich s podávaním infúzie, ale zvyknú byť závažnejšie alebo potenciálne život ohrozujúce. Reakcie prisudzované anafylaxii sa hlásili zriedkavo v porovnaní s reakciami súvisiacimi s podávaním infúzie.

Bezprostredne pred infúznym podaním LEMTRADY sa pacientom odporúča podávať premedikáciu na zmiernenie účinkov reakcií súvisiacich s podávaním infúzie (pozri časť 4.2). Väčšine pacientov v kontrolovaných klinických štúdiách sa podávali antihistaminiká a/alebo antipyretiká pred aspoň jednou infúziou LEMTRADY. Napriek premedikácii sa u pacientov môžu vyskytnúť reakcie súvisiace s podávaním infúzie. Odporúča sa pozorovať reakcie na infúziu počas 2 hodín po infúznom podaní LEMTRADY. Ak sa vyskytne IAR, má sa podľa potreby poskytnúť vhodná symptomatická liečba. Ak je infúzia zle tolerovaná, trvanie infúzie možno predĺžiť. Ak sa vyskytnú závažné reakcie na infúziu, má sa zvážiť okamžité prerušenie

intravenóznej infúzie. Anafylaxia alebo závažné reakcie, ktoré by si vyžadovali ukončenie liečby, boli v klinických štúdiách veľmi zriedkavé.
Lekári musia poznať anamnézu srdcových ochorení pacienta, pretože reakcie súvisiace s podávaním infúzie
môžu zahŕňať príznaky srdcového ochorenia, ako napríklad tachykardiu.
K dispozícii musia byť prostriedky na liečbu anafylaxie alebo závažných reakcií.

Infekcie

V kontrolovaných klinických štúdiách SM, ktoré trvali do dvoch rokov, sa u 71% pacientov liečených
LEMTRADOU v dávke 12 mg vyskytli infekcie, ktoré boli mierne až stredne závažné, v porovnaní s 53% pacientov liečených subkutánne podávaným interferónom beta-1a [IFNB 1a] (44 mcg trikrát týždenne) . Infekcie, ktoré sa vyskytovali častejšie u pacientov liečených LEMTRADOU ako u pacientov liečených IFNB 1a, zahŕňali nazofaryngitídu, infekciu močových ciest, infekciu horných dýchacích ciest, sinusitídu, opar na ústach, chrípku a bronchitídu. V kontrolovaných klinických štúdiách SM sa u 2,7% pacientov liečených LEMTRADOU vyskytli závažné infekcie v porovnaní s 1% pacientov liečených IFNB 1a. Závažné infekcie v skupine liečenej LEMTRADOU zahŕňali: apendicitídu, gastroenteritídu, pneumóniu, herpes zoster a infekciu zubov. Infekcie mali zvyčajne typické trvanie a boli zvládnuté konvenčnou liečbou.

Závažné infekcie vírusom varicella zoster vrátane primárnej varicelly a reaktivácie vírusu varicella zoster sa v klinických štúdiách častejšie vyskytli u pacientov liečených LEMTRADOU v dávke 12 mg (0,3%)
v porovnaní s IFNB-1a (0%). U pacientov liečených LEMTRADOU v dávke 12 mg bola hlásená aj cervikálna infekcia ľudským papilomavírusom (HPV) vrátane cervikálnej dysplázie (2%). U žien sa odporúča každý rok urobiť skríning HPV.

V kontrolovaných klinických štúdiách bola u pacientov liečených LEMTRADOU a IFNB-1a hlásená tuberkulóza. Aktívna a latentná tuberkulóza boli najčastejšie hlásené v endemických oblastiach u 0,3% pacientov liečených LEMTRADOU. Pred začatím liečby sa všetci pacienti musia v súlade s miestnymi usmerneniami vyšetriť na prítomnosť aktívnej alebo neaktívnej („latentnej“) infekcie tuberkulózy.

V kontrolovaných klinických štúdiách SM sa u pacientov liečených LEMTRADOU vyskytli povrchové mykotické infekcie, najmä orálna a vaginálna kandidóza (12%), častejšie ako u pacientov liečených IFNB-1a (3%).

U pacientov s aktívnou infekciou majú lekári zvážiť, či neodložiť začiatok podávania LEMTRADY, až kým infekcia nie je plne pod kontrolou.

Profylaxia látkou proti orálnemu herpesu sa má začať v prvý deň liečby LEMTRADOU a má pokračovať minimálne 1 mesiac po každom cykle liečby. V klinických štúdiách sa pacientom podával aciclovir 200 mg dvakrát denne alebo ekvivalent.

LEMTRADA sa nepodáva na liečbu SM súbežne alebo následne po antineoplastickej alebo imunosupresívnej liečbe. Tak, ako aj pri iných druhoch imunomodulačnej liečby treba pri zvažovaní podávania LEMTRADY vziať do úvahy potenciálne kombinované účinky na imunitný systém pacienta. Súbežné použitie LEMTRADY s jedným z týchto typov liečby môže zvýšiť riziko imunosupresie.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o súvislosti LEMTRADY s reaktiváciou vírusu hepatitídy B (HBV) alebo hepatitídy C (HCV), keďže pacienti s prejavmi aktívnej alebo chronickej infekcie boli z klinických štúdií vylúčení. Pred začatím liečby LEMTRADOU sa má zvážiť skríning pacientov s vysokým rizikom infekcie HBV a/alebo HCV a treba venovať pozornosť predpisovaniu LEMTRADY pacientom, ktorí boli identifikovaní ako nosiči HBV a/alebo HCV, keďže týmto pacientom môže hroziť riziko ireverzibilného poškodenia pečene súvisiace s reaktiváciou vírusu v dôsledku ich preexistujúceho stavu.

Malignita

Tak, ako aj pri iných druhoch imunomodulačnej liečby treba pri začatí liečby LEMTRADOU u pacientov

alemtuzumab spôsobuje vyššie riziko malignity štítnej žľazy, keďže  autoimunitné ochorenia štítnej žľazy samotné sú rizikovým faktorom pre malignitu štítnej žľazy.

Antikoncepcia

Počas gestácie a následného pôrodu sa u myší pozoroval placentárny transfer a potenciálna farmakologická
aktivita LEMTRADY. Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a až do
4 mesiacov po cykle liečby LEMTRADOU (pozri časť 4.6).

Vakcíny

Odporúča sa, aby pacienti splnili miestne požiadavky na imunizáciu aspoň 6 týždňov pred liečbou
LEMTRADOU. Schopnosť vyvolať imunitnú odpoveď na akúkoľvek vakcínu po liečbe LEMTRADOU
nebola skúmaná.

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po cykle liečby LEMTRADOU nebola v kontrolovaných klinických štúdiách SM formálne skúmaná a imunizácia sa nemá používať u pacientov s SM, ktorí v poslednom čase podstúpili cyklus liečby LEMTRADOU.

Testovanie/vakcinácia  protilátkami proti vírusu varicella zoster
Tak ako u ktoréhokoľvek imunomodulačného lieku sa majú pacienti bez anamnézy ovčích kiahní alebo vakcinácie proti vírusu varicella zoster (VZV) pred začatím cyklu liečby LEMTRADOU testovať na protilátky proti VZV. Pred začatím liečby LEMTRADOU sa má zvážiť vakcinácia proti VZV u pacientov negatívnych na protilátky. Aby sa účinok vakcinácie proti VZV prejavil naplno, musí sa liečba LEMTRADOU pozastaviť na dobu 6 týždňov po vakcinácii.

Odporúčané laboratórne testy na monitorovanie pacientov

Laboratórne testy sa majú vykonávať v pravidelných intervaloch počas 48 mesiacov po poslednom cykle
liečby LEMTRADOU s cieľom monitorovať prvé znaky autoimunitného ochorenia:
· Celkový krvný obraz s diferenciálom (pred začatím liečby a potom v mesačných intervaloch)
· Hladiny sérového kreatinínu (pred začatím liečby a potom v mesačných intervaloch)
· Analýza moču a mikroskopia (pred začatím liečby a potom každý mesiac)
· Test funkcie štítnej žľazy, ako je hladina hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (pred začatím liečby a potom každé 3 mesiace)

Po tomto obdodí si všetky klinické zistenia naznačujúce nefropatie alebo dysfunkciu štítnej žľazy budú vyžadovať ďalšie vyšetrenia.

Informácie o použití alemtuzumabu získané pred registráciou LEMTRADY mimo štúdií sponzorovanýchspoločnosťou

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli identifikované pred vydaním rozhodnutia o registrácii LEMTRADY
počas používania alemtuzumabu na liečbu chronickej B-bunkovej lymfocytovej leukémie (B-CLL), ako aj na liečbu ďalších ochorení pri všeobecne vyšších a častejších dávkach (napr. 30 mg), ako je odporúčaná dávka na liečbu SM. Keďže tieto reakcie sa hlásili dobrovoľne z populácie neurčitej veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo stanoviť ich frekvenciu výskytu alebo príčinnú súvislosť s expozíciou alemtuzumabu.

Autoimunitné ochorenie
Autoimunitné udalosti hlásené u pacientov liečených alemtuzumabom zahŕňajú neutropéniu, hemolytickú anémiu (vrátane fatálneho prípadu), získanú hemofíliu, ochorenie anti-GBM a ochorenie štítnej žľazy.
U pacientov bez SM liečených alemtuzumabom bol hlásený závažný a niekedy fatálny autoimunitný fenomén vrátane autoimunitnej hemolytickej anémie, autoimunitnej trombocytopénie, aplastickej anémie, Guillainov-Barrého syndrómu a chronickej zápalovej demyelinizujúcej polyradikuloneuropatie.
U onkologického pacienta liečeného alemtuzumabom sa tiež pozoroval pozitívny Coombsov test.

U onkologického pacienta liečeného alemtuzumabom bola taktiež hlásená fatálna s transfúziou spojená reakcia štepu voči hostiteľovi.

Reakcie súvisiace s podávaním infúzie
U pacientov bez SM liečených alemtuzumabom pri vyšších a častejších dávkach ako pri liečbe SM sa pozorovali závažné a niekedy fatálne reakcie súvisiace s podávaním infúzie (IARs) vrátane bronchospazmu, hypoxie, synkopy, pľúcnych infiltrátov, syndrómu akútnej respiračnej tiesne, zastavenia dýchania, infarktu myokardu, arytmií, akútnej nedostatočnosti srdca a zastavenia srdca. Hlásili sa tiež závažné anafylaktické reakcie a iné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaktického šoku a angioedému.

Infekcie a nákazy
U pacientov bez SM liečených alemtuzumabom pri vyšších a častejších dávkach ako pri liečbe SM boli hlásené závažné a niekedy fatálne vírusové, bakteriálne, protozoálne a mykotické infekcie vrátane infekcií spôsobených reaktiváciou latentných infekcií. U pacientov s B-CLL liečených alebo neliečených alemtuzumabom bola hlásená progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML). Frekvencia PML u pacientov s B-CLL liečených alemtuzumabom nie je väčšia ako základná frekvencia.

Poruchy krvi a lymfatického systému
U pacientov bez SM boli hlásené ťažké krvácavé reakcie.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
U pacientov bez SM liečených alemtuzumabom, ktorí boli v minulosti liečení potenciálne kardiotoxickými látkami, bolo hlásené kongestívne zlyhanie srdca, kardiomyopatia a znížená ejekčná frakcia.

Lymfoproliferatívne poruchy súvisiace s Epsteinov-Barrovej vírusom
Lymfoproliferatívne  poruchy súvisiace s Epsteinov-Barrovej  vírusom sa pozorovali mimo štúdií sponzorovaných spoločnosťou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli vykonané žiadne formálne interakčné štúdie týkajúce sa LEMTRADY podávanej v odporúčanej dávke pacientom s SM. Pacienti s SM v kontrolovanej klinickej štúdii, ktorí boli v poslednej dobe liečení beta interferónom a glatiramer acetátom, boli požiadaní, aby ukončili liečbu 28 dní pred začiatkom liečby LEMTRADOU.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Koncentrácie séra boli nízke alebo nedetekovateľné v priebehu približne 30 dní po každom cykle liečby. Preto musia ženy vo fertilnom veku počas cyklu liečby LEMTRADOU a až do 4 mesiacov po každom cykle liečby používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita
Je iba obmedzené množstvo údajov o použití LEMTRADY u gravidných žien. LEMTRADA sa má počas gravidity používať iba v prípade, ak potenciálny prínos prevýši možné riziko pre plod.

O ľudskom IgG je známe, že prechádza cez placentárnu bariéru; rovnako aj alemtuzumab môže prejsť cez placentárnu bariéru a tak potenciálne ohroziť plod. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe, či môže alemtuzumab spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podá gravidnej žene, alebo či môže ovplyvniť reprodukčnú kapacitu.

Ochorenie štítnej žľazy (pozri časť 4.4 Poruchy štítnej žľazy) predstavuje osobitné riziko pre gravidné ženy. Bez liečby hypotyroidizmu počas gravidity sa zvyšuje riziko potratu a účinkov na plod, ako mentálna retardácia a nanizmus. U matiek s Gravesovou chorobou môžu materské protilátky proti receptoru hormónu stimulujúceho štítnu žľazu prejsť do vyvíjajúceho sa plodu a spôsobiť prechodnú neonatálnu Gravesovu chorobu.

Laktácia
U dojčiacich myší sa v mlieku a u mláďat zistila prítomnosť alemtuzumabu.

Nie je známe, či sa alemtuzumab vylučuje do ľudského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Preto laktáciu treba prerušiť na obdobie počas každého cyklu liečby LEMTRADOU a 4 mesiacov po poslednom podaní infúzie v každom cykle liečby. Avšak prínosy imunity získanej cez materské mlieko môžu prevýšiť riziká potenciálnej expozície dojčeného dieťaťa alemtuzumabu.

Fertilita
Neexistujú žiadne dostatočné klinické údaje týkajúce sa účinku LEMTRADY na fertilitu. V podštúdii sa u 13 pacientov mužského pohlavia liečených alemtuzumabom (v dávke 12 mg alebo 24 mg) nezistila aspermia, azospermia, trvalo znížený počet spermií, poruchy pohyblivosti alebo nárast morfologických abnormalít spermií.

Je známe, že CD52 je prítomný v reprodukčných tkanivách ľudí a hlodavcov. Údaje  získané na zvieratách ukázali účinok na fertilitu humanizovaných myší (pozri časť 5.3), ale možný vplyv na fertilitu ľudí počas obdobia expozície nie je z dostupných údajov známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch LEMTRADY na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Väčšina pacientov pociťuje reakcie súvisiace s podávaním infúzie, ktoré sa vyskytujú v priebehu 24 hodín po
liečbe LEMTRADOU. Niektoré reakcie súvisiace s podávaním infúzie (napr. závrat) môžu dočasne
ovplyvniť schopnosť pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje a preto je až do vymiznutia týchto reakcií potrebná opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový počet 1 188 pacientov s relapsujúcou remitentnou SM (RRSM) liečených LEMTRADOU (12 mg
alebo 24 mg) predstavoval bezpečnostnú populáciu v združenej analýze kontrolovaných klinických štúdií, čo predstavuje 2 363 pacientorokov následného sledovania bezpečnosti a mediánom následného sledovania
24 mesiacov.

Najdôležitejšie nežiaduce reakcie sú autoimunitného pôvodu (ITP, poruchy štítnej žľazy, nefropatie, cytopénie), reakcie súvisiace s podávaním infekcie (IARs) a infekcie. Tieto sú opísané v časti 4.4.

Najčastejšie nežiaduce reakcie pri liečbe LEMTRADOU (vyskytujúce sa u ≥20% pacientov) sú vyrážka, bolesti hlavy, pyrexia a infekcie dýchacích ciest.

Tabuľkový zoznam  nežiaducich reakcií

Nižšie uvedená tabuľka je založená na združených údajoch o bezpečnosti za obdobie do 24 mesiacov od
pacientov s RRSM liečených LEMTRADOU v dávke 12 mg/denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní pri vstupe do štúdie a počas 3 po sebe nasledujúcich dní v 12. mesiaci štúdie. Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u ≥0,5% pacientov, sú uvedené podľa triedy orgánových systémov (System organ class, SOC) a uprednostňovaného výrazu (Preferred term, PT) Lekárskeho slovníka pre regulačné aktivity (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA). Frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie v štúdii 1, 2 a 3 pozorované u ≥0,5% pacientov liečených
LEMTRADOU v dávke 12 mg

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Infekcie a nákazy	Infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest	Infekcie dolných dýchacích ciest, herpes zoster, gastroenteritída, orálny herpes, orálna kandidóza, vulvovaginálna kandidóza, chrípka, infekcia ucha	Infekcia zubov, genitálny herpes, onychomykóza
Poruchy krvi a lymfatického systému	Lymfopénia, leukopénia	Lymfadenopatia	Imunitná trombocytopenická purpura, trombocytopénia, znížený hemoglobín, znížený hematorkrit
Poruchy imunitného systému		Syndróm uvoľňovania cytokínov
Poruchy endokrinného systému		Basedowa choroba, hypertyroidizmus, autoimunitná tyroitída, hypotyroidizmus, struma, pozitívne anti-tyroidné protilátky
Psychické poruchy		Nespavosť*, úzkosť	Depresia
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy*	Relaps SM, závraty*, hypoestézia, parastézia, tremor, dysgeúzia*	Senzorické poruchy, hyperestézia
Poruchy oka		Zahmlené videnie	Konjuktivitída
Poruchy ucha a labyrintu		Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Tachykardia*, bradykardia, palpitácie
Poruchy ciev	Sčervenanie*	Hypotenzia*, hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Dyspnoe*, kašeľ, epitaxia, orofaryngeálna bolesť	Zovretie hrdla, štikútka, podráždenie hrdla,
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea*	Bolesť brucha, vracanie, hnačka, dyspepsia*, stomatitída	Zápcha, gastro- ezofageálne refluxné ochorenie, gingiválne krvácanie, dysfágia
Poruchy pečene a žlčových ciest			Zvýšená aspartát amino- transferáza
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Urtikária*, vyrážka*, pruritus*	Generalizovaná vyrážka*, erytém, ekchymóza, alopécia, hyperhidróza, akné	Pľuzgier, nočné potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia, slabosť svalov, artralgia, bolesť chrbta, bolesť končatín, svalové kŕče, bolesť krku

Poruchy obličiek a močových ciest		Proteinúria, hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Menorágia, nepravidelná menštruácia	Cervikálna dysplázia, amenorea
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pyrexia*, únava*	Nepríjemný pocit na hrudníku*, triašky*, bolesť*, periferálny edém, asténia, ochorenie podobné chrípke, malátnosť, bolesť v mieste vpichu
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			Znížená hmotnosť
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu		Kontúzia

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Výrazy označené hviezdičkou (*) uvedené v tabuľke 1 odkazujú na nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené ako
reakcie súvisiace s podávaním infúzie. IARs tiež zahŕňajú atriálnu fibriláciu a anafylaxiu, ktoré sa vyskytujú pod hranicou súvisiacich udalostí 0,5%. (pozri časti 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V kontrolovaných klinických štúdiách sa dvom pacientom s SM nedopatrením podalo 60 mg LEMTRADY (t.j. celková dávka pre prvý cyklus liečby) jednorazovou infúziou. Pacienti pociťovali závažné reakcie (bolesť hlavy, vyrážka a hypotenzia alebo sínusová tachykardia). Dávky LEMTRADY, ktoré sú väčšie ako dávky testované v klinických štúdiách, môžu zvýšiť intenzitu a/alebo trvanie nežiaducich reakcií súvisiacich s podávaním infúzie alebo jej účinkov na imunitu.

Nie je známa žiadna protilátka na predávkovanie alemtuzumabom. Liečba predávkovania spočíva v ukončení podávania lieku a v podpornej liečbe.


5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické  vlastnosti
Farmakoterapeutická  skupina: Selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA34. Mechanizmus účinku

Alemtuzumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka odvodená od DNA zameraná na 21-
28 kD povrchový glykoproteín buniek CD52. Alemtuzumab je IgG1 kapa protilátka s ľudským variabilným rámcom a konštantnými oblasťami a komplementaritu určujúcimi oblasťami z myšacej (potkanej) monoklonálnej protilátky. Protilátka má molekulárnu hmotnosť približne 150 kD.

Alemtuzumab sa viaže na CD52, povrchový antigén prítomný vo vysokých hladinách na T (CD3+) a B (CD19+) lymfocytových bunkách a v nižších hladinách na NK-bunkách (prirodzené zabíjače), monocytoch a

makrofágoch. CD52 je len v malom alebo žiadnom množstve prítomný na neutrofiloch, plazmatických bunkách alebo kmeňových bunkách kostnej drene. Po naviazaní na povrch T a B lymfocytových buniek alemtuzumab pôsobí prostredníctvom celulárnej cytolýzy závislej od protilátky a komplementom vyvolanej lýzy.

Spôsob, akým LEMTRADA uplatňuje svoj terapeutický účinok pri SM, nie je úplne objasnený. Výskum však naznačuje imunomodulačné účinky prostredníctvom deplécie a repopulácie lymfocytov vrátane:

- Zmien v počte, podieloch a vlastnostiach niektorých podskupín lymfocytov po liečbe
- Zvýšeného zastúpenia podskupín regulačných T-buniek
- Zvýšeného zastúpenia pamäťových T a B-lymfocytov
- Prechodného účinku na komponenty vrodenej imunity (i.e., neutrofily, makrofágy, NK bunky)

Zníženie hladiny cirkulujúcich B a T buniek LEMTRADOU a následná repopulácia môžu znížiť potenciál relapsu, čo v konečnom dôsledku môže oddialiť progresiu ochorenia.

Farmakodynamické účinky

LEMTRADA spôsobuje depléciu cirkulujúcich T a B lymfocytov po každom cykle liečby, pričom najnižšie
hodnoty sa pozorovali 1 mesiac po cykle liečby (najskorší časový bod po liečbe v štúdiách fázy 3). Lymfocyty sa časom repopulujú, pričom k obnove B-buniek zvyčajne dôjde v priebehu 6mesiacov. Počet lymfocytov CD3+ a CD4+ pomalšie stúpa smerom k normálnemu počtu, ale vo všeobecnosti sa nevráti na pôvodnú hodnotu do 12 mesiacov po liečbe. U približne 40% pacientov celkový počet lymfocytov dosiahol dolnú hranicu normálu (Lower limit of normal, LNN) do 6 mesiacov po každom cykle liečby a u približne
80% pacientov celkový počet lymfocytov dosiahol LLN do 12 mesiacov po každom cykle.

Neutrofily, monocyty, eozinofily, bazofily a NK bunky (prirodzené zabíjače) sú LEMTRADOU ovplyvnené len prechodne.

Klinická účinnosť  a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť LEMTRADY sa hodnotila u pacientov s RRSM v 3 randomizovaných,
posudzovateľom zaslepených klinických štúdiách s aktívnym komparátorom.

D i z ajn/demografia a výsledky štúdií 1 a 2 sú uvedené v tabuľke 2 a 3 v tomto poradí.

Tabuľka 2: Dizajn štúdie a východisková charakteristika štúdií 1 a 2
	Štúdia 1	Štúdia 2
Názov štúdie	CAMMS323 (CARE-MS I)	CAMMS32400507 (CARE-MS II)
Dizajn štúdie
Anamnéza ochorenia	Pacienti s aktívnou SM definovanou ako aspoň 2 relapsy v priebehu predchádzajúcich 2 rokov.
Následné sledovanie	2 roky
Skúmaná populácia	Pacienti bez predchádzajúcej liečby	Pacienti s neprimeranou odpoveďou na predchádzajúcu liečbu*
Východisková charakteristika
Priemerný vek (roky)	33	35
Priemerné trvanie/Medián trvania ochorenia	2 roky/1,6 roka	4,5 roka/3,8 roka
Priemerné trvanie predchádzajúcej liečby SM (≥1 použitý liek)	Žiadne	36 mesiacov
% pacientov, ktorí podstúpili ≥2 predchádzajúce liečby SM	Neaplikovateľné	28%
Priemerné skóre EDSS na začiatku liečby	2,0	2,7

*  Definujú sa ako pacienti, u ktorých sa vyskytol aspoň 1 relaps počas liečby beta interferónom alebo glatiramer acetátom, pričom liečba liekom trvala aspoň 6 mesiacov.

Tabuľka 3: Kľúčové klinické koncové body a koncové body MRI zo štúdií 1 a 2
	Š t údia 1		Štúdia 2
' Názov štúdie	CAMMS323 (CARE-MS I)		CAMMS32400507 (CARE-MS II)
Klinické koncové body	LEMTRADA 1 2 mg (N=376)	S C IFNB-1a (N=187)	LEMTRADA 12 mg (N=426)	SC IFNB-1a (N=202)
Miera relapsu1 Frekvencia relapsov za rok (ARR) (95% CI)	0,18 (0,13, 0,23)	0,39 (0,29, 0,53)	0,26 (0,21, 0,33)	0,52 (0,41, 0,66)
Miera pomeru (95% CI) Zníženie rizika	0,45 (0,32, 0,63) 54,9 (p<0,0001)		0,51 (0,39, 0,65) 49,4 (p<0,0001)
Nespôsobilosť2 (Pretrvávajúci nárast nespôsobilosti [SAD] ≥6 mesiacov1) Pacienti so 6 mesiacov pretrvávajúcim nárastom nespôsobilosti (SAD) (95% CI)	8,0% (5,7, 11,2)	11,1% (7,3, 16,7)	12,7% (9,9, 16,3)	21,1% (15,9, 27,7)
Miera rizika (95% CI)	0,70 (0,40, 1,23) (p=0,22)		0,58 (0,38, 0,87) (p=0,0084)
Pacienti bez relapsu v 2. roku (95% CI)	77,6% (72,9, 81,6) (p<0,0001)	58,7% (51,1, 65,5)	65,4% (60,6, 69,7) (p<0,0001)	46,74% (39,5, 53,5)
Zmena hodnoty na EDSS v porovnaní so začiatkom liečby v 2. roku Odhad (95% CI)	-0,14 (-0,25, -0,02) (p=0,42)	-0,14 (-0,29, 0,01)	-0,17 (-0,29, -0,05) (p<0,0001)	0,24 (0,07, 0,41)
Koncové body MRI (0 – 2 roky)
Medián % zmeny objemu T2 lézií na MRI2	-9,3 (-19,6, -0,2) (p=0,31)	-6,5 (-20,7, 2,5)	-1,3 (p=0,14)	-1,2
Pacienti s novými alebo zväčšenými T2 léziami v priebehu 2. roka	48,5% (p=0,035)	57,6%	46,2% (p<0,0001)	67,9%
Pacienti s gadolíniom sa zvýrazňujúcimi léziami v priebehu 2. roka	15,4% (p=0,001)	27,0%	18,5% (p<0,0001)	34,2%
Pacienti s novými T1-hypointenznými léziami v priebehu 2. roka	24,0% (p=0,055)	31,4%	19,9% (p<0,0001)	38,0%
Medián % zmeny mozgovej parenchymálnej frakcie	-0,867 (p<0,0001)	-1,488	-0,615 (p=0,012)	-0,810
1  Združené primárne koncové body: ARR a SAD. Štúdia bola vyhlásená za úspešnú, ak sa dosiahli aspoň dva združené primárne koncové body. 2  Čas nástupu SAD bol definovaný ako nárast aspoň o 1 bod na rozšírenej mierke stavu nespôsobilosti (Expanded disability status scale, EDSS) v porovnaní so skóre EDSS na začiatku liečby ≥ 1,0 (1,5 bodový nárast u pacientov s hodnotou EDSS na začiatku liečby 0) pretrvávajúci 6 mesiacov.

Obrázok 1: Obdobie do 6. mesiaca pretrvávajúceho nárastu nespôsobilosti v štúdii 2









A l emtuzumab

SC IFNB-1a




















Závažnosť relapsu
Podporné analýzy štúdie 1 (CAMMS323) s ohľadom na účinok na mieru relapsu ukázali, že podávanie LEMTRADY v dávke 12 mg/denne viedlo k významnému zníženiu počtu pacientov liečených LEMTRADOU, u ktorých sa vyskytol závažný relaps (61% zníženie, p=0,0056), a k významnému zníženiu počtu relapsov, ktoré viedli k liečbe steroidmi (58% zníženie, p<0,0001) v porovnaní s IFNB-1a.
Podporné analýzy štúdie 2 (CAMMS32400507)  ukázali, že podávanie LEMTRADY v dávke 12 mg/denne
viedlo k významnému zníženiu počtu pacientov liečených LEMTRADOU, u ktorých sa vyskytol závažný relaps (48% zníženie, p=0,0121), a k významnému zníženiu počtu relapsov, ktoré viedli k liečbe steroidmi (56% zníženie, p<0,0001) alebo hospitalizácii (55% zníženie, p=0,0045) v porovnaní s IFNB-1a.

Pretrvávajúci pokles nespôsobilosti (Sustained reduction of disability, SRD)
Obdobie po nástup SRD bolo definované ako pokles aspoň o jeden bod na EDSS v porovnaní s počiatočným skóre EDSS ≥ 2 pretrvávajúci aspoň 6 mesiacov. SRD je meradlo pretrvávajúceho zlepšenia nespôsobilosti.
29% pacientov liečených LEMTRADOU dosiahlo SRD v štúdii 2, pričom len 13% pacientov liečených subkutánnym IFNB-1a dosiahlo tento koncový bod. Rozdiel bol štatisticky významný (p=0,0002).

Štúdia 3 (fáza 2 štúdie CAMMS223) hodnotila bezpečnosť a účinnosť LEMTRADY u pacientov s RRSM v priebehu 5 rokov. Pacienti mali pri vstupe do štúdie skóre na EDSS medzi 0 až 3,0, vyskytli sa u nich aspoň
2 klinické epizódy SM v predchádzajúcich 2 rokoch a mali ≥1 gadolíniom sa zvýrazňujúcu léziu. Pacienti ešte neboli liečení na SM. Pacienti boli liečení LEMTRADOU v dávke 12 mg/denne (N=108) alebo
24 mg/denne (N=108) podávanou raz denne počas 5 dní v 0. mesiaci alebo počas 3 dní v 12. mesiaci, alebo
boli liečení subkutánnym IFNB-1a 44 µg (N=107) podávaným trikrát týždenne počas 3 rokov. Štyridsaťšesť pacientov podstúpilo tretí cyklus liečby LEMTRADOU v dávke 12 mg/denne alebo 24 mg/denne počas 3 dní v 24. mesiaci.

V treťom roku LEMTRADA znížila riziko 6 mesiacov pretrvávajúceho nárastu nespôsobilosti (SAD) o 76% (miera rizika 0,24 [95% CI: 0,110, 0,545], p<0,0006) a znížila ARR o 67% (miera pomeru 0,33 [95% CI:

0,196, 0,552], p<0,0001) v porovnaní so subkutánnym IFNB-1a. Alemtuzumab podávaný v dávke
12 mg/denne viedol k významne nižšiemu skóre EDSS (zlepšenie v porovnaní s počiatočným skóre) v priebehu 2 rokov následného sledovania v porovnaní s IFNB-1a (p<0,0001).

V 5 roku LEMTRADA znížila riziko SAD o 69% (miera rizika 0,31 [95% CI: 0,161, 0,598], p=0,0005) a znížila ARR o 66% (miera pomeru 0,34 [95% CI: 0,202, 0,569], p<0,0001) v porovnaní so subkutánnym IFNB-1a.

V otvorenom následnom sledovaní po klinických štúdiách LEMTRADY niektorí pacienti podstúpili dodatočnú liečbu LEMTRADOU "v prípade potreby" na základe podložených dôkazov o návrate aktivity ochorenia SM. V dodatočnom cykle (dodatočných cykloch) liečby sa LEMTRADA podávala v dávke
12 mg/denne počas 3 po sebe nasledujúcich dní (celková dávka 36 mg) aspoň 12 mesiacov po
predchádzajúcom cykle liečby. Prínosy a riziká >2 cyklov liečby neboli úplne stanovené, ale výsledky naznačujú, že bezpečnostný profil sa pri dodatočných cykloch nemení. Ak sa majú dávať dodatočné cykly liečby, treba to urobiť aspoň 12 mesiacov po predchádzajúcom cykle.

Imunogenita
Tak ako u všetkých terapeutických proteínov, existuje možnosť imunogenity. Údaje vyjadrujú percento pacientov, ktorých výsledky testov sa považovali za pozitívne na protilátky proti alemtuzumabu na základe enzymatickej imunosorbentnej analýzy (Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) a boli potvrdené konkurenčnou väzbovou analýzou. Pozitívne výsledky sa ďalej hodnotili s použitím analýzy prietokovou cytomeriou na potvrdenie inhibície in vitro. Pacientom v kontrolovaných klinických štúdiách SM sa odobrali vzorky séra 1, 3 a 12 mesiacov po každom cykle liečby na určenie protilátok proti alemtuzumabu. Približne
85% pacientov, ktorým sa podávala LEMTRADA, malo počas štúdie pozitívny test na protilátky proti alemtuzumabu, pričom 92% týchto pacientov malo pozitívny test aj na protilátky, ktoré inhibovali viazanie LEMTRADY in vitro. U týchto pacientov sa protilátky proti alemtuzumabu vytvorili do 15 mesiacov po prvej expozícii. Nepozorovala sa žiadna súvislosť medzi prítomnosťou protilátok proti alemtuzumabu alebo inhibičných protilátok proti alemtuzumabu a znížením účinnosti, zmenou farmakodynamiky alebo výskytom nežiaducich reakcií vrátane reakcií súvisiacich s podávaním infúzie.

Výskyt protilátok je vo veľkej miere závislý od citlivosti a špecifickosti analýzy. Okrem toho môže pozitívny výskyt protilátky (vrátane inhibičnej protilátky) v analýze ovplyvniť niekoľko faktorov vrátane metodológie analýzy, manipulácie so vzorkou, načasovania odberu vzoriek, súbežných druhov liečby a základného ochorenia. Z týchto dôvodov môže byť porovnávanie výskytu protilátok proti LEMTRADE s výskytom protilátok proti iným produktom zavádzajúce.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky zo štúdií s alemtuzumabom
u detí od narodenia do veku menej ako 10 rokov pri liečbe sklerózy multiplex (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s LEMTRADOU
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s RRSM (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika LEMTRADY sa hodnotila u celkového počtu 216 pacientov s RRSM, ktorí dostávali intravenózne  infúzie v dávke 12 mg/denne alebo 24 mg/denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní a potom počas 3 po sebe nasledujúcich dní 12 mesiacov po prvom cykle liečby. Sérové koncentrácie sa v rámci cyklu liečby zvýšili s každou nasledujúcou dávkou, pričom najvyššie pozorované koncentrácie sa dosiahli po poslednom podaní infúzie v rámci cyklu liečby. Podávanie 12 mg/denne viedlo k priemernej hodnote Cmax
3014 ng/ml v 5. deň prvého cyklu liečby a 2276 ng/ml v 3. deň druhého cyklu liečby. Alfa polčas rozpadu
predstavoval približne 4 – 5 dní a bol porovnateľný medzi cyklami, čo viedlo k nízkym alebo nedetekovateľným koncentráciám séra počas približne 30 dní po každom cykle liečby.

Alemtuzumab je proteín, ktorého očakávanou metabolickou cestou je degradácia malých peptidov a jednotlivých aminokyselín prostredníctvom v rozsiahlej miere distribuovaných proteolytických enzýmov. Klasické štúdie biontransformácie sa neuskutočnili.

Z dostupných údajov sa nedajú vyvodiť závery týkajúce sa účinku na farmakokinetiku LEMTRADY v závislosti od rasy a pohlavia. Farmakokinetika LEMTRADY nebola skúmaná u pacientov vo veku 55 rokov a starších.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenéza a mutagenéza
Neuskutočnili sa žiadne štúdie, ktoré by hodnotili karcinogénny alebo mutagénny potenciál alemtuzumabu.

Fertilita a reprodukcia
Liečba alemtuzumabom podávaným intravenózne v dávkach do 10 mg/kg/denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní (AUC predstavuje 7,1 násobok expozície u ľudí pri odporúčanej dennej dávke) nemala žiadny účinok na fertilitu a reprodukčnú výkonnosť samcov huCD52 transgénnych myší. Počet normálnych spermií sa v porovnaní s kontrolami významne znížil (<10%) a percento abnormálnych spermií (s oddelenými hlavičkami alebo bez hlavičiek) sa významne zvýšilo (až na 3%). Tieto zmeny však fertilitu neovplyvnili, a preto sa považovali za nezávažné.

U samíc myší, ktorým sa intravenózne podával alemtuzumab v dávke do 10 mg/kg/denne (AUC predstavuje
4,7 násobok expozície u ľudí pri odporúčanej dennej dávke) počas 5 po sebe nasledujúcich dní pred spolužitím s divým typom samcov myší, sa priemerný počet corpora lutea a implantačných miest na myš významne znížil v porovnaní s myšami liečenými nosičom. Znížený gestačný nárast hmotnosti v porovnaní s kontrolnými skupinami s nosičom sa pozoroval u gravidných myší, ktorým sa podávala dávka
10 mg/kg/denne.

Štúdia reprodukčnej toxicity u gravidných myší vystavených intravenóznym  dávkam alemtuzumabu až do
10 mg/kg/denne (AUC predstavuje 2,4 násobok expozície u ľudí pri odporúčanej dávke 12 mg/denne) počas
5 po sebe nasledujúcich dní počas gestácie ukázala významné zvýšenie počtu samíc so všetkými zárodkami mŕtvymi alebo resorbovanými, ako aj súbežné zníženie počtu samíc so životaschopnými plodmi. Nezistili sa žiadne externé malformácie, malformácie mäkkého tkaniva, kostrové malformácie alebo ich variácie pri dávkach do 10 mg/kg/denne.

U myší sa počas gestácie a následného pôrodu pozoroval placentárny transfer a potenciálna farmakologická aktivita alemtuzumabu. V štúdiách na myšiach sa pozorovali zmeny v počte lymfocytov u mláďat, ktoré boli počas gestácie vystavené alemtuzumabu v dávkach 3 mg/kg/denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní (AUC predstavuje 0,6 násobok expozície u ľudí pri odporúčanej dávke 12 mg/denne). Kognitívny, fyzický a sexuálny vývoj mláďat vystavených alemtuzumabu počas laktácie nebol pri dávkach alemtuzumabu do
10 mg/kg/denne ovplyvnený.



6. FARMACEUTICKÉ  INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Dihydrát hydrogénfosforečnanu  disodného (E339) Dihydrát dinátriumedetátu
Chlorid draselný (E508) Dihydrogénfosforečnan  draselný (E340) Polysorbát 80 (E433)
Chlorid sodný
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Koncentrát
3 roky

Zriedený roztok
Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná po dobu 8 hodín pri teplote 2°C – 8°C.
Z mikrobiologického hľadiska sa odporúča zriedený roztok ihneď použiť. Ak sa nepoužije ihneď, za čas
a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ, pričom čas použitia nemá byť dlhší ako 8
hodín pri teplote 2°C – 8°C a liek sa má chrániť pred svetlom.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Koncentrát.
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

LEMTRADA sa dodáva v 2 ml injekčnej liekovke z číreho skla so zátkou z butylovej gumy a s hliníkovým tesnením s plastovým vyklápacím viečkom.

Veľkosť balenia: škatuľka s 1 injekčnou liekovkou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Obsah injekčnej liekovky sa má pred použitím skontrolovať na mechanické nečistoty a zmenu farby. Nepoužívajte, ak sú prítomné mechanické nečistoty alebo je koncentrát zafarbený.
Injekčnou liekovkou pred použitím netraste.

Na intravenózne podanie natiahnite 1,2 ml LEMTRADY z injekčnej liekovky do striekačky pomocou aseptickej techniky. Vstreknite do 100 ml roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9%) na infúziu alebo do  roztoku glukózy (5%) na infúziu. Tento liek sa nesmie riediť s inými rozpúšťadlami. Kvôli zmiešaniu roztoku sa má vak jemne prevrátiť.

Potrebné je dbať na zabezpečenie sterility pripraveného roztoku, pretože LEMTRADA neobsahuje žiadne antibakteriálne konzervačné látky. Odporúča sa zriedený liek ihneď použiť. Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Genzyme Therapeutics Ltd
4620 Kingsgate
Cascade Way
Oxford Business Park South
Oxford OX4 2SU Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/869/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA  REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. september 2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.